JP2009542639A - グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ（ｇｓｋ３）に関連する疾患の治療のためのイミダゾール−ピリミジン誘導体 - Google Patents

グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ（ｇｓｋ３）に関連する疾患の治療のためのイミダゾール−ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また該化合物を含む薬学的処方物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【化１】

Description

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）の新規化合物又はその薬学的に許容される塩、該化合物を含む医薬製剤、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の製造方法、及びそれに使用される新規中間体に関する。
グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、異なる遺伝子によってコードされるが、触媒性ドメイン内で高い相同性を有する、２つのイソ型(α及びβ)から成るセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＧＳＫ３は中枢及び末梢神経系において高発現する。ＧＳＫ３は、タウ、βカテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリン及び成長因子は、セリン９残基上でＧＳＫ３をリン酸化してそれを不活性化する、タンパク質キナーゼＢを活性化する。
アルツハイマー病（ＡＤ）認知症、及びタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）
ＡＤは、認識衰退、コリン作動性機能障害及び神経細胞死、神経原線維変化及びアミロイド−β沈着から成る老人斑によって特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明であるが、関連していると考えられる。グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）又はタウリン酸化キナーゼは、ＡＤ脳において過剰リン酸化される部位でニューロンの微小管関連タウタンパク質を選択的にリン酸化する。過剰リン酸化タウは、微小管に低親和性を有し、ＡＤ脳において神経原線維変化及び神経絨毛糸を構成する主成分であるペアド螺旋状フィラメントとして蓄積する。これが微小管のデポリメリゼーションをもたらし、軸索の逆行性死滅及び神経炎性ジストロフィーに至る。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Gaumのパーキンソニズム−認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病及びピック病などの疾患に一貫して認められる。海馬初代培養へのアミロイド−βの添加は、タウの過剰リン酸化及びＧＳＫ３β活性の誘導を介するペアド螺旋状フィラメント様状態をもたらし、次いで軸索輸送の破壊及び神経細胞死に続く(Imahori and Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188)。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を好適に標識し、そしてＡＤ脳のプレタングルニューロンに作用することが示されている。ＧＳＫ３タンパク質レベルも、ＡＤ患者の脳組織では５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは解糖経路の鍵酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、そしてピルビン酸のアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を阻害する(Hoshi et al., PNAS 1996, 93: 2719-2723)。アセチル−Ｃｏ−Ａは、認知機能を有する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成に重要である。アミロイド−βの蓄積はＡＤにおける初期事象である。ＧＳＫ・Ｔｇマウスは、脳におけるアミロイド−βのレベル増加を示す。また、リチウム給餌したＰＤＡＰＰマウスは、海馬におけるアミロイド−βのレベル低下及びアミロイド斑域の低下を示す(Su et al., Biochemistry 2004, 43: 6899-6908)。このように、ＧＳＫ３β阻害は、アルツハイマー病及び他の上記の疾患に伴う進行並びに認知障害に対して有益な効果を有すると考えられる。
慢性及び急性神経変性疾患
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の成長因子媒介活性化は、ニューロンの生存において重要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３β阻害をもたらす。最近の研究(Bhat et al., PNAS 2000, 97: 11074-11079）は、ＧＳＫ３β活性が、脳虚血などの神経変性の細胞及び動物モデルにおいて、又は成長因子枯渇後に増加することを示している。例えば、リン酸化の活性部位は、認識力障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びＨＩＶ認知症及び外傷性脳損傷；並びに虚血性脳卒中などの慢性及び急性神経変性疾患に起こると一般的に考えられる１つのタイプの細胞死、アポトーシスに対して脆弱なニューロンで増加した。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害をもたらす用量で細胞及び脳においてアポトーシスを阻害する神経保護作用を示した。このように、ＧＳＫ３βは、神経変性疾患の経過を減弱させるのに有用であり得る。
双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は躁病エピソード及び欝病エピソードによって特徴付けられる。リチウムは、その気分安定化効果に基づいてＢＤを治療するために使用される。リチウムの欠点は、治療濃度域の狭さ及びリチウム中毒を引き起す可能性のある過量投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療濃度で阻害するという発見は、この酵素が脳内でリチウムの作用の主要標的となる可能性を増大させている(Stambolic et al., Curr. Biol. 1996, 68(12):1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30:1223-1237）。ＧＳＫ３阻害剤は、抑欝行動の評価モデルである強制水泳試験における不動化時間を低下させることが示されている (O'Brien et al., J Neurosci 2004, 24(30): 6791-6798)。ＧＳＫ３は双極性ＩＩ障害に認められる多型に関連している（Szczepankiewicz et al., Neuropsychobiology. 2006, 53: 51-56)。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤ並びに情動障害を有するＡＤ患者に対して治療上重要であると考えられる。
統合失調症
蓄積された証拠は、気分障害及び統合失調症におけるＧＳＫ３の異常活性との関わりを示す。ＧＳＫ３は多重細胞過程、特に神経発生時のシグナル伝達カスケードに関与する。(Kozlovsky et al., Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 5: 831-833)において、ＧＳＫ３βレベルが統合失調症患者では比較対照者より４１％低いことが見出された。この研究は、統合失調症が神経発生病理学に関与すること、及び異常なＧＳＫ３調節が統合失調症における役割を担う可能性を示す。更に、βカテニンのレベル低下が、統合失調症を呈する患者で報告されている(Cotter et al., Neuroreport 1998, 9(7):1379-1383)。オランザピン、クロザピン、クエチアピン、及びジプラシドンなどの非定型抗精神病薬は、ｓｅｒ９リン酸化を増加させることによってＧＳＫ３を阻害することから、抗精神病薬は、ＧＳＫ３の阻害を介して有益な効果を発揮すると考えられる(Li X. et al., Int. J. of Neuropsychopharmacol, 2007, 10: 7-19, Epubl. 2006, May 4)。
糖尿病
インシュリンは、脱リン酸化及びその結果としてのグリコーゲンシンターゼ活性化を介して、骨格筋内のグリコーゲン合成を促進する。静止状態において、ＧＳＫ３は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、そして脱リン酸化を介して不活性化する。ＧＳＫ３は、またＩＩ型糖尿病患者の筋肉に過剰発現する(Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71）。ＧＳＫ３の阻害はグリコーゲンシンターゼの活性を増加させ、その結果グリコーゲンへの変換によってグルコースレベルを減少させる。糖尿病の動物モデルにおいて、ＧＳＫ３阻害剤は血漿グルコースレベルを５０％まで低下させた(Cline et al., Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring et al., Diabetes 2003, 52: 588-595)。ＧＳＫ３の阻害は、従って、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病並びに糖尿病性神経障害の治療において治療上重要であり得る。
脱毛症
ＧＳＫ３は、βカテニンをリン酸化して分解する。βカテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。βカテニンの安定化は、毛髪発生増加をもたらすと考えられる。ＧＳＫ３でリン酸化された部位の変異により安定化されたβカテニンを発現するマウスは、デノボ毛髪形態発生に似た過程をたどる(Gat et al., Cell, 1998, 95(5): 605-14))。新しい毛包は、胚形成でのみ正常に樹立される脂腺及び皮膚乳頭を形成した。それ故、ＧＳＫ３の阻害は、禿頭症の治療を提供できる。
炎症性疾患
ＧＳＫ３阻害剤が抗炎症作用をもたらすという発見は、炎症性疾患の治療的介入にＧＳＫ３阻害剤を使用できる可能性を高めた(Martin et al., Nat. Immunol. 2005, 6(8): 777-784; Jope et al., Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007 / s11064-006-9128-5)）。炎症は、アルツハイマー病及び気分障害を含む広い範囲の状態の一般的特徴である。
癌
ＧＳＫ３は、卵巣癌、乳癌及び前立腺癌の癌細胞で過剰発現し、そして最近のデータはＧＳＫ３ｂが幾つかの固形腫瘍型における細胞増殖及び生存経路へ寄与する役割を担う可能性を示唆している。ＧＳＫ３は、ＷＮＴ、ＰＩ３キナーゼ及びＮＦｋＢなど細胞増殖及び生存に影響を及ぼす幾つかのシグナル伝達系で、重要な役割を果たしている。ＧＳＫ３ｂ欠乏ＭＥＦは、細胞生存媒介ＮＦｋＢ経路にて重要な役割を示す(Ougolkov AV and Billadeau DD., Future Oncol. 2006 Feb; 2(1): 91-100.)。このように、ＧＳＫ３は、膵臓、結腸及び前立腺癌を含む固形腫瘍の増殖と生存を阻害すると考えられる。
骨関連障害及び状態
ＧＳＫ３阻害剤は、骨関連障害の治療に使用することが可能である。このことは、例えばTobias et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets, Feb 2002, pp 41-56、で検討されている。ＧＳＫ３阻害剤は、新しくそして増大した骨形成の必要性に関わる、骨関連障害又は他の状態の治療に使用することが可能である。骨格のリモデリングは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などの全身ホルモン、局所因子（例えば、プロスタグランジンＥ２）、サイトカイン及び他の生物活性物質によって調節される連続的過程である。２つの細胞型：骨芽細胞（骨形成に関わる）及び破骨細胞（骨吸収に関わる）、が最も重要である。ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫリガンド及びオステオプロテゲリン調節系を介して、これら２つの細胞型は正常な骨ターンオーバーを維持するために相互作用する(Bell NH, Current Drug Targets − Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102)。
骨粗鬆症は、低い骨量及び骨微細構造の劣化が骨脆弱性及び骨折リスクに至る、骨障害である。骨粗鬆症の治療のための、２つの主要方法は、骨吸収を抑制するか骨形成を促進するかのいずれかである。骨粗鬆症の治療のため現在市場に出回っている薬剤の大部分は、破骨細胞骨吸収を抑制することによって、骨量を増加させるように作用する。骨形成増加能力を有する薬剤は、骨粗鬆症の治療並びに患者の骨折治癒の促進能力を高めるのに大きな価値があることが、認められている。
最近のインビトロ研究では、骨芽細胞分化におけるＧＳＫ３βの役割を示唆している。第１に、グルココルチコイドは、培養での骨芽細胞分化時に細胞周期進行を阻害することが示されている。この基礎となるメカニズムは骨芽細胞中のＧＳＫ３βの活性化であり、ｃ−Ｍｙｃダウンレギュレーション及びＧ1／Ｓ細胞周期移行の障害をもたらす。細胞周期の減弱及びｃ−Ｍｙｃレベルの低下は、ＧＳＫ３βが塩化リチウムを用いて阻害された場合に正常に戻る(Smith et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197）。第２に、多能性間葉細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるＧＳＫ３βの阻害は、内因性βカテニンシグナル伝達活性の顕著な増加をもたらす。これは、更に、初期の骨芽細胞分化のマーカーとして、アルカリ性ホスファターゼｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を誘導する(Bain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91)。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009542639
 ［式中、
Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7基で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び−Ｒ6−Ｒ7基から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環系を形成し；
Ｒ2は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、 ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；ここで、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、そして、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；かつ、ｍは０、１、２又は３であり、そしてｚは１又は２であり；
Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；
Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され；ここで、ａは０、１又は２であり；かつ、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、ｓは０、１又は２であり；
Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして、
Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルで置換される］
の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び−Ｒ6−Ｒ7基から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環を形成し；
Ｒ2は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上の、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、 ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；かつ、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｍは０、１、２又は３であり、そしてｚは１又は２であり；
Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換され；
Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され；ここで、ａは、０、１又は２であり；かつ、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、そしてｓは０、１又は２であり；
Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして
Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニ、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルから選択される；
化合物に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び基−Ｒ6−Ｒ7から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環系を形成し；
Ｒ2は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；かつ、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｍは０、１、２又は３であり；そしてｚは１又は２であり；
Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；
Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され； ここで、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、ｓは０、１又は２であり；
Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして
Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルで置換される；
化合物に関する。
本発明の更に別の態様は、Ｒ2がハロ又はシアノである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｒ2がハロである式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ2はフルオロである。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ3は、６員環の非芳香族炭素環又は６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換される；
化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ3が非芳香族６員環のヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更に別の態様は、Ｒ3が３−テトラヒドロピラニル又は４−テトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の１つの態様は、Ｒ3が４−テトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の更に１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ4は、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；かつ、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択される；
化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｒ4がＣ1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の１つの態様は、Ｒ4がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａはヘテロ環であり；ここで、該ヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよい；
化合物に関する。本発明の１つの実施態様に従えば、Ａは、４−ピペリジニル、４−テトラヒドロピラニル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、４−イソキノリニル又は２−ピリジルである。
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、非芳香族炭素環であり；ここで、該炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換される；
化合物に関する。本発明の１つの実施態様に従えば、該非芳香族炭素環は、シクロヘキシルである。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されてもよい；
化合物に関する。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ1はメチルである。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ1は１つ又はそれ以上のハロで置換されたＣ1-3アルキルである。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ1はトリフルオロメチルである。
本発明の別の態様は、Ｒ1が−Ｒ6−Ｒ7基から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ6は−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）nから選択される。本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ6は−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−及び（−ＣＨ2−）nから選択される。本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ6は（−ＣＨ2−）nであり、そしてｎは０又は１である。本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ6は−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−であり、そしてｐは１である。
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；かつ、ｍは０又は１であり、そしてｚは２である；
化合物に関する。
本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよい。本発明の更に別の実施態様に従えば、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。本発明の更なる実施態様に従えば、Ｒ7はメチルである。
本発明の１つの実施態様に従えば、Ａは無置換である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、基−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル、炭素環及び基−Ｒ6−Ｒ7から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；Ｒ2は、ハロであり；Ｒ3は、６員環の非芳香族ヘテロ環であり；Ｒ4は、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5は、−Ｓ（Ｏ）Z−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、ｍは０又は１であり、そしてｚは２であり；Ｒ6は、−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ15は、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；
ｎは０又は１であり、そしてｐは１であり；Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；Ｒ21は、Ｃ1-6アルカノイル又はヘテロ環であり；そして、Ｒ26は、ハロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、ヒドロキシ、メチル、ヘテロ環及びメトキシから選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロで置換される；
化合物に関する。
本発明の１つの実施態様に従えば、Ｒ2はフルオロである。本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ3は４−テトラヒドロピラニルである。本発明の別の実施態様に従えば、Ｒ4はメチルである。
本発明の、更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａは、ヘテロ環であり、該ヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され；Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル又は基−Ｒ6−Ｒ7であり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されてもよく；Ｒ2は、ハロであり；Ｒ3は、６員環の非芳香族ヘテロ環であり；Ｒ4は、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ6は、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；そして、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルである；
化合物に関する。
本発明は、また、以下の化合物：
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン；
１−［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］エタノン；
５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−（６−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛６−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛６−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［６−（｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
（１−｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
１−［３−（｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
３−［｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロパンニトリル；
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（６−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
（｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトニトリル；
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イソキノリン−４−イル−アミン；
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン；
４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
５−フルオロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；及び
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明は、また、以下の化合物：
５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド；及び
２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン；
から選択される化合物を提供する。該化合物（類）は、式（Ｉ）の化合物の入手方法における中間体として使用可能である。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキル基を含むが、しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」及び「Ｃ1-4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。また、例えば、「Ｃ6アルキル」は、ヘキサン−１−イル、ヘキサン−２−イル及びヘキサン−３−イルなどの６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基を含むことを意味する。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖型のみに特定され、そして、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖状のアルキル基への言及は、分枝鎖型のみに特定される。同様の規定は、他の基にも適用され、例えば、「炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22」としては、炭素環メチル−Ｒ22、１−炭素環エチル−Ｒ22及び２−炭素環エチル−Ｒ22が挙げられる。
本明細書において、用語「アルケニル」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルケニル基を含む。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」及び「Ｃ2-4アルケニル」としては、アリル、エテニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル及び２−メチルブタ−２−エニルが挙げられる。また、例えば、「Ｃ6アルケニル」は、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル及び２−メチル−ペンタ−３−エニルなどの６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルケニル基を含むことを意味する。
本明細書において、用語「アルキニル」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方のアルキニル基を含む。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」としては、エチニル、プロピニル、ブタ−２−イニル及び２−メチルペンタ−２−イニルが挙げられる。また、例えば、「Ｃ6アルキニル」は、２−メチルペンタ−２−イニル及びヘキサ−４−イニルなどの６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキニル基を含むことを意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
任意の置換基が「１つ又はそれ以上」の基から選択される場合、当然のことながら、この定義には、特定の１つの基から選択される全ての置換基、又は特定の２つ又はそれ以上の基から選択される置換基を含む。
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄又は酸素から選択される４〜１２個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和の単環又は二環基であり、環は、特に指示がなければ、炭素又は窒素で結合してもよく、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で代替することができ、環窒素原子は、場合により、Ｃ1-6アルキル基を有して第四級窒素化合物を形成してもよく、又は環の窒素及び／又は硫黄原子は、場合により、酸化されてＮ−オキシド及び／又はＳ−オキシド体を形成してもよい。
用語「ヘテロ環」の例及び適切な基としては、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、 ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドがある。本発明の１つの態様において、「ヘテロ環」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含む飽和、部分飽和又は不飽和の単環又は二環基であり、環は、特に指示がなければ、炭素又は窒素で結合してもよく、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で代替することができ、そして、環硫黄原子は、場合により、酸化されてＳ−オキシド体を形成してもよい。
「炭素環」又は「カルボシクル」は、３〜１２個の原子を有する飽和、部分飽和又は不飽和の、単環又は二環の炭素環であり、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で代替できる。特に、「炭素環」は、５又は６個の原子を有する単環、又は９又は１０個の原子を有する二環である。「炭素環」の適切な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが挙げられる。
「Ｃ1-6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）aであって、ａが０〜２である」基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイル」の例としては、プロピオニル及びアセチルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル」の例としては、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル」の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルがある。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル」の例としては、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルがある。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル」の例としては、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルがある。「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」の例としては、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ及びｔ−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルホニル」の例としては、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
用語「−Ｃ1-4アルキル炭素環」及び「−Ｃ1-4アルキルヘテロ環」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基であって、炭素環又はヘテロ環に結合する基を含む。用語炭素環及びヘテロ環は、上記で定義した通りである。従って、−Ｃ1-4アルキル炭素環の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられるがそれらに限定されない。−Ｃ1-4アルキルヘテロ環の例としては、ピリジン−３−イルメチル、オキソラン−２−イル−メチル、２−（４−ピペリジル）エチル及び１−チオフェン−２−イルエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ」、「−Ｃ1-3アルキルメトキシ」、「−Ｃ1-3アルキルエトキシ」及び「−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基であって、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ基に結合する基を含む。「−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ」の例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられるがそれらに限定されない。「−Ｃ1-3アルキルメトキシ」の例としては、メトキシメチル、１−メトキシエチル及び２−メトキシエチルが挙げられるがそれらに限定されない。「−Ｃ1-3アルキルエトキシ」の例としては、エトキシメチル、１−エトキシエチル及び２−エトキシエチルが挙げられるがそれらに限定されない。「−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ」の例
としては、イソプロポキシメチル、１−イソプロポキシエチル及び２−イソプロポキシエチルが挙げられるがそれらに限定されない。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；アンモニウム塩、又は生理学的に許容可能なカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解され、元の酸又はアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。適切な薬学的に許容されるカルボキシのエステルとしては、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、そして、それらのエステルは、本発明の化合物におけるいかなるカルボキシル基においても形成することができる。
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルとしては、リン酸エステルなどの無機酸エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル、及び生体内での加水分解にるエステル切断の結果として元のヒドロキシ基を生成する関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシ基に対する生体内で加水分解可能なエステルを生成する基としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生成するため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミド酸エステルを生成するため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが選択される。ベンゾイルへの置換基の例としては、ベンゾイル環の３位又は４位で、メチレン基を経由して環窒素原子と結合するモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、立体異性中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を含み、当然のことながら、本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する全ての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含する。
本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物のいずれの及び全ての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の化合物の定義は、また、生体内で加水分解可能なエステル、溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を含む。
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、また、非溶媒和の形態のみならず、溶媒和の形態で、例えば、水和物の形態として存在することが可能であることは、理解されるであろう。当然のことながら、本発明はＧＳＫ３阻害活性を有する全ての溶媒和の形態を包含する。
製造方法
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、又は生体内で加水分解可能なそのエステルを製造する方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2009542639
 のピリミジンを式（ＩＩI）：
Figure 2009542639
 式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは、特に指示がなければ、式（Ｉ）で定義した通りであり；
Ａは、芳香族の単環又は二環を含み；
Ｙは、置換可能な基である；
の化合物と反応させ、その後、場合により、
ｂ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に転換し；
ｃ）いかなる保護基も脱離し；そして
ｄ）薬学的に許容される塩、又は生体内で加水分解可能なエステルを生成させる；
を含む方法を提供する。
Ｙは、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの置換可能な基である。本発明の１つの実施態様に従えば、Ｙは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
工程ａ）：
式（ＩＩ）のアミン及び式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、標準的なBuchwald-Hartwig条件下で反応させ（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Am. Chem. Soc., 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066を参照）、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適切な溶媒中、例えば、トルエン、ベンゼン又はキシレンなどの芳香族溶媒中、適切な塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基、又はカリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基と共に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビフェニルなどの適切なリガンドの存在下、＋２５〜＋９０℃の範囲の温度で反応させる。式（ＩＩ）のピリミジンであって、Ｒ3がメチルであり、そしてＲ4及びＲ2が、式（Ｉ）で定義した通りである化合物は、スキーム１に従って製造することができる。
Figure 2009542639
式（ＩＩ）のピリミジンの代わりの合成法は、スキーム２に記載される（ここで、Ｒxは、同一又は異なったＣ1-6アルキルから選択され、そして、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で定義した通りである）。
Figure 2009542639
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか若しくは文献で公知であり、又は当該分野で公知の標準的な方法により製造可能である。
式（ＩＶ）の化合物で、Ｒ3は、一般式構造Ｒa−ＣＨ−Ｒbを有し、ここで、Ｒa及びＲbは、水素、又は一緒になって、テトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ4は、水素又はＣ1-3アルキルであり、そして、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されても良く、Ｒ2はフルオロであり、そして、Ｒxは、上記で定義した通りである化合物は、スキーム３に基づき製造できる：
Figure 2009542639
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）及び（Ｖｃ）の化合物は、市販されているか、又はそれらは文献で公知であり、又は当該分野で公知の標準的方法により製造可能である。式（ＶＩ）の化合物は、Ｅ及びＺ体の両者で存在することができる。
更に式（Ｉａ）の化合物は、また化合物ＶＩなどの中間体の反応により製造可能であり、それは、式（ＩＩ）の化合物から、極性の非プロトン性溶媒中、ＴＭＳＢｒ及びｔｅｒｔ−ブチルニトリルとの反応で製造され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは、特に指示のない限り、式（Ｉ）で定義した通りであり；Ａは、飽和又は部分飽和の炭素環又は部分飽和のヘテロ環である。
Figure 2009542639
Ａは、また、保護された、飽和又は部分飽和のヘテロ環（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ピぺリジン）、又は保護された置換基を有する、飽和又は部分飽和の炭素環（例えば、シクロヘキシル環上で置換されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ）であり、その様な場合、式（Ｉａ）の化合物は、更に、保護基を脱離した後、例えば、アミド又はスルホンアミドを得るためアミンを反応させることにより製造することができる。これはスキーム５に示されており、ここでは、式Ｉｂの出発化合物（Ｒ3が４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ2がフルオロであり、Ａが４−ピペリジニルであり、Ｒ5が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてＲ7がｔｅｒｔ−ブチルである）は、脱保護されて第二級アミンを生成する。該アミンを反応させ、式（Ｉｄ）の化合物（ここで、Ｒ5はＣ（Ｏ）であり、そしてＲ7は上記で定義した通りである）、又は式（Ｉｃ）の化合物（ここで、Ｒ5はＳＯ2であり、そしてＲ7は上記で定義した通りである）を得る。式（Ｉｂ）の化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は無水塩酸のメタノール溶液などの酸性媒体又は溶媒中で実施可能である。式（Ｉｄ）の化合物を得るためのアミドカップリングは、標準的なアミドカップリング試薬を用いて、極性の非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で実施可能である。式（Ｉｃ）のスルホンアミドは、スルホニルハライド（フルオロ、クロロ又はブロモなどの）と、極性の非プロトン性溶媒中、塩基の存在下での反応により製造可能である。
Figure 2009542639
式（Ｉｅ）の化合物は、式（ＶＩI）のアルデヒド中間体を、第一級アミン又は第二級アミンと、スキーム６に示す様に還元的に反応させて製造することができる。この反応は、該アルデヒドをアミンと極性の非プロトン性溶媒中で混合してイミンを得ることにより達成することができ、その後、イミンのアミンへの還元を行う。この還元アミノ化条件としては、例えば、アミン及びアルデヒドをＮＭＰ中で混合し、そしてイミン生成後、該混合物にナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えることが挙げられる。
Figure 2009542639
本発明の化合物における種々の環置換基の内のある種の置換基は、上記の方法に先立って若しくは直後に、標準的な芳香族置換反応により導入することができ、又は従来の官能基修飾法に従って生成することができ、そしてそれら自体、本発明の方法の態様に含まれることは理解されるであろう。その様な反応及び修飾としては、例えば、芳香族の置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。その様な手順に対する反応試薬、及び反応条件は、化学分野において良く知られている。芳香族置換反応の特別の例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えば、フリーデル・クラフツ条件下でのアシルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でのアルキルハライド及びルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；及びハロ基の導入が挙げられる。修飾の特別な例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、又は塩酸存在下での加熱を伴う鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
本明細書に記載したいくつかの反応において、化合物における反応性の高いいかなる基も保護することが必要である／望ましいことは、また理解されるであろう。保護が必要であるか又は望ましい例、及び保護のための適切な方法は、当業者に公知である。従来の保護基は、標準的な手法に従って用いることができる（例としては、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999を参照）。従って、反応物質がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載したいくつかの反応においては、その基を保護することが望ましい。
アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；又は、アロイル基、例えば、ベンゾイルなどがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。それ故、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解で脱離できる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸などの適切な酸による処理で脱離することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化で、又は、例えば、ボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理で脱離することができる。第一級アミノ基に対する適切な代替保護基としては、例えば、フタロイル基があり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンとの処理で脱離することができる。
ヒドロキシ基の適切な保護基としては、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；又はアリールメチル基、例えば、ベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。それ故、例えば、アルカノイル又はアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解で脱離することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化で脱離することができる。
カルボキシル基の適切な保護基としては、例えば、エステル化基、例えば、メチル、エチル基があり、それらは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解で脱離することができ、又は、例えば、ｔ−ブチル基があり、それは、例えば、酸による処理、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸による処理で脱離可能であり、又は、例えば、ベンジル基があり、それは、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化で脱離することができる。
保護基は、化学分野における公知の従来技術を用いて、合成におけるいかなる都合の良い段階においても脱離することができる。
一般的方法
使用した全ての溶媒は分析グレードであり、そして市販の無水の溶媒を、通常通り反応に用いた。反応は一般的には、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。
1Ｈ、19Ｆ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、Ｚ−グラジエント付の５ｍｍのＢＢＯプローブヘッドを装備したVarian Unity+400 ＮＭＲスペクトロメーター、又は５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを装備したVarian Gemini300 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の６０μｌ二重逆相フロープローブヘッドを装備したBruker Avance 400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の４−核プローブヘッドを装備したBruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付の５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを装備したBruker Avance 600 ＮＭＲスペクトロメーターで測定した。実施例において、特に指示のない限り、スペクトルは、プロトンに対しては４００ＭＨｚ、フッ素−１９に対しては３７６ＭＨｚ、及び炭素−１３に対しては１００ＭＨｚで測定した。以下の参照シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ6のδ２．５０（1Ｈ）、δ３９．５１（13Ｃ）の中心線：；ＣＤ3ＯＤのδ３．３１（1Ｈ）又はδ４９．１５（13Ｃ）の中心線；ＣＤＣｌ3：δ７．２６（1Ｈ）、及びＣＤＣｌ3のδ７７．１６（13Ｃ）の中心線（特に指示のない限り）。ＮＭＲスペクトルは、高磁場側から低磁場側へ、又は低磁場側から高磁場側へ測定した。
マススペクトルは、Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996、及びＺＱシングル四極子マススペクトロメーターから成るWaters ＬＣＭＳを用いて測定した。マススペクトロメーターは、正イオン又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶ、及びコーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜７００、スキャン時間は０．３秒で走査した。分離を、Waters: X-Terra MS C8（３．５μｍ、５０又は１００ｍｍ×２．１ｍｍ）又はScantec Labから入手したACE 3 AQ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ：識別用）を用いて実施した。流速を１．０〜０．３ｍＬ／分に調節した。カラム温度は４０℃に設定した。中性又は酸性移動相を用い、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５、又は８ｍＭのＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ＝９５：５）から出発し、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える線形傾斜溶離を適用した。
或いは、マススペクトルは、Alliance 2690分離モジュール、Waters 2487 Dual Absorbance検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及びWatersＺＱシングル四極子マススペクトロメーターから成るWaters ＬＣＭＳで測定した。マススペクトロメーターは、正イオン又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳI）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶ、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝９７〜８００、スキャン時間は０．３又は０．８秒で走査した。分離を、Chromolith Performance RP-18e（１００×４．６ｍｍ）で行った。９５％Ａ（Ａ＝０．１％ＨＣＯＯＨの水溶液）から出発し、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える線形傾斜溶離を適用した。流速は２．０ｍＬ／分であった。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射するシングルモード・キャビティー内で行った。
ＨＰＬＣ分析は、G1379Aミクロ真空脱気装置、G1312A バイナリーポンプ、G1367A Well
plate自動サンプラー、G1316A サーモスタット付カラムコンパートメント及びG1315Bダイオードアレー検出器から成るAgilent HP1000システムで行った。カラム：X-Terra MS、Waters、３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を、２１０〜３００ｎｍ間で走査し、ステップ及びピーク幅を２ｎｍ及び０．０５ｍｉｎにそれぞれ設定した。線形傾斜溶離を適用し、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）から出発し、１００％Ｂ（Ｂ＝ＭｅＣＮ）で、４分間で終える条件であった。
或いは、ＨＰＬＣ分析は、Chromolith PerformanceＲＰカラム（Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）を備えたGynkotek UVD 170S ＵＶ−可視光−検出器付の、グラジエントポンプから成るGynkotek P580 HPGで実施した。カラム温度を＋２５℃に設定した。線形傾斜溶離を適用し、ＭｅＣＮ／０．１Ｍのトリフルオロ酢酸のMilliQ水溶液を用いて、１０％〜１００％ＭｅＣＮで、５分間実施した。流速：３ｍｌ／分。
反応後の代表的な処理手順は、酢酸エチルなどの溶媒による生成物の抽出、水での洗浄、次いで、有機相のＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4による乾燥、減圧下での溶液の濃縮より構成された。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck ＴＬＣ−プレート（Silica gel 60 F254）で実施し、そして、ＵＶ光でスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、RediSep（商標）正相フラッシュカラム、又はMerck Silica gel 60（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いたCombi Flash（登録商標）Companion（商標）で実施した。フラッシュクロマトグラフィーに用いられる代表的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／ＮＨ3（水溶液）、及びジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3（水溶液）の混合物であった。ＳＣＸイオン交換カラムは、Isolute（登録商標）カラムで行った。イオン交換カラムを通したクロマトグラフィーは、一般的には、メタノールなどの溶媒中で実施した。
分取型クロマトグラフィーは、ダイオードアレー検出器付のWaters自動精製ＨＰＬＣで実施した。カラム：XTerra MS C8、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）での狭傾斜液を用い、流速：２０ｍｌ／分であった。或いは、精製を、Waters Symmetry（登録商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えたShimadzu SPD-10AＵＶ−可視光−検出器付の半分取型Shimadzu LC-8A ＨＰＬＣで実施した。ＭｅＣＮ／（０．１％のトリフルオロ酢酸のMilliQ水溶液）での狭傾斜液を用い、流速：１０ｍｌ／分であった。
最終生成物の塩酸塩の生成は、一般的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／トルエン、ジクロロメタン／メタノールなどの溶媒又は溶媒混合物中で、１Ｍの塩酸のジエチルエーテル溶液を加えて行った。
以下の略号を用いた：
ａｑ．： 水性；
Ａｒ（ｇ）： アルゴンガス；
ＣＤＣｌ3： 重水素化クロロホルム；
ＣＨＣｌ3： クロロホルム；
ＣＨ2Ｃｌ2： ジメチルクロリド；
Ｃｓ2ＣＯ3： 炭酸セシウム；
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ： ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド；
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重水素化ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ： エタノール；
ＨＣＯＯＨ： ギ酸；
ＨＣｌ： 塩化水素；
ＨＯＡｃ： 酢酸；
ＭｅＣＮ： アセトニトリル；
ＭｅＯＨ： メタノール；
ＭｅＯＤ： 重水素化メタノール；
Ｍｅ3ＳｎＣｌ： トリメチルスズクロリド；
ＭｇＳＯ4： 硫酸マグネシウム；
Ｍｉｎ： 分；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3： ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；
ＮａＨＣＯ3： 重炭酸ナトリウム；
ＮａＯＭｅ： ナトリウムメトキシド；
Ｎａ2ＳＯ4： 硫酸ナトリウム；
ｎ−ＢｕＯＨ： ｎ−ブタノール；
ＮＨ3： アンモニア；
ＮＨ4ＯＡｃ： 酢酸アンモニウム；
ＮＨ4ＯＨ： 水酸化アンモニウム；
Ｐｄ／Ｃ： 炭素上パラジウム；
Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2： ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド；
Ｐｄ2（ｄｂａ）3： トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
ＰｒＯＨ： プロパン−１−オール；
ｒ．ｔ．又はＲＴ： 室温；
Ｒｅｔ．Ｔ： 保持時間；
セレクトフルオル： Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）；
ｔ−ＢｕＬｉ： ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；
ＴＭＳＢｒ： トリメチルシリルブロミド；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン；
Ｘ−Ｐｈｏｓ： ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ−プロピル−１，１’−ビスフェニル。
使用する出発物質は、市販されているか、又は文献の手順に従って製造され、そして報告されているものに一致する実験データを有していた。
化合物は、ACD/Name, versions 9, software from Advanced Chemistry Development,Inc.(ACD/Labs), Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 を用いて、又はＩＵＰＡＣ方式に従って命名している。
一般法Ａ〜Ｄ
以下の一般法Ａ〜Ｄにおいて、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ハロ及びＡは、各々の構造内における置換の多様性を提示するために独立に用いられる。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ハロ及びＡの識別は、各々特定の実施例のための出発物質及び中間体に基づいて、当業者には明確であろう。例えば、一般法Ａを説明する実施例１において、Ａ１は、Ｒ3が４−テトラヒドロピラニルである５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミンであり、Ａ２は、Ａがピリミジンである５−ブロモピリジンであり、そしてハロは、ピリミジン環の５位のブロモである。
一般法Ａ
Figure 2009542639
 Ａ１（１．０１〜１．２７当量）、Ａ２（１．０当量）（ここで、Ａ及びＲ3は式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてハロは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）及びＣｓ2ＣＯ3（１．６６〜２．２５当量）を無水１，４−ジオキサン中で混合し、混合物にアルゴンガスを５分間吹き込み、その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０５〜０．０８当量）及びＸ−Ｐｈｏｓ又はＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１０〜０．１６当量）を加えた。混合物にアルゴンガスを吹き込み、次いで、封管中で、反応が完結するまで＋９０〜＋１００℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、希釈したＮａＨＣＯ3（水溶液）又は水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗製の塩基性生成物を分取型ＨＰＬＣを用いて精製した。場合により、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロメタン／トルエン又はジクロロメタン／メタノールなどの溶媒中にこの化合物を溶解し、次いで、１Ｍの塩酸のジエチルエーテル溶液を加えて、一又は二塩酸塩を生成した。
一般法Ｂ
Figure 2009542639
 ２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｂ１）（１．０当量）、第一級アミンＢ２（２．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０〜５．０当量）及び２−プロパノールを、マイクロ波加熱用管に加え、マイクロ波を用いて１５０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣを用いて精製した。
一般法Ｃ
Figure 2009542639
 ４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ１）（１．０当量）をＴＦＡに溶解し、室温で３０分間撹拌を行った。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物（Ｃ２）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、次いで、酸クロリドＣ３（１当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣを用いて精製した。
一般法Ｄ
Figure 2009542639
 ４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｄ１（１．０当量）をＴＦＡに溶解し、そして室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（Ｄ２）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加え、次いでスルホニルクロリドＤ３（１当量）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した後ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣを用いて精製した。
実施例
本発明は、以下の実施例により更により詳細に記載されるが、それらは本発明を限定するものと解釈すべきではない。
〔実施例１〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリミジン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（１３ｍｇ、２０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．０４（ｓ，２Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１１．８７，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。
〔実施例２〕
１−［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］エタノン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２９ｍｇ、４３％）を得、それを、その後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ：１０．４６（ｓ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）４．９７（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
〔実施例３〕
５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３８ｍｇ、８７％）を得、それを、その後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ：１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。
〔実施例４〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（４０ｍｇ、８４％）を得、それを、その後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。
〔実施例５〕
５−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−メチルピリジン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２２ｍｇ、４８％）を得、それを、その後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）。
〔実施例６〕
５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メトキシピリジン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（４９ｍｇ、８８％）を得、それを、その後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ：１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）。
主要な中間体は、以下のようにして製造した：
〔実施例７〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
実施例７（ａ）
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］アミノ−５−メチルイソオキサゾール
Figure 2009542639
 ５−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール（Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) （０．６８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（０．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０〜（−５℃）に冷却して１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．３２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を−５℃で反応混合物に加え、僅かな発熱とガスの発生が起こった。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２回目の分量のナトリウムシアノボロヒドリド（０．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、そして再濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜室温で、次いで＋５０℃で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１．３６ｇ、７８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．０４（ｓ，１Ｈ），４．８６４．７３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋１）。
実施例７（ｂ）
５−アセチル−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009542639
 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］アミノ−５−メチルイソオキサゾール（４．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、そして混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤ペースト、０．１０ｇ）を用いて、３バールの圧力下で水素化した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。追加量のＰｄ／Ｃ（１０％、湿潤ペースト、０．１５ｇ）を加え、混合物の撹拌を５０℃で３時間継続した。ナトリウムメトキシド（１．７０ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で３０時間加熱した。塩化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（３．７ｇ、８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），５．４０５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（ｃ）
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2009542639
 ５−アセチル−２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（３．７ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ／ＤＭＦ（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、そして混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、標題化合物（３．８５ｇ、８２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．４２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋１）。
実施例７（ｄ）
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2009542639
 Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（７．７５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を小分けして、（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（３．８５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しつつ加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を氷／アセトン中で冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。それをアンモニア水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製した。反応が完結しなかったので、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．５当量）を加えて反応を繰り返した後、同じ処理を行った。標題化合物（１．４７ｇ、３６％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋＋１）。
実施例７（ｅ）
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 （２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−オン（１．４７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、グアニジン炭酸塩（２．３５ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４．０当量）の１−ブタノール中の反応混合物を、マイクロ波反応器内で、アルゴン又は窒素雰囲気下、１４０℃で１０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製し、標題化合物（１．２１ｇ、８４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋１）。
〔実施例８〕
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
実施例８（ａ）
１，２−ジメチル−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｎ−イミダゾール
Figure 2009542639
 １，２−ジメチルイミダゾール（０．９６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で希釈し、そして溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、６．４７ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下しながら、５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリメチルスズクロリド（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を−７８℃〜室温で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１．２９ｇ、５０％）を得た。粗製の生成物を更なる精製をせずに、次の工程で用いた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：６．８７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．４５−０．１８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６１（120Ｓｎ）（Ｍ＋１）。
実施例８（ｂ）
２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン
Figure 2009542639
 １，２−ジメチル−５−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．９５０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．６０１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を＋８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。飽和のフッ化カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製し、標題化合物（０．４１ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，６００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）。
実施例８（ｃ）
４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 ２−クロロ−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フルオロピリミジン（０．２９５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中のガラス瓶中の１−プロパノール（３．０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム（２８％、１．０ｍＬ）を加え、ガラス瓶を閉じ、混合物をマイクロ波オーブン中で加熱した（＋１４０℃、４時間）。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及び１ＭのＨＣｌ水溶液の間で分配した。生成物を含む水相を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をエタノールと共蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ傾斜溶離液；１００：１〜９４：６）を用いて精製し、標題化合物（０．２１０ｇ、７８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。
〔実施例９〕
５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
実施例９（ａ）
５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）− ２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009542639
 ５−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール（１．７ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｇ、１９ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜（−５）℃に冷却し、１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．８１２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を小分けして、反応混合物に−５℃で加えたところ、僅かな発熱とガスの発生が起こった。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えた。メタノールを減圧蒸留により反応混合物から除去し、中間体アミンを酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固し、トルエンに溶解し、そして再濃縮した。粗製の中間体アミンをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４．３５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。混合物の撹拌を室温で２時間継続した後、水及び飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２(３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固し、２番目の粗製の中間体４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］−Ｎ−トリフルオロアセチル−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ+＋１）。
標題化合物を、中間体４−［Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）］−Ｎ−トリフルオロアセチル−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（最大：１７．２５ｍｍｏｌ）を用いて、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製すること以外は実施例６（ｂ）の一般法に従って製造し、標題化合物（３．０３ｇ、６７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋１）。
実施例９（ｂ）
（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2009542639
 標題化合物を、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すること以外は実施例７（ｃ）の一般法に従って製造した。５−アセチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（３．０３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（３．２ｇ、８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。
実施例９（ｃ）
（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2009542639
 セレクトフルオル（０．３７０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を小分けして、（２Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．３００ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しつつ加えた。室温で０．５時間撹拌した後、更にセレクトフルオル（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、３％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３(２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させ、そして粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２、次いで１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（０．１７０ｇ、５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１１４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋１）。
実施例９（ｄ）
５−フルオロ−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を、（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン（０．３３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びグアニジン炭酸塩（０．４５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７（ｅ）の方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製した後、標題化合物（０．１７０ｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１６４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）。
〔実施例１０〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例７で得られた）（５０ｍｇ，１８０μｍｏｌ）及び４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（国際特許公開公報第２００１９００７２号に記載された）（４６．４ｍｇ、８０μｍｏｌ）の無水ジオキサン（２．３ｍＬ）溶液に、アルゴンガスを１０分間パージした。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．３ｍｇ、９μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．６ｍｇ、１８μｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１０２ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を加え、アルゴンガスを５分間混合物中に泡立たせた後、９０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、珪藻土を通して濾過した。有機物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜４：１）で精製し、残留物をＣＨＣｌ3に溶解し、緊密に詰めたグラスウールを通して濾過し、濃縮して、標題化合物（３３ｍｇ、４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，２９８Ｋ）δ：８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。
〔実施例１１〕
５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド
Figure 2009542639
 ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例７で得られた）（１．３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（８７２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン溶液（６０ｍＬ）に、アルゴンガスを１０分間パージした。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５８ｍｇ、２８１μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２６８ｍｇ、５６２μｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスを５分間混合物中に泡立たせた後、９０℃で６８時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3に再溶解し、有機物を水で洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で逆洗した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（７３８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（５１ｍＬ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ、２３８μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２７ｍｇ、４７６μｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．４５６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を用いて、使用した出発物質の量が異なること以外は同一の反応からの生成物と組みわせ、そして反応溶液を９０℃で４５時間加熱した。合わせた粗製の生成物をフラッシュゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）で精製し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で粉砕し、標題化合物（１．２９３ｇ、３９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。
実施例１２〜２９
これらの実施例は、以下の手順に従って製造した：
５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド（実施例１１で得られた）（５０ｍｇ、１３０．８μｍｏｌ）を、深いウエルプレートに加えた。各アミン（それぞれの実施例で順に示されている）（１．５当量）をその対応するウエルに加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（約２〜３当量）のＮＭＰ（５００μＬ）溶液を各ウエルに加えた。反応溶液を２１℃で７０時間撹拌した後、別の深いウエルプレートに移し、ＮＭＰ（３００μｌ）で希釈し、分取型クロマトグラフィーで精製した。
収率は、分取型クロマトグラフィーでの精製後の塩及び溶媒の残留により概略値である；特に、１００％の収率は、記載した最終生成物に加えて、試料中の塩又は溶媒の存在を示唆している。
分取型クロマトグラフィーは、自動フラクションコレクター（Waters 2767）を組合せた自動サンプラー、グラジエントポンプ（Waters 2525）、再生ポンプ（Waters 600）、予備ポンプ（Waters 600）、Watersアクティブスプリッター、カラムスイッチ（Waters CFO）、ＰＤＡ（Waters 2996）、及びWaters ＺＱマススペクトロメーターを備えたWaters Fraction Lynxシステムで実施した。カラム；XBridge（商標）分取型：Ｃ８：５μｍ ＯＢＤ（商標）：１９×１００ｍｍ；保護カラム付；XTerra（登録商標）分取型ＭＳ：Ｃ８：１０μｍ：１９×１０ｍｍカートリッジ付。１００％Ａ（０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃのMilliQ水溶液／ＭｅＣＮ＝９５％／５％）から１００％Ｂ（１００％：ＭｅＣＮ）への傾斜溶離を、流速：２５ｍｌ／分で、ＬＣ分離に適用した。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍ間で走査した。ＺＱマススペクトロメーターを、正モードでＥＳＩを用いて操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶ、コーン電圧は３０Ｖであった。混合したトリガーシグナル、ＵＶ及びＭＳシグナルにより、収集した画分を決定した。純度の分析は、ＰＤＡ（Waters 2996）及びWaters ＺＱマススペクトロメータを備えたWaters Acquityシステムで実施した。カラム；Acquity UPLC（商標）BEH C8：１．７μｍ：２．１×５０ｍｍ。カラム温度を６５℃に設定した。１００％Ａ（０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃのMilliQ水溶液／ＭｅＣＮ＝９５％／５％）から１００％Ｂ（０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃのMilliQ水溶液／ＭｅＣＮ＝５％／９５％）への２分間線形傾斜溶離を、流速：１．２ｍＬ／分で、ＬＣ分離に適用した。ＰＤＡを２１０〜３５０ｎｍで走査し、２５４ｎｍを純度分析に用いた。ＺＱマススペクトロメーターは、正イオン又は負イオン交換モードで操作するＥＳIで行った。キャピラリー電圧は３ｋＶ、及びコーン電圧は３０Ｖであった。
〔実施例１２〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：ピペリジン；
収率（％）：
保持時間（分）：０．６６；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。
〔実施例１３〕
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：１−メチル−１，４−ジアゼパン；
収率（％）：３７；
保持時間（分）：０．６２；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。
〔実施例１４〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：２−ピペラジン−１−イルピリミジン；
収率（％）：６０；
保持時間（分）：０．８２；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
〔実施例１５〕
５−フルオロ−Ｎ−（６−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン；
収率（％）：１００；
保持時間（分）：０．７０；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
〔実施例１６〕
Ｎ−｛６−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン；
収率（％）：６１；
保持時間（分）：０．６８；
ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１）。
〔実施例１７〕
Ｎ−｛６−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：２，６−ジメチルモルホリン；
収率（％）：１００；
保持時間（分）：０．８１；
ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
〔実施例１８〕
Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：４，４−ジフルオロピペリジン；
収率（％）：７７；
保持時間（分）：０．９０；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋１）。
〔実施例１９〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：ピロリジン；
収率（％）：５５；
保持時間（分）：０．６１；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１）。
〔実施例２０〕
Ｎ−［６−（｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン；
収率（％）：５０；
保持時間（分）：０．７９；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．７２（ｍ４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
〔実施例２１〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：１，４−オキサゼパン
収率（％）：３９；
保持時間（分）：０．６８；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．３４-７．３８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋１）。
〔実施例２２〕
５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：４−メトキシピペリジン；
収率（％）：７６；
保持時間（分）：０．６８；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
〔実施例２３〕
（１−｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）メタノール
Figure 2009542639
 アミン：３−ピペリジルメタノール；
収率（％）：６０；
保持時間（分）：０．６２；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋１）。
〔実施例２４〕
１−［３−（｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン
Figure 2009542639
 アミン：１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン；
収率（％）：７２；
保持時間（分）：０．６１；
ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋１）。
〔実施例２５〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：４−ピロリジン−１−イルピペリジン；
収率（％）：５３；
保持時間（分）：０．６４；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１）。
〔実施例２６〕
３−［｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロパンニトリル
Figure 2009542639
 アミン：３−（オキソラン−２−イルメチルアミノ）プロパンニトリル
収率（％）：６４；
保持時間（分）： ０．８６；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１）。
〔実施例２７〕
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：アゼチジン；
収率（％）：４４；
保持時間（分）：０．５９；
ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）。
〔実施例２８〕
Ｎ−（６−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 アミン：Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン；
収率（％）：４６；
保持時間（分）：０．７１；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
〔実施例２９〕
（｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトニトリル
Figure 2009542639
 アミン：２−アミノアセトニトリル；
収率（％）：４２；
保持時間（分）：０．６７；
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，２９８Ｋ）δｐｐｍ：９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．３１-７．３５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）。
〔実施例３０〕
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イソキノリン−４−イル−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例７で得られた）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−イソキノリン（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物を（１１ｍｇ、１５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：９．０８（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）４．９６（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。
〔実施例３１〕
｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ａに従い、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（実施例７で得られた）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモピリジン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物を（２９ｍｇ、４５％）を得た後、一般法Ａで定義した塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．４４（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）。
〔実施例３２〕
２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
Figure 2009542639
 トリメチルシリルブロミド（６．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｂｒ2（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下しながら加え、次いでｔ−ブチルニトリル（１２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で５時間撹拌した後、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液：Ｈ2Ｏ＝１：１、１００ｍＬ）を加えた。混合物を抽出し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、標題生成物（１．４８ｇ、８０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．４４（ｄ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ）５．４２−５．５２（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，２Ｈ）３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１／３４３（Ｍ＋１）。
〔実施例３３〕
４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｂに従い、２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例３２で得られた）（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（５６０ｍｇ、４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１７（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）５．０７−５．２０（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，２Ｈ）３．８５−４．１０（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｔ，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，７Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。
〔実施例３４〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｂに従い、２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例３２で得られた）（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン・塩酸塩（３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２５ｍｇ、５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（ｄ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０４（ｄ，１Ｈ）４．１５（ｄｄ，２Ｈ）３．９７−４．０４（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．５３（ｍ，４Ｈ）２．６１−２．６７（ｍ，３Ｈ）２．４１−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｄｄ，２Ｈ）１．４９−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）。
〔実施例３５〕
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｃに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（５４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（８．５μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３８ｍｇ、８１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１７（ｄ，１Ｈ）４．９９−５．１５（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｄ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，２Ｈ）３．９３−４．０５（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｔ，２Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。
〔実施例３６〕
Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｂに従い、２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例３２で得られた）（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２８ｍｇ、６７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１５（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）５．２０−５．３３（ｍ，１Ｈ）５．０３−５．１２（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，２Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．５１（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．１５−１．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）。
〔実施例３７〕
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｂに従い、２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例３２で得られた）（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルピペリジン−４−アミン（５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３０ｍｇ、５７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１６（ｄ，１Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）５．１６−５．２８（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，２Ｈ）３．７０−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｄ，２Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．３７−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
〔実施例３８〕
Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｃに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びベンゾイルクロリド（１１．５μＬ、０．１ ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２６ｍｇ、５７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ，５Ｈ）５．０４−５．１７（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，２Ｈ）３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．５６（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８８（ｄｄ，２Ｈ）１．３７−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。
〔実施例３９〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｃに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチルクロリド（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２７ｍｇ、５８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１６（ｄ，１Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ）７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ）４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｄ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，２Ｈ）３．８０−４．０１（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓ，２Ｈ）３．４４（ｔ，２Ｈ）３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．５５（ｍ，２Ｈ）１．８３−２．１２（ｍ，４Ｈ）１．３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
〔実施例４０〕
４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｃに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２１ｍｇ、４３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，５Ｈ）４．９８−５．２０（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｄｄ，４Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５４（ｍ，２Ｈ）２．９０−３．１２（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
〔実施例４１〕
５−フルオロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｄに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２０ｍｇ、４７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（ｄ，１Ｈ）７．５３（ｄ，１Ｈ）５．０２−５．１３（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｄｄ，２Ｈ）３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｄｄ，２Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）。
〔実施例４２〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を、実施例４１からの副生成物（１０ｍｇ、２２％）として単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．２０（ｄ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）４．９８−５．１３（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｄ，１Ｈ）４．１５（ｄｄ，２Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｔ，２Ｈ）３．２４−３．３５（ｍ，１Ｈ）２．９９−３．１０（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。
〔実施例４３〕
５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｄに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（１２．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（３５ｍｇ、７１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１２（ｄ，１Ｈ）７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，２Ｈ）７．５０（ｄ，２Ｈ）４．９８−５．０９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄ，２Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｔ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）。
〔実施例４４〕
Ｎ−［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
Figure 2009542639
 標題化合物を一般法Ｄに従い、４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３３で得られた）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンスルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造し、標題化合物（２８ｍｇ、５６％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１６（ｄ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．３５−７．４４（ｍ，５Ｈ）５．００−５．１３（ｍ，１Ｈ）４．９３（ｄ，１Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｄｄ，２Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｄ，２Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．５４（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
医薬製剤
本発明の１つの態様によれば、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用に、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本質的に純粋なそして単離した形態で含む医薬製剤が提供される。
本発明に従って使用される製剤は、錠剤、丸薬、シロップ剤、粉末剤、顆粒剤又はカプセル剤など経口投与用、無菌溶液、懸濁液又は乳剤のような注射剤（静脈内、皮下、筋肉内又は持続注入を含む）用、軟膏剤、貼付剤又はクリーム剤のような局所投与用、坐薬のような直腸投与用及び体腔又は骨腔への局所投与用、に適切な形態にすることができる。
製剤は、例えば、錠剤のような経口投与、無菌溶液又は懸濁液のような注射剤に適切な形態であってよい。一般的に、上記製剤は、製剤用の担体又は希釈剤を用いて通常の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の好適な１日量は、経口投与では凡そ０.０１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、また非経口投与では約０.００１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の通常の１日量は広い範囲で変動し、関連する適応、投与経路、患者の年齢、体重及び性別など種々の因子に依存し、そして医師によって決定することができる。
本質的に純粋で単離された形態の、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してもよいが、通常はその有効成分が薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体と一緒になった医薬製剤の形態で投与される。投与方法に依り、本医薬製剤は、全組成物に対して全て質量％で表して、０．０５から９９質量％、例えば、０．１０から５０質量％の有効成分を含むことができる。
希釈剤又は担体としては、水、水性ポリ(エチレングリコール)、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖（ラクトースなど）、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム又はココアバターが挙げられる。
本発明の製剤は、錠剤又は注射剤などの単位剤形であってよい。錠剤は、更に崩壊剤を含み、及び／又はコーティング（例えば、腸溶コーティング又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤により被覆）されてもよい。
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は不活性担体と混合することを含む、本発明の医薬製剤の製造方法を更に提供する。
本発明の医薬製剤の１例は、上記に定義した、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び滅菌水、そして必要に応じて、最終製剤のｐＨを約４から６の範囲に、特に約５のおおよそのｐＨにするために塩基の水酸化ナトリウムか又は酸の塩酸、及び場合によって溶解補助用に界面活性剤を含む、注射剤である。適切な塩基は水酸化ナトリウムである。適切な酸は塩酸である。
本発明に適合する有用な式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、例えば無機又は有機の酸である、酸付加塩である。加えて、本発明の薬学的に許容される好適な十分に酸性の塩は、生理的に許容されるカチオンを与えるアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
医学的用途
本発明に定義される式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するのに適切であることが見出されている。従って、本発明の化合物は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３活性に関連する状態の予防及び／又は治療に有用なことが期待され、即ち、該化合物は、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を生み出すために使用することができる。
ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織中に高度に発現する。従って、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系において、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療に適切なことが期待される。特に、本発明の化合物は、認識力障害及び前認知症状態、特に、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）及び認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、神経原線維変化病変に関連する疾患、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及びボクサー認知症に関連する状態の予防及び／又は治療に適切なことが期待される。
本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療、特にアルツハイマー病の疾患進行の遅延における使用に関する。
他の状態は、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病から成るグループから選択される。
他の状態は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び情動障害から成るグループから選択され、ここで、情動障害は、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害及び気分変調である。
他の状態は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌から成るグループから選択される。
本発明の１つの実施態様は、哺乳動物における骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療における、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の１つの態様は、骨粗鬆症の治療のための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
本発明の１つの態様は、哺乳動物における骨形成を増加及び促進させるための、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
本発明の１つの態様は、哺乳動物における骨密度を増加させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
本発明の別の態様は、哺乳動物における骨折の比率を低下させ及び／又は骨折治癒の比率を向上させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
本発明の別の態様は、哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させるための、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に向けられる。
本発明の別の態様は、骨関連障害を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、骨粗鬆症を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、骨形成を増加させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、骨密度を増加させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、骨折の発生率を低下させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、骨折治癒を促進させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法に向けられる。
本発明の別の態様は、該哺乳動物がヒトである該方法に向けられる。
本発明の別の態様は、該哺乳動物が脊椎動物であるがそれに限定されない、好ましくは、ウマ、ラクダ、ヒトコブラクダなどの大型動物であるがそれらに限定されない、該方法に向けられる。
ＧＳＫ３阻害剤、即ち、前記に定義される式（Ｉ）の化合物を原発性及び続発性骨粗鬆症の治療において使用。ここで、原発性骨粗鬆症としては、閉経後骨粗鬆症及び男性と女性両者における老人性骨粗鬆症が挙げられ、また続発性骨粗鬆症としては、コルチゾン誘発骨粗鬆症が挙げられ、並びにその他の型の誘発性続発性骨粗鬆症も骨粗鬆症という用語に包含される。これに加えて、これらのＧＳＫ３阻害剤は、骨髄腫の治療にも使用される。これらのＧＳＫ３阻害剤は、これらの状態を治療するために、異なる処方レジメンで局所又は全身投与してもよい。
骨形成の促進及び増加は、前記に定義される式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物における骨折の発生を低減し、骨折の比率を低下し及び／又は骨折治癒の比率を増加し、また海綿骨及び／又は新生骨形成を増加するように適応させる。
新生骨形成を促進し増加させるための使用は、外科手術に関連する可能性がある。本発明は外科手術の間に使用することができ、その場合、処置を担当する外科医は、本発明を適切な製剤処方で欠損骨近く及び／又は体腔内に局所的に適用する。例えば骨折した場合、本明細書に記載され特許請求されたような本発明の利用が、この場合開放骨折修復時に、骨折の部位に又は近傍に適用されるであろう。ある場合には骨片が欠落している(例えば、腫瘍摘除又は重大事故の後)可能性があり、本明細書に記載され特許請求されたような本発明の利用が、この場合構成的骨手術の部位近傍に適用されるであろう。
本発明は、またグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、またグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に対して、本発明に定義される式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
特定の疾患の治療的又は予防的治療に必要な用量は、治療される宿主、投与経路及び治療すべき疾病の重症度に応じて必ず変えられるであろう。
家畜への使用では、異なった成分の量、剤形及び薬剤の用量は変動し、そして、例えば処置される個体の要求事項など種々の要因に依存すると考えられる。
本明細書の文脈において、「治療」なる用語は、それとは別に特別な指示がない限り「予防」をも意味する。「治療的」及び「治療上」なる用語は、それに応じて解釈すべきである。
本明細書の文脈において、「障害」なる用語は、それと反対に特別な指示がない限り「状態」をも含む。
薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
透明底のマイクロタイタープレート（Wallac, Finland）にて１０種の濃度の阻害剤について、二重に競合実験を実施した。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（AstraZeneca, Lund）を、１ｍＵの組換えヒトＧＳＫ３β（Dundee University, UK）、１２ｍＭのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７．０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のβ−メルカプトエタノール、０.００４％のBrij 35(天然洗剤)、０．５％のグリセロール及び０.５μｇのＢＳＡ／５μｌを含有するアッセイ緩衝液に、１μＭの最終濃度になるように添加した。反応は、１μＭの最終濃度及び２５μｌの分析容積になるように、０.０４μＣｉ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）及び非標識化ＡＴＰの添加により開始した。室温で２０分間インキュベートした後、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０μＭのＡＴＰ、０．１％のTriton X-100及び０.２５ｍｇのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）を含有する２５μｌの停止溶液の添加により各反応を終了させた。６時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）で測定した。阻害曲線をGraphPad Prism, USAを用いる非線形回帰により解析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋi）を計算するために使用したＧＳＫ３βに対する、ＡＴＰのＫm値は２０μＭであった。
以下の略語が使用されている：
ＭＯＰＳ： モルホリンプロパンスルホン酸；
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸；
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン；
ＡＴＰ： アデノシン三リン酸；
ＳＰＡ： シンチレーション近接アッセイ；
ＧＳＫ３： グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３。
結果
本発明の化合物の標準Ｋi値は、約０.００１から約１０，０００ｎＭの範囲にある。Ｋiの他の値は、約０.００１から約１０００ｎＭの範囲にある。Ｋiの更なる値は、約０.００１ｎＭから約３００ｎＭの範囲にある。
Figure 2009542639

Claims (84)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009542639
     の遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
    式中、
    Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7基で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
    Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び−Ｒ6−Ｒ7基から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環系を形成し；
    Ｒ2は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
    Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換され；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；ここで、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
    Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、そして、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；かつ、ｍは０、１、２又は３であり、そしてｚは１又は２であり；
    Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
    Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、
    場合により、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；
    Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され；ここで、ａは０、１又は２であり；かつ、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
    Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、ｓは０、１又は２であり；
    Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして、
    Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルで置換される。
  2. Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
    Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイル、カルバモイル、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び−Ｒ6−Ｒ7基から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環を形成し；
    Ｒ2は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
    Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、Ｃ6アルケニル、Ｃ6アルキニル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上の、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルから選択され；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、 ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；ここで、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
    Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｍは０、１、２又は３であり、そしてｚは１又は２であり；
    Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
    Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換され；
    Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され；ここで、ａは、０、１又は２であり；かつ、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；そして該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
    Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、そしてｓは０、１又は２であり；
    Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして
    Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニ、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルから選択される；
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
    Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル、炭素環、ヘテロ環及び基−Ｒ6−Ｒ7から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され、かつ、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、Ａと共に共役環系を形成し；
    Ｒ2は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択され；
    Ｒ3は、メチル、Ｃ6アルキル、６員環の非芳香族炭素環及び６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該Ｃ6アルキル、炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換され；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；ここで、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択され；
    Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ10）−、−ＳＯ2Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、Ｒ9及びＲ10は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｍは０、１、２又は３であり；そしてｚは１又は２であり；
    Ｒ6は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ12）−、−Ｓ（Ｏ）r−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ14）ＳＯ2−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−ＯＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０、１、２又は３であり、ｐは０、１、２又は３であり、そしてｒは０、１又は２であり；
    Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、炭素上で、１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；
    Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、炭素環Ｃ1-6アルキル−Ｒ22−、ヘテロ環Ｃ1-6アルキル−Ｒ23−、炭素環−Ｒ24−及びヘテロ環−Ｒ25−から選択され； ここで、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ27から選択される基で置換され；
    Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は、独立に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ28）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ29）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ30）−、−Ｓ（Ｏ）S−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ31）−及び−Ｎ（Ｒ32）ＳＯ2−から選択され；ここで、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31及びＲ32は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、かつ、ｓは０、１又は２であり；
    Ｒ21及びＲ27は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、炭素環、ヘテロ環、−Ｃ1-6アルキル炭素環、−Ｃ1-6アルキルヘテロ環、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒ21及びＲ27は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ33で置換され；そして
    Ｒ26及びＲ33は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルヒドロキシ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、−Ｃ1-3アルキルエトキシ、−Ｃ1-3アルキルイソプロポキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチルで置換される；
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ2がハロ又はシアノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ2がハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ2がフルオロである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ3は、６員環の非芳香族炭素環又は６員環の非芳香族ヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-3ハロアルキル又はＣ1-3アルキルで置換される；
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ3が非芳香族６員環のヘテロ環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ3が３−テトラヒドロピラニル又は４−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ3が４−テトラヒドロピラニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ4は、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＯＲ8で置換され；ここで、Ｒ8は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルから選択される；
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ4がＣ1-3アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ4がメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａはヘテロ環であり；ここで、該ヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよい；
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａが、４−ピペリジニル、４−テトラヒドロピラニル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリミジニル、４−イソキノリニル又は２−ピリジルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ａは、非芳香族炭素環であり；ここで、該炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換される；
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 非芳香族炭素環がシクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されても良い；
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ1がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ1が１つ又はそれ以上のハロで置換されたＣ1-3アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ1がトリフルオロメチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ1が−Ｒ6−Ｒ7基から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ6が、−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ16）Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）nから選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ6が、−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−及び（−ＣＨ2−）nから選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ6が、（−ＣＨ2−）nであり、そしてｎが０又は１である、請求項２３又は２４に記載の化合物。
  26. Ｒ6が−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−であり、そしてｐが１である、請求項２３又は２４に記載の化合物。
  27. Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）Z−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、ｍは０又は１であり、そしてｚが２である；
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ5は、−Ｓ（Ｏ）Z−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、ｍは０又は１であり、そしてｚは２である；
    請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ21から選択される基で置換されてもよい；
    請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、Ｒ21から選択される基で置換されてもよい；
    請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ7がＣ1-6アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ7がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ａが無置換である、請求項１４又は１５に記載の化合物。
  34. Ａは、ヘテロ環又は炭素環であり；ここで、該ヘテロ環又は炭素環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され、かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、場合により、基−Ｒ5−Ｒ7で置換されてもよく、但し、該炭素環はフェニルではなく；
    Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル、炭素環及び基−Ｒ6−Ｒ7から選択され、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換され；
    Ｒ2は、ハロであり；
    Ｒ3は、６員環の非芳香族ヘテロ環であり；
    Ｒ4は、Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｒ5は、−Ｓ（Ｏ）Z−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び（−ＣＨ2−）mから選択され；ここで、ｍは０又は１であり、そしてｚは２であり；
    Ｒ6は、−Ｏ−、−（ＣＨ2）pＮ（Ｒ15）−、−Ｃ（Ｏ）−及び（−ＣＨ2−）nから選択され；ここで、Ｒ15は、水素又はＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＲ19で置換され；ｎは０又は１であり、そしてｐは１であり；
    Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-4アルキル炭素環、−Ｃ1-4アルキルヘテロ環、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ7は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ20で置換されてもよく；かつ、該ヘテロ環が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は、Ｒ21から選択される基で置換されてもよく；
    Ｒ19及びＲ20は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、炭素環及びヘテロ環から選択され；ここで、Ｒ19及びＲ20は、互いに独立に、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ26で置換され；
    Ｒ21は、Ｃ1-6アルカノイル又はヘテロ環であり；そして、
    Ｒ26は、ハロ、シアノ、−Ｃ1-3アルキルメトキシ、ヒドロキシ、メチル、ヘテロ環及びメトキシから選択され；ここで、該炭素環又はヘテロ環は、場合により、ハロで置換される；
    請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒ2がフルオロである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ3が４−テトラヒドロピラニルである、請求項３４又は３５に記載の化合物。
  37. Ｒ4がメチルである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ａは、ヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、場合により、炭素上で１つ又はそれ以上のＲ1で置換され；
    Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル又は基−Ｒ6−Ｒ7であり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のハロで置換されてもよく；
    Ｒ2はハロであり；
    Ｒ3は、６員環の非芳香族ヘテロ環であり；
    Ｒ4は、Ｃ1-3アルキルであり；
    Ｒ6は、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
    Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルである；
    請求項１記載の化合物。
  39. ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イルピリミジン−２−アミン；
    １−［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］エタノン；
    ５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−（６−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛６−［（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛６−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−｛６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［６−（｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［６−（１，４−オキサゼパン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−Ｎ−｛６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    （１−｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
    １−［３−（｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−｛６−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
    ３−［｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］プロパンニトリル；
    Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（６−｛［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    （｛［５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）アセトニトリル；
    ｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−イソキノリン−４−イル−アミン；
    ｛５−フルオロ−４−［２−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−４−イル−アミン；
    ４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
    ５−フルオロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−［１−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン；及び
    ５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン；
    から選択される遊離塩基としての化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  40. 有効成分として請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含む医薬製剤。
  41. 治療に使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物。
  42. グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  43. 認識力障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  44. 認識力障害が、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）又は認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）である、請求項４３に記載の使用。
  45. 疾患が統合失調症における認知障害である、請求項４４に記載の使用。
  46. 認知症が神経原線維変化の病変に関わる、請求項４４に記載の使用。
  47. 認知症が、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又はボクサー認知症である、請求項４４に記載の使用。
  48. 認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病又はプリオン病である、請求項４４に記載の使用。
  49. 認知症がアルツハイマー病である、請求項４８に記載の使用。
  50. 使用がアルツハイマー病の疾患進行の遅延におけるものである、請求項４８に記載の使用。
  51. 注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は情動障害の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  52. 情動障害が、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害又は気分変調である、請求項５１に記載の使用。
  53. Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  54. 哺乳動物における骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  55. 哺乳動物における骨粗鬆症の予防及び／又は治療用の薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  56. 哺乳動物における骨形成を増加させる薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  57. 哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させる薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  58. 哺乳動物における骨密度を増加させる薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  59. 哺乳動物における骨折の発生率を低下させる薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  60. 哺乳動物における骨折治癒を促進させる薬剤の製造における、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の使用。
  61. 哺乳動物がヒトである、請求項４３〜６０のいずれか１項に記載の使用。
  62. グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３に関連する状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
  63. 認識力障害の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される塩化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  64. 認識力障害が、認知症、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認識衰退（ＡＲＣＤ）又は認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）である、請求項６３に記載の方法。
  65. 疾患が統合失調症における認知障害である、請求項６４に記載の方法。
  66. 認知症が神経原線維変化の病変に関わる、請求項６４に記載の方法。
  67. 認知症が、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又はボクサー認知症である、請求項６４に記載の方法。
  68. 認知症が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レーヴィ小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病又はプリオン病である、請求項６４に記載の方法。
  69. 認知症がアルツハイマー病である、請求項６８に記載の方法。
  70. 治療がアルツハイマー病の疾患進行の遅延におけるものである、請求項６８に記載の方法。
  71. 注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は情動障害の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
  72. 情動障害が、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、大欝病、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害又は気分変調である、請求項７１に記載の方法。
  73. Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性神経障害、脱毛症、炎症性疾患又は癌の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される塩化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  74. 骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される塩化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  75. 骨粗鬆症の予防及び／又は治療の方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  76. 骨形成を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  77. 海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  78. 骨密度を増加させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  79. 骨折の発生率を低下させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  80. 骨折治癒を促進させる方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜３９のいずれか１項に定義される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  81. 哺乳動物がヒトである、請求項６１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
  82. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは生体内で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2009542639
     （ＩＩ）

    のピリミジンを、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009542639
     の化合物と反応させ、ここで、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは、特に指示のない限り、請求項１に定義した通りであり；
    Ａは、芳香族の単環又は二環のヘテロ環を含み；
    Ｙは、置換可能な基であり；
    その後、場合により：
    ｂ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転換し；
    ｃ）いずれの保護基も脱離し；そして
    ｄ）薬学的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成させる；
    工程を含む方法。
  83. ５−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルバルデヒド；及び
    ２−ブロモ−５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン；
    から選択される化合物。
  84. 請求項１に定義した化合物の製造方法における、請求項８３に定義した化合物の使用。
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