RU2232161C2 - Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство - Google Patents
Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2232161C2 RU2232161C2 RU2001105938/04A RU2001105938A RU2232161C2 RU 2232161 C2 RU2232161 C2 RU 2232161C2 RU 2001105938/04 A RU2001105938/04 A RU 2001105938/04A RU 2001105938 A RU2001105938 A RU 2001105938A RU 2232161 C2 RU2232161 C2 RU 2232161C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- substituted
- linear
- residue
- formula
- Prior art date
Links
- 0 C*c1c(*=C)c(*)nc(C)n1 Chemical compound C*c1c(*=C)c(*)nc(C)n1 0.000 description 12
- NFMGRJSZMVJTJB-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1COC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(c1ccccc1COC(c1ccccc1)=O)=O NFMGRJSZMVJTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMXXVZZBQYZMA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(c1cccnc1NCc1ccccc1F)=N)=O Chemical compound CCOC(C(c1cccnc1NCc1ccccc1F)=N)=O JUMXXVZZBQYZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKIWISVZYQEP-UHFFFAOYSA-N CCc1cnc(-c2n[n](Cc(cccc3)c3F)c3ncccc23)nc1O Chemical compound CCc1cnc(-c2n[n](Cc(cccc3)c3F)c3ncccc23)nc1O HXKKIWISVZYQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXODZXSYDYPSX-UHFFFAOYSA-M CS(c(c(O)c1)ccc1-c1n[n](Cc2ccccc2F)c2cccnc12)([O-])=O Chemical compound CS(c(c(O)c1)ccc1-c1n[n](Cc2ccccc2F)c2cccnc12)([O-])=O BYXODZXSYDYPSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXNAHRDJXOJHT-UHFFFAOYSA-N NC(Cc1ccccc1)C#N Chemical compound NC(Cc1ccccc1)C#N AVXNAHRDJXOJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N NC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c2c1cccn2)=N Chemical compound NC(c1n[n](Cc2ccccc2F)c2c1cccn2)=N LQCFFAGUCURQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N NNCc1ccccc1F Chemical compound NNCc1ccccc1F OOMBRKGIWITBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUUNAZCMLANIT-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(-c2n[n](Cc3ccccc3F)c3c2cccn3)nc(N)c1Cc1ccccc1 Chemical compound Nc1nc(-c2n[n](Cc3ccccc3F)c3c2cccn3)nc(N)c1Cc1ccccc1 SCUUNAZCMLANIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Описываются производные пиразола общей формулы
в которой R1 представляет собой ароматический 6-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), представляющий собой пиримидинил, и который может быть замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 6 атомов углерода, циано, галоген, фенил или линейный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей линейный ацил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода; и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил и S,S-диоксотиоморфолинил и которое может быть однократно замещено 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановым остатком, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкоксигруппой, содержащей до 3 атомов углерода, или R1 представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен галогеном, метилом; и R2 и R3 при включении двойной связи образуют 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1 гетероатом азот, выбранный из пиридина, А представляет собой фенил, замещенный галогеном. Описывается лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение формулы (I). Технический результат заключается в получении лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 3 з.п.ф-лы, 5 табл., 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным пиразола, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности в качестве лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и центральной нервной системы.
Известно, что 1-бензил-конденсированные производные пиразола, содержащие в 3-м положении замещенный гетероарил, ингибируют агрегацию тромбоцитов (ср. европейская заявка на патент ЕР 667345 A1).
Международная заявка WO 98/16223 раскрывает применение 1-бензил-конденсированных производных пиразола, содержащих в 3-м положении замещенный гетероарил, для лечения специфических сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.
Международная заявка WO 98/16507 раскрывает гетероциклилметил-замещенные производные пиразола и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Международная заявка WO 98/23619 также раскрывает замещенные пиразолы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Настоящее изобретение относится к замещенным пиразола общей формулы
в которой R1 представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера (S), азот (N) и/или кислорода (О), который может быть связан через атом азота, и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком (из) группы (i), включающей
водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR4,
где R4 означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,
и/или замещен остатком формулы
где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,
R5 означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,
с означает число 1 или 2 и
R6 и R7 одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, который в некоторых случаях замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или арилом с 6-10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, или означают арил с 6-10 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен галогеном, или означают циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или
R6 и R7 вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который в некоторых случаях может содержать еще и атом кислорода или остаток -NR8,
где R8 означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода или остаток формулы
или бензил, или фенил, при этом кольцевые системы в некоторых случаях замещены галогеном,
и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO2 и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5- или 6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и
арильное кольцо с 6-10 атомов углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и
алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR4,
где R4 означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и
алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и
ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или
ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и
-NO или остатки формул -SO3Н или -S(O)dR9,
где d означает число 1 или 2,
R9 означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и
остаток формулы PO(OR10)(OR11),
где R10 и R11 одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и
оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 или
(CO)eNR12R13,
где е означает число 0 или 1,
R12 и R13 одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,
и в случае, когда е=1,
R12 и R13 при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до трех раз гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,
и в случае, когда е=0,
R12 и R13 могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы -S(O)2R14,
где R14 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или
R12 и R13 означают также остатки формул
где R15, R16 и R18-R31 одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,
g означает число 0, 1 или 2, и
R17 означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,
в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R12 и R13 не представляют собой одновременно водород,
или
R1 представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,
R2 и R3 при включении двойной связи образуют 6-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда N, S или О,
который в некоторых случаях одинаково или различно замещен формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, последний, в свою очередь, может быть замещен ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,
и/или в некоторых случаях замещен остатком формулы -NR32R33,
где R32 и R33 одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
R32 означает водород, и R33 означает ацил,
и/или в некоторых случаях замещен группой формулы
-N=CH-NR34R35,
где R34 и R35 одинаковы или различны и означают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
А представляет собой 5- или 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, или фенил, которые в некоторых случаях замещены до трех раз одинаковым или различным образом амино, меркаптилом, гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, трифторметилом, азидо, галогеном, фенилом или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,
и/или замещен группой формулы -(CO)h-NR34R35,
где h означает число 0 или 1,
R36 и R37 одинаковы или различны и означают водород, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил или ацил, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,
и их изомеры и соли.
Согласно изобретению предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, который может быть связан через атом азота,
и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей
водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может иметь в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR4,
где R4 означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,
и/или замещен остатком формулы
где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,
R5 означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,
или, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным и содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO2 и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и
арильное кольцо с 6-10 атомами углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и
алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR4,
где R4 означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и
алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и
ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и
-NO или остатки формул -SО3Н или -S(O)dR9,
где d означает число 1 или 2,
R9 означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и
остаток формулы PO(OR10)(OR11),
где R10 и R11 одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и
оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул
-CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 или (CO)eNR12R13,
где е означает число 0 или 1,
R12 и R13 одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,
и в случае, когда е=1,
R12 и R13 при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,
и в случае, когда е=0,
R12 и R13 могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы
-S(O)2R14,
где R14 означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или
R12 и R13 означают также остатки формул
где R15-R16 и R18-R31 одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,
g означает число 0, 1 или 2, и
R17 означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R12 и R13 не представляют собой одновременно водород, или
R1 представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода, и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,
R2 и R3 при включении двойной связи образуют аннелированное пиридильное, пиримидинильное, пиразинильное или пиридазинильное кольцо, которые в некоторых случаях, одинаковым или различным образом замещены до двух раз формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, нитро, циано, азидо, фтором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, последний, со своей стороны, может быть замещен гидрокси, амино, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,
и/или в некоторых случаях вышеприведенные гетероциклические остатки замещены группой формулы -NR32R33,
где R32 и R33 одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или
R32 означает водород, и R33 означает формил,
и/или вышеприведенные аннелированные пиридильные, пиримидинильные, пиразинильные или пиридазинильные кольца замещены фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен фтором, хлором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,
А представляет собой тиенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фенил, морфолинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил или пиридил, которые в некоторых случаях замещены до двух раз одинаковым или различным образом гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, фтором, хлором или бромом,
и их изомерные формы и соли.
Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
R1 представляет собой пиримидиновый остаток, который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным образом остатком группы (i), включающей водород, амино, гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, циано или галоген
и, по меньше мере, одним остатком из группы (ii), включающей
5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO2 и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолиндиил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол и тиоморфолино,
и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, как например 1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декановый и 1,5-диокса-9-азаспиро [5,5]ундекановый остаток, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбоннил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, и
толуольный остаток, и
алкил с 7 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен циано, и
алкил с 1-5 атомами углерода, который замещен от одного до трех раз галогеном(ами), циано, арилом и ацилокси, и
-NO или остатки формул -S(O)dR9,
где d означает число 1 или 2,
R9 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, арил с 6 атомами углерода или тиенил, и
остаток формулы РО(ОR10)(OR11),
где R10 и R11 одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и
остатки формул -NH-C(=NH)NH2 или (CO)eNR12R13,
где е означает число 0 или 1,
R12 и R13 одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6 атомами углерода, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси, содержащим до 2 атомов углерода,
и в случае, когда е=1,
R12 и R13 при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до двух раз гидрокси или метилом,
и в случае, когда е=0,
R12 и R13 могут означать также линейный ацил, содержащий до 2 атомов углерода, и/или
R12 и R13 означают также остаток формулы
в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R12 и R13 не представляют собой одновременно водород, или
R1 представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до двух раз галогеном, азидо, амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, и/или метилом,
R2 и R3 при включении двойной связи образуют пиридильное или пиримидинильное кольцо,
А представляют собой фенил или пиримидил, которые в некоторых случаях замещены фтором, хлором или бромом,
и их изомерные формы и соли.
Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 представляет собой остаток формулы
где R' представляет собой NH2,
R″ представляет собой, в некоторых случаях замещенный, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил или тиоморфолино, и
R'″ представляет собой водород или NH2.
Наиболее предпочтительными являются при этом соединения, в которых R″ представляет собой морфолинил.
Заявляемые соединения общей формулы (I) могут находиться также в виде своих солей. В общем случае здесь следует назвать соли с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.
В рамках предложенного изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли.
Физиологически приемлемыми солями заявляемых соединений могут быть соли заявляемых веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.
Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений, которые содержат свободные карбоксильные группы. Особенно предпочтительными являются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые получены с использованием аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин или этилендиамин.
Заявляемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся друг к другу или как изображение и зеркальное отображение (энантиомеры), или не как изображение и зеркальное отображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их текущим смесям. Рацемические формы так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известным способом на стереоизомерные составные части.
В рамках предложенного изобретения заместители, если не указано иного, имеют следующее значение:
Алкил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил и изооктил, нонил, децил, додецил, эйкозил.
Алкенил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, двойные связи. В качестве примера следует назвать аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил, октенил, изооктенил.
Алкинил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, тройные связи. В качестве примера следует назвать этинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-гексинил.
Ацил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный низший алкил с 1-9 атомами углерода, который присоединен через карбонильную группу. В качестве примера следует назвать ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.
Алкокси в общем случае представляет собой присоединенный через атом кислорода линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 14 атомов углерода. В качестве примера следует назвать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, изогептокси, октокси или изооктокси. Понятия “алкокси” и “алкилокси” употребляются как синонимы.
Алкоксиалкил в общем случае представляет собой алкильный остаток, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен алкоксиостатком, содержащим до 8 атомов углерода.
Алкоксикарбонил может быть изображен, например, формулой
Алкил в общем случае представляет собой при этом линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-13 атомами углерода. В качестве примера следует назвать следующие алкоксикарбонильные остатки: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.
Циклоалкил в общем случае представляет собой циклический углеводородный остаток с 3-8 атомами углерода. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. В качестве примера следует назвать циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Циклоалкокси в рамках изобретения представляет собой алкоксиостаток, углеводородный остаток которого является циклоалкильным остатком. Циклоалкильный остаток содержит в общем случае до 8 атомов углерода. В качестве примеров следует назвать циклопропилокси и циклогексилокси. Понятие “циклоалкокси” и “циклоалкилокси” употребляются как синонимы.
Арил в общем случае представляет собой ароматический остаток с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.
Галоген в рамках изобретения представляет собой фтор, хлор, бром и йод.
Гетероцикл в рамках изобретения в общем случае представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-10-членный, например, 5- или 6-членный, гетероцикл, который может содержать до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О и который в случае наличия атома азота может быть связан через него. В качестве примера следует назвать: оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочтительными являются тиазолил, фурил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и тетрагидропиранил. Понятие “гетероарил” (или “гетарил”) означает ароматический гетероциклический остаток.
Кроме того, предметом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), согласно которому в зависимости от различных значений гетероциклов, приведенных при описании остатков R2 и R3,
[А] Соединения общей формулы
в которой R1 имеет вышеуказанное значение, и
D представляет собой остатки формул
в которых R38 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, посредством реакции с соединениями общей формулы
в которой А имеет вышеуказанное значение,
в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, превращают в соединения общей формулы (IV) или (IVa)
в которых А и R1 имеют вышеуказанное значение,
и в случае соединений общей формулы (IVa) затем циклизуют с карбоновыми кислотами, нитрилами, формамидами или солями гуанидиния,
и в случае соединений общей формулы (IV), циклизуют с 1,3-дикарбонил-производными, их солями, таутомерами, енольными эфирами или енаминами, в присутствии кислот и в некоторых случаях под воздействием микроволнового излучения, или
[В] в случае, когда R2 и R3 вместе образуют пиразиновое кольцо, соединения общей формулы (IV) сначала с помощью нитрозирования превращают в соединения общей формулы
в которой А и R1 имеют вышеуказанное значение,
на второй стадии посредством восстановления получают соединения общей формулы
в которой А и R1 имеют вышеуказанное значение,
и в заключении циклизуют с 1,2-дикарбонильными соединениями, предпочтительно с водным раствором глиоксаля, или
[С] соединения общей формулы
в которой А, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, и
L представляет собой остаток формулы -SnR39R40R41, ZnR42, йод, бром или трифлат,
где R39, R40 и R41 одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и
R42 означает галоген,
вводят в катализируемую палладием реакцию с соединениями общей формулы
в которой R1 имеет вышеуказанное значение, и
в случае, когда L=-SnR39R40R41 или ZnR42,
Т представляет собой трифлат или галоген, предпочтительно бром, и
в случае, когда L=йод, бром или трифлат,
Т представляет собой остаток формулы -SnR39'R40'R41', ZnR42' или BR43'R44',
где R39', R40', R41' и R42' имеют значения, указанные выше для R39, R40, R41 и R42, и одинаковы или различны с ними,
R43' и R44' одинаковы или различны и означают гидрокси, арилокси с 6-10 атомами углерода или линейный или разветвленный алкил или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или образуют вместе 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо,
в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, или
[D] в случае, когда R1 представляет собой в некоторых случаях замещенный пиримидиновый остаток, амидины общей формулы
в которой А, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию, например, с соединениями общей формулы (X), (Ха), (Хb) или (Хс)
в которых R1' представляет собой в некоторых случаях замещенный циклоалкильный остаток, приведенный выше под (описанием для) R1;
Alk представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, предпочтительно до четырех атомов углерода; и
Z представляет собой NH2-группу, моноалкиламиногруппу, содержащую до 7 атомов углерода, диалкиламиногруппу, где алкил содержит до 7 атомов углерода, пиперидиновый или морфолиновый остаток, связанный через атом азота, гидроксил, алкокси, содержащий до 7 атомов углерода, ацилокси, содержащий до 7 атомов углерода, или ароилокси с 6-10 атомами углерода,
и в случае групп -S(O)cNR6R7 и -S(O)cNR6'R7', исходя из незамещенных соединений общей формулы (I), сначала проводят реакцию с тионилхлоридом и на второй стадии с соответствующими аминами,
и в некоторых случаях заместители, приведенные под обозначениями X, Y, R1, R2, R3 и/или А, изменяют или вводят по обычным методам, преимущественно ацилированием свободных аминогрупп или гидроксигрупп, хлорированием, каталитическим гидрированием, восстановлением, окислением, отщеплением защитных групп и/или нуклеофильным замещением.
Заявляемый способ может быть раскрыт, например, с помощью следующей схемы:
Способ [А]
Способ [C]
Способ [D]
Гетероциклы, обозначенные как R2 и R3, могут быть введены также с помощью реакций соответствующим образом замещенных соединений по известным методам синтеза гетероциклов.
В качестве растворителей для отдельных стадий способов [А] и [В] пригодны здесь инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним относятся эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ДМЭ (диметоксиэтан), диоксан, спирты, такие как метанол или этанол, галогенпроизводные углеводородов, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил или гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Возможно также использовать смеси растворителей. Особенно предпочтительным является тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, диоксан или диметоксиэтан.
В качестве оснований в заявляемых способах в общем случае могут быть использованы неорганические или органические основания. К ним относятся предпочтительно гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, например, такие как гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например, такие как карбонат натрия или карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например, такие как карбонат кальция, или алкоголяты щелочных и щелочно-земельных металлов, например, такие как метилат натрия или калия, или этилат натрия или калия, или третбутилат калия, или органические амины [триалкиламины, в которых алкил с 1-6 атомами углерода], такие как триэтиламин, или гетероциклы, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, метилпиперидин или морфолин. Возможно также в качестве основания использовать щелочные металлы, такие как натрий, или их гидриды, такие как гидрид натрия. Предпочтительными являются карбонаты натрия и калия, триэтиламин и гидрид натрия.
В реакции соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) основание используется в количестве от 1 моля до 5 молей, предпочтительно от 1 моля до 3 молей, в расчете на 1 моль соединения формулы (II).
Реакция соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) проводится в общем случае в области температур от 0°С до 150°С, предпочтительно от +20° с до +110°С.
Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.
В качестве кислот в реакциях циклизации, проводимых в некоторых случаях согласно заявляемому способу, пригодны в общем случае протонные кислоты. К ним относятся предпочтительно неорганические кислоты, например, такие как соляная кислота или серная кислота, или органические карбоновые кислоты с 1-6 атомами углерода, в некоторых случаях содержащие в качестве заместителей фтор, хлор и/или бром, например, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота или пропионовая кислота, или сульфокислоты с алкильными остатками с 1-4 атомами углерода или арильными остатками, как например метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота или толуолсульфокислота.
Каталитические реакции гидрирования, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, в общем случае могут быть проведены с помощью водорода в воде или в инертных органических растворителях, таких как спирты, эфиры или галогенуглеводороды, или их смесях, с катализаторами, такими как никель Рэнея, палладий, палладий на угле или платина, или с помощью гидридов или боранов в инертных растворителях, в некоторых случаях в присутствии катализатора.
Реакции хлорирования, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, в общем случае происходят с обычными хлорирующими агентами, как например треххлористый фосфор (РСl3), пятихлористый фосфор (РСl5), хлорокись фосфора (РOCl3), или с элементарным хлором. В рамках изобретения предпочтительной является хлорокись фосфора (РОСl3).
Реакции ацилирования свободных аминогрупп или гидроксигрупп, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, могут быть проведены по обычным, широко известным методам. Например, соответствующие свободные аминогруппы или гидроксигруппы при взаимодействии с галогенангидридами кислот, предпочтительно с хлорангидридами кислот, или ангидридами кислот в присутствии основания, например, такого как гидрид натрия, пиридин или диметиламинопиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, могут быть превращены в соответствующие амиды или эфиры, или при взаимодействии с сульфонилгалогенидами (хлорангидридами сульфокислот), предпочтительно с сульфонилхлоридом, в соответствующие сульфонамиды или эфиры сульфокислот.
Окисление тиоэфирных групп в сульфоксидные группы или сульфогруппы, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, может быть проведено по обычным, широко известным методам. Например, подобное окисление может быть проведено с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК) в растворителе, например, таком как дихлорметан.
Нуклеофильные замещения и реакции Вильсмайера, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, могут быть проведены по обычным, широко известным методам.
Нитрозирование соединений формулы (IV) с образованием соединений формулы (V), представляющее собой первую стадию способа [В], может быть проведено согласно методике, приведенной в P.G. Baraldi et al., Synthesis 1984, 148.
Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае с восстановителями, предпочтительно с такими, которые пригодны для восстановления карбонила до гидроксисоединений. В данном случае особенно пригодным оказывается восстановление гидридами металлов или комплексными гидридами металлов в инертных растворителях, в некоторых случаях в присутствии триалкилборана.
Предпочтительно восстановление проводится комплексными гидридами металлов, например, такими как боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат цинка, литий-триалкилгидридо-боранат, диизобутилалюминий-гидрид или литийалюминий-гидрид. Полностью предпочтительно восстановление проводится с помощью диизобутилалюминий-гидрида или натрий-боргидрида.
Восстановитель в общем случае используется здесь в количестве от 1 моля до 6 молей, предпочтительно от 1 моля до 4 молей, в расчете на 1 моль восстанавливаемых соединений.
Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае в температурной области от -78°С до +50°С, предпочтительно от -78°С до 0°С в случае ДИБАГ (диизобутилалюминий-гидрида) и от 0°С до комнатной температуры в случае NaBH4 (натрий-боргидрида).
Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае при нормальном давлении. Но возможно также работать при повышенном или пониженном давлении.
Соединения общих формул (II) и (III) известны или могут быть получены по обычным методам (ср.: J.Hromatha et al., Monatsc. Chem. 1976, 107, 233).
Соединения общих формул (IV), (IVa), (V) и (VI) частично известны и могут быть получены, как описано выше.
В качестве растворителя для способа [С] пригодны инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним относятся эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ДМЭ, диоксан, галогенпроизводные углеводородов, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил или гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Возможно также использовать смеси растворителей. Особенно предпочтительным является тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, диоксан или диметоксиэтан.
Реакция соединений формулы (VII) с соединениями формулы (VIII) проводится в общем случае в области температур от 0°С до 150°С, предпочтительно от +20° с до +110°С.
Указанная реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.
В качестве соединений палладия в рамках предложенного изобретения пригодны в общем случае (дихлор-бис(трифенилфосфино)-палладий) РdСl2[Р(С6Н5)3]2, палладий-бис-дибензилиденацетон [Рd(ДБА)2], [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II)-хлорид (Рd(ДФФФ)Сl2) или Рd[Р(С6Н5)3]4. Предпочтительным является (тетракис(трифенилфосфино)-палладий) Рd[Р(С6Н5)3]4.
Соединения общей формулы (VII) известны или могут быть получены обычными методами (ср., например, К. Kirschke в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgard, 4. Аufl., Band E8b, Teil 2, 399-763; в частности, относительно пиразолопиридинов: C.R. Hardy в: A.R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409; в частности, относительно пиразолопиримидинов: М.Н. Elgnadi et al., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). Получение соответствующих галогенпиразоло[3,4-b]пиримидинов и оловоорганических пиразоло[3,4-b]пиримидинов формулы (VII) описано в Международной заявке WO 98/23619 и может быть проведено аналогично также для соответствующих трифлат- и цинкорганических соединений формулы (VII).
Соединения общей формулы (VIII) известны и могут быть получены обычными методами (ср., например, M.G. Hoffmann et al. в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band E9b, Teil 1, S.1-249; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1; ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).
Способ [D] проводится в области температур от 80°С до 120°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 110°С, или при кипении (с обратным холодильником).
В качестве растворителя могут служить, например, реагенты общей формулы (X), (Ха), (Хb) или (Хc). Но реакция может быть проведена также в других пригодных растворителях, таких как толуол, метанол или дихлорметан. Легкокипящие растворители, например, такие как дихлорметан, могут быть отогнаны в ходе реакции.
Способ [D] может быть проведен при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.
Реакция может протекать или в одну стадию, или через образование соединений с открытой цепью, например, таких как:
Она может быть проведена в вакууме. Она может протекать как с добавкой, так и без добавки растворителя, основания или кислоты, указанных выше.
Амидины общей формулы (IX) могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (XI)
в которой A, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
сначала вводят в реакцию с ангидридом трифторуксусной кислоты (ТФУКА) в эфире и в присутствии оснований с образованием соединения общей формулы (XII)
в которой А, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
затем с этилатом натрия получают соединения общей формулы (XIII)
в которой А, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
которое на следующей стадии посредством реакции с хлористым аммонием и ледяной уксусной кислотой в спиртах переводят в соответствующую хлористо-водородную соль амидина общей формулы (XIV)
в которой A, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение,
и которую на последней стадии обрабатывают основаниями, предпочтительно карбонатом натрия или алкоголятом щелочного металла, таким как метилат натрия.
В качестве растворителя для превращения соединений общей формулы (XI) в соединения общей формулы (XII) пригодны эфиры, например, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, диметилформамид или диоксан; предпочтительным является тетрагидрофуран.
В качестве оснований здесь могут быть использованы органические амины (триалкиламины, в которых алкил с 1-6 атомами углерода), такие как триэти-ламин, или гетероциклы, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, метилпиперидин или морфолин. Предпочтительным является пиридин.
Реакция происходит в области температур от 0°С до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.
Амид (XI) можно получить, например, омылением соответствующего эфира, используемого в качестве исходного соединения, с основанием с образованием кислоты, превращением ее в хлорангидрид кислоты обычными методами, например, с помощью хлористого тионила (SOCl2) или хлорокиси фосфора (РОСl3), и последующей реакцией с аммиаком.
Элиминирование воды из амида (XI) с образованием нитрила (XII) может быть проведено с использованием всех известных водоотнимающих средств. Согласно изобретению предпочтительным является ангидрид трифторуксусной кислоты (ТФУКА).
Превращение нитрила формулы (XII) в иминоэфир формулы (XIII) может происходить как в кислотах, например, со смесями HCl/спирт, так и в основных средах, например, с раствором метилата натрия в метаноле (метанол/метилат натрия). Указанное превращение происходит обычно при температуре от 0°С до 40°С, например, при комнатной температуре.
В качестве растворителя для превращения соединений общей формулы (XIII) в соединения общей формулы (XIV) пригодны спирты, такие как метанол или этанол. Предпочтительным является метанол.
Реакция происходит в области температур от 0°С до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.
В качестве оснований для высвобождения соединения общей формулы (IX) из соединений общей формулы (XIV) пригодны неорганические и органические основания. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, например, такие как гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например, такие как карбонат натрия или карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например, такие как карбонат кальция, или алкоголяты щелочных металлов, например, такие как метилат натрия. Предпочтительными являются карбонат натрия и метилат натрия.
Получение соединений с пиримидиновым кольцом происходит по обычным методам (ср., например, M.G. Hoifmann et al. в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. AufL, Band E9b, Teil 1, S.1-249; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1; ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).
При этом исходят из иминоэфиров формулы (XIII), и их вводят в реакцию с соответствующим енамином. Но можно также сначала иминоэфир с помощью аммиака или его солей превратить в соответствующий амидин, и амидин или в виде свободного основания (IX), или в виде соли (XIV) ввести в реакцию с енаминами, ацеталями, енольными эфирами, альдегидами, енолятами, эфирами малононитрила или малонодинитрилами.
Енамины, используемые в некоторых случаях в указанной реакции, могут быть получены, например, из соединений, содержащих кислые группы С-Н, например, таких как производные ацетонитрила, по известным методам посредством реакции с производными диметилформамида, например, такими как бис(диметиламино)-трет-бутоксиметан, диалкокси-диалкиламино-метаны.
Соединения общей формулы (XI) могут быть получены, таким образом, что соединения общей формулы (XV)
при взаимодействии с соединениями общей формулы (XVI)
в эфирах, предпочтительно в диоксане, и трифторуксусной кислоте переводят в соединения общей формулы (XVII),
затем посредством реакции с соединениями общей формулы (XVIII)
где Z может иметь вышеуказанные значения, в частности -N(CH3),
в инертных растворителях, предпочтительно в диоксане, получают соединения общей формулы
и которые на последней стадии обрабатывают аммиаком в метаноле.
Вместо натриевых солей енолятов (XV) могут быть использованы также енольные эфиры, кетоны или енамины.
В некоторых случаях реакция соединений общих формул (XV) и (XVI) с образованием (XVII) происходит также через промежуточные соединения формул (А) и (В) при комнатной температуре.
Соединения общей формулы (X) могут быть получены, например, таким образом, что соединения формулы (XX) или (ХХа)
где Alk и Alk' одинаковы или различны и представляют собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 5 атомов углерода,
вводят в реакцию с соединениями формулы (XXI),
где R1' представляет собой циклоалкильный остаток, указанный выше для R1.
Соединения общих формул (XX), (XXa) и (XXI) известны или могут быть получены обычными методами.
Соединения общих формул (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) и (XIX) частично являются новыми и могут быть получены, как описано выше.
Пиримидиновый остаток может быть построен с помощью реагента формулы (Ха), который может быть получен, к примеру, следующим образом:
соединения общей формулы
где R1' имеет вышеуказанное значение и Alk представляет собой алкильный остаток, содержащий до 4 атомов углерода,
с помощью аммиака в подходящем растворителе, преимущественно в спиртах, например, метаноле, при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре, переводят в соединения общей формулы
где R1' имеет вышеуказанное значение,
и затем полученные соединения обычными методами с помощью водоотнимающего средства, как, например, реагента Бургесса, хлорокиси фосфора (РОСl3), пятиокиси фосфора (Р2O5), хлористого тионила (SOCl2), смеси (ангидрид трифторуксусной кислоты)/пиридин, подвергают дальнейшему превращению.
При использовании реагента Бургесса реакцию проводят предпочтительно в инертных растворителях, таких как эфиры или хлорированные углеводороды. В качестве примеров следует назвать дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительно используют смесь вышеназванных растворителей в соотношении 1:2. Реакцию проводят при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре.
Соединения формулы (XXII) известны и/или могут быть получены простыми и известными методами.
Соединения формулы (X) отчасти подвержены кетоенольной таутомерии, например:
Пиримидиновый остаток может быть построен также с помощью реагента формулы (Ха), который может быть получен, к примеру, следующим образом:
соединения общей формулы
где R1' имеет вышеуказанное значение и
Alk представляет собой алкильный остаток, содержащий до 4 атомов углерода, с помощью аммиака в подходящем растворителе, преимущественно в спиртах, например метаноле, при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре, переводят в соединения общей формулы
где R1' имеет вышеуказанное значение,
и затем полученные соединения обычными методами с помощью водоотнимающего средства, как, например, реагента Бургесса, хлорокиси фосфора (РОСl3), пятиокиси фосфора (Р2O5), хлористого тионила (SOCl2), смеси (ангидрид трифторуксусной кислоты)/пиридин, подвергают дальнейшему превращению.
При использовании реагента Бургесса реакцию проводят предпочтительно в инертных растворителях, таких как эфиры или хлорированные углеводороды. В качестве примеров следует назвать дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительно используют смесь вышеназванных растворителей в соотношении 1:2. Реакцию проводят при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре.
Соединения формулы (ХХIIа) известны и/или могут быть получены простыми и известными методами.
В том случае, когда в рамках реакции получения производных используются типичные защитные группы, их отщепление в общем случае происходит в одном из вышеуказанных спиртов и/или ТГФ, или ацетоне, предпочтительно в смеси метанол/ТГФ, в присутствии соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, или толуолсульфокислоты в области температур от 0° с до 70°С, предпочтительно при комнатной температуре и нормальном давлении.
Заявляемые соединения общей формулы (I) проявляют целый спектр непредвиденных, ценных фармакологических свойств.
Заявляемые соединения общей формулы (I) вызывают расширение сосудов, ингибируют агрегацию тромбоцитов и способствуют снижению кровяного давления, а также усилению коронарного оттока крови. Указанные воздействия становятся возможными, благодаря непосредственной стимуляции растворимой гуанилатциклазы и повышению концентрации внутриклеточного cGMP. Кроме того, заявляемые соединения общей формулы (I) усиливают действие веществ, которые повышают уровень cGMP, например, таких как EDRF (производимый эндотелием релаксирующий фактор), NO-донаторы, протопорфирин IX, арахидоновая кислота или производные фенилгидразина.
Они могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например для лечения повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности, острой и хронической ангины Пектори (Angina pectoris), заболеваний периферийных сосудов и сосудов сердца, аритмии, для лечения тромбоэмболических заболеваний и различного рода ишемии, например инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных и ишемичесих приступов, нарушений кровообращения, для предотвращения остаточных явлений в носоглотке, например, после тромболизной терапии, острых трансиллюминальных осложнений после пластической хирургии, острых трансиллюминальных осложнений после операции на сосудах, после шунтирования, а также для лечения атеросклероза, астматических заболеваний и болезней урогенитальной системы, например гипертрофии простаты, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции и недержания.
Соединения, описанные в предложенном изобретении, представляют собой также активные компоненты для борьбы с заболеваниями центральной нервной системы, которые связаны с нарушениями NO/cGMP-системы. В частности, они пригодны для устранения когнитивного дефицита, для улучшения умственной деятельности и для лечения болезни Альцгеймера. Они пригодны также для лечения заболеваний центральной нервной системы, например чувства страха, напряжения и депрессивных состояний, сексуальных дисфункций, обусловленных нарушениями в центральной нервной системе, а также для регулирования болезненных нарушений при принятии пищи, при родах и употреблении наркотических средств.
Кроме того, активные компоненты пригодны также для регуляции церебрального кровообращения и представляют собой, таким образом, ценное средство для борьбы с мигренью.
Они пригодны также для профилактики и борьбы с последствиями церебральной апоплексии (Apoplexia cerebri), например, кровоизлияния в мозг (инсульта), и черепно-мозговых травм. Также заявляемые соединения общей формулы (I) можно использовать для облегчения болевых состояний.
К тому же, заявляемые соединения обладают жаропонижающим действием и могут использоваться, поэтому, в качестве противовоспалительных средств.
Сверх того, изобретение включает комбинацию заявляемых соединений общей формулы (I) с органическими нитратами и NO-донаторами (донорами).
Органические нитраты и NO-донаторы в рамках предложенного изобретения в общем случае являются веществами, которые за счет высвобождения NO или разновидности NO проявляют свое терапевтическое действие. Предпочтительными являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбит-динитрат, изосорбит-мононитрат, мольсидомин и SIN-1.
Кроме того, изобретение включает комбинацию соединений, которые ингибируют расщепление циклического гуанозин-монофосфата (cGMP). Он, в частности, является ингибитором фосфодиэстераз 1, 2 и 5 согласно номенклатуре Буво и Рейфснидера [(1990) TiPS 11 S.150-155]. За счет указанного ингибирования действие заявляемых соединений усиливается и повышается желаемый фармакологический эффект.
Для установления действия на сердечно-сосудистую систему были проведены следующие исследования: При исследованиях in vitro на выделенных ферментах и клетках сосудистого происхождения проверяли влияние (заявляемых соединений) на образование гуанилатциклазозависимого cGMP в присутствии и отсутствие NO-доноров. Антиагрегационные свойства обнаруживали на человеческих тромбоцитах, стимулированных коллагеном. Сосудорелаксирующее действие определяли на аортах кроликов, предварительно находившихся в контакте с фенилэфрином. Действие соединений на снижение кровяного давления исследовали на наркотизированных крысах-самках.
Стимуляция рекомбинационной растворимой гуанилатциклазы in vitro
Исследования стимуляции рекомбинационной растворимой гуанилатциклазы и заявляемых соединений с добавлением и без добавления NO-доноров были проведены по методам, описанным в деталях в следующем литературном источнике: М. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, Т. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide and carbon oxide. J. Mol. Med. 77, 14-23(1999). Результаты представлены на Фиг.1.
Стимуляция растворимой гуанилатциклазы в первичных клетках эндотелия
Первичные клетки эндотелия были выделены из аорт свиней посредством обработки раствором коллагеназы. Затем клетки были культивированы в культуральной среде при 37°С/5% СO2 до достижения слияния клеток. Для исследований клетки были пассированы, высеяны на пластинки для (исследования) клеточных культур с 24 лунками и субкультивированы до достижения слияния клеток (~2×105 клеток/лунку). Для стимуляции эндотелиальной гуанилатциклазы культуральную среду отсасывали и клетки промывали один раз раствором Рингера. После удаления раствора Рингера клетки инкубировали в стимулирующем буфере с добавлением или без добавления NO-доноров (натрий-нитропруссид, SNP или DEA/NO 1 μm) 10 минут при 37°С/5% СO2. В заключении в клетки пипетировали тестовые вещества (конечная концентрация 1 μm) и инкубировали еще 10 минут. После окончания времени инкубации буферный раствор отсасывали и к клеткам добавляют стоп-буфер, имеющий температуру 4°С. Затем клетки подвергали лизису при -20°С в течение 16 часов. После этого верхние слои, содержащие внутриклеточный cGMP, собирали и определяли концентрацию cGMP с помощью cGMP - SPA-системы (Amersham Buchler, Braunschweig). Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2:
Сосудорелаксирующее действие in vitro
Кроликов убивают ударом в шею и обескровливают. Аорту вынимают, освобождают от окружающей ткани, разделяют на кольца шириной 1,5 мм и по отдельности при предварительном натяжении помещают в 5 мл-ванну (специальную ванну), имеющую температуру 37°С, содержащую карбонизированный проводящий раствор Кребса (Krebs-Henseleit ) следующего состава (мМ): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 × H2О: 1;
MgSO4 × 7Н2O: 1,4; КН2РO4: 1,2; NaHCO3: 25; глюкоза: 10.
Силу сокращения (контрастирующую силу) включают со Statham UC2-клетками, сигнал усиливают и через А/Д-преобразователь [A/D-Wandler (DAS-1802 НС, Keithley Instruments )] переводят в цифровую форму, а также параллельно регистрируют на ленте самописца. Для того чтобы вызвать сокращение, в ванну добавляют фенилефрин кумулятивно в повышенной концентрации. После нескольких контрольных циклов исследуют тестируемые вещества, в каждом следующем цикле, соответственно, в увеличивающейся дозировке, и полученный результат сравнивают с высотой сигнала, соответствующей сокращению, достигнутому в предшествующем цикле. Из этого рассчитывают концентрацию, которая необходима для того, чтобы снизить высоту контрольного значения на 50% (IC50). Стандартный вводимый объем составляет 5 μл, который соответствует доле ДМСО в растворе в ванне 0,1%. Результаты приведены в таблице 3.
Измерение кровяного давления на наркотизированных крысах
Wistar - крыс-самцов с весом 300-350 г подвергают анестезии с помощью тиопенталя (100 мг/кг веса). После трахеотомии в феморальную артерию вводят катетер для измерения кровяного давления. Тестируемые вещества вводят (используют в виде раствора) в растворе, состоящем из транскутола, кремофора EL (Cremofor EL), воды (10%/20%/70%), в объеме 1 мл/кг. Результаты представлены в таблице 4.
Действие на среднее кровяное давление живых, спонтанно гипертензивных крыс
На спонтанно гипертензивных, свободно передвигающихся крысах-самках весом 200-250 г (MOL:SPRD) проводили непрерывные измерения кровяного давления через 24 часа. Для этого животным имплантировали в нисходящую брюшную аорту, ниже почечной артерии постоянно находящийся там приемник давления (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA), и датчик, соединенный с ним, закреплялся в брюшной полости.
Животных содержали отдельно в клетках типа III, которые помещали на индивидуальные пункты-приемники и приспосабливали к 12-часовому ритму свет/тьма. Вода и корм стояли свободно для использования животными.
Для получения данных кровяное давление каждой крысы регистрировали все 5 минут в течение 10 секунд. Измеренные значения суммировали, соответственно, за период 15 минут, и из полученных значений рассчитывали среднее значение.
Тестируемые соединения растворяли в смеси, состоящей из транскутола (10%), кремофора (20%), воды (70%) и вводили с помощью зонда через гортань орально в объеме 2 мл/кг веса тела. Контрольные дозы лежали между 0,3-30 мг/кг веса тела. Результаты представлены на прилагаемой Фиг.2.
Ингибирование агрегации тромбоцитов in vitro
Для ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro использовали кровь здоровых пробандов обоих полов. В качестве антикоагулянта смешивали одну часть 3,8%-ного раствора цитрата натрия с 9 частями крови. Кровь центрифугировали при скорости 900 об/мин в течение 20 минут. Значение рН полученной, обогащенной тромбопластинами (тромбоцитами) плазмы с помощью ACD-раствора (натрий-цитрат/лимонная кислота/глюкоза) устанавливали равным 6,5. Затем тромбоциты центрифугировали и растворяли в буфере и снова центрифугировали. Осадок тромбоцитов растворяли в буфере, и к полученному раствору добавляли хлористый кальций в количестве 2 ммоль/л.
Для агрегационных измерений аликвотную часть суспензии тромбоцитов инкубировали с тестируемым веществом 10 минут при 37°С. Затем вызывали агрегацию добавлением коллагена в агрегометр, и проводили определение с помощью турбинометрического метода по Борну (Born, G.V.R., J.Phisiol. (London), 168. 178-195, 1963). Результаты приведены в таблице 5.
Измерение способствующего эрекции действия стимуляторов гуанилатциклазы
Для осуществления полной и продолжительной эрекции кавернозные артерии и все окружение пещеристого (кавернозного) тела, которое образуется из сети гладких мускульных клеток и коллагеновой соединительной ткани, подвергали максимальной дилатации, тем самым кавернозное тело (Corpus cavernosum) могло полностью наполниться кровью (Anderson K.-E. and Wagner G., "Physiology of Penile Erection." Physiological Review 75, 191-236 (1995);
Meinhardt W. Kropmann R.F., Vermeig P., Lycclama a Nigelholt and Zwartendijk J. "The influence of Medication on Erectile dysfunction." Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997)). Релаксации гладкой мускулатуры способствует группа NO, которая при сексуальной стимуляции не адренергических, не холинергических нервных волокон высвобождается в клетках эндотелия кровеносных сосудов кавернозного тела (Corpus cavernosum). NO активирует гуанилатциклазу, возникающее за счет этого увеличение (количества) cGMP приводит к дилатации (расширению) гладкой мускулатуры кавернозного тела (Corpus cavernosum) и тем самым к эрекции. Для проверки эффективности заявляемых веществ использовали живых кроликов. Были выбраны особи роликов, так как нейрофизиология, гемодинамика и механизм управления сокращением и релаксацией гладкой мускулатуры пещеристого тела у кроликов и человека вполне аналогичны (Meyer M.F., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A.J., Kircher M., Mayer В., Jonas U., Forsmann W.G., Stief Ch.G. "Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Functional and Toxcological Results." Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub Н.С., Lerner S.E., Melman A., Christ G.J. "Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum." Urology 42, 698-671, (1993).
Методы
Взрослых, кроликов-самцов вида Шиншилла с весом 3-5 кг адаптируют после поставки несколько дней при одиночном содержании. Они имеют свободный доступ к воде и могут два часа в день принимать пищу. Животных содержат в 10/14 часовом ритме чередования день-ночь (свет включают, выключают в 8 часов), температура окружающей среды составляет 22-24°С.
Непосредственно перед началом опыта к животным доброжелательно относятся. Для внутривенного введения заявляемые соединения, находящиеся в смеси с транскутолом (GATTEFOSSE GmbH), разбавляют 20% кремофором (BASF) и водой в соотношении 3/7. Нитропруссид натрия растворяют в 0,9% растворе хлористого натрия. Вещества вводят в виде инъекции в ушную вену в дозах, указанных в таблице, в объеме 0,5 мл/кг. Для орального введения тестовые вещества растворяют в смеси, состоящей из глицерина, воды и полиэтиленгликоля в соотношении 6:10:9,69, и вводят в дозах, указанных в таблице, в объеме 1 мл/кг с помощью зонда через гортань.
Действие стимуляторов гуанилатциклазы усиливается за счет NO-донаторов. Это может быть продемонстрировано при дополнительном введении нитропруссида натрия.
Нитропруссид натрия вводят в виде инъекции в ушную вену в дозировке 0,2 мл/кг одновременно с заявляемым веществом. Если заявляемое вещество вводят орально, то нитропруссид натрия вводят указанным животным в виде инъекции в ушную вену через 30 минут после орального введения вещества. Соответствующие контрольные опыты проводят только с (одним) растворителем и нитропруссидом натрия.
В спокойных условиях пенис кролика находится в лобковой области и является невидимым и покрыт полностью кожей (пениса). Эрекцию оценивают таким образом, что учитывают только длину выступающего пениса (пренебрегая стандартным размером в спокойном состоянии). Измерения проводят через 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 и 180 минут после введения вещества. Эффективность рассчитывают как произведение длины не покрытого шерстью пениса в [мм] на время, в течение которого сохраняется эрекция в [мин].
Внутривенная инъекция нитропруссида натрия вызывает эрекцию, продолжающуюся около 10 минут (110 [мм×мин]).
К представленному изобретению относятся фармацевтические составы, которые, наряду с нетоксичными, инертными, фармацевтически пригодными носителями, содержат заявляемые соединения общей формулы (I), а также способ получения этих составов.
Активные компоненты в некоторых случаях могут находиться в одном или нескольких вышеуказанных носителях также в микрокапсулированной форме.
Соединения общей формулы (I), обладающие терапевтической активностью, должны находиться в вышеприведенных фармацевтических составах в концентрации примерно от 0,1 до 99,5, предпочтительно примерно от 0,5 до 95 вес.% от всей смеси.
Вышеприведенные фармацевтические составы, кроме заявляемых соединений общей формулы (I), могут содержать также другие фармацевтические активные компоненты.
В общем случае как в медицине, так и в ветеринарии оказывается выгодным для достижения желаемого результата принимать заявляемую активную компоненту или компоненты в общем количестве примерно от 0,5 до 500, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг веса тела, каждые 24 часа, в некоторых случаях в форме нескольких приемов.
Предложенное изобретение раскрывается более подробно на основе не ограничивающих изобретение, предпочтительных примеров. Если не оговорено особо (не указано иного), то все количественные данные относятся к весовым процентам.
Примеры
Сокращения
КТ: комнатная температура
ЭА: этилацетат (этиловый эфир уксусной кислоты)
МХПБК: м-хлорпероксибензойная кислота
БАБА: н-бутилацетат/н-бутанол/(уксуная кислота)/фосфатный буфер
рН 6 (50:9:25:15; органическая фаза)
Элюент для тонкослойной хроматографии:
Т1 Э1: толуол-этилацетат (1:1)
T1 EtOH1: толуол-метанол (1:1)
Ц1 Э1: циклогексан-этилацетат (1:1)
Ц1 Э2: циклогексан-этилацетат (1:2)
Исходные соединения
Общая методика получения 2-замещенных 3-диметиламиоакрилнитрилов
К раствору 5,95 г (50,0 ммоль) N,N-диметилформамид-диметилацеталя в 25 мл абсолютного метанола при охлаждении водой добавляют 50,0 ммоль 2-замещенного производного ацетонитрила и перемешивают 1 час при КТ.
Сульфоны: Осадок отсасывают и сушат в высоком вакууме.
Эфиры фосфорной кислоты: Из раствора удаляют метанол сначала на роторном испарителе при 40°С и 20 мбар, затем при комнатной температуре (КТ) в высоком вакууме.
Пример 3А
3-Диметиламино-2-N-морфолиноакрилонитрил
8,13 г (64,5 ммоль) морфолиноацетонитрила и 13,3 мл (64,5 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана перемешивают сутки при 80°С. Смесь, охлажденную до комнатной температуры, упаривают на роторном испарителе и затем перегоняют в вакууме.
Выход: 11,0 г (94%) (цис- и транс-изомер).
Точка кипения: 119°С/0,008 мбар.
Пример 4А
3-(Диметиламино)-2-N-тиоморфолиноакрилонитрил
6,65 г (46,8 ммоль) N-тиоморфолиноацетонитрила (Wise L.D. et al., J. Med. Chem., 17, 1974, 1232-1234) и 9,70 мл (47,0 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана перемешивают сутки при 80°С. Смесь, охлажденную до комнатной температуры, упаривают на роторном испарителе и затем перегоняют (разгоняют) в вакууме.
Выход: 9,98 г (88% соответствует содержанию чистого вещества, цис- и транс-изомеры).
Точка кипения: 96°С/0,008 мбар.
Пример 5А
Этиловый эфир 3-диметиламино-2-метилсульфонилакриловой кислоты
Смешивают 6,63 г (40 ммоль) этилового эфира метансульфонилуксусной кислоты и 5,72 г (48 ммоль) N,N-диметилформамид-диметилацеталя и нагревают сутки при 85°С. Раствор упаривают, твердое вещество растирают (измельчают) с циклогексаном и отсасывают.
Выход: 8,36 г (94,5% от теории).
Пример 6А
Диамид 2-(4-метилпиперазино)малоновой кислоты
Смешивают 1,00 г (5,52 ммоль) диамида 2-броммалоновой кислоты (получение аналогично Backes, West und Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 г (6,10 ммоль) N-метилпиперазина и 1,15 г (8,29 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила и нагревают сутки при 50°С. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество размешивают в кипящем этаноле и отсасывают. Фильтрат упаривают на роторе, и полученный продукт пускают в дальнейшую реакцию в сыром виде.
Выход: 1,14 г (выход сырого продукта).
Rf (SiO2, BABA): 0,06.
Пример 7А
Диамид 2-(4-ацетилпиперазино)малоновой кислоты
Смешивают 6,16 г (25,8 ммоль) диэтилового эфира 2-броммалоновой кислоты, 3,63 г (28,3 ммоль) N-ацетилпиперазина и 5,34 г (38,6 ммоль) карбоната калия в 100 мл ацетонитрила и нагревают 28 часов при 50°С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 50 мл этилацетата и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторе. Выход: 8,57 г. 7 г полученного продукта растворяют в 70 мл метанольного раствора аммиака и перемешивают 90 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отсасывают, промывают холодным метанолом и сушат. Выход 2,76 г (49,6% от теории).
Пример 8А
441 мг (2,04 ммоль) диамида 2-(4-метилпиперазино)малоновой кислоты из примера 6А растворяют в смеси тетрагидрофуран:дихлорметан (3:1). Тремя одинаковыми порциями с интервалами в 30 минут добавляют в общей сложности 1,70 г (7,15 ммоль) реагента Бургесса. Еще через тридцать минут реакционную смесь (без выделения продукта) хроматографируют на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента.
Выход: 233 мг (69,4% от теории).
Rf (SiO2, ЭA): 0,22.
Аналогично примерам 6А-8А получают:
Получение 2-N-морфолиномалонодинитрила, 2-(N,N-диметиламино)малонодинитрила и 2-(N,N-диэтиламино)малонодинитрила проводят по H.Gold und O.Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.
Получение 2-(1,3-тиазолил-2-ил)малононитрила проводят по Yamanaka, H.; Ohba, S.; Sakamoto, T.Heterocycles, 1990, 31, 1115.
Пример 19А
2-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)малононитрил
400 мг (10,0 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в масле) суспендируют под аргоном в 40 мл ТГФ при комнатной температуре. Затем добавляют по каплям раствор 661 мг (10,0 ммоль) малонодинитрила в 10 мл ТГФ, и полученную смесь перемешивают 15 минут. После этого добавляют по каплям 891 мг (5,0 ммоль) 2-метил-5-метилсульфонил-1,3,4-тиадиазола в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают сутки, охлаждают и упаривают на роторе. Остаток растворяют в воде, и раствор подкисляют соляной кислотой до рН=3. Выпадает коричневое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат в вакууме.
Выход: 714 мг (87,0% от теории).
Т. пл.: 210°С (с разл.).
Пример 20А
Этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К 100 г (0,613 моль) натриевой соли этилового эфира цианопировиноградной кислоты (получение аналогично Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) в 2,5 л диоксана при сильном перемешивании под аргоном добавляют 111,75 г (75 мл, 0,98 моль) трифторуксусной кислоты и перемешивают 10 минут, при этом большая часть исходного вещества переходит в раствор. Затем добавляют 85,93 г (0,613 моль) 2-фторбензилгидразина и кипятят сутки. После охлаждения выпавшие кристаллы натрий-трифторацетата отсасывают, промывают диоксаном, и полученный раствор (в сыром виде) вводят в дальнейшую реакцию.
Пример 21А
Этиловый эфир 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты
К вышеописанному раствору из примера 20А добавляют 61,25 мл (60,77 г, 0,613 моль) диметиламиноакролеина и 56,28 мл (83,88 г, 0,736 моль) трифторуксусной кислоты и кипятят под аргоном 3 дня. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток вносят в 2 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 1 л. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния и упаривают на роторе. Остаток хроматографируют на 2,5 кг силикагеля и элюируют смесью толуол/толуол-этилацетат=4:1 - градиенты.
Выход: 91,6 г (49,9% от теории после двух стадий).
Т. пл. 85°С.
Rf (SiO2, T1Э1): 0,83.
Пример 22А
1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид
10,18 г (34 ммоль) эфира из примера 21А растворяют в 159 мл метанола, насыщенного аммиаком при 0-10°С. Перемешивают три дня при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме.
Rf (SiO2, T1Э1): 0,33.
Пример 23А
3-Циано-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
36,1 г (133 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбокса-мида из примера 22А растворяют в 330 мл ТГФ, и добавляют 27 г (341 ммоль) пиридина. После этого к полученной смеси прибавляют 47,76 мл (71,66 г, 341 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в течение 10 минут, при этом температура поднимается до 40°С. Смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Затем реакционную массу выливают в 1 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз, соответственно, по 0,5 л. Органические вытяжки промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и 1 N раствором соляной кислоты, сушат сульфатом магния и упаривают на роторе.
Выход: 33,7 г (100% от теории).
Т. пл.: 81°С.
Rf (SiO2, T1Э1): 0,74.
Пример 24А
1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксимид кислоты метиловый эфир
30,37 г (562 ммоль) метилата натрия растворяют в 1,5 л метанола и к полученному раствору добавляют 36,45 г (144,5 ммоль) 3-циано-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина из примера 23А. Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, и полученный раствор используют на следующей стадии.
Пример 25А
1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидин
К вышеописанному метиловому эфиру 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин 3-карбоксимид кислоты из примера 24А в метаноле добавляют 33,76 г (32,19 мл, 562 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 9,28 г (173 ммоль) хлорида аммония, и перемешивают сутки с обратным холодильником. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном, и выпавшее твердое вещество отсасывают. Полученный осадок обрабатывают 2 л воды, добавляют при перемешивании 31,8 г карбоната натрия и экстрагируют три раза, в общей сложности, 1 л этилацетата, органические вытяжки сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Выход: 27,5 г (76,4% от теории, в расчете из двух стадий).
Т. пл.: 86°С.
Rf (SiO2, T1 EtOH1): 0,08.
Примеры получения целевых соединений
Пример 1
3-(4-Амино-5-метилсульфонилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
2 г (7,42 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбоксами-дина из примера 25А, 1,39 г (7 ммоль) 3-диметиламино-2-метилсульфонил-2-пропеннитрила (который может быть получен аналогично примеру 1А), 0,79 мл (7 ммоль) пиперидина и 200 мл изоамилового спирта перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения выпавшие кристаллы отсасывают и промывают диэтиловым эфиром.
Получают 0,94 г (31,8% от теории) указанного в заглавии соединения.
Т. пл.: 272°С
Rf (SiO2, ЭA): 0,72.
Аналогично были получены соединения:
Соответствующие 3-диметиламиноакрилонитрилы с одним из заместителей R во 2-м положении, которые в качестве исходных соединений должны вводиться в реакцию с амидином 25А в примерах 2-13, могут быть получены по аналогии с примерами 1А и 3А.
Пример 14
3-[5-Циано-4-(4-метилфенил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 171 мг (0,8 ммоль) 3-диметиламино-2-(4-метилбензоил)-2-пропеннитрила (который может быть получен аналогично примеру 1А), 0,68 мг (0,8 ммоль) пиперидина и 20 мл 2-пентанола перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, и остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 217 мг (69,5% от теории) указанного в заглавии соединения.
Т. пл.: 229°С.
Пример 15
3-(4,6-Диамино-5-бензилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 125 мг (0,8 ммоль) 2-бензилмалодинитрила (получаемого из малодинитрила и бензилбромида с основанием, к примеру, с карбонатомкалия), 0,68 г (0,8 ммоль) пиперидина и 20 мл 2-пентанола перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, и остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 165 мг (52,2% от теории) указанного в заглавии соединения.
Т. пл.: 193°С.
Пример 16
3-(4,6-Диамино-5-N-морфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 400 мг (2,65 ммоль) 2-N-морфолиномалондинитрила (синтез ср. Н.Gold und Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) нагревают при 105°С 12 часов в вакууме. Твердый остаток растворяют в ДМФ, добавляют (наносят на) силикагель, и упаривают растворитель в вакууме. После хроматографирования получают 222 мг (71,1% от теории) указанного в заглавии соединения.
Т. пл.: 261°С.
Rf (ЭA): 0,2.
Аналогично были получены соединения:
Пример 36
3-(4,6-Бис(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло-[3,4b]пиридин
50 мг (19 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А и 42 мг 920 ммоль) 1,1,1,5,5,5-гексафторацетилацетона нагревают при 110°С 5 часов. После хроматографии получают 33 мг (40,3% от теории) указанного в заглавии соединения.
Т. пл.: 109°С.
Rf (тол): 0,35.
Пример 37
600 мг сырого гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина (который может быть получен из амидина 25А реакцией с соляной кислотой) в 300 мл метанола перемешивают с 106 мг этилата натрия, и добавляют 472 г (1,96 ммоль) этилового эфира 3-этокси-2-фторацетил-акриловой кислоты. После 12-часового кипячения выпавший осадок отсасывают и промывают эфиром. Получают 249 мг (27,5% от теории) кристаллов.
Т. пл.: 174°С.
Rf (SiO2, T1Э1): 0,76.
Пример 38
Диэтиловый эфир 4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-пиримидин-5-фосфоновой кислоты
2,44 г (9,00 ммоль) амидина из примера 25А и 3,71 г (16,0 ммоль) диэтилового эфира 1-циано-1-(диметиламино)метилен-метанфосфоновой кислоты (Aboujaoude, Elie Elia; Colligton, Noel; Savignas, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427-434) тщательно смешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 100°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь перемешивают при нагревании с метанолом и отделяют от нерастворимых составных частей с помощью фильтрации. Фильтрат упаривают и хроматографируют (Ц→Ц:Э 1:1→Е).
Выход 638 мг (16% от теории).
Т. пл.: 185°С.
Rf: 0,09 (Ц:Э 1:1).
Пример 39
3-(4-Амино-5-N-морфолино-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
1,00 г (3,72 ммоль) амидина из примера 25А и 2,00 г (11,0 ммоль) 3-(диметиламино)-2-морфолиноакрилнитрила из примера 3А тщательно размешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 120°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь тщательно размешивают (растирают) с трет-бутил-метиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывают и хроматографируют на силикагеле (Ц:Э 100:1→Ц:Э 1:1).
Выход 262 мг (17% от теории).
Т. пл.: 205°С.
Rf: 0,05 (Ц:Э 1:1).
Пример 40
3-(4-Амино-5-N-тиоморфолино-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
5,00 г амидина из примера 25А и 9,98 г (50,7 ммоль) 3-диметиламино-2-тиоморфолиноакрилнитрила из примера 4А тщательно размешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 100°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь тщательно размешивают (растирают) с трет-бутил-метиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывают.
Выход: 1,43 г (18% от теории).
Т. пл.: >250°С.
Rf: 0,06 (Ц:ЭА 1:1).
Пример 41
3-(4-Гидрокси-5-(метилсульфонил)-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
Смешивают 2,32 г (8,61 ммоль) амидина из примера 25А и 5,71 г (25.8 ммоль) енамина из примера 5А, и полученную смесь нагревают в открытом сосуде при 100-105°С 4 часа. Остаток охлаждают, растирают с толуолом, фильтруют и затем промывают толуолом.
Выход: 1,16 г (33,6% от теории).
Rf (SiO2, ЭA): 0,23.
Пример 42
3-(6-Хлор-8-метил-9Н-пурин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
650 г (1,65 ммоль) гидроксипиримидина из примера 19 растворяют в 3 мл хлорокиси фосфора, добавляют две капли N,N-диметиланилина, и полученный раствор нагревают 3 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и упаривают на роторе. Остаток растворяют в этилацетате, осторожно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают на роторе. Полученный продукт используют в дальнейших реакциях в сыром виде.
Выход: 580 мг (89,1% от теории).
Rf (SiO2, ЭA): 0,21.
По аналогии с примером 42 были получены следующие соединения:
Исходное соединение примера 43 было получено как в примере 17. Исходный продукт примера 44 был получен как в примере 20. Исходный продукт примера 45 был получен как в примере 41.
Пример 46
3-(5-Этил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
70,0 мг (0,179 ммоль) метилового эфира (полученного из 25А и метилового эфира 4-диметиламино-3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты аналогично примеру 36) растворяют в 109,3 мг (1,78 ммоль) амина и перемешивают 3 часа при 60°С. Добавляют дихлорметан, и полученный раствор промывают один раз 0,5 N раствором соляной кислоты. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Выход: 30,6 мг (40,7% от теории).
Rf (SiO2, ЭA): 0,31.
Аналогичным образом посредством реакции с соответствующими аминами были получены соединения:
Амины, используемые в качестве исходных соединений, являются, соответственно, продажными соединениями или могут быть получены простыми методами, как, например, описано в J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., Wiley, 1985, S. 1153 f.
Пример 58
3-(4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
68,9 мг (1,15 ммоль) этилендиамина растворяют в 10 мл толуола, при 0°С добавляют 0,60 мл (1,15 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 155 мг (0,38 ммоль) этилового эфира (полученного из 25А и 4-диметиламино-3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты аналогично примеру 36). Полученную смесь перемешивают пять дней при 75°С, охлаждают, промывают один раз раствором натрий-калий-тартрата, и водный слой экстрагируют один раз дихлорметаном. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния, обрабатывают 500 мг силикагеля и упаривают на роторе. Для очистки вещество хроматографируют на 10 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов составы - от чистого этилацетата до смеси этилацетат/метанол 9:1.
Выход: 75,0 мг (49% от теории).
Rf (SiO2, Ц1 Э1): 0,04.
Пример 59
3-[5-Этил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
62 мг (0,15 ммоль) дигидроимидазола из примера 58 и 100 мг палладия на угле (10%) в 5 мл толуола нагревают до кипения. Через 6 дней твердую часть отфильтровывают, и растворитель упаривают в вакууме. Для очистки вещество хроматографируют на 8 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов смеси циклогксан/этилацетат в соотношениях от 2:1 до 1:2.
Выход: 8,8 мг (14,3% от теории).
Rf (SiO2, Ц1 Э2): 0,24.
Пример 60
3-[5-Этил-4-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
60 мг (0,16 ммоль) хлорсодержащего соединения (полученного из 25А и этилового эфира 2-формилбутановой кислоты аналогично примеру 36 и последующей реакцией с хлорокисью фосфора аналогично примеру 42) и 22 мг (0,33 ммоль) имидазола растворяют в 5 мл диметилформамида и добавляют 33,8 мг (0,24 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивают сутки при 100°С. Затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают два раза водой. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.
Выход: 47,4 мг (72,7% от теории).
Аналогично примеру 60 посредством реакции с соответствующими аминами были получены соединения:
Примеры 71-79
Хлор-группы в соединениях из примеров 42-45 могут быть восстановлены по известным методам с формиатом аммония и палладием на угле или обменены с помощью реакции с нуклеофилами, такими как азид-анион, аммиак, амины или метанол. Введенные таким образом азидогруппы, со своей стороны, могут быть восстановлены натрий-дитионитом. Таким способом получают следующие соединения:
Пример 80
3-(4-Диацетиламино-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
50,0 г (0,14 ммоль) амина (полученного аналогично примеру 60 взаимодействием описанного там хлорпроизводного с аммиаком или с азидом натрия и последующим восстановлением дитионитом натрия) растворяют в дихлорметане и добавляют 33,8 мг (0,43 ммоль) ацетилхлорида и 68,1 мг (0,86 ммоль) пиридина. Раствор перемешивают четыре часа при КТ, промывают один раз 1 N соляной кислотой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для очистки вещество хроматографируют на силиагеле 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюента смесь циклогксан/этилацетат в соотношении 1:1.
Выход: 33,2 мг (53,5% от теории).
Rf (SiO2, Ц1 Э2): 0,41.
Пример 81
3-[4-(2-Бензоилоксиметилбензоиламино)-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
9 мг (0,23 ммоль) гидрида натрия (в виде 60%-ной масляной суспензии) суспендируют при комнатной температуре в 1 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Добавляют сначала раствор 40 мг (0,11 ммоль) амина (ср. пример 80) в 0,8 мл ТГФ и затем раствор 34,7 мг (0,13 ммоль) 2-(бензоилоксиметил)-бензоил-хлорида. Через 30 минут вновь добавляют 5 мл (0,12 ммоль) гидрида натрия (60%-ного) и 14 мг (0,05 ммоль) вышеуказанного хлорангидирида (кислоты). Через 1 час смесь разлагают водой, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Вещество перекристаллизовывают из смеси циклогексан/этилацетат.
Выход: 25 мг (37,1% от теории).
Rf (SiO2, Ц1 Э1): 0,50.
Пример 82
3-(4-Ацетокси-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(3-ацетил-5-этил-пиримидин-4-он-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
73,8 мг (0,21 ммоль) гидроксипиримидина (полученного из 25А и этилового эфира 2-формилбутановой кислоты аналогично примеру 36) растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 27,9 мг (0,27 ммоль) триэтиламина и 25,9 мг (0,25 ммоль) уксусного ангидрида. Раствор перемешивают три часа при КТ, добавляют этилацетат, промывают один раз водой, и водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают еще два раза водой, сушат сульфатом магния и упаривают на роторе.
Выход: 42,0 мг (50,8% от теории).
Rf (SiO2, Ц1 Э2): 0,5.
Пример 83
3-(5-Этил-4-(метилсульфинил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(5-этил-4-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
45,2 мг (0,12 ммоль) метилового тиоэфира (полученного из хлорпроизводного, использованного в примере 60, посредством реакции с натрий-метан-тиолатом в толуоле) и 30,8 мг (0,18 ммоль) МХПБК в 2 мл дихлорметана перемешивают при 0°С. Через три часа к реакционной смеси добавляют раствор бикарбоната натрия и этилацетат, разделяют слои, органический слой сушат и упаривают на роторе.
Для очистки вещество хроматографируют на 8 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов смеси циклогксан/этилацетат в соотношениях от 1:1 до 1:4.
В: Выход: 36,0 мг (76,4% от теории). Rf (SiO2, Ц1 Э2): 0,057.
С: Выход: 7,1 мг (14,5% от теории). Rf (SiO2, Ц1 Э2): 0,79.
Пример 84
3-(4,6-Диамино-5-N-4-оксотиоморфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(4,6-диамино-5-N-4,4-диоксотиоморфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
230 мг (0,53 ммоль) тиоморфолина из примера 23 и 130 мг (0,53 ммоль) МХПБК в 5 мл дихлорметана перемешивают при 0°С. Через 30 минут вновь добавляют то же количество МХПБК. Через 1,5 часа реакционную смесь обрабатывают силикагелем и упаривают на роторе. Для очистки вещество хроматографируют на силикагеле 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм) с элюентом циклогексан/этилацетат.
В: Выход: 86 мг (36,1% от теории). Rf (SiO2, БАБА): 0,18.
С: Выход: 14 мг (5,7% от теории). Rf (SiO2, БАБА): 0,41.
Claims (5)
1. Замещенные производные пиразола общей формулы (I)
в которой R1 представляет собой ароматический 6-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), представляющий собой пиримидинил, и который может быть замещен до 2-х раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 6 атомов углерода, циано, галоген, фенил или линейный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей линейный ацил или ациламино, каждый из которых содержит соответственно до 5 атомов углерода, и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO2 и которое может быть связано через атом азота, при этом предпочтительными являются имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил и S,S-диоксотиоморфолинил, и которое может быть однократно замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 5-6 членным кольцом спирофрагмент, как, например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановый остаток, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит соответственно до 6 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкоксигруппой, содержащей до 3 атомов углерода, и толуольный остаток, и алкил с 7 атомами углерода, замещенный галогеном, циано, и алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный галогеном, фенилом, и -NO или остатки формулы -S(O)dR9, где d означает число 1 или 2, R9 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или ненасыщенный 5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом S, выбранный из тиенила, и остаток формулы PO(OR10)(OR11), где R10 и R11 одинаковы и означают линейный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и остатки формул -NH-C(=NH)NH2 или (CO)eNR12R13,
где е означает число 0 или 1,
R12 и R13 различны и означают водород, линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки могут быть замещены фенилом, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси с 3 атомами углерода, и в случае, когда е=1, R12 и R13 при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, и представляют собой морфолинил, пирролидин, пиперидин, которое может быть замещено до 2-х раз гидрокси или метилом, и в случае, когда е равно 0, R12 и R13 могут означать также линейный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий до 4 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода, и/или R12 и R13 означают также остаток формулы
где R15-R16 одинаковы и означают водород и R17 означает фенил; или R1 представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен до двух раз галогеном, метилом, R2 и R3 при включении двойной связи образуют 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1 гетероатом азота, выбранный из пиридина,
А представляет собой фенил, замещенный галогеном, и их соли.
2. Замещенные производные пиразола общей формулы (I), в которой R1 представляет собой пиримидиновый остаток, который при необходимости замещен до двух раз одинаковым или различным образом остатком группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 3 атомов углерода, циано или галоген, и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO2, и которое может быть связано через атом азота, при этом предпочтительными являются имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, и которое может быть замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 5-6-членным кольцом спирофрагмент, как, например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановый остаток, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкокси группой, содержащей до 3 атомов углерода, и толуольный остаток, и алкил с 7 атомами углерода, который может быть замещен циано, и алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный галогеном, фенилом, и -NO или остатки формулы -S(O)dR9, где d означает число 1 или 2, R9 означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или тиенил, и остаток формулы PO(OR10)(OR11), где R10 и R11 одинаковы и означают линейный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и остатки формул -NH-C(=NH)NH2 или (CO)eNR12R13, где е означает число 0 или 1, R12 и R13 различны и означают водород, линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки могут быть замещены фенилом, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси, содержащим до 2 атомов углерода, и в случае, когда е равно 1, R12 и R13 при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, и представляют собой морфолинил, пирролидин, пиперидин, которое может быть замещено до 2-х раз гидрокси или метилом, и в случае, когда е равно 0, R12 и R13 означают также линейный ацил, содержащий до 2 атомов углерода, и/или R12 и R13 означают также остаток формулы
или R1 представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен до двух раз галогеном, метилом,
R2 и R3 при включении двойной связи образуют пиридильное кольцо,
А представляет собой фенил, замещенный фтором, и их соли.
3. Замещенные производные пиразола по одному из вышеприведенных пунктов, у которых R1 представляет собой остаток формулы
где R′ представляет собой амино;
R″ представляет собой незамещенный или замещенный, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил или тиоморфолино;
R′″ представляет собой водород или амино.
4. Замещенные производные пиразола по п.4, у которых R″ представляет собой морфолинил.
5. Лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по п.1.
Лекарственное средство по п.5, содержащее дополнительно NО-донатор, представляющий собой натрий-нитропруссид.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834044.3 | 1998-07-29 | ||
DE19834044A DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Neue substituierte Pyrazolderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001105938A RU2001105938A (ru) | 2003-09-20 |
RU2232161C2 true RU2232161C2 (ru) | 2004-07-10 |
Family
ID=7875637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001105938/04A RU2232161C2 (ru) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6743798B1 (ru) |
EP (1) | EP1102768B1 (ru) |
JP (1) | JP2002521483A (ru) |
KR (1) | KR20010085314A (ru) |
CN (1) | CN1165536C (ru) |
AR (1) | AR016736A1 (ru) |
AT (1) | ATE313543T1 (ru) |
AU (1) | AU751316B2 (ru) |
BG (1) | BG105177A (ru) |
BR (1) | BR9912562A (ru) |
CA (1) | CA2339071A1 (ru) |
CO (1) | CO5080799A1 (ru) |
DE (2) | DE19834044A1 (ru) |
ES (1) | ES2255288T3 (ru) |
HK (1) | HK1040712B (ru) |
HN (1) | HN1999000125A (ru) |
HU (1) | HUP0103815A3 (ru) |
ID (1) | ID28240A (ru) |
IL (1) | IL140584A0 (ru) |
MY (1) | MY133392A (ru) |
NO (1) | NO319073B1 (ru) |
NZ (1) | NZ509599A (ru) |
PE (1) | PE20000932A1 (ru) |
PL (1) | PL345675A1 (ru) |
RU (1) | RU2232161C2 (ru) |
SK (1) | SK1302001A3 (ru) |
SV (1) | SV1999000118A (ru) |
TR (1) | TR200100238T2 (ru) |
TW (1) | TW509691B (ru) |
WO (1) | WO2000006569A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200100222B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2538200C2 (ru) * | 2009-12-28 | 2015-01-10 | Дивелэпмэнт Сентэ Фо Байэутекнолэджи | ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ИХ СОДЕРЖАЩАЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С КИНАЗОЙ mTOR ИЛИ КИНАЗОЙ PI3K |
RU2668074C2 (ru) * | 2013-06-19 | 2018-09-26 | Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдими Оф Сайнсес | Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение |
Families Citing this family (328)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10054278A1 (de) * | 2000-11-02 | 2002-05-08 | Bayer Ag | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
CA2429308C (en) | 2000-11-22 | 2010-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10122894A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
EP1267170A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-18 | Xzillion GmbH & CO.KG | Method for characterising polypeptides |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10220570A1 (de) * | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
DE10222550A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
DE10244810A1 (de) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
BRPI0409649A (pt) * | 2003-04-23 | 2006-04-25 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | pirimidinonas e pirimidinotionas substituìdas como antagonistas de crf |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
WO2006037491A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Bayer Healthcare Ag | A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction |
AP2007004024A0 (en) * | 2004-11-29 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | Therapeutic pyrazoloÄ3,4-BÜpyridines and indazoles |
DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
DE102005031575A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
MX2008000779A (es) * | 2005-07-18 | 2008-02-21 | Bayer Healthcare Ag | Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales. |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006020327A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
WO2008116909A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Neurosearch A/S | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
NZ579248A (en) * | 2007-03-28 | 2011-08-26 | Neurosearch As | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
WO2008124505A2 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Ironwood Pharmaceuticals,Inc. | Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
MX2009011387A (es) * | 2007-05-12 | 2009-11-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Estimulantes de la gcs, activadores de la gcs y combinaciones para el tratamiento de trastornos urologicos. |
DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
KR20110013388A (ko) * | 2008-05-10 | 2011-02-09 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 청력 장애 치료용 sGC 자극제, sGC 활성화제 및 그의 조합물 |
JP2011520997A (ja) * | 2008-05-29 | 2011-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
CN102105438B (zh) * | 2008-07-22 | 2014-07-16 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 取代的4-氨基-嘧啶类化合物的合成方法 |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
WO2010034707A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Neurosearch A/S | Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators |
EP2344501A1 (en) * | 2008-09-26 | 2011-07-20 | NeuroSearch A/S | Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators |
DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
US8741910B2 (en) * | 2008-11-25 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
WO2010081647A2 (en) | 2009-01-17 | 2010-07-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
CA2788969C (en) | 2010-02-05 | 2017-11-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Sgc stimulators or sgc activators alone and in combination with pde5 inhbitors for the treatment of cystic fibrosis |
US9187466B2 (en) | 2010-02-27 | 2015-11-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof |
GB201004301D0 (en) * | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Syngenta Participations Ag | Process |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
PT2576548E (pt) * | 2010-05-26 | 2015-09-16 | Adverio Pharma Gmbh | Utilização de estimuladores de sgc, activadores de sgc, por si sós ou em combinação com inibidores de pde5 para o tratamento de esclerose sistémica (sgc) |
ES2564503T3 (es) | 2010-05-27 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Activadores de la guanilato-ciclasa soluble |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
CA2803688A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes |
CA2803292C (en) | 2010-06-30 | 2016-06-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102010031149A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102010031148A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
WO2012004259A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
DE102011007891A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102011003315A1 (de) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung |
CN103097387B (zh) | 2010-07-09 | 2016-11-02 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途 |
LT2593452T (lt) | 2010-07-14 | 2017-04-10 | Novartis Ag | Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai |
DE102010031666A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102010031667A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung |
DE102010031665A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010040234A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
NZ609955A (en) | 2010-11-09 | 2015-05-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sgc stimulators |
CN102485724B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-08-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 |
EP2649045B1 (de) | 2010-12-07 | 2015-05-27 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102012200356A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102011075399A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
JP6005134B2 (ja) | 2011-04-21 | 2016-10-12 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
DE102011007890A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102012200357A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
CN103649093B (zh) * | 2011-05-06 | 2017-07-07 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途 |
DE102011075398A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
EP2716642B1 (en) | 2011-05-30 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridine compound |
US9353115B2 (en) | 2011-06-01 | 2016-05-31 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Immune system modulators |
KR20140054009A (ko) | 2011-07-01 | 2014-05-08 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도 |
JP6109161B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-04-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ヘテロアリール置換ピラゾロピリジン類およびその使用 |
DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
US20140148390A1 (en) | 2011-07-08 | 2014-05-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
CA2847075A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted annellated pyrimidine and the use thereof |
DE102011082041A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
DE102012200351A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
ES2603028T3 (es) | 2011-11-25 | 2017-02-23 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos |
EP3112363A1 (en) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension |
DE102012200360A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
WO2013105058A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
US9115129B2 (en) | 2012-01-13 | 2015-08-25 | Novartis Ag | Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
JP6073923B2 (ja) | 2012-01-13 | 2017-02-01 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
JP2015508417A (ja) * | 2012-01-26 | 2015-03-19 | クロ コンサルティング リミテッド | 神経変性障害を治療するためのジアジリジン |
JP6140738B2 (ja) * | 2012-03-06 | 2017-05-31 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換アザ二環およびその使用 |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
ES2698950T3 (es) | 2012-05-10 | 2019-02-06 | Bayer Pharma AG | Anticuerpos capaces de unirse al Factor XI de coagulación y/o a su forma activada, Factor XIa, y usos de los mismos |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
JP6223443B2 (ja) | 2012-06-26 | 2017-11-01 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
CN104703964B (zh) | 2012-07-20 | 2017-04-12 | 拜耳制药股份公司 | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 |
ME02603B (me) | 2012-07-20 | 2017-06-20 | Bayer Pharma AG | Nove 5 - aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba |
DK2888010T3 (da) | 2012-08-22 | 2021-06-28 | Univ Cornell | Fremgangsmåder til at hæmme fascin |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
BR112015012571B1 (pt) | 2012-11-30 | 2022-05-24 | Astellas Pharma Inc | Compostos de imidazopiridina e usos terapêuticos dos mesmos |
ES2637719T3 (es) | 2013-02-13 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP |
PE20151590A1 (es) | 2013-02-21 | 2015-11-19 | Adverio Pharma Gmbh | Formas del metil {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato |
JP2016513129A (ja) | 2013-03-01 | 2016-05-12 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
BR112015020298A2 (pt) | 2013-03-01 | 2017-07-18 | Bayer Pharma AG | pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
UY35652A (es) | 2013-07-10 | 2015-01-30 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso |
EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
TW201605812A (zh) | 2013-09-16 | 2016-02-16 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 |
JP2016532721A (ja) | 2013-10-07 | 2016-10-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 環状チエノウラシルカルボキサミドおよびその使用 |
EP3066098A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
WO2015067651A1 (de) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile als chymase inhibitoren |
WO2015088885A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US20160311826A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
CA2934134A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists |
EP3083594A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten |
US9624198B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-04-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted piperidinyltetrahydroquinolines |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
JP6691869B2 (ja) | 2014-02-20 | 2020-05-13 | コーネル ユニヴァーシティー | ファシンを阻害するための化合物及び方法 |
US20170022171A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use |
US20170114049A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-04-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratory tract diseases |
CN106458938A (zh) | 2014-04-03 | 2017-02-22 | 拜耳制药股份公司 | 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2015187470A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
MY198066A (en) | 2014-08-01 | 2023-07-31 | Bayer Pharma AG | Method for the preparation of (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |
EP3186255A1 (de) | 2014-08-29 | 2017-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung |
US20170233413A1 (en) | 2014-08-29 | 2017-08-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted annulated pyrimidines and use thereof |
JP6618530B2 (ja) | 2014-09-09 | 2019-12-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換n,2−ジアリールキノリン−4−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用 |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
EP3194386A2 (en) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2016046157A1 (de) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
EA032137B1 (ru) | 2014-11-03 | 2019-04-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Производные гидроксиалкил-замещенного фенилтриазола и их применение |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
KR20180002657A (ko) | 2015-05-06 | 2018-01-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 전신 경화증 (SSc)에 수반되는 수족지 궤양 (DU)의 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제 단독 및 PDE5 억제제와의 조합물의 용도 |
EP3303342B1 (en) | 2015-05-27 | 2021-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
CN104892459A (zh) * | 2015-06-16 | 2015-09-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 利奥西呱中间体及其制备方法 |
FI3325013T4 (fi) | 2015-07-23 | 2023-10-11 | Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö | |
PE20180554A1 (es) | 2015-08-21 | 2018-04-02 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico |
KR20180074793A (ko) | 2015-11-13 | 2018-07-03 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 만성 상처 치료를 위한 4-(4-시아노-2-티오아릴)다이하이드로피리미디논 |
CN105367568B (zh) * | 2015-11-18 | 2019-08-20 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种制备利奥西呱的方法 |
JP2018536693A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-13 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 睡眠関連呼吸障害を治療するためのTASK−1およびTASK−2チャネルの遮断薬としての2−フェニル−3−(ピペラジノメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
US10414765B2 (en) | 2015-12-10 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same |
US20180344735A1 (en) | 2015-12-14 | 2018-12-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017121692A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte sulfamide und ihre verwendung |
WO2017121693A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung |
WO2017121700A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
US20190119251A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-04-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
CA3022755A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Carsten Schmeck | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
EP3452470B1 (en) | 2016-05-03 | 2020-03-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191114A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
EP3458063A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS |
CN114736240A (zh) | 2016-07-07 | 2022-07-12 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
IL263996B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Solid configurations of the SGC promoter |
US10519154B2 (en) | 2016-07-11 | 2019-12-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
DK3507291T3 (da) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Kondenserede bicykliske sgc-stimulatorer |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
CN109963858A (zh) | 2016-09-23 | 2019-07-02 | 拜耳股份公司 | N3-环状取代的噻吩并尿嘧啶及其用途 |
WO2018069148A1 (de) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
CA3039734A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination containing sgc stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
CN107964011A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途 |
EP3529244A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11180493B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-11-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | SGC stimulators |
KR102475124B1 (ko) | 2016-11-08 | 2022-12-08 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
MX2019006938A (es) | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Respira Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon. |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
KR102670432B1 (ko) | 2017-02-08 | 2024-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도 |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
CN110730776A (zh) | 2017-04-10 | 2020-01-24 | 拜耳股份公司 | 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途 |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
JP7090639B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-06-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用 |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
WO2019081307A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
EP3700898A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3079771A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
MA50438B1 (fr) | 2017-10-24 | 2022-03-31 | Bayer Pharma AG | Promédicaments de dérivés de triazole substitués, et utilisations de ceux-ci |
EP3700897A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3079770A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
KR20200076686A (ko) | 2017-10-24 | 2020-06-29 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 치환된 이미다조피리딘 아미드 및 그의 용도 |
US11337973B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors |
CN111433204A (zh) | 2017-12-01 | 2020-07-17 | 拜耳制药股份公司 | 制备用作药物活性物质的(3s)-3-(4-氯-3-{[(2s,3r)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸及其结晶形式的方法 |
WO2019126354A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
MX2023004858A (es) | 2018-03-07 | 2023-11-24 | Cyclerion Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc). |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
AU2019269047A1 (en) | 2018-05-15 | 2020-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
EP3793559A1 (en) | 2018-05-17 | 2021-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
CN110511219B (zh) | 2018-05-22 | 2022-06-03 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
SG11202100092QA (en) | 2018-07-11 | 2021-02-25 | Cyclerion Therapeutics Inc | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS |
CN112469398A (zh) | 2018-07-24 | 2021-03-09 | 拜耳公司 | 可口服给药并具有缓释作用的药物剂型 |
JOP20210019A1 (ar) | 2018-07-24 | 2021-01-24 | Bayer Ag | شكل جرعة صيدلانية تعطى عن طريق الفم ذات اطلاق مُعدّل |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
MA54275A (fr) | 2018-11-27 | 2022-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication de formes pharmaceutiques contenant des inhibiteurs des canaux task-1 et task-3 et leur utilisation pour le traitement de troubles respiratoires |
CA3117068A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
PE20220431A1 (es) | 2019-05-07 | 2022-03-29 | Bayer Ag | Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos |
WO2020245342A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
JP2023500263A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-05 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | アドレナリン受容体adrac2の阻害剤 |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
EP4106741A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
EP4110396A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-01-04 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
EP3925953A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
US20240010684A1 (en) | 2020-11-04 | 2024-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3204495A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CN115175681A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-11 | 拜耳公司 | sGC活化剂用于治疗眼科疾病的用途 |
CA3204595A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3216127A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Lei Jia | Sgc stimulators |
WO2022225902A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
TW202342034A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 心肺病症之治療 |
AU2022427770A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dry powder inhalation formulation |
AR128147A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo |
ES2956054B2 (es) | 2022-05-03 | 2024-07-01 | Moehs Iberica Sl | 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT |
TW202412753A (zh) | 2022-06-09 | 2024-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療女性心臟衰竭合併保留射出分率的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
CN117924280B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK27383A (da) | 1982-02-17 | 1983-08-18 | Lepetit Spa | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner |
JP2928079B2 (ja) * | 1994-02-14 | 1999-07-28 | 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 | 1−(置換ベンジル)−3−(置換アリール)縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
-
1998
- 1998-07-29 DE DE19834044A patent/DE19834044A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-16 EP EP99938273A patent/EP1102768B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 JP JP2000562371A patent/JP2002521483A/ja active Pending
- 1999-07-16 SK SK130-2001A patent/SK1302001A3/sk unknown
- 1999-07-16 TR TR2001/00238T patent/TR200100238T2/xx unknown
- 1999-07-16 BR BR9912562-5A patent/BR9912562A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 DE DE59912966T patent/DE59912966D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 AT AT99938273T patent/ATE313543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 CA CA002339071A patent/CA2339071A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-16 RU RU2001105938/04A patent/RU2232161C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 CN CNB99810504XA patent/CN1165536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 WO PCT/EP1999/005074 patent/WO2000006569A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 KR KR1020017001215A patent/KR20010085314A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 US US09/744,830 patent/US6743798B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 ID IDW20010237A patent/ID28240A/id unknown
- 1999-07-16 HU HU0103815A patent/HUP0103815A3/hu unknown
- 1999-07-16 PL PL99345675A patent/PL345675A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 IL IL14058499A patent/IL140584A0/xx unknown
- 1999-07-16 AU AU52840/99A patent/AU751316B2/en not_active Ceased
- 1999-07-16 NZ NZ509599A patent/NZ509599A/en unknown
- 1999-07-16 ES ES99938273T patent/ES2255288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-27 PE PE1999000749A patent/PE20000932A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-28 HN HN1999000125A patent/HN1999000125A/es unknown
- 1999-07-28 TW TW088112743A patent/TW509691B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 MY MYPI99003182A patent/MY133392A/en unknown
- 1999-07-29 CO CO99048013A patent/CO5080799A1/es unknown
- 1999-07-29 SV SV1999000118A patent/SV1999000118A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 AR ARP990103777A patent/AR016736A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-09 NO NO20010149A patent/NO319073B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 ZA ZA200100222A patent/ZA200100222B/en unknown
- 2001-01-24 BG BG105177A patent/BG105177A/xx unknown
-
2002
- 2002-03-27 HK HK02102366.0A patent/HK1040712B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-28 US US10/856,153 patent/US20040224945A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2538200C2 (ru) * | 2009-12-28 | 2015-01-10 | Дивелэпмэнт Сентэ Фо Байэутекнолэджи | ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ИХ СОДЕРЖАЩАЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С КИНАЗОЙ mTOR ИЛИ КИНАЗОЙ PI3K |
RU2668074C2 (ru) * | 2013-06-19 | 2018-09-26 | Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдими Оф Сайнсес | Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2232161C2 (ru) | Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство | |
US6833364B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives | |
US6451805B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
JP4295505B2 (ja) | 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
JP5501369B2 (ja) | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 | |
CA2272584C (en) | Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
JP4309653B2 (ja) | 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
CA2409743C (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
JP2002527435A (ja) | 新規なヘテロシクリル−メチル置換ピラゾール類 | |
JP2012509877A5 (ru) | ||
JP2003533453A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体 | |
JP2002521481A (ja) | 3−(4−アミノ−5−エチルピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン | |
MXPA01000991A (en) | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings | |
CZ2001333A3 (cs) | Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
ZA200303887B (en) | Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050717 |