SK1302001A3 - SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS - Google Patents
SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS Download PDFInfo
- Publication number
- SK1302001A3 SK1302001A3 SK130-2001A SK1302001A SK1302001A3 SK 1302001 A3 SK1302001 A3 SK 1302001A3 SK 1302001 A SK1302001 A SK 1302001A SK 1302001 A3 SK1302001 A3 SK 1302001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov pyrazolu, kondenzovaného so šesťčlennými heterocyklickými kruhmi, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia, obzvlášť ako liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu.
Doterajší stav techniky
Je známe, že deriváty 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)kondenzovaného pyrazolu inhibujú agregáciu trombocytov (pozri EP 667 345 A1).
Vo WO 98/16233 je opísané použitie derivátov 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzovaného pyrazolu na ošetrenie špeciálnych ochorení srdcového obehového systému a centrálneho nervového systému.
Vo WO 98/16507 sú opisované heterocyklylmetylsubstituované deriváty pyrazolu a ich použitie na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.
Vo WO 98/23619 sú rovnako opísané substituované deriváty pyrazolu na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I
R
N
N
Čr-—A
R(I)
31643/H v ktorom
R1 znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca
OCH—
-CH,
CHA o(ch2);—
alebo -S(O)CNR5R7, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo
31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·
3,
R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 a
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo znamená arylovú skupinu s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -NR8, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca
benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4
31643/H ·· ···· ·· • ·· • · · • ··· ·· · ·· ·· · heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5
31643/H ·· ···· ··· ·· ·· ·· uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričom
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -NOC=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom
31643/H ·· ·*·· • ·· • · · · · • ··· · · · • · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · e znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,
R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,
R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R14, pričom
R14 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
31643/H • ·· ······ ·· ··· · · · · · · • ··· · · · · · ·· · · 9 · ··· · ··· ·· ·· ·· ·· ··· a/alebo
R12 a R13 znamenajú tiež zvyšky vzorcov
31643/H
• ·· • · • ··· | e · • · • · | ···· • • | ·· · • · ·· • · · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· ·· |
pričom
R15 a R16 a R18 až R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 a
R17 znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R13 súčasne vodíkový atóm, alebo
R1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/ alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný
31643/H
• ·· • · | • · • | • Mt • · | ·· • | • · | |
• ··· | • | • · | • | • | |
• · | • | • · | • · · | • | • |
• · | • · | ·· | ·· | • · | • |
formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný skupinou vzorca -NR32R33, pričom
R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R32 znamená vodíkový atóm a R33 znamená acylovú skupinu, a/alebo môže byť prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -N=CH-NR34R35, pričom
R34 a R35 je rovnaký alebo rôzny a znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou,
31643/H • ·· • 4 · • ··· ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · alkoxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)h-NR36R37, pričom h znamená číslo 0 alebo 1 a
R36 a R37 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.
Výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
• · ·· | ·· | ·· | ·· · |
alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca
O--CH,
OCH2—(CH2)a
O(CK2)a — o(ch2);—
OR pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3 a
R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy
31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· · až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR4, pričom
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a
31643/H ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · a · · · • · ···* » ·
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričom
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo
31643/H
• ·· • · • ··· | • e • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
• · ·· | ·· | ·· | ·· · |
rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,
R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,
R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkyiovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R14, pričom
R14 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo
R12 a R13 znamenajú tiež zvyšky vzorcov
31643/H
R:s-O-CH(R:7)-O-CO-
31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · ···· • ··· · · · · · • · ··· · ··· · pričom
R15 a R16 a R18 a R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 a
R17 znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R13 súčasne vodíkový atóm, alebo
R1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
31643/H
• ·· | ·· ···· | ·· | |
• · | • · | • | • · · |
• ··· | • · | • | • · |
• · · | • · · | • · | • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -NR32R33, pričom
R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R32 znamená vodíkový atóm a R33 znamená formylovú skupinu, a/alebo môžu byť vyššie uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové alebo pyridazinylové kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a
A znamená tienylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.
Obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená pyrimidínový zvyšok ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovú alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo atóm halogénu, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej päťčlenný až šesťčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený,
31643/H • ·· ·· · • ··· • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · • · • · • · · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · • ·· · nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový a tiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, ako je napríklad 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]dekánový a 1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]-undekánový zvyšok, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a tolylový zvyšok, a alebo alkylovú skupinu so 7 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná kyanoskupinou, a alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 a
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami alebo tienylovú skupinu,
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· |
• · | • · | • | • · · |
• ··· | • · | • | • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričom
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a zvyšky vzorcov -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 a
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované arylovou skupinou so 6 uhlíkovými atómami, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,
R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou alebo metylovou skupinou, a v prípade, že e = 0,
R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, a/alebo
R12 a R13 znamenajú tiež zvyšok vzorca
31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • ··· é · · · · ·· ·· ·· ·· ·· · s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R13 súčasne vodíkový atóm, alebo
R1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo metylovou skupinou,
R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový alebo pyrimidinylový kruh a
A znamená fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli.
Obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú tiež substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená zvyšok vzorca
v ktorom
R' znamená aminoskupinu,
R znamená substituovanú morfolínovú, piperidínovú, piperazínovú, pyrolidínovú, triazolylovú alebo tiomorfolínovú skupinu a
R' znamená vodíkový atóm alebo aminoskupinu.
Celkom obzvlášť výhodné podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I, v ktorom R” znamená morfolinylovú skupinu.
31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizoméme jednotné súčasti.
V rámci predloženého vynálezu majú substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, všeobecne nasledujúce významy:
Alkylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 20 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | «••t • • | ·· * · 4 · | • |
·· · | • · | • t | ·· |
metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú, izohexylovú, heptylovú, izoheptylovú, oktylovú, izooktylovú, nonylovú, decylovú, dodecylovú alebo eikosylovú skupinu.
Alkenylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s raz alebo viackrát, výhodne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami. Napríklad je možné uviesť alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú, izopentenylovú, hexenylovú, izohexenylovú, heptenylovú, izoheptenylovú, oktenylovú alebo izooktenylovú skupinu.
Alkinylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 2 až 20 uhlíkovými atómami a s raz alebo viac, výhodne s jednou alebo dvoma trojitými väzbami. Napríklad je možné uviesť etinylovú, 2butinylovú, 2-pentinylovú a 2-hexinylovú skupinu.
Acylová skupina znamená všeobecne priamu alebo rozvetvenú nízku alkylovú skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je viazaná cez karbonylovú skupinu. Napríklad je možné uviesť acetylovú, ety Ikarbony lovú, propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú a izobutylkarbonylovú skupinu.
Alkoxylová skupina znamená všeobecne cez kyslíkový atóm viazaný priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 14 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, izopentoxyskupinu, izoheptoxyskupinu, hexoxyskupinu, oktoxyskupinu izohexoxyskupinu, pentoxyskupinu, heptoxyskupinu, alebo izooktoxyskupinu. Výrazy „alkoxyskupina,, a „alkyloxyskupina,, sú synonymá.
Alkoxyalkylová skupina znamená všeobecne alkylový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami.
Akoxykarbonylová skupina môže byť napríklad znázornená vzorcom O=C-O-alkyl
31643/H • ·· ·· · • ··· • · · • · · ·· · ·· ·· ···· ·· • · • · ·· ·· • · ·· ·
Alkyl tu znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 13 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť nasledujúce alkoxykarbonylové zvyšky: metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú, butoxykarbonylovú alebo izobutoxykarbonylovú skupinu.
Cykloalkylová skupina znamená všeobecne cyklický uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami. Výhodne je možné uviesť cyklopropylovú, cykopentylovú a cyklohexylovú skupinu, ako príklady je možné uviesť cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú a cyklooktylovú skupinu.
Cykloalkoxylová skupina znamená v rámci predloženého vynálezu alkoxyzvyšok, ktorého uhľovodíkový zvyšok je cykloalkylový zvyšok. Cykloalkylový zvyšok má všeobecne až 8 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť cyklopropyloxyskupinu a cyklohexyloxyskupinu. Výrazy „cykloalkoxyskupina,, a „cykloalkyloxyskupina,, sú synonymá.
Arylová skupina znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodné aryiové zvyšky sú fenylová a naftylová skupina.
Atóm halogénu znamená v rámci preloženého vynálezu atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Heterocyklus znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne nasýtený, nenasýtený alebo aromatický trojčlenný až desaťčlenný, napríklad päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a ktorý v prípade dusíkového atómu môže byť tiež cez tento viazaný. Ako príklady je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyrazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, pyrolidinylovú, piperazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú. 1,2,3-triazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, morfolinylovú alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je tiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazoiylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová
31643/H ·· ···· skupina. Výraz „heteroarylová skupina,, znamená aromatický heterocyklický zvyšok.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I, pri ktorom sa v závislosti od rôznych významoch vyššie uvedených heterocyklov R2 a R3 [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca II
R'-D (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a D znamená zvyšky vzorcov
CN v ktorých
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca III
A-CH2NH-NH2 (III), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny • všeobecného vzorca IV alebo IVa
H2C—A (-· r--i.
Lk»'-* t >
H.N, la (IV)
H.N. N (IV=)
NC /R' v ktorých majú A a R1 vyššie uvedený význam,
31643/H
• ·· | • · | ···· | ·· · |
• · | • · · | • · · · | |
• ·· | e · | • | • · I |
• · · · | ·· | ·· | ·· ·· |
a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitriimi, formamidmi alebo guanidiniovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne za pôsobenia mikrovlnného žiarenia, alebo [B] v prípade, že R2 a R3 tvoria spoločne pyrazínový kruh, prevedú sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca V
0-0.
v ktorom majú A a R1 vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa redukciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI
A
(VI), v ktorom majú A a R vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo [C] sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | • · · · • • | ·· · • · · · • · · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· ·· |
(νπλ v ktorom majú A1, R1 a R3 vyššie uvedený význam a
L znamená zvyšok všeobecného vzorca -SnR39R40R41, ZnR42, jód, bróm, alebo triflát, pričom
R39, R40 a R41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R42 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca Vili
R1-T (VIII), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a v prípade, že L = SnR39R40R41 alebo ZnR42, tak
T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflát, tak
T znamená zvyšok vzorca SnR39 R40 R41, ZnR42 alebo BR43 R44, pričom
R39, R40, R41 a R42 majú významy uvedené vyššie pre R39, R40, R41 a R42 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R43 a R44 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za
31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · e • ·· ·· ·· ·· ··· prítomnosti bázy, alebo [D] sa v prípade, že R1 znamená prípadne substituovaný pyrimidínový zvyšok, nechajú reagovať amidíny všeobecného vzorca IX
R>
(IX).
v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam, napríklad so zlúčeninami všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo Xc
NC
(Xa) (X)
AlkOOC^.COOAlk AíkOOC^ ^CN
J t·
R‘ (Xb) (Xc) v ktorých
R1 znamená prípadne substituovaný cykloalkylový zvyšok, uvedený pri význame R1,
Alk znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, výhodne s až 4 uhlíkovými atómami a
Z znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu so vždy až 7 uhlíkovými atómami,
31643/H ·· ···· cez dusík viazaný piperidínový alebo morfolínový zvyšok, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, a v prípade skupín -S(O)CNR6R7 a -S(O)C'NR6 R7, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, tak sa najprv nechajú reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi, a prípadne sa substituenty, uvedené pod X, Y, R1, R2, R3 a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou obvyklých metód, výhodne acyláciou voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
Spôsob [A]
O
31643/H
Spôsob(D]
nh4ci £5 %X
AiTiicin
HCI-Saix
Na,CQ3 75 %
31643/H • ·· ·· mi· t* ··· ·· ···· • ··· · · · · ·
XSO,Ms
Heterocykly, uvedené pod R2 a R3, sa môžu zaviesť tiež reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín podľa iných známych heterocyklických syntéz.
Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu [A] a [B] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dirnetyléter a dioxán, alkoholy, ako je metylalkohol a etylalkohol, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné používať zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • e | ·· • · • · | • · |
• · ·· | ·· | • · | ·· | • · |
Ako báza sa môžu pri spôsobe podľa predloženého vynálezu použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný alebo terc-butylát draselný, alebo organické amíny (trialkyl(Ci-C6)amíny), ako je trietylamín, alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morľolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík, alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Výhodný je uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.
Báza sa používa pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III v množstve 1 až 5 mol, výhodne 1 až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako kyseliny pre cyklizačnú reakciu, pripadne uskutočňovanú pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú vhodné všeobecne protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propionová, alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina
31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · β · · • ··· · · · · · benzénsulfónová alebo kyselina toluénsuifónová.
Katalytická hydrogenačná reakcia, prípadne uskutočňovaná počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môže všeobecne uskutočňovať vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery, halogénované uhľovodíky alebo ich zmesi, s použitím katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina, alebo hydridy alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.
Chloračné reakcie, prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pomocou obvyklých chloračných činidiel, ako je napríklad PCI3l PCI5, POCI3 alebo elementárny chlór. Výhodný je v rámci predloženého vynálezu POCI3.
Acylácia voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, prípadne uskutočňovanie počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môžu uskutočňovať pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných, metód. Napríklad je možné zodpovedajúce voľné aminoskupiny alebo hydroxyskupiny previesť reakciou s halogenidom kyseliny, výhodne chloridom kyseliny, alebo anhydridom kyseliny, za prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, pyridín alebo dimetylaminopyridín, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, na zodpovedajúce amidy alebo estery, alebo reakciou so sulfonylhalogenidom, výhodne sulfonylchloridom, na zodpovedajúce sulfónamidy alebo estery sulfónových kyselín.
Oxidácia tioéterových skupín na sulfoxidové skupiny, prípadne sulfónové skupiny, prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa môžu uskutočňovať pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných metód. Napríklad sa môžu takéto oxidácie uskutočňovať pomocou kyseliny mchlórperoxybenzoovej (MCPBA) v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.
Nukleofilná substitúcia a Vilsmeierove reakcie prípadne uskutočňované počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú pomocou obvyklých, pre odborníkov bežných metód.
31643/H
·> ·· • · • ··· | ·· • · • · | e··· • • | ·· • · • · | • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
Nitrozácia zlúčenín všeobecného vzorca IV na zlúčeniny všeobecného vzorca V, uvádzaná v prvom kroku spôsobu [B], sa môže uskutočňovať podľa predpisu P. G. Baraldiho a kol., Synthesis 1984, 148.
Redukcie, uskutočňované prípadne počas spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pomocou obvyklých redukčných činidiel, výhodne takých, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pri tom redukcia kovovými hydridmi alebo komplexnými kovovými hydridmi v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodná je redukcia komplexnými kovovými hydridmi, ako je napríklad lítiumboranát, nátriumboranát, káliumboranát, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydridoboranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia uskutočňuje diizobutylalumíniumhydridom a nátriumbórhydridom.
Redukčné činidlo sa pri tom všeobecne používa v množstve 1 mol až 6 mol, výhodne 1 mol až 4 mol, vztiahnuté na jeden mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcie, uskutočňované prípadne v priebehu spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 ’C, výhodne -78 ’C až 0 ’C v prípade DIBAH a 0 ’C až teplota miestnosti v prípade NaBH4.
Redukcie, uskutočňované prípadne v priebehu spôsobu podľa predloženého vynálezu, sa uskutočňujú všeobecne za normálneho tlaku. Je ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II a lll sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód (pozri napríklad J. Hromatha a kol., Monatsh. Chem. 1976, 107,233).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, IVa, V a VI sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [C] sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, halogénované
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· | ···· • • | ·· • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
• · ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné používať zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.
Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca VII so zlúčeninami všeobecného vzorca Vili sa všeobecne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až110°C.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako paládiové zlúčeniny v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCl2(P(C6H5)3)2, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd(dba)2), [1 ,r-bis-(difenylfosfino)ferocén]paládium(ll)chlorid (Pd(dppf)CI2) alebo Pd(P(C6H5)3)4. Výhodný je Pd(P(C6H5)3)4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Vil sú známe alebo vyrobiteľné pomocou známych metód (pozri napríklad K. Kirschke: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4. vyd., diel' E8b, časť 2, 399763; obzvlášť so zreteľom na pyrazolopyridíny: C.R. Hardy v A. R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 304-409; obzvlášť so zreteľom na pyrazolopyrimidíny: M. H. Elgandi a kol., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). Výroba zodpovedajúcich halogénpyrazolo[3,4-b]pyrimidínov a organocínatých pyrazolo[3,4-b]pyrimidínov všeobecného vzorca VII je opísaná v WO 98/23619 a môže sa uskutočňovať analogicky tiež pre zodpovedajúce triflátové a organozinočnaté zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe a sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód (pozri napríklad M. G. Hoffmann a kol. v: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., diel E9b, časť 1, str. 1-249; A.
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · • · | • · |
·· ·· | ·· | ·· | • · | ·· |
Weissenberger a koľ, The Chemistry of heterocyclic compounds-Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1, ibid 1985, 16, Suppl. 2, ibid 1994, 52).
Spôsob [D] sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 80 °C až 120 °C, výhodne 100 °C až 110 °C alebo za teploty varu pod spätným chladičom.
Ako rozpúšťadlá môžu fungovať reagencie všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo Xc. Reakcia sa môže ale uskutočňovať tiež v iných vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad toluén, metylalkohol alebo dichlórmetán. Nízkovriace rozpúšťadlá, ako je napríklad dichlórmetán, sa môžu oddestilovať v priebehu reakcie.
Spôsob [D] sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcia môže pri tom prebiehať buď v jednom kroku alebo cez zlúčeniny s otvoreným reťazcom, ako je napríklad
Môže sa uskutočňovať vo vákuu a môže prebiehať ako s, tak tiež bez prídavku vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, báz alebo kyselín.
Amidiny všeobecného vzorca IX sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · • · | • · |
• · ·· | • · | ·· | ·· | ·· |
v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať najprv v éteroch s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (TFAA) a za prítomnosti báz na zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII), v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia s metanolátom sodným zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
OMe (XIII), v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam, v nasledujúcom stupni sa reakciou s chloridom amónnym si ľadovou kyselinou octovou v alkoholoch prevedú na zodpovedajúci amidín HCI-soli všeobecného vzorca XIV
X niwi (Äľv), v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam,
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
• · ·· | ·· | ·· | ·· · |
a v poslednom kroku sa nechajú reagovať s bázami, výhodne uhličitanom draselným alebo alkoholátom alkalického kovu, ako je etanolát sodný.
Ako rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XI na zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú vhodné étery, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid a dioxán. Výhodný je tetrahydrofurán.
Ako bázy sa pri tom môžu použiť organické amíny (trialkyl(Ci-C6)amíny), ako je trietylamín, alebo heterocykly, ako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, dimetylaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín, pričom výhodný je pyridín.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Amid všeobecného vzorca XI sa môže získať zmydelnením zodpovedajúceho esteru ako východiskovej zlúčeniny pomocou báz na kyselinu, jej prevedením na chlorid kyseliny pomocou obvyklých metód, napríklad s použitím SOCb alebo POCI2 a nasledujúcou reakciou s amoniakom.
Eliminácia vody z amidu všeobecného vzorca XI na nitril všeobecného vzorca XII sa môže uskutočňovať pomocou všetkých obvyklých vodu odnímajúcich činidiel. Podľa predloženého vynálezu je výhodný anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA).
Prevedenie nitrilu všeobecného vzorca XII na iminoéter všeobecného vzorca XIII sa môže uskutočňovať ako v kyslom prostredí, napríklad so zmesou chlorovodíka a alkoholu, tak tiež v bázickom prostredí, napríklad so zmesou metylalkoholu a metylátu sodného. Uskutočňuje sa zvyčajne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, napríklad pri teplote miestnosti.
Ako rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XIII na zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sú vhodné alkoholy, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, výhodný je metylalkohol.
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· · | ||
·· · | • | • | • | • · | ·· |
• ··· | • | • | • | • · | |
• · · | • | • | • · | • · | |
··· ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Reakcia sa môže uskutočňovať za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Ako báza na uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca IX zo zlúčenín všeobecného vzorca XIV sú vhodné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý a alkoholáty alkalických kovov, ako je metanolát sodný. Výhodný je uhličitan sodný a metanolát sodný.
Vytvorenie pyrimidínového kruhu sa uskutočňuje pomocou obvyklých metód (pozri napríklad M. G. Hoffmann a kol. v: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., diel E9b, časť 1, str. 1-249 ; A. Weissenberger a kol., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16 Supp. 1, ibid 1985,16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).
Pri tom sa môže vychádzať z iminoéterov všeobecného vzorca XIII a tieto napríklad zreagovať s vhodným enamínom. Môže sa ale tiež iminoéter najprv previesť pomocou amoniaku alebo jeho solí na zodpovedajúci amidín a tento nechať reagovať ako voľnú bázu všeobecného vzorca IX alebo ako soľ všeobecného vzorca XIV s enamínmi, acetalmi, enolétermi, aldehydmi, enolátmi, malonitrilestermi alebo malóndinitrilmi.
Pri tejto reakcii prípadne používané enamíny sa môžu napríklad vyrobiť z C-H-kyslých zlúčenín, ako sú napríklad deriváty acetonitrilu, pomocou známych metód reakciou s derivátmi dimetylformamidu, ako je napríklad bis(dimetylamino)-terc-butoxymetán, dialkoxy-dialkylamino-metánom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XV
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · • · | ·· |
·· ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
.CN (XV)
ONs prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca XVI
A-CH2-NH-NH2 (XVI) v éteroch, výhodne vdioxáne a kyseline trifluóroctovej, na zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
(XVII) potom sa reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca XVIIII
Z - CH = CH-CHO (XVIII), v ktorom má Z vyššie uvedený význam, obzvlášť znamená skupinu -N(CH3)2, v inertných rozpúšťadlách, výhodne v dioxáne, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX
(XK) a v poslednom kroku sa zmiešajú s amoniakom v metylalkohole.
Namiesto sodnej soli enolátu všeobecného vzorca XV sa môžu použiť tiež enolétery, ketóny alebo enaminy.
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · • · | • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· | • · |
Prípadne sa môže reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov XV a XVI na XVII uskutočňovať tiež cez medzizlúčeniny vzorcov A a B
OC2KS 'N'
H
H OC-K0
CN pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XX alebo XXa [Alk2N]2 - CH - OAIk' (XX)
Alk2N -CH - [OAIk'jz (XXa) v ktorých
Alk a Alk' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca XXI
R1 - CH2 - CN(XXI), v ktorom, R1 znamená cykloalkylový zvyšok, uvedený pri R1.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XX, XXa a XXI sú známe, alebo sú vyrobiteľné pomocou obvyklých metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII a XIX sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť ako je uvedené vyššie.
Pyrimidínový zvyšok sa môže vytvoriť pomocou reagencie všeobecného vzorca Xa, ktorá je napríklad dostupná nasledujúcim spôsobom:
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· | ···· • • | ·· • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
·· ·· | ·· | ·· | • · | ·· |
v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a Alk znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, sa pomocou amoniaku vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne alkoholoch, ako je metylalkohol, prevedú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti, na zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII
(Χλπ;), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, a tieto potom pomocou obvyklých metód reagujú cez vodu odnímajúce činidlá, ako je napríklad Burgess-reagens, POCI3, Ρ2Ο5, SOCI2, anhydrid kyseliny trifluóroctovej/pyridín.
Pri použití Burgess-reagens sa reakcia uskutočňuje výhodne v inertných rozpúšťadlách, ako sú étery alebo chlórované uhľovodíky. Ako príklady je možné uviesť dichlórmetán a tetrahydrofurán. Výhodne sa používa zmes 1 : 2 uvedených rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII sú známe a/alebo sú pre odborníkov bežným spôsobom dostupné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X podliehajú sčasti ketoenol-tautomérii, napríklad ν°Υ^οη
R1' (X')
H
NC
R (X)
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· · |
• · | • · | • | e · · · |
• ··· | • · | • | e « · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· ·· |
Pyrimidínový zvyšok môže byť vytvorený tiež pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca Xa, ktorá je napríklad dostupná nasledujúcim spôsobom: Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIa
AlkOOC
COOAlk (XXIIa) v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a Alk znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, sa pomocou amoniaku vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne alkoholoch, ako je metylalkohol, prevedú pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 40 ’C, výhodne pri teplote miestnosti, na zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIIa
E.N0C
(XXZIIa) v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, a tieto potom pomocou obvyklých metód reagujú cez vodu odnímajúce činidlá, ako je napríklad Burgess-reagens, POCI3, Ρ2θ5, SOCI?, anhydrid kyseliny trifluóroctovej/pyridín.
Pri použití Burgess-reagens sa reakcia uskutočňuje výhodne v inertných rozpúšťadlách, ako sú étery alebo chlórované uhľovodíky. Ako príklady je možné uviesť dichlórmetán a tetrahydrofurán. Výhodne sa používa zmes 1 : 2 uvedených rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 ’C až
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | MM • • | • · · • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
°C, výhodne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIIa sú známe a/alebo sú pre odborníkov bežným spôsobom dostupné.
V prípade, že sa v rámci derivatizačnej reakcie použijú typické ochranné skupiny, uskutočňuje sa ich odštepovanie všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulámej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidónová alebo deriváty fenylhydrazínu.
Uvedené látky sa teda môžu použiť v liečivách na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a nestabilnej angíny pectoris, ochorenia periférnych a kardiálnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, transistorické a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz, ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárangioplastikách (PTCA) a bypassu, ako i na ošetrenie artériosklerózy, astmatických ochorení a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad prostatahypertrofia, erektilná dysfunkcia, samičia sexuálna dysfunkcia a inkontinencia.
31643/H
·· ··· • · • · • ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ··
Zlúčeniny, opisované podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca I, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie ochorení v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP-systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín.
Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.
Tiež sú tieto látky vhodné na profýlaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu. Rovnako tiež sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.
K tomu majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu antiflamatorické účinky a môžu sa preto použiť ako protizápalové prostriedky.
Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I s organickými nitrátmi a NO-donormi.
Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, prípadne typu NO. Ako výhodný je možno uviesť nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1.
Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TISP 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potencuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.
Na zistenie kardiovaskulárnych účinkov boli uskutočnené nasledujúce
31643/H
• · • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
·· ·· | • · | ·· | • · · |
skúšky: Pri skúškach in vitro na izolovanom enzýme a na bunkách vaskuiámeho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy-relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných a bdelých krysách.
Stimulácia rekombinantnej rozpustnej guanylátcyklázy in vitro
Skúšky stimulácie rekombinantnej rozpustnej guanylátcyklázy a zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa bez NO-donorov sa uskutočňujú podľa metódy, detailne opísanej v publikácii: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer a J. P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus /Sf9 systém: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999). Výsledky sú uvedené na obr. 1.
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu pri 37 °C/5% CO2 až do dosiahnutia konfiuencie. Na skúšky sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky a v doske s 24 miskami na kultiváciu bunkových kultúr a až do dosiahnutia konfiuencie sa subkultivujú (-2 x 105 buniek/jamka). Na stimuláciu endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje a bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom. Po odstránení Ringerovho roztoku sa bunky inkubujú sa v stimulačnom pufri s alebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP alebo DEA/NO, 1 μηι) počas 10 minút pri 37 °C /5% CO2. Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po ukončení desaťminútovej doby inkubácie sa roztok pufra odsaje a pridá sa k bunkám stoppufor s teplotou 4 °C. Bunky sa potom lyžujú počas 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa odoberie kvapalina, obsahujúca intracelulárny
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · • · | • · |
·· ·· | ·· | • · | • · | • · |
cGMP a stanoví sa koncentrácia cGMP pomocou systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu
Pr. 16 (μΜ) | cGMP(pmol) |
0 | 1,7 |
0,1 | 5,1 |
0,3 | 13,2 |
1,0 | 20,8 |
3,0 | 34,5 |
10 | 47,7 |
Tabuľka 2
Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endotelu pomocou 3-(4,6-diamino-5-N-morfolinopyrimidín-2-yl)-1 -(2-fluórbenzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridínu (príklad 16)
Príklad | zvýšenie koncentrácie cGMP (%) |
1 | > 1000 |
2 | > 1000 |
3 | > 1000 |
6 | 600 |
13 | > 1000 |
14 | > 1000 |
Cievy relaxujúci účinok in vitro
31643/H
Králiky sa usmrtia ranou do tyla a odkrvia sa. Aorta sa vyberie a zbaví sa priľnutých tkanív. 1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokom so zložením (mM): NaCl: 119; KCI: 4,8; CaCI2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukóza: 10 s teplotou 37 °C.
Kontrakčná sila sa zisťuje pomocou Staham UC2-Zellen, zosilňuje sa a pomocou A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) sa digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Na dosiahnutie kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcou koncentráciou fenylefrín. Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom uskutočnení pridáva skúmaná látka vo vzrastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom uskutočnení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa vyššie kontrolné hodnoty redukovali o 50 % (IC5o). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ, podiel DMSO v roztoku kúpeľa zodpovedá 0,1 %. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
Cievy relaxujúci účinok in vitro
Príklad | IC50 [μΜ] |
1 | 0,23 |
3 | 0,38 |
3 | 0,4 |
5 | 0,24 |
7 | 3,4 |
13 | 0,41 |
16 | 0,2 |
21 | 0,67 |
22 | 0.68 |
31643/H
Príklad | ICso [μΜ] |
23 | 0,54 |
24 | 0,35 |
25 | 0,79 |
26 | 1 |
27 | 0,18 |
28 | 0,22 |
31 | 0,53 |
32 | 0,58 |
33 | 0,62 |
35 | 1,8 |
71 | 0,7 |
73 | 0,69 |
77 | 0,76 |
78 | 9,5 |
79 | 4,1 |
Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysách
Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii sa do femoral-artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne v transcutol, cremophor EL, H2O (10 %/20 %/70 %) v objeme 1 ml/kg. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.
Tabuľka 4
Pr. | dávka (mg/kg p.o.) | max. pokles tlaku (mm Hg) |
16 | 0,3 | 21 |
16 | 1,0 | 35 |
31643/H • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Účinok na priemerný krvný tlak bdelých, spontánne hypertenzných krýs
Kontinuálne sa uskutočňuje meranie krvného tlaku počas 24 hodín u spontánne hypertónnych, 200 až 250 g ťažkých, voľne pohyblivých samičích krýs (MOL SPRD). K tomu bol zvieratám implantovaný chronický Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) do zostupnej brušnej aorty pod ľadvinovú aortu a bol fixovaný v brušnej dutine stým spojený vysielač.
Zvieratá boli jednotlivo udržiavané v klietkach typu III, ktoré boli pozíciované na individuálnej prijímacej stanici a boli vystavené dvanásťhodinovému rytmu svetlo/tma. Voda a krmivo boli voľne k dispozícií.
Na zaistenie údajov bol registrovaný krvný tlak u každej krysy každých 5 minút po 10 sekúnd. Merné body boli zjednotené vždy pre periódu 15 minút a z týchto hodnôt bola vypočítaná priemerná hodnota.
Skúšané zlúčeniny boli rozpustené v zmesi transcutolu (10 %, cremophoru (20 %) a vody (70 %) a boli aplikované pomocou pažerákovej sondy orálne v objeme 2 ml/kg telesnej hmotnosti. Skúšobné dávky boli v rozmedzí 0,3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Výsledky sú uvedené v priloženom obr. 2.
Inhibícia agregácie trombocytov in vitro
Na stanovenie agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulant sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citranu sodného primieša 9 dielov krvi. Krv sa odstred’uje pri 900 otáčkach za minútu počas 20 minút. Hodnota pH získanej doštičkami obohatenej plazmy sa upraví pomocou roztoku ACD (citrát sodný/kyselina citrónová/glukóza) na 6,5. Trombocyty sa potom odstredia a vyberú sa do pufra a opäť sa odstredia. Zrazenina trombocytov sa vyberie do pufra a potom sa zmieša s 2 mmol/1 chloridu vápenatého.
31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··» t · · · · ·· ·· ·· ·
Na meranie agregácie sa inkubuje alikvotná časť suspenzie trombocytov so skúšanou látkou počas 10 minút pri teplote 37 °C. Potom sa vyvolá agregácia trombocytov prídavkom kolagénu v agregometri a zisťuje sa turbidometrickou metódou (Bom, G.V.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) pri teplote 37 °C. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Pr. č. | ICso(pM) |
16 | 0,06 |
Meranie erekciu podporujúcej účinnosti stimulátorov guanylátcyklázy
Na dosiahnutie úplnej a trvajúcej erekcie musí kavernózna artéria a celková architektúra corpus cavernosum, ktorá je tvorená sieťou hladkých svalov a kolagénového spojivového tkaniva, maximálne dilatovať tak, aby sa Corpus cavernosum úplne naplnil krvou (Anderson K.-E. a Wagner G., „Physiology of Penile Erection,,. Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt W., Kropmann R. F., Vermeig P., Lycclama A., Nigelholt a Zwartendijk J., „The Influence of Medication on Erectile dysfunction,,, Int. J. of Impotence Res. 9. 17-26 (1997). Relaxácia hladkého svalstva sa sprostredkuje pomocou NO, ktorý je uvoľňovaný pri sexuálnej stimulácii neadrenových, necholínových nervových vlákien v bunkách endotelu krvných ciev Corpus cavernosum. NO aktivuje guanylátcyklázu, z toho vyplývajúci vzostup cGMP vedie k dilatácii hladkého svalstva Corpus cavernosum a tým k erekcii. Na skúšku účinnosti látok podľa predloženého vynálezu sa použijú bdelé králiky. Králiky boli zvolené preto, že neurofyziológia, hemodynamika a riadenie kontrakcie a relaxácie hladného svalstva corpus cavernosum u králikov a ľudí je veľmi podobné (Meyer M. F., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A. J., Kircher M., Jonas U., Forsmann W. G., Stief Ch. G., „Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and an: Functional and Toxcological Results,, Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub H. C., Lerner S. E., Melman A., Christ
31643/H ·· ·· ···· ·* • · · · · · · ··· · · · · · • ·· ·· ·· ·· ·
G. J., „Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum,,, Urology42, 698-671, (1993).
Metóda
Dospelé samce králikov chinchilla s hmotnosťou 3 až 5 kg sa po dodaní adaptujú niekoľko dní na chov osamote. Majú voľný prístup k vode a môžu si počas dvoch hodín denne brať krmivo. Zvieratá sa udržujú v rytme deň/noc 10/14 hodín (svetlo od 8 hodín) pri teplote v rozmedzí 22 až 24 °C.
Zvieratá sa odvážia pred začiatkom pokusu. Na intravenóznu aplikáciu sa látky podľa predloženého vynálezu rozpustia v zmesi transcutolu (Gattefosse GmbH), zriedeného 20 % cremophorom (BASF), a vody v pomere 3 : 7. Nitroprusid sodný sa rozpustí v 0,8 % chloridu sodnom. Látky sa v dávkach, uvedených v tabuľke, injikujú v objeme 0,5 ml/kg do ušnej žily. Na orálnu aplikáciu sa testované látky rozpustia v zmesi z glycerolu, vody a polyetylénglykolu (6 : 10 : 9,69) a aplikujú sa v dávkach, uvedených v tabuľke, v objeme 1 ml/kg pomocou hrtanovej sondy.
Účinok stimulátorov guanylátcyklázy sa zosilňuje NO-donormi. Toto bolo demonštrované dodatočnou dávkou nitroprusidu sodného.
Nitroprusid sodný bol injikovaný v dávke 0,2 mg/kg súčasne s látkou podľa predloženého vynálezu do ušnej žily. Keď sa podávala látka podľa predloženého vynálezu orálne, tak sa týmto zvieratám injikoval nitroprusid 30 minút po orálnej dávke do ušnej žily. Boli uskutočňované zodpovedajúce kontroly s rozpúšťadlom a s nitroprusidom.
Za pokojových podmienok nie je králičí penis viditeľný a je plne prekrytý kožou. Erekcia sa hodnotí tak, že sa meria dĺžka vystupujúceho penisu posuvným meradlom. Meranie sa uskutočňuje 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 a 180 minút po aplikácii substancie. Účinok sa počíta ako produkt dĺžky srsťou neprekrytého penisu v milimetroch a doby trvania erekcie v minútach.
Intravenózna injekcia nitroprusidu sodného spôsobuje asi 10 minút trvajúcu erekciu (110 [mm x min]).
31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · • e e ···· ·· · ··· ·· ·· ·· · ···
K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré vedľa netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.
Účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viac z vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsuiovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné, aplikovať na dosiahnutie požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.
Prehraď obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornená stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy 3-(4,6diamino-5-N-morfolino-2-pyrimidinyl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridínom (príklad 16) za prítomnosti rôznych koncentrácií NO.
Na obr. 2 je znázornený účinok 3-(4,6-diamino-5-N-morfoIino-2pyrimidinyl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridínu (príklad 16) na stredný krvný tlak bdelých, spontánne hypertenzných krýs.
Predložený vynález je v nasledujúcom bližšie objasnený pomocou
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· ···· • · · • · · | • e • · • · | • |
• · · · | ·· ·· | ·· | ·· |
príkladov uskutočnenia, na ktoré však nie je nijako obmedzený. Pokiaľ nie je uvedené inak, týkajú sa údaje o množstve vždy % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia sa používajú tieto skratky:
RT = teplota miestnosti
EE = etylester kyseliny octovej
MCPBA = kyselina m-chlórperoxybenzoová
BABA = n-butylacetát/n-butanol/ľadová kyselina octová/fosfátový pufor pH 6 (50:9:25:15; org. fáza)
Na chromatografiu na tenkej vrstve sa používajú nasledujúce pohyblivé fázy.
T1 E1 : toluén - etylacetát (1:1)
T1 EtOH1 : toluén - etylalkohol (1:1)
C1 E1 : cyklohexán - etylacetát (1:1)
C1 E2 : cyklohexán - etylacetát (1 : 2).
Východiskové zlúčeniny
Všeobecný predpis na výrobu 2-substituovaných 3-dimetylaminoakrylonitrilov 'CN 'CN
Do roztoku 5,95 g (50,0 mmol) dimetylacetátu Ν,Ν-dimetylformamidu v 25 ml absolútneho metylalkoholu sa za chladenia vodou dá 50,0 mol 2substituovaného derivátu acetonitrilu a pri teplote miestnosti sa mieša počas
31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · jednej hodiny.
Sulfón: Zrazenina sa odsaje a za vysokého vákua sa usuší.
Ester fosfónovej kyseliny: Roztok sa najprv odparí pri teplote 40 °C a tlaku 200 kPa na rotačnej odparke a potom sa pri teplote miestnosti za vysokého vákua zbaví metylalkoholu.
Pr. | Edukt | Produkt | výťažok | 1.1./NMR |
1A | Oju N S CN II 0 | \j—\ p ,—> 7 VK ) NC o N-^ | 88% | 128°C |
2A | Λ II 0 | \ 0^ /Λ_ί_0 NC o | 99% | kvapalný 1H-NMR (400 MHz, CDCI3),5 = 154 (t, 6H, CH,), 3.12 (s, 3K, NCHJ, 3.31 (s, 3H, NCHj), 4.07 (m, 4H, CH,), 7.20 (d, 1H, Oleíin- CH). |
Príklad 3A
3-(dimetylamino)-2-N-morfolínakrylnitril
8,13 g (64,5 mmol) morfollnacetonitrilu a 13,3 ml (64,5 mmol) tercbutoxy-bis(dimetylamino)metánu sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa na rotačnej odparke a
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· | ···· • • | 99 9 9 9 · | ·· | |
• • | • • | ||||
·· ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
nakoniec sa vo vákuu destiluje.
Výťažok: 11,0 g (94 %) (cis- a trans- izomér) Teplota varu: 119 °C/0,8 kPa
Príklad 4A
3-(dimetylamino)-2-N-tiomorfolínakrylnitril
6,65 g (46,8 mmol) N-tiomorfolínacetonitrilu (Wise, L. D. a kol., J. Med. Chem., 19, 1974, 1232 - 1234) a 9,70 ml (47,0 mmol) ŕerc-butoxybis(dimetylamino)metánu sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zahustí sa na rotačnej odparke a nakoniec sa destiluje vo vákuu.
Výťažok: 9,98 g (88 %, vztiahnuté na obsah čistej látky, cis- a trans-izoméry) Teplota varu: 96 °C/0,8 kPa
Príklad 5A
Etylester kyseliny 3-dimetylamino-2-metylsulfonylakrylovej
H,CO.
xOCr h:3c ^ch3
31643/H
• ·· ·· · • ··· | ·· | ···· • • | ·· • · • · | • • · • | |
• • | ··· | ||||
··· ·· | ·· | ·· | ·· | • ··· |
6,65 g (40 mmol) etylesteru kyseliny metánsulfonyloctovej a 5,72 g (48 mmol) Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetálu sa cez noc zahrieva na teplotu 85 °C. Roztok sa potom odparí na rotačnej odparke, pevná látka sa rozmieša s cyklohexánom a odsaje sa.
Výťažok: 8,36 g (94,5 %)
Príklad 6A
Diamid kyseliny 2-(4-metylpiperazín)malónovej
1,00 g (5,52 mmol) diamidu kyseliny 2-brómmalónovej (Backes, West a Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 g (6,10 mmol) Nmetylpiperazínu a 1,15 g (8,29 mmol) uhličitanu draselného sa zmieša v 10 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu 50 °C. Zmes sa prefiltruje a pevná látka sa digeruje vriacim etanolom a odsaje sa. Filtrát sa odparí na rotačnej odparke a produkt sa v surovej forme nechá ďalej reagovať. Výťažok: 1,14 g (surový výťažok)
Rf (SiO2, BABA): 0,06
Príklad 7A
Diamid kyseliny 2-(4-acetylpiperazín)malónovej
31643/H
HjC,O
E.· ’OCjHj
H.C^O
6,16 g (25,8 mmol) dietylesteru kyseliny 2-brómmalónovej, 3,63 g (28,3 mmol) N-acetylpiperazínu a 5,34 g (38,6 mmol) uhličitanu draselného sa zmieša so 100 ml acetonitrilu a zahrieva sa počas 28 hodín na teplotu 50 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí, vyberie sa do 50 ml etylesteru kyseliny octovej a premyje sa vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa na rotačnej odparke. Výťažok surového produktu je 8,57 g. 7 g tohto produktu sa rozpustí v 70 ml roztoku amoniaku v metanole a mieša sa počas 90 hodín pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odsaje, premyje sa metanolom a usuší sa.
Výťažok: 2,76 g (49,6 %).
Príklad 8A
2-(4-metylpiperazín)malóndinitril
441 mg (2,04 mmol) diamidu kyseliny 2-(4-metylpiperazín)malónovej z príkladu 6A sa rozpusti v 20 ml zmesi tetrahydrofurán : dichlórmetán (3 : 1). V troch rovnakých dávkach sa v odstupe 30 minút pridá celkom 1,70 (7,15
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
mmol) Burgess-reagens. Po ďalších tridsiatich minútach sa reakčná zmes priamo chromatografuje na silikagéli s použitím etylesteru kyseliny octovej ako eluentu.
Výťažok: 233 mg (69,4 %)
Rf (SiO2, EE): 0,22
Analogicky ako je uvedené v príkladoch 6A až 8A sa vyrobia zlúčeniny.
NC
R
CN
Pr. | R | výťažok (% teória) vých. z malóndiamidu | Rf(Si(X) |
9A | Ó | 80,2 | 0.71 (EE) |
10A | 1 r ck, Ό CH, | 38,1 | 0.6ó (EE) |
1IA | OyN-H u | 36,5 | 0,6$(EE) |
12A | Λ S | 81,6 | 0.74 (EE) |
13 A | Λ KjC^rcH, | 73,9 | 0.69 (EE) |
31643/H
• ·· | • t | «··· | *· · |
• · | • « | • | • · ·· |
• ··· | • · | • | • · · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· ·· |
Pr. | R | výťažok (% teória) vých. z malóndiamidu | Rf(SiOj) |
14A | Ó N o^ch3 | 42,9 | 0.32 (EE) |
15A | Ô 0 0 | 352 | 0.65 (EE) |
16A | Λ N | 52,5 | 0.32 (EE) |
17A | Ô I HgC^O^O | 47,6 | 0.70 (EE) |
ISA | ó I CN | 13,4 | 0.63 (EE) |
Výroba 2-N-morfolínmalóndinitrilu, 2-(NIN-dimetylamino)malóndinitrilu a
2-(N,N-dietylamino)malóndinitrilu sa uskutočňuje podľa H. Golda a O. Bayera, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.
Výroba 2-(1,3-tiazol-2-yl)-malónnitrilu sa uskutočňuje podľa Yamanaky,
H.; Ohby, S. a Sakamota T., Heterocycles, 1990, 31, 1115.
31643/H
• «· • · • ··· | ·· | ·♦·· • • | • e • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
·· ·· | ·· | ·· | ·· | • · |
Príklad 19A
2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-malónnitril
400 mg (10,0 mmol) hydridu sodného (60 % suspenzie voleji) sa pod argónovou atmosférou suspenduje v 40 ml tetrahydrofuránu, 661 mg (10,0 mmol) malóndinitrilu v 10 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, načo sa po kvapkách pridá roztok 891 mg (5,0 mmol) 2-metyl-5-metylsulfonyl-1,3,4-tiadiazolu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 50 °C, mieša sa cez noc, ochladí sa a zahustí sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a hodnota pH sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3. Vypadne takto hnedá pevná látka, ktorá sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.
Výťažok: 714 mg (87 %)
T.t.: 210 °C (rozklad).
Príklad 20A
Etylester kyseliny 5-amino-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazol-3-karboxylovej
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· | ||
e· · | • | • | • | • | • « |
• ··· | • | • | • | • | |
• · · | • | • | • · | • | • |
··· ·· | ·· | • e | • |
100 g (0,613 mol) sodnej soli etylesteru kyseliny kyanopyrohroznovej (príprava analogicky ako podľa Borsche a Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) sa za dobrého miešania pod argónovou atmosférou v 2,5 I dioxánu zmieša s 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) kyseliny trifluóroctovej a mieša sa počas 10 minút, pričom veľká časť eduktu prejde do roztoku. Potom sa pridá 85,93 g (0,613 mol) 2-fluórbenzylhydrazínu a varí sa cez noc. Po ochladení sa vyzrážané kryštály nátriumtrifluóracetátu odsajú, premyjú sa dioxánom a roztok sa ako surový nechá ďalej reagovať.
Príklad 21A
Etylester kyseliny 1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxylovej
Vyššie uvedený roztok z príkladu 20A sa zmieša so 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) dimetylaminoakroleínu a 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) kyseliny trifluóroctovej a varí sa pod argónovou atmosférou počas 3 dní. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa dá do 2 I vody a trikrát sa extrahuje vždy 1 I etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 2,5 kg silikagéli a eluuje sa gradientom toluén/toluén-etylacetát 4:1.
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· · |
• · | • · | • | • · · · |
• ··· | • · · | • · · | |
·· ·· | ·· | • · | ·· ·· |
Výťažok: 91,6 g (49,9 % cez dva stupne)
T.t.: 85 ’C
Rf (SiO2, T1E1): 0,83
Príklad 22A
-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxamid
10,18 g (34 mmol) esteru z príkladu 21A sa predloží do 150 ml amoniakom pri teplote v rozmedzí 0 až 10 ’C nasýteného metanolu, reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu zahustí.
Rf (SiO2, T1E1): 0,33
Príklad 23A
3-kyano-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-py razolo[3,4-b]pyrid í n
31643/H • ·· • · · • ··· ··· ·· ·· Φ·ΦΦ φ φ • φ · • · • Φ φ
36,1 g (133 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidu z príkladu 22A sa rozpustí v 330 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 27 g (341 mmol) pyridínu. Potom sa pridá v priebehu 10 minút 47,76 ml (71,66 g 341 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej, pričom teplota stúpne až na 40 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa dá do 1 litra vody a trikrát sa extrahuje vždy 0,5 I etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a 1 N HCI, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa na rotačnej odparke.
Výťažok: 33,7 g (100 %)
T.t.: 81 °C
Rf(SiO2, T1E1): 0,74
Príklad 24A
Metylester kyseliny 1-(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboximidovej
Rozpustí sa 30,37 g (562 mmol) metylátu sodného v 1,5 I metanolu a pridá sa 36,45 g (144,5 mmol) 3-kyano-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridínu z príkladu 23A, mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti a získaný roztok sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
31643/H • · · ·· · • ··· t · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 25A
1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboxamidín
Vyššie uvedený roztok metylesteru kyseliny (2-fluór-benzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridín-3-karboximidovej z príkladu 24A v metanole sa zmieša s 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 9,28 g (173 mmol) chloridu amónneho a mieša sa cez noc za varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozotrie s acetónom a vyzrážaná pevná látka sa odsaje. Dá sa do 2 litrov vody, zmieša sa za miešania s 31,8 g uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát celkom jedným litrom etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia.
Výťažok: 27,5 g (76,4 % cez dva stupne)
T.t.: 86 °C
Rf (SiO2, T1EtOH1): 0,08
Výrobné príklady
Príklad 1
3-(4-amino-5-metylsulfonylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín
31643/H
g (7,42 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 1,39 g (7 mmol) 3-(dimetylamino)-2(metylsulfonyl)-2-propénnitrilu (ktorý je vyrobiteľný analogicky ako je opísané v príklade 1A), 0,79 ml (7 mmol) piperidínu a 200 ml izoamylalkoholu sa mieša počas 12 h pri teplote 110 °C. Po ochladení sa vyzrážané kryštály odsajú a premyjú sa dietyléterom. Získa sa takto 0,94 g (31,8 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 272 °C
Rf (SiO2, EE): 0,72
Analogicky sa vyrobí:
Pr. | R | t.t. [°C] | Rf(SiO2) | výťažok |
2 | CH3CH2CH2SO2- | 254 | 0,87 (EE) | 30 |
3 | (CH3)2CHSO2- | 268 | 0,83 (EE) | 31,6 |
4 | (CH3)3C-SO2- | >280 | 0,24 (T1E1) | 25,4 |
5 | [(CH3)2CHO]2PO- | 190 | 0,19 (T1E1) | 10,8 |
31643/H • ·· ·· ···· ·· ··· · · · ··· • ··· · · · e · ··· ·· ·· ·· ·· ·
6 | -conh2 | 215 | 0,25 (T1E1) | 9,6 |
7 | -SO2-(2-tienyl) | 275 | 0,48 (T1E1) | 11,5 |
8 | -CH2CF3 | 181 | 14,4 | |
9 | PhSO2- | 279 | 0,51 (T1E1) | 29,2 |
10 | PhSO- | 218 | 0,26 (T1E1) | 19,4 |
11 | -(CH2)5CN | 107 | 0,22 (EE) | 18 |
12 | -(CH2)7CN | 147 | 0,36 (EE) | 13,5 |
13 | -ch2ch2-cn | 201 | 0,2 (T4EtOH1) | 12 |
Zodpovedajúce 3-dimetylaminoakrylnitrily so zodpovedajúcim substituentom R v polohe 2, ktoré sa ako východiskové zlúčeniny z príkladov 2 až 13 nechajú reagovať s amidínom z príkladu 25A, sa môžu vyrobiť analogicky ako je uvedené v príklade 1A a 3A.
Príklad 14
3-[5-kyano-4-(4-metylfenyl)pyrimidín-2-yl]-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 171 mg (0,8 mmol) (dimetylamino)-2-(4metylbenzoyl)-2-propénnitrilu (ktorý je vyrobiteľný analogicky ako je opísané v príklade 1), 0,68 mg (0,8 mmol) piperidínu a 20 ml 2-pentanolu sa mieša počas 12 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa takto 217 mg (69,5 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
31643/H ···· ··· ··
T.t.: 229 °C
Príklad 15
3-(4,6-diamino-5-benzylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridín
200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A, 125 mg (0,8 mmol) 2-benzylmalodinitrilu (vyrobiteľný z malodinitrilu a benzylbromidu s bázou, ako je uhličitan draselný), 0,68 mg (0,8 mmol) piperidínu a 20 ml 2-pentanolu sa mieša počas 12 h pri teplote 110 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa takto 165 mg (52,2 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 193 °C
Príklad 16
3-(4,6-diamino-5-N-morfolínpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
31643/H
V-O
200 mg (0,74 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A a 400 mg (2,65 mmol) 2-N-rnorfolínmalóndinitrilu (syntéza pozri H. Gold a O. Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) sa zahrieva na teplotu 105 °C vo vákuu počas 12 hodín. Pevný zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide, pridá sa silikagél a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografii sa získa 222 mg (71,1 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 261 °C
Rf: (EE): 0,2 Analogicky sa vyrobí:
31643/H ··· ··
Príklad | R | výťažok | Rí(SiOj) |
17 (z 25A a dietylester kyseliny 2-(1H-1,2,4-triazolyl)-maIónovej (podlá Pr. 7A)) | HoV™ o 'N | 29,5 | 0,32 (BABA) |
18 (ze 25A a 10A) | 1 n^n 1 N | 11,9 | 0,3 ó (BA3A) |
19 (z 25A a . etylester kyseliny 2-acetamidokyánoctovej) | 1 N^N k 11 ΟγΝ CH3 | 12,9 | 0,61 (BABA) |
20 (z 25A a dietylester kyseliny 2-N-pyrol-malónovej) | N'^'N ho'Y'oh ô | 15,2 | O,63(E£) |
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • 1 | ···· • • | ·· • · · • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
Príklad | R | výťažok (% teória) | Rf(SiOj) |
21 (ze 25A a 8A) | N^N Ô N ch3 | 82,7 | 0.07(BABA) |
22 (z 25A a hydroxyimino- malónnitrilu, sodná soľ) | X Κ,νΎ'ΝΚ, oN | 1,8 | 0,50(EE) |
23 (ze 25A a 12A) | X KjrY>iH2 ‘0 | 4 j. j | 0,85(BA3A) |
24 (ze 25A a 13A) | x h.n'Y'nk, * A H XO CH, 3 4 | 72,4 | 0,72(3 ASA) |
25 (z 25A a 2-N-dimetylaminomalóndinitrilu) (Syr.tesa vgl. Chea. Ber. 1951, 94, 2594)) | A κχγ-w- H3C’N'CH3 | 41,ó | 0.52(3 A3A) |
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | «Φ·· • • | ·· • · · • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· · |
Príklad | R | výťažok (% teória) | RfíSiOj) |
26 (z 25A a 2-N-dietylaminomalóndinitrilu) (Syntesa vgl. . Chem. Ber. 1961, 94, 2594)) | n^*n 4 | 58,4 | 0,75(BABA) |
27 (ze 25A a 14A). | nAm l II h-n'Y^nh, ‘ ó H-C^O | 52,3 | 0.27(BABA) |
2S (ze 25A a 9A) | I N^N I II hľn'Y'nk. “ ,v 0 | 54,8 | 0,65(BABA) |
29 (ze 25A a 15 A) | I N^N L » K.N'Y'NK. '0 ' σχ> L_/ | 55,1 | 1 0,48(BASA) |
30 (ze 25A a ISA) | ‘ Ú N d | surový produkr | 0.0S(BABA) |
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | »· • · • · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· |
Príklad | R | výťažok (% teória) | RfíSiOj) |
31 (ze 25A a 17A) | N^N Η2ΝΧΗ^ΝΗ2 2 0^0 k ' | 35,3 | 0,50(EE) |
32 (za 25A a 18A) | n^n Η,Ν'Υ’ΝΗ^. Q CN | 97,7 | 0,53 (BABA) |
M JJ (z 25A a 2(tiazol-2-yl)- malóndinitrilu (syntesa: Heterocycles, 1990, 31, 1115) | 1 N'^N ' A ' W | 22,1 | 0,85(3 ABA) |
34 (ze 25A a 19A) | N^N k » N^S K . C“ 3 | 1,2 | 0.63(3 ABA) i |
31643/H
• ·· | ·· | ···· | ·· · | |
• · | • | • | • | • · ·· |
• ··· | • | • | • | • · · |
·· ·· | ·· | ·· | ·· ·· |
Príklad | R | výťažok (% teória) | Rf(SiOj) |
35 (z 25A a 2-metyl- sulfonyl- malóndinitrilu; | N^N í II Η,Ν·ζη^ΧΧ*ΝΗ2 o=s=o‘ CH, | 1.1,3 | 0,90(BABA) |
Príklad 36
3-(4,6-bis(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3I4bjpyridín
mg (19 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridín-3karboxamidínu z príkladu 25A a 42 mg (20 mmol) 1,1,1,5,5,5hexafluóracetylacetónu sa pri teplote 110 °C udržuje počas 5 hodín. Po chromatografií sa získa 33 mg (40,3 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 109 °C
Rf: (Tol): 0,35
Príklad 37
3-(5-etoxykarbonyl-4-trifluórmetyl-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H31643/H
600 mg hydrochloridu 1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxamidínu (vyrobiteľný z amidínu z príkladu 25A reakciou s HCI) sa mieša v 30 ml metanole so 106 mg metanolátu sodného a zmieša sa so 472 mg (1,96 mmol) etylesteru kyseliny 3-etoxy-2-trifluóracetyl-akrylovej. Po dvanásťhodinovom miešaní sa vypadnutá zrazenina odsaje a premyje sa dietyléterom. Získa sa takto 249 mg (27,5 %) v názve uvedenej látky vo forme kryštálov.
T.t.: 174 °C
Rf (SiO2) T1E1: 0,76
Príklad 38
Dietylester kyseliny 4-amino-2-{1 -(2-fluórbenzy I)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3-yl}pyrimid ín-5-fosfónovej
r
31643/H • ·· ·· · • 444 ·· 4444 • 4 ·
4 4
4 4
4
444 ·· ·· 44
444
2,44 g (9,00 mmol) amidínu z príkladu 25A a 3,71 g (16,0 mmol) dietylesteru kyseliny 1 -kyano-1 -(dimetylamino)metylén-metánfosfónovej (Aboujaoude, Elie Elia; Collignon, Noel; Savignac, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427 - 434) sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, za tepla mieša s metanolom a nerozpustné súčasti sa odstránia filtráciou. Filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (C->C:E 1:1->E).
Výťažok: 638 mg (16 %)
T.t.: 185 °C
Rf: 0,09 (C : E 1 :1)
Príklad 39
3-(4-amino-5-N-morfolín-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
1,00 g (3,72 mmol) amidínu z príkladu 25A a 2,00 g (11,0 mmol) 3(dimetylamino)-2-morfolín-akrylnitrilu z príkladu 3A sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, mieša sa s terc-butyl-metyléterom a vytvorená zrazenina sa
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· | ···· • • | • e • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
·· ·· | ·· | ·· | • · | • · |
odsaje a chromatografuje sa na silikagéli (C:E 100:1->C:E 1:1). Výťažok: 262 mg (17 %)
T.t.: 205 °C
Rf: 0,05 (C : E 1 : 1)
Príklad 40
3-(4-amino-5-N-tiomorfolín-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
5,00 g (18,6 mmol) amidínu z príkladu 25A a 9,98 g (50,7 mmol) 3(dimetylamino)-2-tiomorfolínakrylnitrilu z príkladu 4A sa dobre premieša, spracováva sa počas 5 minút ultrazvukom a potom sa mieša cez noc vo vákuu membránového čerpadla pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, mieša sa s ŕerc-butyl-metyléterom a vytvorená zrazenina sa odsaje.
Výťažok: 1,43 g (18 %)
T.t.: > 205 °C
Rf: 0,06 (C : EE 1:1)
31643/H
• ·· • · • ··· | • · • · • · | ···· • • | ·· • · • t | • · |
• · ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
Príklad 41
3-(4-hydroxy-5-(metylsulfonyl)-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3I4bjpyridín
2,32 g (8,61 mmol) amidínu z príkladu 25A a 5,71 g (25,8 mmol) enamínu z príkladu 5A sa zmieša a zahrieva sa v otvorenej nádobe pri teplote 100 až 105 °C počas 4 hodín. Získaný zvyšok sa ochladí, digeruje sa s toluénom, prefiltruje sa a premyje sa toluénom.
Výťažok: 1,16 g (33,6%)
Rf (SiO2, EE): 0,23
Príklad 42
3-(6-chlór-8-metyl-9H-purín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín
650 mg (1,65 mmol) hydroxypyrimidínu z príkladu 19 sa vyberie do 3 ml
31643/H
• ·· • · • «·· | ·· ···· • · · • · · | ·· · • · ·· • · * |
·· ·· | ·· ·· | ·· ·· |
fosforoxytrichloridu, pridajú sa dve kvapky Ν,Ν-dimetylanilínu a roztok sa zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí a odparí na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, opatrne sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa na rotačnej odparke. Získaný surový produkt sa nechá ďalej reagovať.
Výťažok: 580 mg (89,1 %)
Rf (SiO2, EE): 0,21
Analogicky ako je opísané v príklade 42 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
R
Pr. | Edukt | Produkt | výťažok (% teória) | Rf(SiO2) |
43 | N^N L II ΗοΎ^ΟΗ Λ —is | N^N C!/1V^CI Λ | 59,6 | 0,70(EE) |
44 | I N^N HOZ\^OH Ô | i . N^N k ci^t^ci /k o | nestanovené (surový produkt) | O.65(C1EI) |
45 | I N^N O''TeO CH, | ó Ο'-?·Ό CH, | 91 d e · > · | 0.45(CIE2) |
31643/H • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · 9 · ·· ·· ·· ···
Edukt z príkladu 43 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 17. Edukt z príkladu 44 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 20. Edukt z príkladu 45 sa vyrobí ako zlúčenina z príkladu 41.
Príklad 46
3-(5-etyl-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín
70,0 mg (0,179 mmol) metylesteru (vyrobeného zo zlúčeniny z príkladu 25A a z metylesteru kyseliny 4-(dimetylamino)-3-etyl-2-oxo-3-buténovej analogicky ako je opísané v príklade 36) v 109,3 mg (1,78 mmol) amínu a mieša sa počas 3 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá dichlórmetán a premyje sa raz 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí.
Výťažok: 30,6 mg (40,7 %)
Rf (SiO2, E): 0,31
Analogicky sa vyrobia reakciou so zodpovedajúcimi amínmi:
31643/H ·· ····
Príklad | R | výťažok | Rf(SiO,J |
47 | J> —N H | 36,0 | 0,48 (C1E2) |
48 | —N 0 | 13,2 | 020 (C1E2) |
49 | 1 ch3 | surový produkt | 0,12 (C1E2) |
50 | CH, /—( —N 0 | 22,0 | 0,37 (C 1E2) |
51 | surový produkt | 0,42 (Ξ) | |
52 | —i/ OH | 22,S | 0,05 (C1E2) |
53 i | ^n^^c.^CK3 1 3 H | surový produkt | 0,37 (C1E2) 1 |
54 | VQ | surový produkz | 0,6 i (CIE2) |
1 ^5 i | 'Γν | 87,0 i | 0,65 (C1E2) |
5ó | ΤΎ> | 57,7 | O,čč (C1E2) |
57 | -NH, | 86,9 | 0,26 (C1E2) |
31643/H
·· • ··· | • · • · • · | ···· • • | ·· · • · · · • Φ · | |
• · | • · | ·· | • · | ·· ·· |
Amíny, použiteľné ako východiskové zlúčeniny, sú komerčne dostupné alebo sú jednoduchým spôsobom vyrobiteľné pre odborníkov obvyklými spôsobmi, aké sú napríklad opísané v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, ed., Wiley, 1985, S. 1153 f..
Príklad 58
3-(4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-5-etyl-pyrimidín-2-yl)-1 -(2-fluórbenzyl)-1 Hpyrazolo[3,4-b]pyridín
Rozpustí sa 68,9 mg (1,15 mmol) etyléndiamínu v 10 ml toluénu, pri teplote 0 °C sa pridá 0,60 ml (1,15 mmol) 2 M roztoku trimetylaiumínia v toluéne a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 155 mg (0,38 mmol) etylesteru (vyrobený zo zlúčeniny z príkladu 25A a etylesteru kyseliny 4-(dimetylamino)-3-etyl-2-oxo-3-buténovej analogicky ako je opísané v príklade 36). Reakčná zmes sa mieša počas 5 dní pri teplote 75 °C, ochladí sa, premyje sa roztokom vínanu sodnodraselného a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zmiešajú sa s 500 mg silikagélu a na rotačnej odparke sa odparia.
Látka sa pre čistenie chromatografuje na 10 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému etylacetát až etylacetát/metylalkohol 9 : 1 ako eluentu.
Výťažok: 75,0 mg (49 %)
Rf (SiO2, C1E1): 0,04
31643/H
• ·· • · • ··· | e · • · • · | ···· • • | • · • · · • * |
• · ·· | • · | • · | ·· · |
Príklad 59
3-[5-ety 1-4-( 1 H-ím idazol-2-yl)-pyrim id ίη-2-yl]-1 -(2-fluórbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4bjpyridín
mg (0,15 mmol) dihydroimidazolu z príkladu 58 a 100 mg paládia na uhlí (10 %) v 5 ml toluénu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po 6 dňoch sa reakčná zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí.
Látka sa na čistenie chromatografuje na 8 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 2: 1 až 1 :2 ako eluentu. Výťažok: 8,8 mg (14,3 %)
Rf(SiO2, C1E2): 0,24
Príklad 60
3-(5-etyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
mg (0,16 mmol) chlórové zlúčeniny (vyrobené zo zlúčeniny z príkladu
31643/H • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
25Α a etylesteru kyseliny 2-formylbutánovej analogicky ako je uvedené v príklade 36 a nasledujúcou reakciou s fosforoxytrichloridom analogicky ako je uvedené v príklade 42) a 22,2 mg (0,33 mmol) imidazolu sa rozpustí v 5 ml dimetylformamide a zmieša sa s 33,8 mg (0,24 mmol) uhličitanu draselného, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej a dvakrát sa premyje vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí.
Výťažok: 47,4 mg (72,7 %)
Analogicky ako je opísané v príklade 60 sa reakciou so zodpovedajúcimi amínmi vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
31643/H ··· • · · ··· ·· ···· • · · • · · · ·· ·· • · • · ·· ·
Príklad | R* | R1 | výťažok | Rf(SiO2) |
61 (z pr. 45) | so,ch3 | ' r~\ —N 0 | 79,3 | 0,58 (E) |
62 (z pr. 45) | SOjCHj | ^n^ck3 H | 58,3 | 0,34 (C1E2) |
63 (z pr. 45) | SO,CK3 | γΔ 1 H | 29,0 | 0,43 (C1E2) |
64 (viz pr. SO) | CHjCK, | Y^CH, 1 3 H | 25,6 | 0.18 (C1E2) |
65 (víz pr. 60) | CKjCH, | Λ ! H | 11,4 | 0,11 (C1E2) |
66 (víz pr. 60) | CK;CK3 | -Ό | surový produkt | 0,36 (C 1E2) |
67 (viz pr. 60) | CK,CH, | —H XQ | surový produkt | 0,22 (C1E2) |
6S (Víz pr. 60) | CKjCKj | -,/j | surový produkt | 0,14 (C1E2) |
Í 69 (viz pr. 60) | CH;CH3 | H | 1..... ľ ' ·“ /•V'· J NH. X | 7,7 j | 0,03 (C1E2) |
70 (viz pr. 60) | CH,CHj | \n-ch3 1 CH, | 8,8 | 0,30 (C IE2) |
31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklady 71 - 79
Chlórová skupina zlúčenín z príkladov 42 až 45 sa dá redukovať pomocou známych metód pomocou mravčanu amónneho a paládia na uhlí alebo vymeniť reakciou s nukleofilmi, ako s azidaniónom, amoniakom, amínmi alebo metanolom. Takto zavedená azidoskupina sa môže sama redukovať nátriumditionitom. Týmto spôsobom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
R
Príklad | R | výťažok (% teória) | Rf(SiOJ |
71 (z pr. 42) | 1 N^N Vn h3c | 53,7 | 0,25(ΕΞ) |
72 (z pr. 42) | N^N - AAn π-ν y n3 )=N K-C | 26,S | 0,69(3.-.3.-.) |
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ···· • • | ·· • · · • · |
·· ·· | • · | • · | ·· · |
Príklad | R | výťažok (% teória) | Rf(SiO,) |
73 (z pr. 42) | lAl )=N h3c | 13,8 | 0,61 (BABA) |
74 (z pr. 42) | N^N h-n'S'^n^^ch, H H,C | surový produkt | 0,78(BABA) |
75 (z pr. 44) | ν·=Α, ô | surový produkt | 0,53(BABA) |
76 (z pr. 44) | lh’ 1 S Nr N < * A ” o | surový produkt | 0,77(ΕΞ) |
77 (z ,pr. 43) | 1 N^N Cl^y^NH. A N-' | 9,8 | |
78 (z pr. 43) | nA A N— | 10,6 | 0,73(BABA) |
79 (z pr. 43) | 1 N^N ΧΛ K-N^^NH, Ä < N M | 18,9 | 0:29(ΕΞ) |
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | • · · · • • | • · • · · • · |
·· ·· | ·· | • · | ·· · |
Príklad 80
3-(4-diacetylamino-5-etyl-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-
50,0 mg (0,14 mmol) amínu (vyrobiteľného analogicky ako je opísané v príklade 60 reakciou tu opísanej chlórovej zlúčeniny s amoniakom, prípadne s azidom sodným a nasledujúcou redukciou s nátriumditionitom) sa rozpustí v dichlórmetáne a zmieša sa s 33,8 mg (0,43 mmol) acetylchloridu a 68,1 mg (0,86 mmol) pyridínu. Roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, premyje sa raz 1 N HCI a potom nasýteným roztokom NaHCCh. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Látka sa na čistenie chromatografuje na silikagéli (zrnitosť 0,040-0,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 1 : 1 ako eluentu.
Výťažok: 33,2 mg (53,5 %)
Rf(SiO2, C1E2): 0,41
Príklad 81
3-[4-(2-benzoyloxymetylbenzoylamino)-5-etylpyrimidín-2-yl]-1-(2-fluórbenzyl)1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín
31643/H • · ·· ···· ·· ·· · · ···· • ··· · · · · ·
K3C
mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60 % suspenzie v oleji) sa pri teplote miestnosti suspenduje v 1 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa roztok 40 mg (0,11 mmol) amínu (pozri príklad 80) 0,8 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá roztok
34,7 mg (0,13 mol) 2-(benzoyloxymetyl)benzoylchloridu. Po 30 minútach sa znovu pridá 5 ml (0,12 mol) hydridu sodného (60 %) a 14 mg (0,05 mmol) vyššie uvedeného chloridu kyseliny. Po jednej hodine sa reakčná zmes zmieša s vodou, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Látka sa kryštalizuje zo zmesi cyklohexán/etylester kyseliny octovej. Výťažok: 25 mg (37,1 %)
Rf (SiO2, C1E1): 0,50
31643/H
• ·· • · • ··· | ·· | ···· • • | ·· • · · • · | |
• • | • • | |||
·· ·· | • · | ·· | ·· · |
Príklad 82
3-(4-acetoxy-5-etyl-pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridín a
3-(3-acetyl-5-etyl-pyrimidín-4-ón-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín
>
H.C
73,8 mg (0,21 mmol) hydroxypyrimidínovej zlúčeniny (vyrobenej zo zlúčeniny podľa príkladu 25A a etylesteru kyseliny 2-formylbutánovej analogicky ako je opísané v príklade 36) sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a zmieša sa so
27,9 mg (0,27 mmol) trietylamínu a 25,9 mg (0,25 mmol) anhydridu kyseliny octovej. Roztok sa mieša počas troch hodín pri teplote miestnosti, potom sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou a vodná fáza sa raz extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa ešte dvakrát premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparia sa na rotačnej odparke.
Výťažok: 42,0 mg (50,8 %)
Rf (SiO2, C1E2): 0,5
Príklad 83
3-(5-etyl-4-(metylsulfinyl)pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4bjpyridín a
3-(5-etyl-4-(metylsulfonyl)pyrimidín-2-yl)-1-(2-fluór-benzyl)-1H-pyrazolo[3,431643/H
45,2 mg (0,12 mmol) metyltioéteru (vyrobeného z príkladu 60 použité chlórové zlúčeniny reakciou s nátriummetántiolátom v toluéne) a 30,8 mg (0,18 mmol) MCPBA v 2 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa reakčná zmes zmieša s roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí na rotačnej odparke.
Látka sa na čistenie chromatografuje na 8 g silikagélu (zrnitosť 0,0400,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát 1 : 1 až 1 : 4 ako eluentu. B: Výťažok: 36,0 mg (76,4 %) Rf (SiO2, C1E2): 0,057
C: Výťažok: 7,1 mg (14,5 %) Rf (SiO2, C1E2): 0,79
Príklad 84
3-(4,6-diamino-5-N-4-oxotiomorfolínpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín a
3-(4,6-diamino-5-N-4,4-dioxotiomorfolínpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridín
31643/H
230 mg (0,53 mmol) tiomorfolínu z príkladu 23 a 130 mg (0,53 mmol) MCPBA sa mieša v 5 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C MCPBA. Po 30 minútach sa znovu pridá rovnaké množstvo MCPBA. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes zmieša so silikagélom a odparí sa. Látka sa na čistenie chromatografuje na silikagéli 60 (zrnitosť 0,040-0,063 mm) s použitím systému cyklohexán/etylacetát.
B: Výťažok: 86 mg (36,1 %) Rf (SiO2, BABA): 0,18
C: Výťažok: 14 mg (5,7 %) Rf (SiO2, BABA): 0,41.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I (I) v ktoromR1 znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričomR4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorca31643/H-CH,OCH • ·· ·· · • ··· ·· ···· alebo -S(O)C-NR5R7, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3,R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 aR6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo znamená arylovú skupinu s 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, aleboR6 a R7 tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší atóm kyslíka alebo zvyšok vzorca -NR8, pričomR8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo31643/H zvyšok vzorca-CK<benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný alkoxykarbonylová hydroxyskupinou, päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová acylová a skupina môžu byť substituované aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až31643/H • 4 4 ·· 4 • 4444 4 4 4 444 4444 444 4 4 4 4 44 4 4 4 444 44 44 44 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkyiamínovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR4, pričomR4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroary Itioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 aR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo31643/H ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· · alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričomR10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 aR12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný31643/H
• · · • · ···· ·· · • · • · • • · ·· • ··· • · • • · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R14, pričomR14 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/aleboR12 a R13 znamenajú tiež zvyšky vzorcovVo31643/H • ·· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • ··· · · · · ·CO.R“RM-O-CH(RÍ7)-O-CO- pričomR15 a R16 a R18 a R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0, 1 alebo 2 aR17 znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R1331643/H • ·· ··· · · · · · • · · · · ··· · ·· · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· · súčasne vodíkový atóm, aleboR1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaný skupinou vzorca -NR32R33, pričomR32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, aleboR32 znamená vodíkový atóm a R33 znamená acylovú skupinu, a/alebo môže byť prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom31643/H ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·100 halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je prípadne substituovaná skupinou vzorca -N=CH-NR34R35, pričomR34 a R35 je rovnaký alebo rôzny a znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aA znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný skupinou vzorca -(CO)h-NR35R37, pričom h znamená číslo 0 alebo 1 aR36 a R37 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli. - 2. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca31643/H101 • · ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · · ·· ·· ·· ·I, v ktoromR1 znamená nasýtený alebo aromatický päťčlenný, šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, azidoskupinu, formylovú skupinu, merkaptylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm halogénu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR4, pričomR4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaný zvyškom vzorcaCH,OCH2—(CH,)aO(CH.)b— \o(ch2);—OR‘ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3 a31643/H102 • ·· ·· · • ··· ·· ···· • · · · · · · ··· ·· ·· ··R5 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej trojčlenný až osemčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový, tiomorfolínový, S-oxotiomorfolínový a S,S-dioxotiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným alebo šesťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a arylový kruh so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu so 7 až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylamínovou skupinou, cykloalkylovou31643/H103 ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · · · ····· ·· ·· ·· skupinou, alkylamínovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, azidoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom OR4, pričomR4 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až trikrát substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo cykloalkylovou skupinou, a acylovú skupinu, ktorá je substituovaná atómom halogénu, obzvlášť fluóru, acyloxyskupinou, aryltioskupinou alebo heteroaryltioskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov SO3H alebo -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 aR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom kruhové systémy môžu byť prípadne substituované halogénom alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričomR10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami31643/H104ΦΦ φφ φ φ φφ φφφφ φφ φ φ φ · φ · • · φ · φ • Φ ·· φφ φ alebo benzylovú skupinu, a oxycykloalkylovú skupinu s 3 až 8 členmi kruhu alebo zvyšky vzorcov -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 aR12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 14 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo nasýtený alebo nenasýtený trojčlenný až desaťčlenný kruh s až 5 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom uvedené zvyšky môžu byť substituované arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný hydroxyskupinou alebo alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 0,R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu, rozvetvenú alebo cyklickú acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami,31643/H105 • · ··· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · hydroxyalkylovú, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok -SO2R14, pričomR14 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/aleboR12 a R13 znamenajú tiež zvyšky vzorcov31643/H106 • ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · · • ··· « · · · · pričomR15 a R16 a R18 a R31 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, g znamená číslo 0,1 alebo 2 aR17 znamená fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R13 súčasne vodíkový atóm, aleboR1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až trikrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 5 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami,R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby anelovaný pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo31643/H107
• ·· • · • ··· ·· • · • 9 ···· • • ·· • · • · • · ·· ·· ·· ·· alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -NR32R33, pričomR32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR32 znamená vodíkový atóm aR33 znamená formylovú skupinu, a/alebo môžu byť vyššie uvedené anelované pyridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové alebo pyridazinylové kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami aA znamená tienylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinyiovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli. - 3. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca31643/H108 • ·· • · · • ··· ·· · ·· ·· ···· · • · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·I, v ktoromR1 znamená pyrimidínový zvyšok ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný zvyškom zo skupiny (i) zahrňujúcej vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxylovú alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo atóm halogénu, a aspoň jedným zvyškom zo skupiny (ii), zahrňujúcej päťčlenný až šesťčlenný kruh, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo parciálne nenasýtený, obsahuje 1 až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej N, O, S, SO a SO2 a môže byť tiež viazaný cez dusík, pričom obzvlášť výhodný je imidazolylový, imidazolinylový, imidazolidinylový, morfolínový, piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, triazolylový, pyrolový a tiomorfolínový kruh a ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný päťčlenným kruhom, ktorý obsahuje dva kyslíkové atómy ako členy kruhu a s trojčlenným až osemčlenným kruhom tvoria bicyklickú jednotku alebo spirojednotku, ako je napríklad 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]dekánový a 1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undekánový zvyšok, a/alebo hydroxyskupinou, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, pričom alkylová, acylová a alkoxykarbonylová skupina môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a tolylový zvyšok, a alebo alkylovú skupinu so 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, a alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je raz až31643/H109
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· trikrát substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, arylovou skupinou a acyloxyskupinou, a skupinu -NO alebo zvyšky vzorcov -S(O)dR9, pričom d znamená číslo 1 alebo 2 aR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami alebo tienylovú skupinu, a zvyšok vzorca PO(OR10)(OR11), pričomR10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a zvyšky vzorcov -NH-C(=NH)NH2 alebo (CO)eNR12R13, pričom e znamená číslo 0 alebo 1 aR12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 uhlíkovými atómami, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované arylovou skupinou so 6 uhlíkovými atómami, furylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alkoxylovou skupinou s až 2 uhlíkovými atómami, a v prípade, že e = 1,R12 a R13 môžu tiež za zahrnutia dusíkového atómu, na ktorý sú viazané, tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť pripadne až dvakrát substituovaný hydroxyskupinou alebo metylovou skupinou, a v prípade, že e = 0,31643/H110• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • 9 ·· • · • · • · ·· ·· ·· ·· ·· • · R12 a R13 môžu tiež znamenať priamu acylovú skupinu s až 14 uhlíkovými atómami, a/aleboR12 a R13 znamenajú tiež zvyšok vzorca s tým opatrením, že v prípade, že e = 0, neznamená R12 a R13 súčasne vodíkový atóm, aleboR1 znamená purínový zvyšok, ktorý môže byť prípadne až dvakrát substituovaný atómom halogénu, azidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo metylovou skupinou,R2 a R3 tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový alebo pyrimidinylový kruh aA znamená fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, a ich izomérne formy a soli. - 4. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktoromR znamená zvyšok vzorca31643/H111
• ·· • · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • · • ·· ·· ·· ·· ·· • v ktoromR' znamená aminoskupinu,R znamená substituovanú morfolínovú, piperidínovú, piperazínovú, pyrolidínovú, triazolylovú alebo tiomorfolínovú skupinu aR' znamená vodíkový atóm alebo aminoskupinu. - 5. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R” znamená morfolinylovú skupinu.
- 6. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecnéo vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v závislosti od rôznych významov vyššie uvedených heterocyklov R2 a R3 [A] prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IIR’-D (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam aD znamená zvyšky vzorcovCN aleboCNCN v ktorýchR znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IIIA-CH2NH-NH2 (III),31643/H112
• ·· ·· ···· ·· ·· · • • • • • · • ··· • • • • • • · · ··· ·· • ·· • • · ·· • • ·· · v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVaH,C—A (IV) aH.C-AA t (IVa) v ktorých majú A a R1 vyššie uvedený význam, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidiniovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne za pôsobenia mikrovlnného žiarenia, alebo [B] v prípade, že R2 a R3 tvoria spoločne pyrazínový kruh, prevedú sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca VN (V), v ktorom majú A a R1 vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa redukciou vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI31643/H113• ·· ·· · • ··· ·· • · • · ···· • • ·· • · • ··· ·· ·· ·· ·· (VI), v ktorom majú A a R vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo [C] sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VIICH2-A (VII), v ktorom majú A1, R1 a R3 vyššie uvedený význam aL znamená zvyšok všeobecného vzorca -SnR39R40R41, ZnR42, jód, bróm, alebo triflát, pričomR39, R40 a R41 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR42 znamená atóm halogénu, so zlúčeninami všeobecného vzorca VIIIR1-T (VIII), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a v prípade, že L = SnR39R40R41 alebo ZnR42, takT znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne atóm31643/H114 brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflát, takT znamená zvyšok vzorca SnR39R40R41·, ZnR42' alebo BR43 R44, ·· ·· ···· ·· ·· ·· pričomR39, R40, R41 a R42 majú významy uvedené vyššie pre R39, R40, R41 a R42 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne aR43 a R44 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadiách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo [D] sa v prípade, že R1 znamená prípadne substituovaný pyrimidínový zvyšok, nechajú reagovať amidíny všeobecného vzorca IXH.N v ktorom majú A, R2 a R3 vyššie uvedený význam, napríklad so zlúčeninami všeobecného vzorca X, Xa, Xb alebo XcNCNC (X)31643/H115AlkOOC^^COOAlk AlkOOC^.CNŔľ l· (Xb) • ·· ·· · • ··· • · • · ··· ·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · e · ·· ·· ·· · (Xc) v ktorýchR1 znamená prípadne substituovaný cykloalkylový zvyšok, uvedený pri význame R1,Alk znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, výhodne s až 4 uhlíkovými atómami aZ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu so vždy až 7 uhlíkovými atómami, cez dusík viazaný piperidínový alebo morfolínový zvyšok, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s až 7 uhlíkovými atómami alebo aroyloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, a v prípade skupín -S(O)CNR6R7 a -S(O)C’NR6 R7, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, tak sa najprv nechajú reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi, a prípadne so substituentami, uvedenými pod X, Y, R1, R2, R3 a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou obvyklých metód, výhodne acyláciou voľných aminoskupín alebo hydroxyskupín, chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou. - 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 8. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie prípadne s obvyklými31643/H116
• ·· • · • ··· • · • · • · ···· • • ·· • · · • · ·· ·· ·· ·· ·· · pomocnými látkami a prísadami na vhodnú aplikačnú formu. - 9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickými nitrátmi alebo NO-donormi.
- 10. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu.
- 11. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
- 12. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu.
- 13. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie hypertónie.
- 14. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií.
- 15. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie sexuálnych dysfunkcií.
- 16. Použitie substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv s antiflammatorickými vlastnosťami.
- 17. Použitie podľa niektorého z nárokov 11 až 16, pri ktorom sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickými nitrátmi alebo NO-donormi alebo v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklických guanozínmonofosfátov.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19834044A DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Neue substituierte Pyrazolderivate |
PCT/EP1999/005074 WO2000006569A1 (de) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK1302001A3 true SK1302001A3 (en) | 2001-08-06 |
Family
ID=7875637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK130-2001A SK1302001A3 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-16 | SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6743798B1 (sk) |
EP (1) | EP1102768B1 (sk) |
JP (1) | JP2002521483A (sk) |
KR (1) | KR20010085314A (sk) |
CN (1) | CN1165536C (sk) |
AR (1) | AR016736A1 (sk) |
AT (1) | ATE313543T1 (sk) |
AU (1) | AU751316B2 (sk) |
BG (1) | BG105177A (sk) |
BR (1) | BR9912562A (sk) |
CA (1) | CA2339071A1 (sk) |
CO (1) | CO5080799A1 (sk) |
DE (2) | DE19834044A1 (sk) |
ES (1) | ES2255288T3 (sk) |
HK (1) | HK1040712B (sk) |
HN (1) | HN1999000125A (sk) |
HU (1) | HUP0103815A3 (sk) |
ID (1) | ID28240A (sk) |
IL (1) | IL140584A0 (sk) |
MY (1) | MY133392A (sk) |
NO (1) | NO319073B1 (sk) |
NZ (1) | NZ509599A (sk) |
PE (1) | PE20000932A1 (sk) |
PL (1) | PL345675A1 (sk) |
RU (1) | RU2232161C2 (sk) |
SK (1) | SK1302001A3 (sk) |
SV (1) | SV1999000118A (sk) |
TR (1) | TR200100238T2 (sk) |
TW (1) | TW509691B (sk) |
WO (1) | WO2000006569A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200100222B (sk) |
Families Citing this family (330)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10054278A1 (de) * | 2000-11-02 | 2002-05-08 | Bayer Ag | Verwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Osteoporose |
DE10057754A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
CA2429308C (en) | 2000-11-22 | 2010-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
DE10110747A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10122894A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
EP1267170A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-18 | Xzillion GmbH & CO.KG | Method for characterising polypeptides |
DE10132416A1 (de) * | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
DE10220570A1 (de) * | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
DE10222550A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
DE10244810A1 (de) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
BRPI0409649A (pt) * | 2003-04-23 | 2006-04-25 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | pirimidinonas e pirimidinotionas substituìdas como antagonistas de crf |
DE10351903A1 (de) * | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
WO2006037491A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Bayer Healthcare Ag | A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction |
AP2007004024A0 (en) * | 2004-11-29 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | Therapeutic pyrazoloÄ3,4-BÜpyridines and indazoles |
DE102005031576A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
DE102005031575A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung |
DE102005047945A1 (de) * | 2005-07-16 | 2007-01-18 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen |
MX2008000779A (es) * | 2005-07-18 | 2008-02-21 | Bayer Healthcare Ag | Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales. |
DE102005047946A1 (de) * | 2005-10-06 | 2007-05-03 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten |
DE102006020327A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006044696A1 (de) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung |
DE102006054757A1 (de) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007009494A1 (de) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung |
WO2008116909A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Neurosearch A/S | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
NZ579248A (en) * | 2007-03-28 | 2011-08-26 | Neurosearch As | Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators |
DE102007015034A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007015035A1 (de) | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung |
WO2008124505A2 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Ironwood Pharmaceuticals,Inc. | Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders |
DE102007019690A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
MX2009011387A (es) * | 2007-05-12 | 2009-11-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Estimulantes de la gcs, activadores de la gcs y combinaciones para el tratamiento de trastornos urologicos. |
DE102007026392A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben |
DE102007027799A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007027800A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007042754A1 (de) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung |
DE102007051762A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung |
DE102007054786A1 (de) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102007061756A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102008022521A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung |
DE102007061757A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061766A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102008052013A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008007400A1 (de) | 2008-02-04 | 2009-08-06 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furane und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008018675A1 (de) | 2008-04-14 | 2009-10-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
KR20110013388A (ko) * | 2008-05-10 | 2011-02-09 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 청력 장애 치료용 sGC 자극제, sGC 활성화제 및 그의 조합물 |
JP2011520997A (ja) * | 2008-05-29 | 2011-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 2−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用 |
DE102008030207A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung |
DE102008030206A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung |
EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
CN102105438B (zh) * | 2008-07-22 | 2014-07-16 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 取代的4-氨基-嘧啶类化合物的合成方法 |
DE102008039083A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
DE102008039082A1 (de) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung |
WO2010034707A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Neurosearch A/S | Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators |
EP2344501A1 (en) * | 2008-09-26 | 2011-07-20 | NeuroSearch A/S | Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators |
DE102008054205A1 (de) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
US8741910B2 (en) * | 2008-11-25 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102008060967A1 (de) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102009004197A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
WO2010081647A2 (en) | 2009-01-17 | 2010-07-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102009012314A1 (de) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102010001064A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009013642A1 (de) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung |
DE102009016553A1 (de) | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung |
DE102009028929A1 (de) | 2009-08-27 | 2011-07-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung |
DE102009046115A1 (de) | 2009-10-28 | 2011-09-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung |
UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
KR101467858B1 (ko) * | 2009-12-28 | 2014-12-02 | 재단법인 생물기술개발중심 | mTOR 및 PI3K 억제제로서의 신규 피리미딘 화합물 |
WO2011095553A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction |
CA2788969C (en) | 2010-02-05 | 2017-11-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Sgc stimulators or sgc activators alone and in combination with pde5 inhbitors for the treatment of cystic fibrosis |
US9187466B2 (en) | 2010-02-27 | 2015-11-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof |
GB201004301D0 (en) * | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Syngenta Participations Ag | Process |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
PT2576548E (pt) * | 2010-05-26 | 2015-09-16 | Adverio Pharma Gmbh | Utilização de estimuladores de sgc, activadores de sgc, por si sós ou em combinação com inibidores de pde5 para o tratamento de esclerose sistémica (sgc) |
ES2564503T3 (es) | 2010-05-27 | 2016-03-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Activadores de la guanilato-ciclasa soluble |
DE102010030187A1 (de) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung |
CA2803688A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes |
CA2803292C (en) | 2010-06-30 | 2016-06-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102010031149A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102010031148A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
WO2012004259A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
DE102011007891A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102011003315A1 (de) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung |
CN103097387B (zh) | 2010-07-09 | 2016-11-02 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途 |
LT2593452T (lt) | 2010-07-14 | 2017-04-10 | Novartis Ag | Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai |
DE102010031666A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung |
DE102010031667A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung |
DE102010031665A1 (de) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
DE102010040187A1 (de) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
DE102010040234A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril |
DE102010040924A1 (de) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung |
WO2012058132A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
NZ609955A (en) | 2010-11-09 | 2015-05-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sgc stimulators |
CN102485724B (zh) * | 2010-12-06 | 2015-08-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 |
EP2649045B1 (de) | 2010-12-07 | 2015-05-27 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung |
DE102010062544A1 (de) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102011006974A1 (de) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung |
DE102012200356A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
DE102011075399A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
JP6005134B2 (ja) | 2011-04-21 | 2016-10-12 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
DE102011007890A1 (de) | 2011-04-21 | 2012-10-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102012200357A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
CN103649093B (zh) * | 2011-05-06 | 2017-07-07 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途 |
DE102011075398A1 (de) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
EP2716642B1 (en) | 2011-05-30 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridine compound |
US9353115B2 (en) | 2011-06-01 | 2016-05-31 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Immune system modulators |
KR20140054009A (ko) | 2011-07-01 | 2014-05-08 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도 |
JP6109161B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-04-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | ヘテロアリール置換ピラゾロピリジン類およびその使用 |
DE102011078715A1 (de) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Bayer Pharma AG | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
DE102012200354A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
US20140148390A1 (en) | 2011-07-08 | 2014-05-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
CA2847075A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted annellated pyrimidine and the use thereof |
DE102011082041A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Pharma AG | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
DE102012200351A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung |
ES2603028T3 (es) | 2011-11-25 | 2017-02-23 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos |
EP3112363A1 (en) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension |
DE102012200360A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
DE102012200352A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung |
WO2013105058A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
CN104169282B (zh) | 2012-01-13 | 2016-04-20 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂的盐 |
US9115129B2 (en) | 2012-01-13 | 2015-08-25 | Novartis Ag | Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
EP2802582A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
JP6073923B2 (ja) | 2012-01-13 | 2017-02-01 | ノバルティス アーゲー | 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール |
JP2015508417A (ja) * | 2012-01-26 | 2015-03-19 | クロ コンサルティング リミテッド | 神経変性障害を治療するためのジアジリジン |
JP6140738B2 (ja) * | 2012-03-06 | 2017-05-31 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換アザ二環およびその使用 |
WO2013144191A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
ES2698950T3 (es) | 2012-05-10 | 2019-02-06 | Bayer Pharma AG | Anticuerpos capaces de unirse al Factor XI de coagulación y/o a su forma activada, Factor XIa, y usos de los mismos |
DE102012208530A1 (de) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Bayer Pharma AG | Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung |
JP6223443B2 (ja) | 2012-06-26 | 2017-11-01 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
CN104703964B (zh) | 2012-07-20 | 2017-04-12 | 拜耳制药股份公司 | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 |
ME02603B (me) | 2012-07-20 | 2017-06-20 | Bayer Pharma AG | Nove 5 - aminotetrahidrohinolin-2-karbonske kiseline i njihova upotreba |
DK2888010T3 (da) | 2012-08-22 | 2021-06-28 | Univ Cornell | Fremgangsmåder til at hæmme fascin |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
BR112015012571B1 (pt) | 2012-11-30 | 2022-05-24 | Astellas Pharma Inc | Compostos de imidazopiridina e usos terapêuticos dos mesmos |
ES2637719T3 (es) | 2013-02-13 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP |
PE20151590A1 (es) | 2013-02-21 | 2015-11-19 | Adverio Pharma Gmbh | Formas del metil {4,6-diamino-2- [1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato |
JP2016513129A (ja) | 2013-03-01 | 2016-05-12 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ベンジル−置換ピラゾロピリジンおよびその使用 |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
BR112015020298A2 (pt) | 2013-03-01 | 2017-07-18 | Bayer Pharma AG | pirimidinas de anel fundido substituídas com trifluormetil e uso das mesmas |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
CN104230922B (zh) * | 2013-06-19 | 2016-12-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
UY35652A (es) | 2013-07-10 | 2015-01-30 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso |
EP3024455A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis |
TW201605812A (zh) | 2013-09-16 | 2016-02-16 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 |
JP2016532721A (ja) | 2013-10-07 | 2016-10-20 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 環状チエノウラシルカルボキサミドおよびその使用 |
EP3066098A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile und ihre verwendung |
WO2015067651A1 (de) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile als chymase inhibitoren |
WO2015088885A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US20160311826A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
CA2934134A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists |
EP3083594A1 (de) | 2013-12-19 | 2016-10-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten |
US9624198B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-04-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted piperidinyltetrahydroquinolines |
JOP20200052A1 (ar) | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
JP6691869B2 (ja) | 2014-02-20 | 2020-05-13 | コーネル ユニヴァーシティー | ファシンを阻害するための化合物及び方法 |
US20170022171A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use |
US20170114049A1 (en) | 2014-04-03 | 2017-04-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratory tract diseases |
CN106458938A (zh) | 2014-04-03 | 2017-02-22 | 拜耳制药股份公司 | 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2015187470A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
MY198066A (en) | 2014-08-01 | 2023-07-31 | Bayer Pharma AG | Method for the preparation of (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient |
EP3186255A1 (de) | 2014-08-29 | 2017-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung |
US20170233413A1 (en) | 2014-08-29 | 2017-08-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted annulated pyrimidines and use thereof |
JP6618530B2 (ja) | 2014-09-09 | 2019-12-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換n,2−ジアリールキノリン−4−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用 |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
EP3194386A2 (en) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2016046157A1 (de) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate |
EA032137B1 (ru) | 2014-11-03 | 2019-04-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Производные гидроксиалкил-замещенного фенилтриазола и их применение |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
WO2016113205A1 (de) | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung |
UY36586A (es) | 2015-03-26 | 2016-10-31 | Bayer Pharma AG | Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos |
KR20180002657A (ko) | 2015-05-06 | 2018-01-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 전신 경화증 (SSc)에 수반되는 수족지 궤양 (DU)의 치료를 위한 sGC 자극제, sGC 활성화제 단독 및 PDE5 억제제와의 조합물의 용도 |
EP3303342B1 (en) | 2015-05-27 | 2021-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
US10213429B2 (en) | 2015-05-28 | 2019-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
CN104892459A (zh) * | 2015-06-16 | 2015-09-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 利奥西呱中间体及其制备方法 |
FI3325013T4 (fi) | 2015-07-23 | 2023-10-11 | Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö | |
PE20180554A1 (es) | 2015-08-21 | 2018-04-02 | Bayer Pharma AG | Procedimiento para la preparacion de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxifenilo)-5-etoxi-2,8-dimetilo-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico |
KR20180074793A (ko) | 2015-11-13 | 2018-07-03 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 만성 상처 치료를 위한 4-(4-시아노-2-티오아릴)다이하이드로피리미디논 |
CN105367568B (zh) * | 2015-11-18 | 2019-08-20 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种制备利奥西呱的方法 |
JP2018536693A (ja) | 2015-12-10 | 2018-12-13 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 睡眠関連呼吸障害を治療するためのTASK−1およびTASK−2チャネルの遮断薬としての2−フェニル−3−(ピペラジノメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
US10414765B2 (en) | 2015-12-10 | 2019-09-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same |
US20180344735A1 (en) | 2015-12-14 | 2018-12-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017121692A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte sulfamide und ihre verwendung |
WO2017121693A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung |
WO2017121700A1 (de) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
WO2017153235A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung |
WO2017153231A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung |
WO2017153234A1 (de) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung |
US9988367B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof |
US20190119251A1 (en) | 2016-05-03 | 2019-04-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191112A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
CA3022755A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Carsten Schmeck | Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
EP3452470B1 (en) | 2016-05-03 | 2020-03-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof |
WO2017191114A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof |
JOP20170113B1 (ar) | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
EP3458063A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS |
CN114736240A (zh) | 2016-07-07 | 2022-07-12 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
IL263996B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Solid configurations of the SGC promoter |
US10519154B2 (en) | 2016-07-11 | 2019-12-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
JOP20190005A1 (ar) | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
WO2018041771A1 (de) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung |
DK3507291T3 (da) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Kondenserede bicykliske sgc-stimulatorer |
EP3296298A1 (de) | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
CN109963858A (zh) | 2016-09-23 | 2019-07-02 | 拜耳股份公司 | N3-环状取代的噻吩并尿嘧啶及其用途 |
WO2018069148A1 (de) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten |
CA3039734A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination containing sgc stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists |
JOP20190080A1 (ar) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Bayer Pharma AG | مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها |
CN107964011A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-04-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途 |
EP3529244A1 (en) | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof |
US11180493B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-11-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | SGC stimulators |
KR102475124B1 (ko) | 2016-11-08 | 2022-12-08 | 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. | sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료 |
US20190381039A1 (en) | 2016-12-13 | 2019-12-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS |
MX2019006938A (es) | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Respira Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon. |
EP3338803A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190148A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
EP3338764A1 (de) | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
JOP20190141A1 (ar) | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
KR102670432B1 (ko) | 2017-02-08 | 2024-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도 |
WO2018153899A1 (de) | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) |
CN110730776A (zh) | 2017-04-10 | 2020-01-24 | 拜耳股份公司 | 取代的n-芳基乙基-2-芳基喹啉-4-甲酰胺及其用途 |
TWI770157B (zh) | 2017-04-10 | 2022-07-11 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途 |
JP7090639B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-06-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用 |
JOP20190284A1 (ar) | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
WO2018227427A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof |
WO2019081456A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT |
WO2019081307A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
EP3700898A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3079771A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
WO2019081291A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Aktiengesellschaft | PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
MA50438B1 (fr) | 2017-10-24 | 2022-03-31 | Bayer Pharma AG | Promédicaments de dérivés de triazole substitués, et utilisations de ceux-ci |
EP3700897A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted triazole derivatives and uses thereof |
CA3079770A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amine substituted triazole derivatives and uses thereof |
KR20200076686A (ko) | 2017-10-24 | 2020-06-29 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 치환된 이미다조피리딘 아미드 및 그의 용도 |
US11337973B2 (en) | 2017-11-07 | 2022-05-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors |
CN111433204A (zh) | 2017-12-01 | 2020-07-17 | 拜耳制药股份公司 | 制备用作药物活性物质的(3s)-3-(4-氯-3-{[(2s,3r)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸及其结晶形式的方法 |
WO2019126354A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
MX2023004858A (es) | 2018-03-07 | 2023-11-24 | Cyclerion Therapeutics Inc | Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc). |
EP3553079A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | C-type natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553082A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Brain natriuretic peptide engrafted antibodies |
EP3553081A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies |
AU2019269047A1 (en) | 2018-05-15 | 2020-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization |
EP3793559A1 (en) | 2018-05-17 | 2021-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives |
CN110511219B (zh) | 2018-05-22 | 2022-06-03 | 年衍药业(珠海)有限公司 | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 |
SG11202100092QA (en) | 2018-07-11 | 2021-02-25 | Cyclerion Therapeutics Inc | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS |
CN112469398A (zh) | 2018-07-24 | 2021-03-09 | 拜耳公司 | 可口服给药并具有缓释作用的药物剂型 |
JOP20210019A1 (ar) | 2018-07-24 | 2021-01-24 | Bayer Ag | شكل جرعة صيدلانية تعطى عن طريق الفم ذات اطلاق مُعدّل |
US10905667B2 (en) | 2018-07-24 | 2021-02-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form |
MA54275A (fr) | 2018-11-27 | 2022-03-02 | Bayer Ag | Procédé de fabrication de formes pharmaceutiques contenant des inhibiteurs des canaux task-1 et task-3 et leur utilisation pour le traitement de troubles respiratoires |
CA3117068A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
WO2020164008A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of porous microparticles |
WO2020165031A1 (de) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate |
WO2020216669A1 (de) | 2019-04-23 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
PE20220431A1 (es) | 2019-05-07 | 2022-03-29 | Bayer Ag | Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos |
WO2020245342A1 (en) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases |
JP2023500263A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-05 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | アドレナリン受容体adrac2の阻害剤 |
WO2021094210A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
WO2021094208A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists |
WO2021094209A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists |
EP3822265A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer AG | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
EP3822268A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists |
AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
EP4106741A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Universiteit Maastricht | Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme |
EP4110396A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-01-04 | Universiteit Maastricht | Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
US20230128032A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Curtails Llc | Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death |
EP3925953A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
EP4011904A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
US20240010684A1 (en) | 2020-11-04 | 2024-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Masp inhibitory compounds and uses thereof |
WO2022112213A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide |
EP4011873A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3204495A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CN115175681A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-11 | 拜耳公司 | sGC活化剂用于治疗眼科疾病的用途 |
CA3204595A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids |
EP4011874A1 (en) | 2020-12-10 | 2022-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids |
CA3216127A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Lei Jia | Sgc stimulators |
WO2022225902A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Treatment of cns diseases with sgc stimulators |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
TW202342034A (zh) | 2021-12-29 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 心肺病症之治療 |
AU2022427770A1 (en) | 2021-12-29 | 2024-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dry powder inhalation formulation |
AR128147A1 (es) | 2021-12-29 | 2024-03-27 | Bayer Ag | Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo |
ES2956054B2 (es) | 2022-05-03 | 2024-07-01 | Moehs Iberica Sl | 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT |
TW202412753A (zh) | 2022-06-09 | 2024-04-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於治療女性心臟衰竭合併保留射出分率的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑 |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
CN117924280B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK27383A (da) | 1982-02-17 | 1983-08-18 | Lepetit Spa | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner |
JP2928079B2 (ja) * | 1994-02-14 | 1999-07-28 | 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 | 1−(置換ベンジル)−3−(置換アリール)縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
-
1998
- 1998-07-29 DE DE19834044A patent/DE19834044A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-16 EP EP99938273A patent/EP1102768B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 JP JP2000562371A patent/JP2002521483A/ja active Pending
- 1999-07-16 SK SK130-2001A patent/SK1302001A3/sk unknown
- 1999-07-16 TR TR2001/00238T patent/TR200100238T2/xx unknown
- 1999-07-16 BR BR9912562-5A patent/BR9912562A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 DE DE59912966T patent/DE59912966D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 AT AT99938273T patent/ATE313543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 CA CA002339071A patent/CA2339071A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-16 RU RU2001105938/04A patent/RU2232161C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 CN CNB99810504XA patent/CN1165536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 WO PCT/EP1999/005074 patent/WO2000006569A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 KR KR1020017001215A patent/KR20010085314A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 US US09/744,830 patent/US6743798B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 ID IDW20010237A patent/ID28240A/id unknown
- 1999-07-16 HU HU0103815A patent/HUP0103815A3/hu unknown
- 1999-07-16 PL PL99345675A patent/PL345675A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 IL IL14058499A patent/IL140584A0/xx unknown
- 1999-07-16 AU AU52840/99A patent/AU751316B2/en not_active Ceased
- 1999-07-16 NZ NZ509599A patent/NZ509599A/en unknown
- 1999-07-16 ES ES99938273T patent/ES2255288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-27 PE PE1999000749A patent/PE20000932A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-28 HN HN1999000125A patent/HN1999000125A/es unknown
- 1999-07-28 TW TW088112743A patent/TW509691B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-28 MY MYPI99003182A patent/MY133392A/en unknown
- 1999-07-29 CO CO99048013A patent/CO5080799A1/es unknown
- 1999-07-29 SV SV1999000118A patent/SV1999000118A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-29 AR ARP990103777A patent/AR016736A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-09 NO NO20010149A patent/NO319073B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 ZA ZA200100222A patent/ZA200100222B/en unknown
- 2001-01-24 BG BG105177A patent/BG105177A/xx unknown
-
2002
- 2002-03-27 HK HK02102366.0A patent/HK1040712B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-28 US US10/856,153 patent/US20040224945A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK1302001A3 (en) | SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES CONDENSED WITH SIX-MEMBEREDì (54) HETEROCYCLIC RINGS | |
US6833364B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives | |
JP5501369B2 (ja) | 可溶性グアニレートシクラーゼ活性化剤 | |
US6451805B1 (en) | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
CA2429308C (en) | Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives | |
AU729642B2 (en) | New substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiovascular disorders | |
US6818646B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
JP4309653B2 (ja) | 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
JP2012509877A5 (sk) | ||
JP2003533453A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体 | |
AU2003297161A1 (en) | Triazolopyridazines as protein kinases inhibitors | |
CZ2001333A3 (cs) | Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
MXPA01000991A (en) | Substituted pyrazole derivatives condensed with six-membered heterocyclic rings | |
AU2004234245A1 (en) | Fused pyrimidine derivative |