TW509691B - Substituted pyrazole derivatives fused with a 6-membered heterocycle ring, and the pharmaceutical compositions comprising said derivatives for the treatment of cardiovascular disorders - Google Patents

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509691 A7 B7 五、發明説明2() 基、直鏈或具支鏈醯基、烷氧基、烷硫基或烷氧 基羰基，於各情形中其係具有至多6個碳原子， 頌基、氰基、鹵素、苯基或具有至多6個碳原子 之直鏈或具支鏈烷基，就此部分而言，其係可經 經基、胺基、疊氮基、羧基、直鏈或具支鏈ϋ 基、烷氧基、烷氧基羰基或醯基胺基，於各情形 中其係具有至多5個碳原子所取代，或經式-OR4 基團所取代， 其中 R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或具支 鍵酸基， 及/或可經下式基團所取代： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 〇· •CH, OCH, (CH2)a 〇(CH2)b- 0(CH2)b.· N. 或 OR° -s(o)c-nr6r7 其中 a、b和iy為相同或相異且各自代表數字0、 卜2或3， R5為氫或具有至多4個碳原子之直鏈或具 支鏈烧基， c為數字1或2且 R6和R7為相同或相異且各自代表氫或具有至 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 五、發明説明3() 多10個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其 視需要可經具有3至8個碳原子之環烷 基或經具有6至10個碳原子之芳基所取 代，就此部分而言，係可經鹵素所取 代， 或 代表具有6至10個碳原子之芳基，其視 需要可經_素所取代， 或 代表具有3至7個碳原子之環烷基， 或 R6和R7與氮原子一起形成5_至7-員飽和雜 環，其可視需要含有另外的氧原子或基 . 團-NR8 其中 R8代表氫、具有至多4個碳原子之 直鏈或具支鏈烷基，或具下式之 基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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或苄基或苯基，其中環系統係視 需要經鹵素所取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明彳) 且其可經以下所組成集團（ii)中至少1個基團所取代： 一種可為飽和、未飽和或部分未飽和之3-至8-員 環，其含有1至4個選自N、Ο、S、SO、S02之 雜原子，且其亦可經由N鍵接，味嗤基、ϋ米嗤咐 基、咪嗤烧基、嗎咐基、六氫σ比唆基、六氫吡畊 基、σ比略烧基、三嗤基、σ比洛基、硫代嗎啡基、 S-羰基硫代嗎咁基以及S，S-二羰基硫代嗎咁基為 特別較佳，且其視需要可經含有作為環員之二個 氧原子之5-或6-員環所單一-或多取代，並形成具 有3-至8-員環之二環單元或螺單元，及/或可經下 列基團取代：羥基、氰基、直鏈或具支鏈烷基、 醯基或烷氧基羰基，其於各情形中係具有至多6 個碳原子，其中烷基、醯基和烷氧基羰基可經羥 基、胺基、鹵素、羧基、直鏈或具支鏈酿基、烧 氧基、烷氧基羰基或醯胺基，其於各情形中係具 有至多5個碳原子， 以及 一種具有6至10個碳原子之芳環，其可經由具有 至多4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基所取代， 以及 (CrC1G)烯基、（CrC1G)炔基、（CrC2G)烷基，其視 需要經芳基、鹵.素、氰基、二烷胺基、環烷基、 炫胺基、經基、胺基、疊氮基、緩基"、直鍵或具 支鏈醯基、烷氧基、烷氧基羰基或醯胺基，其於 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~一 "" — (請先閱讀背面之注意事項再

,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 五、發明説明< ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各情形中係具有至多5個碳原子或經式-OR4基團 所取代， 其中 β R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或具支 鏈醯基， 以及 (CrC6)烷基，其可經芳基、雜芳基、鹵素、氰 基、二烧胺基、烧胺基或環烧基取代1至3次， 以及 醯基，其可經鹵素、特別較佳係經氟，或經醯氧 基、芳硫基或雜芳硫基所取代， 以及 -NO 或式-S03H 和-S(0)dR9 基團， 其中 . d代表數字1或2， R9代表具有1至10個碳原子之直鏈或具支 鏈烷基、具有3至8個碳原子之環烷 基、具有6至10個碳原子之芳基、或具 有至多3個選自S、N和Ο組成集團中 雜原子之飽和或未飽和5-至6-員雜環， 其中環系統可視需要經齒素或經各情形 中具有至多4個碳原子之直鏈或具支鏈 烷基或烷氧基所取代， 以及 請 先 閲 讀 背 意 項 再

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明《) ^ ^ 式 PO(ORI0)(〇R")基團 其中 R1G和R11為相同或相異，且各自代表氫、 具至多8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基 或具3至8個碳原子之環烧基、具6至8 個碳原子之芳基或苄基， 以及 具有3至8¾貝之環烧氧基或具式_c〇n = C(NH2)2、·ονη(νη2)、-nh-c(=nh)nh2 或 (CO)eNR12R13 基團， 其中 e代表數字〇或1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12和R13為相同或相異，且各自代表氫、具 ♦有至多14個碳原子之直鏈或具支鏈烷基 或具有3至14個碳原子之環烷基、具有 6至10個碳原子之芳基，或具有至多5 個選自N、0、S組成集團中雜原子之飽 和或未飽和3-至10-員雜環，其中上述基 團可視需要經具有6至10個碳原子之芳 基、雜環基、具有3至7個碳原子之環 烷基、羥基、胺基或於各情形中具有至 多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基、 醢基或統氧基幾基所取代， 以及，於此情形中e=l， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明7() R12和R13與附著於其之氮原子一起亦可形成 具有至多3個選自N、Ο、S組成集團中 雜原子之5-或6-員環纟其視需要可經羥 基、於各情形中具有至多8個碳原子之 烷氧基或烷基至多3次取代， 以及，於e=0之情形中， R12和R13亦可代表具有至多14個碳原子之直 鏈、具支鏈或環狀之醯基、羥烷基、於 各情形中具有至多6個碳原子之直鏈或 具支鏈烷氧基羰基或醯氧基烷基，或具 式-S02R14基團， 其中 R14代表具有至多4個碳原子之直鏈或具 支鍵烧基’ 及/或 R12和R13亦代表具下式之基團

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509691 A7 B7 五、發明說明（

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R R和r'r31為相同或相異，並各自 代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈 或具支鏈烷基， g 代表數字0、1或2，以及 10- 本紙張足度適用中國國家標準（CNS)/Vi規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

509691 A7 B7 五、發明說明（） rW代表苯基、具有至多6個碳原子之直 鏈或具支鏈烧基或具有3至8個碳原 子之環烷基， 惟當，若e=0時，R12和R13不可同時代 表氫， 或 代表嘌呤基團，其視需要可經鹵素、疊氮基、氰基、 .基、胺基、具有至多5個碳原子之單烷胺基、於各 情形中具有至多5個•碳原子之二烷胺基、具有至多5 個碳原子之烧基、及/或具有至多5個碳原子之烷氧基 至多取代三次， R2和R3與雙鍵一起形成至多3個選自N、s和〇雜原子 之6-員飽和或芳族雜環，其視需要可經由相同或相異 且選自下列之基團取代至多三次：甲醯基、羧基、羥 基、氫硫基、直鏈或具支鏈酿基、於各情形中具有至 多6個碳原子之烷硫基或烷氧基羰基、硝基、氰基、 鹵素或於各情形中具有至多6個碳原子之直鏈或具支 鏈烷基或烷氧基，就此部分而言，其係可經由羥基、 胺基、羧基、於各情形中具有至多5個碳原子之直鏈 或具支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代， 及/或其視需要經具式-NR32R33之基團所取代， 其中 R32和R33為相同或相異，並各自代表氫或具有至 多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基， -11 - 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮〉 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂—^--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 10 五、發明說明（） 或 r32代表氫，且 R33代表醯基， 及/或其視需要經苯基取代，就此部分而言，其可經由 齒素和於各情形中由具有至多6個碳原子之直鏈或具 支鍵院基或烧氧基組成集團中之相同或相異取代基取 代至多2次， 及/或視需要經具式-N=CH-NR34R35基團取代 其中 R34和R35為相同或相異，且各自代表氫、苯基或 具有至多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基， A代表由S、N和〇組成集團中選出至多3個雜原子之 5-或6-員芳族或飽和雜環，或代表苯基，其視需要可 經由相同或相異且選自下列之取代基取代至多3次； 胺基、氫硫基、羥基、甲醯基、羧基、直鏈或具支鏈 醯基、烷硫基、烷氧基醯基、於各情形中具有至多6 個碳原子之烧氧基或烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟 甲基、疊氮基、鹵素、苯基或於各情形中具有至多6 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，就此部分而言，其係 可經羥基、羧基、於各情形中具有至多5個碳原子之 直鏈或具支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代，及/或 其視需要經具式-(CO)h-NR36R37之基團所取代， 其中 h代表數字〇或1， -12- 〖本纸張i f關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---1---- 509691 A7 五 發明說明（ 11 苯基、 於各情 R36和R37為相同 节基、或直自代表氫 形中j 支鍵燒基或酸基 及其異構物和鹽類有至多5個碳夕子， 其中根據树_給料(IMt合物巾，較佳者為

R1代表飽和或芳族6_員M S、NM雜原子之雜if二其係含有至多3個選自 =:性經以下組成集圏⑴中相同或相異基團取 氫、胺基、疊氮基、甲醒基、氫硫基、叛基、經 基.1直鏈或具支鏈縣、絲基、㈣基或燒氧 基幾基，於各情形中其係具有至多6個碳原子， >硝基、氰基、i素、苯基，或具有至多6個碳原 子之直鏈或具支鏈烷基，就此部分而言，其係可 經羥基、胺基、疊氮基、羧基、直鏈或具支鏈醯 基、烧氧基、烷氧基羰基或醯基胺基（於各情形 中，其係具有至多5個碳原子）所取代，或經式、 OR4基團所取代， 其中 R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或具支 鏈醯基， 及/或可經下式基團所取代： -13- 本紙張汶度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） • " --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 〈0(CH2)b- 〇(CH2)b*· OR5 或 -«-.CH2 〇CH2-!CH2)a ’ 其中 a、b和b，為相同或相異，且各自代表數字 0、1、2 或 3， R5為氫或具有至多4個碳原 以及 支鏈貌基， +之直鏈或具 =及’其可經以下所組成集團⑻中至少丨個基圏所取 飽員Γ，其可為飽和、未飽和或部分未 糸各有1至4個選自N、〇、s、s 且其亦可經由N鍵接’咪唾基”米峻2 二、咪錢基、嗎咐基、六氫πι^基、六氯吼 】斧、，基、三唾基”比洛基、硫代嗎咐 ’基硫代嗎咐基以及s，s-二幾基硫代嗎咐 二為特别較佳，且其視需要可經含有作為環員之 :個氧原子之5_或6項環所單〜或多取代，並形 鈐〔、有3-至心員環之二環單元或螺單元，及/或可 St基、氰基、直鏈或具支鏈烷基、醯基或烷氧 土羰基，於各情形中，其係具有至多6個碳原 子其中烧基、醯基和烷氧基羰基可經羥基、胺 基、南素、羧基、直鏈或具支鏈醯基、烷氧基、 烷氧基羰基或醯胺基（於各情形中，其具有至多 -14- U張尺_ 格⑵q χ撕公爱

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 _B7 _ 五、發明說明（13 ) 5個碳原子）單一或多取代， 以及 一種具有6至10個碳原子之芳環，其可經具有至 多4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基所取代， 以及 (CrC1G)烯基、（CrC1G)炔基、（CrC2G)烷基，其視 需要可經芳基、雜芳基、鹵素、氰基、二烷胺 基、環烧基、烧胺基、經基、胺基、疊氮基、羧 基、直鏈或具支鏈醯基、烷氧基、烷氧基羰基或 醯胺基，於各情形中，其係具有至多5個碳原子 所取代，或經式-OR4基團所取代， 其中 R4代表具有至多5個碳原子之直鏈或具支 鏈醯基，. 以及 (crc6)烷基，其可經芳基、雜芳基、鹵素、氰 基、二烧胺基、烧胺基或環烧基取代1至3次， 以及 醯基，其可經鹵素、特別較佳係經氟，或經醯氧 基、芳硫基或雜芳硫基所取代， 以及 -NO 或式-S03H 和-S(0)dR9 基團， 其中 d代表數字1或2， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) R9代表具有1至10個碳原子之直鏈或具支 鏈烷基、具有3至8個碳原子之環院 基、具有6至10個碳原子之芳基、或具 有至多3個選自s、n和〇雜原子之飽 和或未飽和t至6-員雜環，其中該環系 統可視需要經南素或經各情形中具有至 多4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基或烷 氧基所取代， 以及 式 pckor^XOr11)基團 其中 R10和R11為相同或相異，且各自代表氫、具 至多8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基或 具3至8個碳原子之環烷基、具6至8 個碳原子之芳基或苄基， 以及 具3至8環員之環烷氧基或具s_C〇n=c(nh2)2、 •C=NH(NH2)、AH-C(=NH)NH2 或((：0)311121113 基 團， 其中 e代表數字〇或1， R12和R13為相同或相異，且各自代表氫、具 有至多14個碳原子之直鍵或具支鍵烧 基、或具有3至Μ個碳原子之環烷基、 -16- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------养 509691 A7 B7 _ 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有6至10個碳原子之芳基、或具有由 N、Ο、S組成集團中至多5個雜原子之 餘和或未飽和3-至10-員雜環，其中上述 基團可視需要經具有6至10個碳原子之 芳基、雜環基、具有3至7個碳原子之 環烷基、羥基、胺基、或於各情形中具 有至多6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧 基、醯基或烷氧基羰基所取代， 以及，於e=l之情形中， R12和R13與附著於其之氮原子一起亦可形成 具有至多3個選自N、Ο、S雜原子之5-或6-員環，其視需要可經羥基、於各情 形中具有至多8個碳原子之烷氧基或烷 . 基取代至多3次， 以及，於e=0之情形中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12和R13亦可代表具有至多14個碳原子之直 鏈、具支鏈或環狀之醯基、羥烷基、於 各情形中具有至多6個碳原子之直鏈或 具支鍵烧氧基幾基或醯氧基烧基，或具 式-S02R14基團， 其中 R14代表具有至多4個碳原子之直鏈或具 支鏈烧基， 及/或 -17- 本纸張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（ R12和R13亦代表具下式之基團 9 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------!線_ §, 8 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 _____B7__ 五、發明說明（17 ) R26-0-CH(R27)-0-C0-

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

Ri5-R!6和R18-R31為相同或相異，且各自 代表氫或具有至多4個碳原子之直鏈 或具支鏈烧基， g 代表數字〇、1或2， 以及 R17代表苯基、具有至多6個碳原子之直 鏈或具支鏈烷基、或具有3至8個碳 原子之環烷基， 惟當，若e=0時，R12和不可同時代 表氫， 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表嘌呤基團，其視需要可經i素、疊氮基、氰基、 羥基、胺基、具有至多5個碳原子之單烷胺基、於各 情形中具有至多5個碳原子之二烷胺基、具有至多5 個碳原子之烷基、及/或具有至多5個碳原子之烷氧基 取代至多三次， R2和R3與雙鍵一起形成稠合吡啶基、嘧啶基、吡讲基或 °荅°井基， -19- 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 η 社 印

A 其視需要可經由相同或相異且選自下列之取代基取代 至多2次：甲醯基、羧基、羥基、氫硫基、於各情形 中’具有至多5個碳原子之直鏈或具支鏈醯基、烷硫 基或烧氧基羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氣、 漠、或於各情形中，具有至多5個碳原子之直鏈或具 支鏈燒基或烷氧基，就此部分而言，其係可經由羥 基、胺基、綾基、於各情形中，具有至多4個碳原子 之直鏈或具支鏈醯基、烷氧基或烷氧基羰基取代， 及/或 前述雜環視需要可經式-NR32R33群所取代， 其中 = R和R為相.同或相異’且各自代表氣或具有至 多4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基， 或 . R32代表氫，且 R33 代表甲醯基， 及/或前述稠合吡碇基、嘧啶基、吡畊基或塔,井基， 視需要可經苯基取代，就此部分而言，其可經貌、 氣、溴或於各情形中，具有至多4個碳原子之直鏈或 具支鍵烧基或烧氧基取代， 代表噻吩基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、苯基、嗎福 σ林基、嘧啶基、吡哜基、嗒畊基或吡啶基，其視需要 可經選自羥基、甲醯基、羧基、於各情形中，具有至 多4個碳原子之直鏈或具支鏈醯基、烷硫基、烧氧其 20- 國國家標準（CNSM4規格（21〇><297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 Μ A7 B7 五、發明說明（19 ) 醯基、烷氧基或烷氧基羰基、氟、氯以及溴之相同或 相異取代基取代至多2次， 及其異構物和鹽類。 根據本發明所給根據申請專利範圍第1項之式⑴化合 物中，特別較佳者為，其中 Rl代表嘧啶基團， 其視需要可經相同或相異之選自下列集團⑴之基團取 代至多2次： 氫、胺基、羥基、於各情形中具有至多3個碳原 子之烷氧基或烷氧基羰基、氰基或鹵素， 以及其可經至少一個選自下列以下所組成集團⑹之基 團取代： 1} ^ -種5_至員環’可為飽和、未飽和 和’含有1至3個選自N、〇、s、s〇、刀未飽 原子，且亦可經由N鍵接之、味、S〇〆雜 基、咪唾咬基、嗎福咐基、六氣吼唆U = 縣”比㈣基、三越、姆基二六虱吼 福啉基為特別較佳， 以硫代嗎 以及其視需要可經 -種含有兩個氧原子作為環員卩、 至8-員環形成形成二環單元或螺單元^並與3-如1，4-二今如丫氮螺[45]癸 ^如，諸 螺[5.5]十一院基團單—夕5 ，^°号-9-疊氮 基、氰基、於各情形中且^次取代，及/或經經 、有至多3個碜席子之直 -------———.———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21* 509691 A7 B7 五、發明説明（20 ) 鏈或具支鏈烷基、醯基或烷氧基羰基單一或多次 取代，其中烧基、醯基和烧氡基幾基可經經基、 胺基、鹵素、羧基、於各情形中具有至多3個碳 原子之直鏈或具支鏈醯基或烷氧基取代， 以及 甲苯基， 以及 C7-烷基，其視需要可經氰基取代， 以及 (crc5)烷基，其可經齒素、氰基、芳基及芳氧基 1-至3-次取代， 以及 -NO或式-S(0)dR9基團， . 其中 . d代表數字1或2， R9代表具有1至4個碳原子之直鏈或具支 鏈烷基、具有6個碳原子之芳基或噻吩 基， 以及 式-NH-C(=NH)NH2 &(CO)eNR12R13 基團， 其中 e代表數字0或1， R12和R13為相同或相異，且各自代表氫、具 有至多4個破原子之直鏈或具支鏈烧 -22- ^紙張尺度適用中國國家標準（匸呢）八4規格（210/297公釐) ~ " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 譬· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 五、發明説明（21 ) 基、或具有3個碳原子之環烷基、具有6 個碳原子之芳基、呋喃基、或具有3個 碳原子之環烷基、羥基、具有至多2個 碳原子之直鏈烷氧基， 以及，於e=l之情形中， R12和R13與附著於其之氮原子一起亦可形成 5-或6-員環，其具有由N、Ο、S所成群 中選出之至多2個雜原子，其視需要可 經羥基或甲基至多2次取代， 以及，於e=0之情形中， R12和R13亦可代表含有至多14個碳原子[裂 隙]含有至多2個碳原子之直鏈醯基 及/或 R12和R13亦可代表具下式之基團

惟當在e=0之情形時，R12和R13不可同時代 表氫， 或 R1代表嘌呤基團，其視需要可經鹵素、疊氮基、胺基、 具有至多4個碳原子之單烷胺基、及/或甲基至多二次 -23- ^紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210/297公釐) 一 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 A7 __B7_ 五、發明説明（22 ) 取代， R2和R3與雙鍵一起形成咐咬基或，咬基環， A 代表苯基或嘧啶基，其視需要可經氟、氣或溴所取 代， 以及其異構物和鹽類。 根據本發明所給式(I)化合物中，特別較佳者係其中 R1代表具下式之基團，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 代表NH2， R"代表視需要經取代之嗎福啉基、六氫吡啶基、六 氮σ比σ井基、u比洛唆基、三σ坐基或硫代嗎福咐基’ 以及 R"’代表氫或ΝΗ2， 此處所給化合物中，非常特別較佳者係其中R"代表嗎 福啉基。 根據本發明之式(I)化合物亦可以彼等鹽類形式存在。 廣言之，本文所指係含有機或無機鹼類或酸類之鹽類。 於本發明之内容中，以生理上可接受之鹽類為較佳。 根據本發明化合物之生理上可接受鹽類可為含礦物酸、羧 酸或磺酸之根據本發明物質之鹽類。特別較佳者為，例如 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) " 甲基胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 五、發明説明P ) 含氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲笨 磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸本 擰檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或苯T酸之鹽類。 生理上可接受之鹽類亦可為根據本發明化合物之金屬 或銨鹽類，其具有自由的羧基。特別較佳者為，例如鈉鸯 鉀、鎂或鈣鹽類以及衍生自氨、或有機胺，例如，諸如乙 胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二環己胺 基乙醇、精胺酸、賴胺酸或乙二胺之銨鹽類。 根據本發明之化合物，其可以立體異構物形式存在， 彼等係為相似映像及鏡像（鏡像異構物）或彼等非為相似 映像及鏡像（非鏡像異構物）。本發明係相關於鏡像異構 物或非鏡像異構物，以及相關於彼等代表性混合物。消旋 物，如同非鏡像異構物，可經已知方式分離得立體異構上 單一成分。 於本發明之内容中，取代基若非另有指示，一般係含 有以下意義： 迄基一般係代表含有1至20個碳原子之直鏈或具支鏈烴 類基團。可提之實例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚 基、辛基和異辛基、壬基、癸基、十二院基、二十烧基。 趣A—般係代表含有2至20個碳原子及一或更多，較佳 為一或二個雙鍵之直鏈或具支鏈烴類基團。可提之實例有 烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯 基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、 -25· 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

509691 A7 _____B7_ 五、發明説明（24 ) 辛烯基、異辛烯基。 鐘炔基一般係代表含有2至20個碳原子及一或更多，輕 佳為一或二個參鍵之直鏈或具支鏈烴類基團。可提之實例 有乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。 瘦基一般係代表含有1至9個碳原子之直鏈或具支鏈之低 級烷基，其經由羰基附著。可提之實例有乙醯基、乙羰 基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基和異丁幾基。 迄.氧基一般係代表含有1至14個碳原子之直鏈或具支鏈 煙類基團，其經由氧原子附著。可提之實例有曱氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、 異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧 基或異辛氧基。術語烧氧基”和“烧基氧基，，在使用上 為同義。 迄氧盖迄基一般代表含有至多8個碳原子之烧類基團，其 係經由至多8個碳原子之烷氧基團所取代。 燒氧羰基一般可經以，例如，下式來代表 一 C 一0烷基

I 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處烷基一般代表含有1至13個碳原子之直鏈或具支鏈 之烴基團。下列烷氧羰基可提作為實例：甲氧羰基、乙氧 羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。 嚴迄^一般係代表含有3至8個碳原子之環狀烴基團。所 給為較佳者有環丙基、環戊基和環己基。可提及之實例有 環戊基、環己基、環庚基和辛基。 -26· 本紙張尺度適用中國國家兵準（CNS ) A4規格（210X297公釐^""""" ---- 4 軀 4 軀 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 員 白 呋 四 嗎 發明説明（ 在本發明内容中，代表-種烧基團，其烴基團為 喊Μ。魏基-般具有至多8個碳原子。可提及$ 例有：環1¾氧絲環己氧基。術語“料㈣”和“環燒 基氧基在使用上為同義。 般代表含有6至1G個碳原子之芳香性基團。較佳 之芳基為笨基和萘基。 复复在本發明内容中，代表氟、氯、溴和碘。 雜％在本發_容巾，代表、—觀基團，其烴基團為環 烷基者。環烷基一般具有至多8個碳原子。可提及之實例 有：環丙氧基和環己氧基。 在本發明内容中，代表飽和、未飽和或含3_至1〇_ 方香無，例如，5-或6-員，雜環其係可含有至多3個選㈡ S N和〇雜原子，且在氮原子的情形中，其亦可經由該 氮原子來鍵接。可提及之實例有：啐二唑基、噻二唑基 吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噻吩基、 ，基、吡咯基、吡咯啶基、六氫吡畊基、四氫哌喃基、 風吱喃基、1，2,3-三嗤基、嘧峻基、噚吐基、咪唾基、 福唯基或六氫吡啶基。所給為較佳者有噻唑基、呋喃基 气唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基以及 四氫哌喃基。術語“雜基芳基”（或“雜芳基，，）代表芳 香性雜環基團。 本發明進一步提供一種用於製備式⑴之方法，端視上 所列於R2和R3下之各種雜環之意義而定， [A]將式(II)化合物類 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本.!)

509691 A7 _B7__ 五、發明説明（26 ) R!-D (II)， 其中 R1係如上所定義 且 D代表具下式之基團

〇 fi Na® R38代表cvc4-烷基 經由存於惰性溶劑中，若適當，可在鹼的存在下，與 式(III)化合物反應 A-CHrNH-NH2 (III) 其中 A係如上所定義 轉換成式(IV)或(IVa)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν 2 Η

c — N 2 H N=1

R 中 其 和 C-NΗ2Ϊ M C Ν2 ν Η

N

R

a) (IV .2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明（27 ) A和R1 各自如上所定義， 並且，在式(IVa)化合物之情形中，隨後利用羧酸類、 腈類、甲醯胺類或瓠鹽類進行環化， 而且，在式(IV)化合物之情形中，係與1，3-二羧酸衍 生物、彼等鹽類、互變異構體、烯醇醚或烯胺類，在 酸類的存在下，若適當，於微波照射下進行環化， 或 [B]在R2和R3 —起形成吡畊環之情形時，式(IV)化合物 最初係經由亞硝基化作用而轉換成式(V)化合物

.N、/R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H.N

N (V)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Α和R1 各自如上所定義， 於第二步驟經由還原作用製備得式(VI)化合物 h2n NH0 其中 A和R1 各自如上所定義 -29- (VI)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明（28 ) 並且隨後將該等與1，2-二羰基化合物，較佳為水性乙 二醛溶液進行環化作用， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 [C]將式(VII)化合物 ch2-a

N J__^ (m

R〆 L 其中 A1、R2 和R3 各別如上所定義 且 L 代表具式-SnR39R4GR41、ZnR42、碘、溴咸三氟 ^ 甲磺酸鹽之基團 其中 R39、R4G和R41為相同或相異，並各自代表含 有至多4個碳原子之直鏈或具支鏈烷 基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且 R42代表鹵素 與式(VIII)化合物，在惰性溶劑中鈀催化反應下，若適 當，於鹼的存在下進行反應， R】-T (VIII) 其中 -30- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐) " " 509691 A7 B7 五、發明説明（29 ) R1係如上所定義 並且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在 L=SnR39R4GR41 或 ZnR42 的情形中， T代表三氟曱磺酸鹽或代表鹵素，較佳為溴 以及 在L=碘、溴或三氟甲磺酸鹽的情形中， T 代表具式 SnR39 R4G’R41’、ZnR42·或 BrR43 R44· 其中 R39·、R4G·、R41·和 R42·具有上述所給 R39、 R4G、R41和R42之意義且彼此為相同或相 異， • R43,和R44為相同或相異，且各自代表羥基、含有 6至10個碳原子之芳氧基、或於各情形中含 至多5個碳原子之直鏈或具支鏈之烷基或烷 氧基、或一起形成5-或6-員碳環， 或 [D]在R1代表視需要經取代之嘧啶基團情形時，將式(IX) ’之脒類

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明（3()) A1、R2 和R3 各別如上所定義 例如，與式(X)、（Xa)、（Xb)或(Xc)化合物反應 NC R1 (X) (Xa) 、/COOAlk AikOOC、/丨 丫 (Xb) (Xc) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1’代表上所別於R1下之視需要經取代環烷基； Aik代表含有至多8個碳原子，較佳為至多4個 碳原子之直鏈或具支鏈烷基； 以及 Z 代表NH2基團、含有至多7個碳原子之單烷 胺基、含有至多7個碳原子之二烷胺基、經 由氮來附著之六氫吡σ定基或嗎福啉基、經 基、含有至多7個碳原子之烧氧基、含有至 多7個後原子之醯氧基或含有6至10個破原 子之芳醯氧基， 以及，在-S(0)cNR6R7和-S(0)c.NR6’RT情形中，從未經 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7

u HJSI—NH-CH 五、發明説明（31 ) 取代之式(I)化合物開始，首先將其與亞硫醯氣反應， 而且，於第二步驟中，與適當的胺類反應， 並且，若需要，於X、Y、R1、R2、R3及/或R4下所列 之取代基可經習用之方法，較佳係經自由胺基或羥基 的醯化作用、氣化作用、催化性氫化作用、還原作 用、氧化作用、保護基的去除及/或親核性取代作用加 以修飾或引入。 經由實例，根據本發明之方法可藉由以下方程式來作 說明： 方法[A]

$

F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

方法[C]

Pd(PPh3)2CI 3/2w,2 ·>-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 A7

五、發明説明（ 亦可根2其他已知雜環合成法，將 代化合物反應而將R2和R3下所列之雜環引人Γ適田取 適合用於方法[A]和[B]各別步巾 杜1Γ廿X对#夕卜左W· 士 hU T之/令賓丨為於反應條 件下並不改k之.U性有機_。此等包括賴，例如乙二 鍵或四氫吱喃、DME、二吟烷’醇類，例如甲醇， 經鹵化之烴類，例如二氯甲烷、二 17 -备一 & 一虱甲烷、四氣化碳、 1，2«一虱乙烷、二虱乙烷、四氯乙烷、丨孓二 友 乙烯，烴類，例如苯、二甲苯、甲 ，、70或二虱 ^ 甲本、己烧、環己烧、或 礦物油餾分、硝基甲烧、二f基㈣胺、㈣、乙n 甲基雜三_。亦可使_等_之混合物。所 別較佳者有四氫吱喃、二甲基甲醯胺、f苯、;^特 甲氧基乙烷。 ^一 適合用於本發明方法巾之㈣—般為無機或有機驗 類。此.等_係包⑽金屬氫氧化物，例如，諸如氣氧化 鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬氫氧化物，例如，諸如氫氧化 鋇，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼土金屬碳酸 鹽，例如碳酸鈣，或鹼金屬或鹼土金屬烷氧化物，例如甲 醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，有機胺類 (二烷基(CrC6)-胺類），例如三乙胺，或雜環類，例如 1，4-二吖雙環[2·2·2]辛燒(DABC〇)、18_二吖雙環[5 4 〇]十 一_7_烯(DBU)、吼啶、二胺基0比啶、甲基六氫吼啶或嗎福 啉。亦可使用鹼金屬，例如鈉及彼等氫化物，例如氫化鈉 作為驗類。所給為較佳者係碳酸鈉和碳酸鉀、三乙胺及氣 化鈉。 -35- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS )从祕（2獻297公羡） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ——-ΡΓ-___ Β7_ 五、發明説明（） 當將式(11)化合物與式(III)化合物反應時，所使用之鹼 類含量係以1莫耳通式(II)化合物為根據，從1莫耳至5 莫耳，較佳係從1莫耳至3莫耳。 式(II)化合物類與式(m)化合物類之反應一般係在溫度 &圍從0C至150。(：下進行，較佳係從+2〇°c至+ ll〇°C。 此反應可在大氣壓力或增加或減壓（例如從0.5至5 巴）下進行。一般而言，此反應係在大氣壓力下進行。 適合用於進行根據本發明方法中之環化反應之酸類一 般為質子酸類。此等較佳係包括無機酸，例如，諸如氫氣 酸或硫酸，或含有K個C原子之有機羧酸，其視需要可 經氟、氣及/或溴取代，例如，諸如乙酸、三I乙酸、三 氣乙酸或丙酸，或含有Ci_c4_烷基或芳基之磺酸，例如， 諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。 進行根據本發明方法中之催化性氫化作用一般係在水 中或惰性溶劑中，例如醇類、醚類或經鹵化之烴類或其混 合物，使用催化劑，例如雷尼鎳、鈀、動物活性碳上鈀或 鉑，或使用存於惰性溶劑中之氫化物類或硼烷類，若需 要，在催化劑的存在下與氫作用。 進行根據本發明方法中之氣化作用反應一般係使用習 用之氣化劑，例如，諸如pci3、pci5、p〇cl3或氣元素來 作用。於本發明内容中，所給較佳者為p〇cl^。 ”根據本發明方法所進行胺基或經基之醯基化作用可經 由習於該項技藝人士所熟知之習用方法來完成。例如，可 經由與醯基自，較佳為絲氣，或乙酸酐，在驗的存在 -36- I______ 本紙張尺錢财(~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丄 A7 ^-------α , _ B7 五、發明—— 下例如，諸如存於溶劑，如四氫呋喃或二氣甲烧中之氫 化鈉、吡啶或二甲胺基吡啶反應，將自由胺基或羥基分別 轉換成醯胺類或酯類，或經由與磺醯齒，較佳為磺醯氣反 •、而使彼專分別轉換成橫酿胺類或績酸g旨類。 根據本發明方法所進行將硫醚基團轉換成亞砜基團或 碾基團之氧化作用可經由習於該項技藝人士所熟知之習用 方法來完成。例如，可經由使用存於溶劑，如二氯甲烷中 之間遗代過氧苯甲酸(MCPBA)以完成該氧化作用。 根據本發明方法所進行之親核性取代作用及維爾斯邁 爾反應，係可經由習於該項技藝人士所熟知之習用方法來 完成。 根據P.G·巴拉第等人，合成1984，148之程序完成將 式’)化合物類進行亞硝化作用而成式(v)化合物，其係組 成方法[B]之第一步驟。 根據本發明方法所進行之還原作用，一般係使用還原 劑，較佳係以該等適合於將羰基還原成羥基化合物者來完 成。此處特別適合者為以溶於惰性溶劑中之金屬氫化物或 錯合金屬氫化物，若適當可在三烷基硼烷存在下，進行還 原作用。所給較佳者為以錯合金屬氫化物，例如，諸如硼 氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化 鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋁鋰進行還原作用。該還原作 用特別較佳係使用二異丁基氫化铭及硼氫化鈉來進行還原 作用。 、 此處，一般所使用還原劑之含量，係以丨莫耳欲經還 -37- :尺度適用中國i家標準(CNS ) A4規格（21〇x297公釐)--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明説明（） 物為根據’從丨莫耳至6莫耳，較佳係從丨莫耳 根據本發明方法所進行之還原作用— 從-78。(：至+50。(：下進行，於_ 牡度犯圍 nQ> 。 H之匱形中，較佳係從- C至0C，而於NaBH4之情形中，則從代至室π 根據本發明方法所進行之還原作用，一般係在^氣壓 力下進行。然而亦可在增或減壓下操作。 通式⑼和_化合_本身為已知，錢料 方法（參照：J·赫羅馬薩等人，化學月刊1976,107, 233)製備得。 部分式(IV)、（IVa)、（v)和(VI)化合物本身為已知且 彼#如上所述製備得。 適合祕方法[c]巾之溶齡纽應條件下並不改變之 祕有機溶劑。此等包括_，例如乙二、DME、二。亏烷’經齒化之烴類，例如二氯甲烷 烷:四氯化碳、1，2-二氣乙燒、三氯乙院、四氯乙貌、夏 二氣乙烯或三氯乙烯，烴類，例如苯、二甲苯、甲苯、 烷、環己烷、或礦物油餾分、硝基甲烷、二甲基甲：胺、 =、乙職六甲基魏三醯胺。亦可使用該等溶劑之混 苯、二㈣或二甲氧基乙燒。㈣—甲基甲_ '甲 式(VII)化合物與式(VIII)化合物之反應 範圍從至1贼下進行，較佳係從WC至川 此反應可在大氣壓力或增加或減壓（例如從0.5至5 -38- 本紙張尺度賴f關轉CNS ) 公羡, ,2- 己 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -f. 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 巴）下進行。一般而言，此反應係在大氣壓力下進行。 於本發明内容中，適合的鈀化合物，一般為 PdCl2(P(C6H5)3)2、雙-二亞苄基丙酮纪(pd(dba)2)、[丨^，雙_ (二苯膦基）二茂鐵；μ氯化鈀（II) (pd(dpp〇clj或

Pd(P(C6H5)3)4。所給較佳為 pd(p(c6H5)3)4。 式(VII)化合物本身為已知，或彼等可以習用方法（參 照· K·基爾希克於：胡本—韋爾，有機化學方法，蒂馬出 版社，斯圖加特，第4版，第E8b卷，第2部，399_ 763 ;特別關於吼嗤并錢類冑：C R•哈第於纽·卡特力 斯基（編輯）’高等雜環化學，1984 , 36，343_4〇9 ;特 別是關於吼峻并射冑：Μ·Η·埃爾格納蒂等人，高等雜環 化學，1987，41，319_376 )。式（VII)相應之齒吼嗤并 [3,4-b]嘧啶類和有機錫吡唑并[3,4七]嘧啶類之製備係述於 WO 98/23‘619，並亦可相類似完成該式(νπ)之三敦甲續酸 鹽和有機錫化合物類。 式(VIII)化合物為已知，並可經由習用方法（參照，例 如，M.G·霍夫曼等人於：胡本一韋爾，有機化學方法，第 4版，！ Ε%卷，第1部，第卜249頁；Α•魏森柏格等 人，雜環化合物化學一嘧啶類，1962 , 16 ;同處197〇 , 16 ’補充1，同處1985 , 16，補充2 ;同處1994，52)。 。方法[D]係在溫度範圍從80°C至120°C，較佳係從100 C至110°c，或在回流下進行。 適當之溶劑為，例如，通式（X)、（Xa)、（xb)或（Xc)之 試劑。然而，該反應亦可在其他合適的溶劑中進行，例 -39- 本紙張尺度適财家榡準（⑽）八4麟（2ωχ297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明r ) 如，諸如甲苯、甲醇或二氣甲烧。低彿溶劑，例如，諸如 二氣甲烷，可在反應過程期間蒸餾出。 方法[D]可在大氣壓力或增加或減壓（例如從0.5至5 巴）下進行。一般而言，此方法係在大氣壓力下進行。 此處，該反應可以單一步驟或經由開鏈化合物，例 如，諸如

來進行。 . 此反應可在減壓下進行。其可在有無添加上述溶劑、 酸或驗中來進行。 式(IX)脒類之製備可經由將式(XI)化合物

h2n 其中 A、R2和R3 各自係如上所定義， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 509691 A7 B7 五、發明説明Γ ) 最初於醚類中，與三氟乙酸酐(TFAA)，以及在鹼的存在下 進行反應，獲得式(ΧΠ)化合物 A、

(XII)，

CN 其中 A、R2和R3 各自係如上所定義， 隨後，使用甲氧化鈉以製備式(XIII)化合物 R3' R2

、N

：NH OMe (ΧΙΠ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A、R2和R3 各自係如上所定義， 於下一步驟中，藉由與NH4C1及存於乙醇中之冰醋酸反 應，而將此等化合物轉換成通式(XIV)相應之胨HC1鹽， Δ

xHCI (XIV), -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 509691 Α7 Β7 五、發明説明t ) 其中 A、R2和R3各自係如上所定義， 並且，於最後步驟中，與鹼類，較佳為碳酸鈉，或鹼金屬 烷氧化物，如乙氧化鈉反應。 $ 適合反應式（XI)化合物以獲得式（XII)化合物之溶劑有 醚類，例如乙二醚或四氫呋喃，二甲基甲醯胺及二σ等烷· 所給較佳者為四氫味喃。 此處適合作為鹼類者為有機胺類，例如三乙胺，或雜 環類，例如1，4-二<雙環[2.2·2]辛烧(DABC〇)、丨，8_二吖雙 環[5·4·0]Η ;烯(DBU)、吼唆、二胺基吡咬、甲基六氫 11比唆或嗎福林。所給較佳者為u比唆。 本反應在溫度範圍從〇°c至40°c，較佳在室温進行。 此反應可在大氣壓力或增加或減壓（例如從〇·5至$ 巴）下進行。一般而言，此反應係在大氣壓力下進行。 醯胺(XI)，例如可經由鹼類水解作為起始物質之適當 酯類獲得酸，再經由習用方法，例如使用s〇cl2或p〇ci3 將該酸轉換成醯基氣，隨後與氨反應而製備得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以習用之脫水劑從醯胺(XI)中脫去水以獲得腈(XII)。 根據本發明所給較佳者為三氟醋酸酐(TFAA)。 於酸性條件下，例如，諸如以HC1/乙醇混合物，以及 於驗〖生條件下，例如，諸如以甲醇/甲氧化鈉，可將式(XH) 月月轉換成式（ΧΠΙ)亞胺醚。一般在溫度範圍從〇°C至40 °C，例如室溫下完成該反應。 適5將式(XIII)化合物轉換成式(XIV)化合物之溶劑有 -42- 509691 A7 B7 五、發明説明t1 ) 為醇類，例如甲醇或乙醇。所給較佳者為甲醇。 本反應在溫度範圍從〇°C至40°C，較佳在室溫進行。 此反應可在大氣壓力或增加或減壓（例如從0·5至5 巴）下進行。一般而言’此反應係在大氣壓力下進行。 適合從式(XIV)化合物中釋放出式(IX)化合物之鹼類一 般為無機或有機鹼類。此等包括，例如鹼金屬氫氧化物， 如氫氧化納或氫氧化鉀，驗土金屬氫氧化物，如氫氧化 鋇，鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼土金屬碳酸 鹽，如礙酸#5，以及驗金屬烧氧化物，如曱醇鈉。所給較 佳者為碳酸鈉及甲醇鈉。 嘧啶環可經由習用方法（參照，例如，M.G·霍夫曼等 人於：胡本一韋爾’有機化學方法’第4版，第E9b卷， 第1部，第1-249頁；A·魏森柏格等人，雜環化合物化學 -嘯咬類，1962’ 同處i970’ 16’補充?，同^ 1985，16，補充2 ;同處1994，52)製備得。 此處，可將式(XIII)亞胺醚作為起始物質，並與適當 的烯胺反應。然而，亦可使用氨或其鹽類，先:二 換成相應之脑’並將該等作為自由驗(IX)或作為鹽(χιν)而 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與烯胺類、乙縮醛類、烯醇類、醚類、醞^ 喚頬、烯酯類、丙 二腈酯類或丙二腈類反應。 用於該反應中之烯胺，可經由，例如％ J如攸C-H-酸性化合 物，例如乙腈衍生物，根據已知方法，盥一 興二甲基甲醯胺衍 生物，例如，諸如雙（二甲胺)-第三-丁氣基曱烷、二烷 基-二烷胺基-甲烷反應而製備得。 70 70 .43· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公羡） 509691 A7 B7 五、發明説明 式(XI)化合物可經由將式（XV)化合物 h5c2〇-

.CN (XV) 〇Na 以溶於醚類，較佳為二崎烷中之式(XVI)化合物 A-CHrNH-NH2 (XVI) 以及三氟乙酸轉換成式(XVII)化合物 Η儿 /Ν、

X co2c2h5 (XVII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 隨後，經由與式(XVIII) Z-CH=CH-CHO (XVII) 其中 Z係如上所定義，特別指-n(ch3)2， 於惰性溶劑，較佳為二畤烷中反應，製備得式（XIX)化合 物

Η 2 C ο X), 4 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明f ) 隨後在最後步驟中，以溶於甲醇之氨處理而製備得。 不用烯酯（XV)之鈉鹽時，亦可使用烯醇醚類、酮類或 醯胺類。 若適當，從式(XV)與(XVI)化合物獲得(XVII)之反應亦 可於室溫中經由式(A)和(B)之中間物 〇c2h5A八亡 ΌΝ A 而完成。 式(X)化合物可經由，例如將式(XX)或(XXa) [Alk2N]2-CH-OAlk, (XX) Alk2N-CH-[OAlk，]2 (XXa) 其中 Aik與Aik*為相同或相異，並各自代表含有至多5個 碳原子之直鏈或具支鏈烷基， 與式(XXI)化合物 Rf-CH2-CN (XXI) 其中 R’代表上述R1下所列之環烷基。 反應而製備得。 -45-

本紙張尺度適用T國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

)υ%9ΐ Α7 Β7 五 、發明説明f 式（XX)、（XXa)和（XXI)化合物為已知，或彼等可經由 習用方法製備得。 部分式(XXII)、（XIII)、（xiv)、（xv)、（χνιι)、（xvill) 和(XIX)化合物為新穎的，且彼等可如Jf所述製備得。 合成 嘧啶基團亦可經由易得之式（Xa)試劑之幫助而 得，例如，如下： 將下式化合物

〇 AlkO

CM (XXII)， 閲讀背面之注意事項再填寫本頁」 其中 - R1’係如上所定義，且Aik代表含有至多4 之烧基’ 子 經由使用溶於適當溶劑，較佳為醇類，例如甲醇之&，於 溫度從0°C至40°c間，較佳於室溫下，將其轉換 ' (XXIII)化合物 ' •訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H0NCO^ /CN (XXIII), 其中R1係如上所定義， 並且，隨後以習用方法將該等與脫水劑，例如，諸如伯格 斯試劑、p〇a3、p2o3、soci2、三氟乙酸酐/吡啶反應。° -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 __B7_ 五、發明説明Γ ) 若使用伯格斯試劑，則此反應較佳係於惰性溶劑，例 如醚類或經氣化烴類中進行。可提及之實例有二氯甲烷及 四氫吱喃。所給較佳者為使用上述溶劑1 : 2之混合物。 此反應係於溫度從〇°C至40°C間，較佳於室溫下進行。 式（XXII)化合物為已知及/或以習於該項技藝人士所知 之簡單方式而獲得。 部分式(X)化合物可進行酮-烯醇互變異構，例如：

NC Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Χ〇 (X,f) 嘧啶基團亦可經由易得之式（Xa)試劑之幫助而合成 得，例如，如下： 將下式(XXIIa)化合物

AlkOOC^/COOAIk (XXHa) 其中 R1'係如上所定義，且

Aik代表含有至多4個碳原子之烷基， 經由使用溶於適當溶劑，較佳為醇類，例如甲醇之氨，於 溫度在〇°C至40°C間，較佳於室溫下，將其轉換成式 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐> " 509691 A7 B7 46 ---------^--- 五、發明説明（） (XXIIIa)化合物 H2NOC、/C〇NH9 丫 2 (XXIIIa) R1 ^ 其中R1’係如上所定義， 並且，後以！用方法將該等與脫水劑，例如，諸如伯袼 斯试劑、POCl3、p2〇3、S0C12、三敦乙酸酐/σ比啶反應。 若使用伯格斯試劑，則此反應較佳係於惰性溶劑，例 如醚類或經氣化烴類中進行。可提及之實例有二氯甲烷及 四氫呋喃。所給較佳者為使用上述溶劑i ·· 2之混合物。 此反應係於溫度在〇°C至40°C間，較佳於室溫下進行。 式(XXIIa)化合物為已知及/或以習於該項技藝人士所 知之簡單方式而獲得。 在衍生反應期間若使用代表性保護基，則彼等之去除 一般是在上述一種醇類及/或THF或丙酮，較佳為甲醇 /THF中，於氫氯酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在 溫度範圍從〇°C至70°C，較佳為室溫中大氣壓下來完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明，式⑴化合物係具有意外、有效的藥理作 用範圍。 根據本發明，式(I)化合物可導致血管舒張、抑制血小 板凝集及降低血壓並亦可增加冠狀血流。此等作用係經由 可溶性鳥苷酸環化酶之直接刺激以及細胞内cGMP的增力 來介導。此外，根據本發明，通式⑴化合物可增強該等可 -48- 本紙張尺度適用中國國^i(CNS ) A4規格Ϊ 210X297公釐) 509691 A7 B7 五、發明説明（） 提高cGMP含量之物質，例如，諸如EDRF (内皮細胞衍 生舒血管因子）、NO供體、原吡咯紫質IX、花生四烯酸 或苯胼衍生物的作用。 因此’可將彼等用於心血管障礙治療之醫藥品中，例 如，諸如用於高血壓及心功能不全、穩定及非穩定性心絞 痛、周邊及心血管障礙、心律不整之治療，用於血栓栓塞 障礙及局部缺血，例如心肌梗塞、中風、暫時及缺血性發 作、周邊循環障礙、預防血栓溶解治療後之再狹窄、經皮 腔内動脈成形術、經皮腔内冠狀動脈成形術、分流術之治 療，以及亦可用於動脈硬化、哮喘性障礙及泌尿生殖系統 障礙，例如，諸如前列腺增生、勃起功能障礙、女性性功 能障礙及失禁之治療。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 合 作 社 印 製 本發明所述之式(I)化合物亦為控制中樞神經系統障礙 之活性化合物，其特徵在於干擾N〇/cGMp系統。尤其 疋’彼等適合於消除識別缺陷，改善學習及記憶效率並可 治療阿炫海默氏病。彼等亦適合於中樞神經系統障礙，例 如焦慮狀態、緊張及憂鬱、睡眠障礙及中植神經系統所引 起之性功能障礙之治療，以及用於調節病理性飲食障礙或 與刺激劑及藥物使用相關障礙之治療。 此外，該活性化合物亦可適合於調節大腦循環，因此 彼等為控制偏頭痛之有效試劑。 中 本 彼等亦適合於大腦梗塞（腦中風）後遺症，例如 風、大腦局部缺血及顧骨-腦創傷之預防及控制。根據 發明，通式(I)化合物亦可用於控制疼痛。 -49- 本紙張歧適财關家鱗（CNS ) A4規格（2igx297公着1 五 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '聲明説明（） 此外，根據本發明之化合物係具有抗發炎 此可用作為抗發炎劑。 本發明並包括根據本發明之式⑴化合物與有 類及NO供體之組合物。 ^ 於本發明内容中，有機石肖酸鹽類及_供體 可經由N0 __放以顯現彼等治療作： 3質“肖普酸納、三顧甘油3旨、確酸異山㈣、單石肖 ^異山梨酯、嗎多明及SIN-1為較佳。 此外，本發明亦包括與該等抑制環鳥菩酸(cCMp) ，合物之組合物。彼等尤其係指麟酸二略酶卜2和5之 ^劑；該料μ根餘弗和賴夫斯奈邮鴨)藥理科 予動向U ’第150至155頁。根據本發明化合物之作用可 由此等抑制劑來強化且其所需之藥理作用亦可由之增強。 為測定心血管作用，進行以下研究：於活體外^單離 酵素及對ik管來源細胞的研究中，以有盔N 對_化酶依賴猶形成之影響:抗凝 膠原蛋白刺激人類血小板以證實。血管舒張作用係以含苯 腎上腺素預濃縮之兔子主動脈環來作測定。降血壓作用則 以經麻醉並清醒之兔子來作研究。 化酶之刺激 口 w根據本發明之化合物在有無NO供體下對活體外重組 可溶性鳥苷酸環化酶刺激之研究，係使用詳述於底下參考 文獻· M.赫尼卡、E M•貝克、Η·阿佩勒、τ·西里恰克、η· •50-

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^09691 五 發明説明f A7 B7 施，德、R.格爾澤及j,p.施塔施：純化於桿 統中表現之可溶性鳥苷酸環化酶：經似、糸 及=氧化碳刺激’分子醫學期刊77 : 14-23 (1999)之方法 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 進行。結果顯示於圖1中。 落性鳥苷酸環化 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蘭 經由膠原蛋白酶溶液處理，自豬主動脈單離出初期内 皮細胞。然後將此細胞培養於37〇c、5% c〇2之培養基中 直至達成鋪滿。為研究之故，將該等細胞傳代，接種至 24_槽細胞培養平盤中，並亞接種直至達成鋪滿（〜2 x 1〇5 細胞/槽）。為刺激内皮細胞鳥苷酸環化酶之故，將培養 基吸出並以林格氏溶液清洗一次。待經將林格氏溶液去除 後，將該等細胞培養於3rt/5% c〇2下含與未含Ν〇供體 (硝普酸鈉、SNP或DEA/NO 1 μΜ)之刺激緩衝液中1〇 分鐘。之後，經由吸量管將測試物質加至該等細胞中，並 將彼等培養另10分鐘。待經培養時間終了時，吸出該緩 衝液並將冷緩衝液4°C加至該等細胞中。然後K_2(rc下裂 解該等細胞16小時。之後，將含有細胞内cqmp之上清 液移出，並經由cGMP-SPA系統（埃默遜布赫勒爾，布 茲維）測定cGMP之濃度。結果顯示於底下表1和2中 表1 :初期内皮細胞中可溶性烏苷酸環化酶之刺激 實施例編號 cGMP濃度(％)增加 1 >1000 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明（） 2 >1000 3 >1000 6 600 13 >fooo 14 >1000 表2 :初期内皮細胞中可溶性鳥苷酸環化酶經3-(4,6-二胺 基-5-N-嗎福啉基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]-吡啶（實施例16)之刺激 實施例16(μΜ) cGMP (微微莫耳/槽） 0 1.7 0.1 5.1 0.3 13.2 1.0 20.8 3.0 34.5 10 47.7 活體外血管舒張作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由對兔子頸部通氣而將之麻醉而無痛苦。移出主動 脈，使之無附著於組織上，分減1.5毫米寬環，並在預力 力下轉移至5毫升之器官浴中，其係含有溫的、充有含碳 氣體、以及含以下組成（mM) : NaCl : 119 ; KC1 : 4.8 ; CaCl2 X 2H20 ： 1 ； MgS04 x 7H20 ： 1.4 ； KH2P04 ： 1.2 ； NaHC03 : 25 ;葡萄糖：10之克雷伯斯-亨澤雷特溶液。使 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 509691

發明説明（ 實施例編號 用斯U UC2細胞來測定收縮力，經A,。轉換器 脆HC，基斯利儀器，慕尼黑），放大並數位化 而平打記錄於雜記錄器巾。為產生㈣ 按增加濃度累加加至人該浴中。待_ 將本月上腺素 欲研究之物皙夂自怂甘降/ 一人&制循環後’將 欲研九之物貝各自按其_ ’增加劑量進行另外 並將收縮咼度與最後準備的傳代之收縮高户 代， 此，計算出需將對照值之高度減少5〇% (二仃，。自 準給藥體積為5毫升，❿DMS〇於該浴溶::::例： 應為0.1%。結果顯示於底下表3 : 表3 :活體外血管舒張作用 IC50 [μΜ] 0.23 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再

訂

發明説明(

鼠之血壓海丨酱 么將體重30CK350克的雄性咸斯塔大氣以硫喷妥〇〇c 笔克:公斤顏㈣注射）麻醉。待經氣管切開術之後， 將導官插入股動脈以測量血壓。將受測物質以i毫升/公 斤體積中含 Tmnscutol、Crem〇phor EL、η/ (1〇%/20%/70%)經口服給藥。結果列於底下表4中。 表』 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-tv Γ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號」 劑量（宅克/公斤口服） 血壓最大減少（毫米Hg) 16 0.3 21 16 1.0 35 鳴54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7發明説明（ 1 清醒二_ 均血壓之影響 對可在周遭自由移動，體重2〇〇_25〇克之自發性高血 壓雌大鼠(M〇L:SPRD)進行連續血壓測量超過24小時。終 了日守、將壓力[視态（數據科學公司，聖保羅，明尼蘇 達，美國）長期植入動物腎動脈之下的下腹腔主動脈中， 並將該附著的傳感器固定在腹腔内。 將動物單獨關在第IH型籠子中，其係位於各別接收 站上，並使其適應於12-小時日/夜節律。水與飼料可自由 獲得。 每隔5分鐘登記各隻大鼠之血壓1〇秒以收集數據。 於各情形中，收集以15分鐘為週期之數據，並從此等數 值计算出平均值。 將欲受測之化合物溶解於Transcutol (10%)、 Cremophor (20%)、H20 (70%)之混合物中並經由胃管按 毫升/公斤體重之體積經口服給藥。受測劑量係介於〇·3 30毫克/公斤體重間。結果顯示於圖2中（附件）。 請 先 閱 讀 背 Φ 意 事 項 再 填

訂 2 和 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活體外Α小板凝集之抑制 為測定血小板凝集作用，使用來自兩性健康自願者之 血液。將9份血液與一份3.8%強檸檬酸鈉溶液混合作為 抗凝藥。將該血液於900 rpm下離心20分鐘。使用ACD 溶液（檸檬酸鈉/檸檬酸/葡萄糖）將所獲得富含血小板之 血漿的pH值調整至pH 6·5。隨後’將該血小板離心出且 55· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉

•表5

發明説明（

Um夜巾並再:欠離心$。將該血小 緩衝液中f與另外2毫莫耳/升CaCl2混合。丸心'于於 凝集作用’料分到、板料液與受測物質於 ^ 10分鐘。隨後，經由添加膠原蛋白 合度計中之凝隼作田 〇 ^ 因二α 在37〇C下，使用根據波恩（波 ^ · · ·生理學期刊（倫敦），，178-195， 1963)之濁度計方法測定之1果顯示於底下表5中。 實施例編號 16 促勃起作用之澍晋 為70成並發生持續勃起，海綿竇動脈及整個海綿體架 構（其係經由平滑肌細胞與膠原結締組織網狀構造所形 成）必/員、π予最大膨脹，如此一來，可使該海綿體完全充 滿i液（女德森Κ·_Ε•及瓦格那G·，“陰莖勃起生理 學，兰理學等論75，/97-236 "995);邁恩哈特W•、克 洛博曼R.F·、威爾梅格ρ·、路克拉馬A•尼給爾霍特、及茲 瓦坦德迪耶克J· “藥物對勃起功能障礙之影響，，，鹿縻疼 無處砰宏翁对9，/7-26 (7997))。平滑肌的鬆弛係經由 NO所調節，在性刺激情形下，其係經由海綿體血管内皮 細胞之非腎上腺素能、非乙醯膽驗能之神經纖維所釋放。 NO可活化鳥苷酸環化酶，而其結果可使cGMp增加，導 -56- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（） 一---- 綿體平滑肌的鬆弛’因而有勃起。為測試根據本發明 效率，使料醒的兔子。之所时簡兔種是因為 人類在神級生理學、血液動力學及海綿體平滑肌的 f縮及舒張上為相似（梅爾M.F.、塔爾η.、克拉η.、斯 =貝衫J.、貝克A.J.、基爾舍M、梅爾&、喬納斯u、 斯曼W.G.、史帝夫ChG.，在兔與人之海綿體 内的應用：功能與毒理結果”，泌展學丰们7，/㈣2 陶布H.c·、勒納SE.、梅爾曼a.、克賴斯特 丄’人與兔海綿體之收縮與舒張間之關係”，於名學 42 , 698-671 (1993)、。 方法 叙刀娩後，將重3.5公斤之成年雄性灰兔適應孤立 ^天。彼等每日有二小時可自由獲得水和飼料。將該等動 維持在1G/14小時日/夜節律（燈級讀打開）。室 溫為 22-24Χ：。 開始實驗前將該等動物直接稱重。就靜脈内給藥而 =，將根據本發明之物質溶解於以2〇%Crem〇ph〇r(BASF) =水為3/7比例稀釋之Transcut〇i (gattef〇sse伽紐) 此〇物中。將硝普酸納溶解於0.9% NaCl中。以表中所述 ，量，物質按〇·5毫升/公斤注射至耳靜脈中。就口服給 藥而言，將受測物質溶解於甘油：水：聚乙烯乙二醇6 : W · 9.69之混合物中，並依表中所述劑量使用胃管按i毫 升/公斤給藥。 -57-

509691 五、發明説明（ 此 鳥菩酸環化酶刺激劑之作用可因NO供體而梅 可由底下另外硝普酸鈉給藥來作說明。 培加。 將含根據本發明物質之峭普酸納按q 同時注射至耳靜脈中。若根據本發明之物質係^斤劑量 時，則待經口服給藥後30分鐘再將石肖普酸納注 ::::靜脈卜相應之對照組係使用溶·單獨心 覆= Ϊ和骨區不可見，且完全由該鞘所 後孤❹突出陰莖之長度崎估勃起 該物質給藥後，於5、1〇、15 、^ 八me 30 45、60、120 和 18〇 刀鐘進賴置。該等作用係以未經皮毛所覆蓋之陰莖長 ，。以u米]’與勃起持續的時間，以[分]的乘積來言^ 靜脈内注射硝普酸納所引起的勃起可持續約10分鐘 (110[毫米X分])。 本發明包括醫藥組成物，其除非毒性、惰性醫藥上可 接欠賦形劑之外，尚含有根據本發明之通式⑴化合物，以 及生產此等製劑之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此等活性化合物可視需要含有上述一種或更多種的賦 形劑並可存於微膠形式中。 通式⑴之治療用活性化合物，其濃度可從約〇1至 99.5，較佳係從〇·5至95 ,按總混合物重量％，存於上述 醫藥製劑中。 除含根據本發明之式⑴化合物外，上述醫藥製劑亦可 -58- 57509691 A7 B7 五、發明説明 含有其他醫藥上活性化合物。 廣言之，經證實以根據本發明之活性化合物按每曰绅 含量，從約〇·5至約5〇〇，較佳係從5至1〇〇毫克/公斤^ 重給藥對人類與獸醫兩者上均有利，若適當，得以數個單 獨劑量達成所欲之結果。單獨劑量係含有根據本發明之活 性化合物，較佳含量從約丨至約8〇，特別是從3至3〇亳 克/公斤體重。 底下，使用非限定、較佳之實施例來對本發明作更詳 細的說明。除非另有所指，所有給定的含量係指重量百分 率0 實施例 縮窵： RT： 室溫 ΕΑ: 乙酸乙酯 MCPBA:氣代過氧苯甲酸 R ΑΒΑ* • 乙酸正-丁酯/正-丁醇/冰醋酸/磷酸鹽緩衝液 ΡΗ6 (50 : 9 ·· 25.15 ;有機相） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流動相： F1 · • 曱苯/乙酸乙酯（1 : 1) T1 EtOHl- rn „ Α·曱笨-甲醇（1 : 1) ΓΊ F1 · • 環己烷/乙酸乙酯（1 : 1) C] F?· • 環已烷/乙酸乙酯（1 ·· 2) -59- w (2ΐ〇χ297 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 , 58 五、發明説明（） 起始物質： 製備2-經取代3-二甲胺基丙烯腈

伴隨著以水冷卻，將50.0毫莫耳之2-經取代乙腈加至 溶於25毫升絕對甲醇中之5·95克（50.0毫莫耳）N，N-二 甲基甲醯胺二甲基乙縮醛溶液中，並將該混合物於室溫下 攪拌1小時。 砜： 以吸濾法濾出沈澱物並於高度真空中乾燥。 磷酸酯： 使用旋轉蒸發器，最初於40°C20毫巴中溶液 無甲醇存在，然後於室溫下高度真空。 實施例 編说 起始物質 產物 產率 熔點/NMR 1A & NC 〇 Ν j 88% 128°C 2A 人 T ϋ NC 〇 99% 液體 1H-NMR (400 MHz, CDC13)55 = 1.34 (t, 6H, CH3), 3.12 (s， 3H, NCH3), 3.31 (s, 3H, NCH3)? 4.07 (m, 4H, CH2), 7.20 (d，1H，鏈烯烴-CH). -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 A7 B7 五、發明説明Γ ) 實施例3Α 3-(二甲胺基)-2-Ν-嗎福啉基丙烯腈

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於80°C下，將8·13克（64·5毫莫耳）嗎福咁基乙腈 與13.3毫升（64.5毫莫耳）第三-丁氧基-雙(二甲胺基）甲 烷攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，使用旋轉蒸發器濃 縮並隨後於減壓下蒸餾。 產量：11·〇克（94%)(順式和反式異構物）。 沸點：119°C/〇.〇〇8毫巴

實施例4A 3-(二甲胺基)-2-N-硫代嗎福啉基丙烯腈

於80°C下，將6.65克（46.8毫莫耳）N-硫代嗎福咁 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明（） 基乙腈（懷斯，L.D·等人，醫藥化學期刊，17，1974， 1232-1234)與9.70毫升（47.0毫莫耳）第三-丁氧基-雙 (二甲胺基）甲烷攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，使用 旋轉蒸發器濃縮並隨後於減壓下蒸餾。 產量：9.98克（88%相對於純物質，順式和反式異構 物）。

沸點：96°C/(X〇〇8毫巴 實施例5A 3-二甲胺基-2-甲砜基丙烯酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η3ΧΛ oc2hs + H3CO\/OCH3 HX XH,

、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6.65克（40毫莫耳）甲砜基乙酸乙酯與5·72克 (48毫莫耳）Ν，Ν-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛混合，並於 85°C下加熱過夜。使用旋轉蒸發器濃縮該溶液，且將該固 體以環己烷搗碎，並以吸濾法將其濾出。 產量·· 8.36克（94.5%理論值）。

實施例6A 2-(4-甲基六氫吡畊并）丙二醯胺 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（公釐） 509691 A7 五、發明說明（

Vr

將1·00龙（ < 山 土 j ·52宅莫耳）2-溴丙二醯胺（類似巴克 早 及懷特利，化學會誌、，1921，7/9，359)、 克_(6·10毫莫耳）甲基六氫吼_、以及1·15克 ^29毫莫耳）碳酸鉀混合於1()毫升乙腈中，並將該混 口 1 5GC下加熱過夜。濾出該混合物，並將固體以沸騰的乙醇煮解並㈣吸濾法濾出。使概轉蒸發器濃縮該爐 液’並將粗產物進一步反應。 產量：1.14克（粗產量）。 Rf (Si02 ’ ΒΑΒΑ) : 〇·〇6實施例7Α 2-(4-乙醯基六氫吡畊并）丙二醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 〇 h5c2o

oc2h5

將6.16克（25·8毫莫耳）二溴丙二酸二乙酯、3 63克 •63- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ·1 i-i n 1 n i^-r^JI I i I I ϋ ϋ I h h ϋ ϋ ϋ 1 n >1 I l n ϋ n n n I 1 I - 509691 A7 B7 62 五、發明說明（） (28·3毫莫耳）N-乙醯基六氫吡畊、以及5.34克（38.6 毫莫耳）碳酸鉀混合於100毫升乙腈中，並將該混合物於 50°C下加熱28小時。冷卻該反應混合物，取出溶於5〇毫 升乙酸乙酯中並以水清洗。將有機·相於硫酸鎂上乾燥，並 使用旋轉蒸發器濃縮。產量：8·75克。將7克粗產物溶解 於70毫升氨和甲醇溶液中，並將此混合物於室溫下授摔 90小時。以吸濾法濾出固體，用冷甲醇清洗並乾燥。 產量：2·76克（49.6%理論值）。 實施例8Α 2-(4-甲基六氫吡畊）丙二腈 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

Y

N εΗΟ

0 N

Ν2Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將441耄克（2·〇4宅莫耳）獲自實施例6Α之2_(4_甲 基六氫吡畊）丙二醯胺溶解於20毫升四氫吱喃：二氣甲烧 (3 · 1)中。將總量為1·70克（7.15毫莫耳）柏格斯試劑 按30分鐘間隔加入三個等份中。待經另3〇分鐘後，將該 反應混合物直接在石夕石凝膠上使用乙酸乙酯作為流動相 行層析術。 -64- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 五、發明說明（） 產量：233毫克（69.4%理論值）。

Rf(Si02，EA) ： 0.22 類似於實施例6A至8A，製備得底下的化合物：

實施例 號 R 產率 (%理論值） 始於丙二醯胺 Rf(Si02) 9A 0 80.2 0.71 (EA) 10A Γ ch3 、〇 ch3 38.1 0.66 (EA) 11A Ο 丫 Νή σ 36.5 0·69(ΕΑ) 12A ό 81.6 0.74 (EA) 13A A h3c 〇 ch3 73.9 0.69 (EA) -65- 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------丨丨—丨丨丨丨..丨 i丨丨丨訂·ί· —丨丨！ I 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509691 A7 五、發明說明（） 實施例 編號 -----___ R 產率 (%理論值） 始於丙二醯胺 Rf(Si02) 14A 〔S 〇人ch3 42.9 , 0·32 (EA) 15A ------ 06 °Uv° 35.2 0.65 (EA) 16A 6 h3c^°^ 52.5 0.32 (EA) 17A H3C^〇^〇 47.6 0.70 (EA) 18A CN . 13.4 0.68 (EA) -------- -----MW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據H·戈爾德和〇·拜耳，化學報告1961，糾，2594 兀成2_N-嗎福咐基丙二腈、2_(N，N_:甲胺基)丙二腈及2-(Ν,Ν-一乙胺基）丙二腑之製備。 根據山中，Η·;大馬，S ;阪本，τ，雜環199❶，3i， 1115製備得2-(1，3-喧°坐-2-基)-丙二腈。 -66- 本紙張尸、度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65 五、發明說明（） 實施例19A 2-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）丙二腈

氬氣下，將400毫克（10.0毫莫耳）氫化鈉（60%懸 浮於油中）於室溫中懸浮在40毫升THF中。將溶於10 毫升THF中之661毫克（10.0毫莫耳）丙二腈溶液逐谪 加入，並將此反應混合物攪拌15分鐘。將溶於10毫升 THF中之891毫克（5·0毫莫耳）2-甲基-5-甲亞颯基-1，3,4-噻二唑溶液逐滴加入。將反應混合物加熱至50°C且 攪拌過夜、冷卻並使用旋轉蒸發器濃縮。將此殘餘物溶解 於水中並使用HC1調整至pH=3。有棕色固體沈澱出，並 將此固體濾出且於減壓下乾燥。 產量：714毫克（87.0%理論值）。 熔點：210°C (分解） 實施例20A 5-胺基-1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯 -67- 本纸張尸、度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-線· 509691

A7 B7 W6 - 五、發明說明（)

氬氣下，將100克（0.613莫耳）氰基丙酮酸乙酯之 鈉鹽（製備類似於博爾斯和曼陀菲爾，李必希化學紀事， 1934，572，97)，伴隨有效攪拌和於室溫下，與111.75 克（75毫升，0·98莫耳）三氟乙酸混合，並將此混合物攪 拌10分鐘，在此期間，有大部份的起始物質可溶解。然 後將85·93克（0.613莫耳）2-氟苄基肼加入，並將此混合 物沸騰過夜。待經冷卻後，將沈澱的三氟乙酸鈉結晶經由 吸濾法濾出並以二噚烷清洗，並將此粗產物另行反應。 實施例21Α 1-(2-氟苄基)-1//-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂·--------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

-68- 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 將從上面實施例20Α所得之溶液與61.25毫升（6〇 77 克，0.613毫莫耳）二曱胺基丙烯醛及56.28毫升（83.88 克，0.736莫耳）三氟乙酸混合，於氬氣下，將此混合物 沸騰3日。隨後將溶劑於減壓下蒸發，並將該殘餘物加至 2升水中，且每次以1升乙酸乙酯對該混合物萃取三次。 將經組合的有機相以硫酸鎮乾無並使用旋轉蒸發器濃縮。 將此混合物於2.5公斤矽石凝膠上進行層析術，並使用甲 苯/甲苯-乙酸乙酯=4 : 1的梯度進行溶析。 產量：91.6克（經過二步驟49·9%理論值）。

熔點：85°C

Rf(Si02，TlEl) :0.83 實施例22A 1 -(2-氣辛基) 1 H_吼嗤并[3,4-b]吼唆_3_魏酸胺

首先將獲自貫施例21A之10.18克（μ毫莫耳）之西旨 -69- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A:丨規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509691 A7 B7 五、發明說明（ 進料至於〇-l(TC下以氨飽和之15〇毫升甲醇中 物於室溫下攪拌2天，並隨後於減壓下濃縮。Rf(Si02，TlEl) :〇·33 將此混合 實施例23Α 3-氰基-1-(2-氟苄基比唑并[3,4七]吼咬

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印Φ衣 將從貫施例22A所得之36el克（133毫莫耳）^(孓氟 苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧醯胺溶解於33〇毫升 THF中，並與27克（341毫莫耳）吡啶混合。經過1〇分 鐘的期間，隨後將47·76毫升（71.66克，341毫莫耳）= 氟乙酸酐加入，並在加入期間將溫度增加至4〇〇c。將此混 合物於室溫下攪拌過夜。隨後將此混合物澆入丨升水中， 並母次以0.5升乙酸乙酯對該混合物萃取三次。將有機相 以飽和碳酸氫鈉及以1 N HC1清洗，以MgS〇4乾燥並使用 旋轉蒸發器濃縮。 產量：33.7克（100%理論值） 熔點：81°C · -70-I紙張尸、度適用中國國家標準(CNS)A4規k (210 X 297公餐)--^-- -------訂---------線丨j 509691 A7 B7 69 -- 五、發明說明（）

Rf (Si02，T1E1) : 〇·74 實施例24Α 1-(2-氟苄基)-1//-吡唾并[3,4-b]吡唆-3-緩亞胺酸甲酯

將30.37克（562毫莫耳）甲醇鈉溶解於ι·5升甲醇 中，並將從實施例23A所得之36.45克（144.5毫莫耳） 3-氰基-1-(2-敦辛基)-1Η-吼嗤并[3,4-b]吼唆加入。將此混合 物於室溫下攪拌2小時並將結果溶液直接用於下一步驟。 實施例 1_(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3_羧基月米 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-71- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)/\4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 ———_ 1111111_111111一— B7 -------*— 五、發明說明（） 將上述實施例24A所得溶於甲醇之(2_氟苄基分丨沁吡 唑并=，4七]吡啶羧亞胺酸曱酯與33 76克（32j9毫升， 562毫莫耳）冰醋酸及9.28克（n3毫莫耳）氣化銨混 合，並將此混合物於回流下攪拌過夜。，於減壓下將溶劑蒸 發出，並將殘餘物與丙酮研磨完全，且以吸濾法將沈澱的 固體濾出。將產物加入2升水中，伴隨攪拌使此混合物與 31.8克碳酸鈉混合，並以總量丨升之乙酸乙酯萃取三次， 而以硫酸鎂將有機相乾燥，並於減壓下濃縮。 產量：27·5克（經過二步驟76.4%理論值）

熔點：86°C

Rf (Si02，TIEtOHl) : 〇·〇8 製備實施例 實施例1 3-(4-胺基-5-甲石風基，咬-2-基）-1-(2-說+基唾并 [3,4-b]吡啶

本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A‘1規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

▼--------訂--------線丨I 509691 A7 B7 五、發明說明（） 將自實施例25A所得2克（7.42毫莫耳）之卜(2-氟 午基)-111-|1比嗤并[3,4-13]11比|7定_3-緩基脎、139克（7毫莫 耳）3-(二甲胺基)-2-(甲砜基)-2-丙烯腈（其可以類似實施 例1A製備得）、0.79毫升（7毫莫耳）六氫吡啶以及2〇〇 毫升異戊醇於ll〇°C下攪拌12小時。待經冷卻後，將沈澱 的結晶以吸濾法濾出，並以二乙醚清洗。得到〇·94克 (31.8%理論值）標題化合物。 熔點：272°C Rf(Si02，EE) ： 0.72 以下化合物可以類似方法製備得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 編號 R 熔點[°c] Rf(Si〇2) 產率 2 CH3CH2CH2SO2- 254 0.87 (EA) 30 3 (CH3)2CHS02- 268 0.83 (EA) 31.6 4 (CH3)3C-S〇2- >280 0.24 (T1E1) 25.4 5 [(CH3)2CHO]2P〇« 190 0.19 (T1E1) 10.8 -73-

本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五 A7 B7 72 實施例 多▲號 R 熔點[°c] Rf(Si02) 產率 6 -conh2 215 0.25 (T1E1) 9·6 7 -S〇2』(2-a塞吩基） 275 0.48 (T1E1) 11.5 8 -ch2cf3 181 14.4 9 PhS02- 279 0.5fi(TlEl) 29.2 10 PhSO- 218 0.26(T1E1) 19.4 11 -(CH2)5CN 107 0.22 (EA) 18 12 -(CH2)7CN 147 0.36 (EA) 13.5 13 -ch2ch2-cn 201 0.2(T4EtOHl) 12 對應的3-二甲胺基丙烯腈，其中代表性取代基R位於2- 位置，係欲與24A脒進行反應而作為實施例2至13之 起始物質，可以類似於實施例1A至3A製備得。實施例143- [5-氰基-4-(4-甲胺基)嘧啶-2-基]-1-(2-氟苄基)-1Η-吼唑并 [3,4-b]吡啶

於110°C下將自實施例25A所得200毫克（0·74毫莫 耳）之1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧基脎、171 毫克（〇·8毫莫耳）（二曱胺基)-2-(4-甲苄醯基)-2-丙烯腈 74- 本紙張尸、度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） :-----------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 509691 A7 B7 75 _ 五、發明說明（） 熔點：261°C Rf: (EA) ： 0.2 底下化合物可類似製備得：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 R 產率 Rf(Si02) 17 (從25A和2-(1 H~2,4-三σ坐基 )-丙二酸二乙酯 施例 N丄|N HO 人γ^ΟΗ 29.5 0:32 (ΒΑΒΑ) 18 (從 25A 和 10A)· Ν丄Ν rN、3 k〇/CH3 11·9 0.36 (ΒΑΒΑ) 19 (從25A和2-乙醯胺基氰基 乙酸乙酯 (商業可得)） N丄N h2n^^Y^oh °γΝ ch3 12.9 0.61 (ΒΑΒΑ) -77- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II丨訂--I------線丨 0 76 —509691 A7 B7 五、發明說明（） 實施例編號 R 產率 Rf(Si02) 20 (從25A和2-N-吡咯基丙二 酸二乙酯 (商業可得)） N^N ho 人γ^οΗ ύ 15.2 0·63(ΕΑ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制-^ 實施例編號 R 產率 (%理論值） Rf(Si02) 21 (從 25Α 和 8Α) Λ Η2Ν Τ^ΝΗ2 ό 82.7 0·07(ΒΑΒΑ) ch3 22 (從25Α和羥亞 胺基丙二腈，鈉 '鹽(商業可得)）‘ ηΑη2 〇-Ν 1.8 0·50(ΕΑ) 23 :(從 25Α 和 12Α). Λ Η2Ν Τ^ΝΗ2 C〕 43.3 0.85(ΒΑΒΑ) -78- 本纸張足度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I---------I I I I I ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509691

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77 五、發明說明（） 實施例編號 R 產率 (%理論值） Rf(Si02) 24 (從 25A 和 13A) h2Ah2 Λ h3c八〇ch3 72.4 0·72(ΒΑΒΑ) 25 (從25A和2-< N-二甲胺基丙 二腈(其合成可 參照化學報告 1961,94, 2594)) hAh2 h3ctn、ch3 41.6 0·52(ΒΑΒΑ) 26 .(從 25A 和 2-N-二乙胺基丙 二腈(其合成可 參照化學報告 94, 2594)) h2Ah2 rNi 58.4 0·75(ΒΑΒΑ) 27 (從 25A 和 14A) H太 〔N〕 H3C^O 52.3 0.27(ΒΑΒΑ) 28 (從 25A 和 9A) 水2 0 54.8 0.65(ΒΑΒΑ) -79- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅J事項再填寫本頁)

509691 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 ，工 诮 費 舍 製\ 五、發明說明（） A7 B7 78 實施例編號 R 產率 (%理論值） Rf(Si02) 29 (從 25A 和 15A) Λ η2ν^Υ^νη2 S 55.1^ 0.48(BABA) 30 (從 25A 和 16A) γ丄卜 Η2Ν^γ^ΝΗ2 0 h3c^°^ 粗 0.08(BABA) 31 (從 25A 和 17A) Λ H2N^Y^NH2 9 0^0^ 35.3 0.50(EA) 32 (從 25A 和 18A) N^N h2n nh2 0 CN 97.7 0.53(BABA) 33 (從 25A 和 2-( 噻唑-2-基)-丙 二腈(合成：雜 環，1990, 31， Π15)) 1 fjl丄丨N h2n^V^nh2 ws 22.1 0.85(BABA) -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 79 509691 A7 B7 五、發明說明（） 實施例編號 R 率 (%理論值） Rf(Si02) 34 (從 25A 和 19A) fjj丄丨N Η2Η^γ^ΗΗ2 N人S 'NK ch3 1.2 0·63(ΒΑΒΑ) 35 (從25A和2-甲砜棊丙二腈 ΐ丄|N h2n^Y^nh2 °τ° OH3 11.3 0·90(ΒΑΒΑ) (請先1|1^7頁) 實施例36 3-(4,6-雙（三氟甲基)-嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]-吡啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-81- 本紙張尸、度適用中國國家標準（CNS)A，彳規格（210x 297公釐） 州691 A7 五、發明說明（)

於110 C下’將自實施例25A所得50毫克（19毫莫 耳）1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧基脒與42毫 克（20宅莫耳）1，1，1，5,5,5-六氣乙SI*基丙酮加熱5小時。 進行層析術’獲得33毫克（40.3%理論植）標題化合物。 熔點：109°C

Rf :(甲苯）：0.35 复疼例37 1(5-乙氧羰基-4-三氟甲基-嘴啶！基)+(2-氟苄基^心比 唑并[3,4-bp比啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將600毫克粗M2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 觀基脒鹽酸鹽（製備自25A脒與HC1反應）於30毫升甲 醇中與106毫克甲醇鈉攪拌，並與472毫克（1.96毫莫 耳）3-乙氧基-2-三氟乙醯基-丙烯酸乙酯混合。將此混合 物沸騰12小時，然後並將沈澱物以吸濾法濾出並以醚清 -82- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 509691

五、發明說明（） 熔點：185°C Rf-值：0·09 (C:E 1:1) 實施例39 , <--- ,3_(4_胺基_5養嗎㈣基，a基氟千 并[3,4-b]吡啶

H.N

NH

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F 將獲自實施例25A之〖·〇()克（3·72毫莫耳）脒與獲 自實施例3A之2.00克（11〇毫莫耳）3_(二甲胺基)嗎 福啩基-丙浠腈混合完全，經超音波處理5分鐘，隨後並 於120°C減壓（膜泵）下攪拌過夜。將此混合物冷卻至室 溫，並與第三丁甲醚攪拌，且以吸濾法將結果沈澱物濾出 並於矽石凝膠上進行層析術（〇·Ε 100:1今C:E 1:1)。 產量：262毫克（17%)熔點：205°C Rr值·· 0·05 (C:E 1:1) -84- 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂--------·線 509691 A7 B7 五、發明說明（） 复座例40 3-(4-胺基-5-N-硫代嗎福lJ林基-哺咬-2-基)-l-(2-氟节基)_lH- 〇比唾并[3,4七]0比咬

------I-----丨奪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將獲自實施例25A之5.00克（18.6毫莫耳）麻與獲 自4A之9·98克（50.7毫莫耳）3-(二甲胺基)-2-硫代嗎福 唯基丙浠赌混合完全，經超音波處理5分鐘，隨後並於 1〇〇 °C減壓（膜泵）下擾拌過夜。將此混合物冷卻至室 溫，並與第三丁甲醚攪拌，且以吸濾法將結果沈澱物濾 產量：1·43 克（18%) 熔點：>250°C R疒值：0·06 (C:EE 1:1) 實施例41 基-5-(曱石風基)-嘴唆-2-基)-1-(2-氟辛基)-1 Η-11比唾并 [3,4-b]吼唆 -85- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 訂---------線丨· 509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

8T 五、發明說明（)·

將獲自實施例25A之2·32克（8·61毫莫耳）絲與弊 自實施例5A之5.71克（25·8毫莫耳）烯胺混合，並在 100-105°C下開口容器中加熱4小時。冷卻殘餘物，以甲 苯煮解，並以甲苯清洗該濾液。 產量：1·16克（33.6%理論值）

Rf(Si02，EA) :0.23 實施例42 3-(6•氣-8-甲基-9H-嘌呤_2_基)-1-(2-氟苄基)-lH-吡唑并[3,4-b]吼唆

F

-86- 本纸張泛度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

9 6 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明說明（） 從實施例19取出650毫克（1·65毫莫耳）羥基嘧啶 溶於3毫升三氣氧化磷，加入兩滴ν，Ν-二甲基苯胺，並將 此溶液於回流下加熱三小時。冷卻此反應混合物，並使用 旋轉蒸發器濃縮。取出殘餘物溶於乙酸乙酯中，以飽和碳 酸氫鈉溶液仔細清洗、乾燥並使用旋轉蒸發器濃酸。將粗 產物另行反應。 產量·· 580毫克（89.1%理論值）

Rf(Si02，EA) :0.21 類似於實施例42之製備，配製底下化合物：

實施例 編號 起始物質·ι 產物 產量 ： (%理論值） Rf(Si02) 43 Ν^Ν HO 人 μνν CI"^Y^C( 59.6 0.70(EA) 44 Ν丄Ν ΗΟΛγΛΟΗ ύ Ν丄Ν ci^^Y^ci 0 not 未定 (粗產物） 0.65(C1E1) -87- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — mil— — ΙΙΙΙΙ ^'—ΙΙΙΙΙ I— ^ I g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 50509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 實施例 編號 起始物質 產物 產 量 (%理論值) Rf(Si02) 45 N^N L !1 N^N L 11 2f.4 0.45(C1E2) η^ΌΙ 〇+〇 〇+〇 ch3 ch3 實施例43中之起始物質製備係如實施例17。實施例 44中之起始物質製備係如實施例20。實施例45中之起始 物質製備係如實施例41。 實施例46 3-(5-乙基-4-(2-羥乙胺基羰基）嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1Η-11比嗤并[3，4-b]吼咬

將7〇·〇毫克甲酯（製備自25A以及4-(二甲胺基)-3-乙基-2_酮基-3-丁烯酸甲酯類似於實施例36)溶解於109.3 毫克（1·78毫莫耳）胺中，並將此混合物於6(TC下攪拌3 -88- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨4 509691 A7 B7 五、發明說明（） 小時。加入二氣甲烧，並以0.5 N氫氣酸溶液清洗此混合 物一次。以硫酸鎂乾燥該有機相並於減壓下濃縮。產量： 30.6 毫克（40.7%理論值）Rf (Si02，E) 0.31。 底下化合物係以類似方式與適當胺類反應而製備得： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜例編號 R 產率 Rf(Si02) 47 -Nx Η 36.0 0.48 (C1E2) 48 — \_/ 13.2 0.20 (C1E2) 49 、乂η3 in3 粗 0.12 (C1E2) 50 CH. -Ν Ο 22.0 0.37 (C1E2) ch3 51 粗 0.42(E) -89-

本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 88 509691 A7 B7 五、發明說明（） 實施例編號 R 產率 Rf(Si02) 52 —N OH 22.8 0.05 (C1E2) 53 -n-^o^ch3 Η 粗 0.37 (ClE2) 54 、η〇 粗 U.61 (C1E2) 55 87.0 0.65 (C1E2) 56 Tl> 57.7 0.66 (C1E2) 57 -nh2 86.9 0.26 (C1E2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲用作為起始物質之胺類，係各自為商業可得或經習 於該項技藝人士所知標準方法，以簡單方式而獲得，例如 該等所述於，諸如J·馬奇，高等有機化學，第3版，威 利，1985，第 1153 頁。 實施例58 3-(4-(4,5-二羥基-1H-咪唑-2-基)-5-乙基-嘧啶-2-基)-1-(2-氟 +基)-1H-吼峻并[3，4-b]σ比唆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將68.9毫克乙二胺溶解於1〇毫升甲苯中，於〇°c下 -90- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)/VI規格（210 X 297公釐） 509691 A7 B7 石- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將0.60毫升（1.15毫莫耳）2M三甲基鋁和甲笨溶液加 入，並將此混合物於室溫下攪拌2小時。將155毫克 (0.38毫莫耳）乙酯（製備自25A以及4-(二甲胺基)-3-乙 基-2-酮基-3-丁烯酸乙酯類似於實施例36)加入。將此混 合物於75t：下攪拌五天，冷卻並以酒石酸鉀鈉溶液清洗一 次，有機相並以二氣甲烧萃取一次。將經組合有機相以硫 酸鎂乾燥，與500毫克矽石凝膠混合，以及使用旋轉蒸發 器濃縮。 為純化，將此物質於10克矽石凝膠60 (粒子大小 0.040-0.063毫米）上，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9 : 1作為流動相進行層析術。產量75.0毫克（49%理論 值）。Rf (Si02，C1E1) : 0.04 實施例59 3-[5-乙基-4-(1Η-咪唑-2-基)-嘧啶-2-基H-(2-氟苄基)-1Η-吡 唑并[3,4-b]吡啶

將自實施例58所得62毫克（0.15毫莫耳）二氫咪唑 -91-本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公釐） 509691 A7 B7 ---ΨΌ-------- 五、發明說明（) 與100毫克把/碳（10%)加熱至於5毫升甲苯中回流。待 經6日後，將此混合物濾出，並於減壓下使溶劑蒸發。 為純化，將此物質於8克矽石凝膠60 (粒子大小 0.040-0.063毫米）上，使用環己烧/乙_乙酯2 : 1至1 : 2 作為流動相進行層析術。 產量：8.8毫克（14.3%理論值）

Rf (Si02，C1E2) ： 0.24 實施例60 3-(5 -乙基-4-( 1H-味嗤-1 -基唆-2-基)-1-(2-氣卞基)-1Η-σώ 唑并[3,4-b]吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將60毫克（0.16毫莫耳）氣化合物（製備自25A以 及2-甲醯基丁酸乙酯類似於實施例36並隨後與三氣氧化 磷類似於實施例42反應）與22.2毫克（0.33毫莫耳）咪 唑溶解於5毫升二甲基甲醯胺中，並與33.8毫克（0.24毫 莫耳）碳酸鉀混合。將此混合物於l〇〇°C下攪拌過夜。冷 卻此混合物，以乙酸乙酯稀釋，並以水清洗兩次。使用硫 -92- 本纸張炎度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 509691 A7 B7 - -η-—~—----- 五、發明說明（） 酸鎂乾燥有機相，並於減壓下濃縮。產量：47.4毫克 (72.7%理論值）。 類似於實施例60，經由與適當的胺類反應，製備得底 下化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜例編號 R1 R2 產率 Rf(Si02) 61 (從 45) so2ch3 -N^O 79.3 0.58(E) 62 (從 45) so2ch3 八叫 H 58.3 0.34 (C1E2) 63 (從 45) so2ch3 A 29.0 0.43 (C1E2) 64 (見實例60) ch2ch3 Λ 25.6 0.18 (C1E2) 65 (見實例60) ch2ch3 Λ A 11.4 0.11 (C1E2) 66 (見實例60) ch2ch3 I -Ο crude 0.36 (C1E2) -93· --線- 本纸張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 五、發明說明（） 貫施例編號 R1 R2 產率 Rf(Si02) 67 (見實例60) CH2CH3 /~\ —N 〇 v_y 粗 0.22(C1E2)一 68 (見實例60) ch2ch3 -〇 〆.粗 0.14 (C1E2) 69 (見實例60) ch2ch3 H )丫 NH nh2 in 0.03 (C1E2) 70 (見實例60) ch2ch3 8.8 0.30 (C1E2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例71-79 實施例42至45之氯基化合物經由已知方法，使用甲 酸銨及把/碳還原，或經由與親核試劑，如疊氮化物陰離 子、氨、胺類或甲醇反應而交換。此等方式引入之疊氮基 隨後可用連二亞硫酸鈉還原。此方式可獲得底下化合物： N X) CXf

R 訂-------丨-線-j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例 號 R 產率 (%理論值） Rf(Si02) 71 N丄N 53.7 0.25(EA) (from 42) >^N H3C -94- 本纸張度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） 509691

7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 五、發明說明（） 實施例編號 R 產率 (%理論值） Rf(Si02) 72 (從 42) N^N >-N h3c 26.8 0.69(BABA) 73 (從 42) N丄N H-N"S^NH2 h3c 13.8 0.61 (ΒΑΒΑ) 74 (從 42) N丄N H3C厂 粒 0·78(ΒΑΒΑ) 75 (從 44) Ϊ丄Γ h2n^Y^c 丨 ύ 粗 0·53(ΒΑΒΑ) 76 (從 44) CH3 i CH Va, H{T 粗 0·77(ΕΑ) 77 (從 43) N^N ciA|ANH2 ☆ 9.8 -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- --線_ 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 B7 五、發明説明 94 實施例編號 R (%理論值） Rf(Si02) 78 (從 43) Λ H3CO^Y^NH2 Η』 10.6 0.73(BABA) 79 (fron N丄N H2N^V^NH2 18.9 0.29(EA) 請 先 閲 讀 背 面 Ϊ 事 項 再 填

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例80 3-(4-二乙醯胺基-5-乙基-嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶

+又 H3C 八 C1 -96-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 9 6 09 5 A7 __B7 _ 五、發明説明Ρ ) 將50·0毫克（0.14毫莫耳）胺（類似實施例60，經 由將該處所述之氣化合物與氨或與疊氮化鈉反應，隨後以 連二亞硫酸鈉還原而可製備得）溶解於二氣甲烷中並與 33·8毫克（0.43毫莫耳）乙醯氣和68.1毫克（0.86毫莫 耳）吡啶混合。將此溶液於RT下攪拌4小時，以IN HC1 清洗，然後再以飽和NaHC03溶液清洗一次。使用硫酸鎮 乾燥有機相，並於減壓下濃縮。為純化，將此物質於矽石 凝膠60 (粒子大小0.040-0.063毫米）上，使用環己烷/乙 酸乙酯1 : 1作為流動相進行層析術。產量：33.2毫克 (53.5%理論值）°Rf(Si02，ClE2) :0·41 實施例81 3-[4-(2-苄醯氧基甲苄醯胺基)-5-乙基嘧啶-2-基-(2-氟苄 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 4 (請先閱讀背面之注意事項再填· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F

-97- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509691 » A7 B7 五、發明説明（）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，將9毫克（〇·23毫莫耳）氫化鈉（6%強度 懸浮於油中）懸浮於1毫升四氫呋喃(THF)中。將溶於0·8 毫升THF之40毫克（〇·11毫莫耳）胺（參照實施例80) 溶液加入，然後並將34·7毫克（〇·13毫莫耳）2-(午醯氧 基甲基)节醢氣加入。待經30分鐘後，將另5毫升（〇12 毫莫耳）氫化鈉（60%強度）與14毫克（〇·〇5毫莫耳） 上述酿基氯加入。待經1小時後’將此混合物與水混合， 並以乙酸乙酯萃取’且將有機相以1Μ氫氣酸與飽和 NaHC〇3清洗’以硫酸儀乾燦’並於減壓下濃縮。將此物 質從環己烧/乙酸乙酯再結晶出。產量：25毫克（37.1%理論值）Rf(Si〇2，ciE2) :0·50 實施例^ 3-(4-乙酿氧基-5-乙基-嘴唆-2-基)-1-(2-敗辛基)_ιΗ-σ比σ坐并 [3,4七]吡啶與3-(3-乙醯基-5-乙基-嘧啶-4-酮-2-基)-1-(2-敗 -98- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填|^頁)

、1T -線· 509691 A7 B7 A7 97 五、發明説明 苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

+ X X 叫八〇八ch3

將73.8毫克（0·21毫莫耳）羥基嘧啶化合物（類似於 實施例36製備自25Α與2-甲醯基丁醯酸乙酯）溶解於2 毫升二氣甲烷中，並與27·9毫克（0.27毫莫耳）三乙胺及 25·9毫克（0·25毫莫耳）乙酸酐混合。將此溶液於RT下 攪拌三小時，取出溶於乙酸乙酯中並以水清洗一次，且將 水相以乙酸乙酯萃取一次。將經組合有機相以水清洗兩次 以上，以硫酸鎂乾燥並使用旋轉蒸發器濃縮。產量：42.0 毫克（50.8%理論值） Rf (Si02，C1E2) ： 0.5 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 填 it 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例83 3-(5-乙基-4-(甲亞颯基)-嘧啶-2-基)-1 -(2-氟苄基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶與3-(5-乙基-4-(甲颯基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 _ _____ B7 ----- - 五、發明説明（）

將45·2毫克（〇12毫莫耳）甲硫醚（從實施例60中 所使用之氣化合物，經由與溶於甲苯中之甲硫醇鈉反應而 製備得）與3〇·8毫克（〇·18毫莫耳）MCPBA於〇°C下2 毫升二氯甲烷中攪拌。待經三小時後，將此反應混合物與 破酸氫鈉溶液和乙酸乙酯混合、分離、乾燥並使用旋轉蒸 發器濃縮。 為純化，將此物質於8克矽石凝膠60 (粒子大小 〇·〇4〇-〇·〇63毫米）上，使用環己烷/乙酸乙酯1 : 1至1 : 4 作為流動相進行層析術。 Β:產量：36·0 毫克（764%理論值）cRf(si〇2，clE2) :α〇57 C :產量·· 7·1 亳克（14·5% 理論值）。Rf (si〇2，C1E2): 〇·79 實施例84 3 -(4,6-二胺基_5 -Ν-4-酮基硫代嗎福啉基嘧啶-2-基)-1 -(2-氟 苄基)-1Η-咄唑并[3,4七]吡啶與3-(4,6-二胺基-5-N-4,4-二酮 基硫代嗎福唯基嘧啶-2-基)小(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶 -100- 本紙張尺度適用中國國家;Si ( CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

99509691 A7 B7 五 、發明説明（

A

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將自實施例23所得23〇毫克（0.53毫莫耳）硫代嗎 福唯與130毫克（0.53毫莫耳）MCPBA於〇°c下5毫升 一氣甲烧中擾拌。待經30分鐘後，將同量的MPCBA加 入。待經1·5小時後，將此反應混合物與矽石凝膠混合， 並使用旋轉蒸發器濃縮。為純化，將此物質於矽石凝膠60 (粒子大小0·040-0·063毫米）上，使用環己烷/乙酸乙酯 進行層析術。 Β:產量 86 毫克（36.1%理論值）QRf(Si02, BABA) :0.18 C:產量 14 毫克（5·7%理論值）QRf(Si02，BABA) :0.41 -101- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐）

Claims (1)

1. i9609 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再4 填、 J裝 + . 頁I I I 訂

   509691 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R"代表4-咐唆基或比σ定基； R"’代表Η、ΝΗ2或鹵素， _ R2和R3與雙鍵一起形成一吡啶環， 及其異構物和鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1代表具下式之基團，

   -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 > K n ϋ n n In n -

   509691 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 Rf’代表4-^11 定基或3-吼。定基， R’n代表氫、NH2*鹵素。 3· —種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方 法，其特徵在於 [A]將具下式之化合物 R!-D (II)， 其中 A R1係如申請專利範圍第1項中之定義， 且 D 代表具下式之基團 R 38

   Q Na® 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 代表C1-C4-烧基 經由與式(III)化合物 A-CH2-NH-NH2 (III) 其中 A 係如申請專利範圍第1項中之定義， 於惰性溶劑中，若適當，可在驗的存在下，進行 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 509691 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 反應而轉換成式(IV)或(IVa)化合物 HX—A HX——A X (IV) H2N N, N II (IVa) R NC V 其中 A和R1#分別如上所定義， 並且，在式(IVa)化合物之情形中，隨後利用羧酸 類、腈類、甲醯胺類或鈑鹽類進行環化， 而且，在式(IV)化合物之情形中，係與1，3-二羧 酸衍生物、彼等鹽類、互變異構體、烯醇醚或烯 胺類，在酸類的存在下，若適當，於微波照射下 進行環化， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ ϋ ϋ n n eiBi n-、a n ·1 i·— i··— ϋ n tMm I- 或 [B]將式(VII)化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2、 其中 CH/AI Ν (VII), -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A、R2和R3 分別如申請專利範圍第1 項中之定義， 且 L 代表具式-SnR39R4()R41、ZnR42、碘、溴 或三氟甲磺酸鹽之基團， 其中 R39、R4()和R41為相同或相異，並各自代 '表含有至多4個碳原子之直鏈或具 支鏈烷基， 且 R42代表鹵素， 與式(VIII)化合物，在惰性溶劑中鈀催化反應下， 若適當，於驗的存在下進行反應， κλτ (VIII) / 其中 R1係如上所定義 並且 在 L=SnR39R40R41 或 ZnR42 的情形中， T 代表三氟甲磺酸鹽或代表鹵素，較佳為 漠 以及 在L=碘、溴或三氟甲磺酸鹽的情形中， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 -I I I n n n n 1 n n · ·ϋ n I n n n n 一 0¾. n n ϋ n ϋ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   509691 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 τ 代表具式 SnR39’R4()’R41’、ZnR# 或 43，η44’ BrR 其中 R39·、R4G、R41’和R42’具有上述所給R39、 R4G、R41和R42之意義，且彼此可為 相同或相異， R#和R#為相同或相異，且各自代表羥基、 含有6至10個碳原子之芳氧基、或於各 情形中含至多5個碳原子之直鏈或具支 鏈之烧基或烧氧基、或一起形成5-或6-員碳環， 或 [C]將式(IX)之脎類

   (IX)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A^R2和R3 各別如申請專利範圍第 項中之定義， 例如，與式(X)、（Xa)、（Xb)或(Xc)化合物反應 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 A8 NC B8 C8 D8 NC^^CN Rr (X) (Xa) X XOOAlk AlkOOC. .CN ΐ • (Xb) (Xc) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R1’代表上所列於R1下之視需要經取代環 烷基； Aik代表含有至多8個碳原子，較佳為至多 4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基； 以及 Z 代表NH2基團、含有至多7個碳原子之 單烷胺基、含有至多7個碳原子之二烷 胺基、經由氮來附著之六氫吡啶基或嗎 福σ林基、經基、含有至多7個碳原子之 烧氧基、含有至多7個碳原子之醯氧基 或含有6至10個碳原子之芳醯氧基， 並且，若需要，於R1、R2及/或R3下所列之取代 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 —· n n n n I 1¾ 1 ^ I n n ali I n I an -

   509691 A8 B8 C8 D8 、申睛專利範圍 4. 5. 8. 基可經習用之方法，較佳係經自由胺基或絲的 醯化作用、氯化作用、催化性氫化作用、還原作 用、氧化侧、保護基的去除及/或親核性取代作 用加以修飾或引入。 一種供治療心血管疾病之醫藥組合物，其係包括根據 申睛專利範圍第1項之式(I)化合物做為活性成份。 一種供治療高血壓之醫藥組合物，其係包括根據申請 專利範圍第1項之式⑴化合物做為活性成份。 一種供治療血栓栓塞障礙及局部缺血之醫藥組合物， 其係包括根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物做為 活性成份。 一種供治療性功能障礙之醫藥組合物，其係包括根據 申請專利範圍第1項之式(I)化合物做為活性成份。 一種具抗炎症性質之醫藥組合物，其係包括根據申請 專利範圍第1項之式(I)化合物做為活性成份。 ▼裝--- (請先閱讀背面之注意事項再¾^寫本頁) 訂---------

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90. 11. 2,000 509691

   專利申請案第88112743號 ROC Patent Appln.No. 88112743 充之試驗資料中文本-附件三 Supplemental Test Data in Chinese - Enel. Ill 一一(民國I本T月巧日送呈） (Submitted on July ^ ? 2001) F

   顦讀委員明示，本案修正後是否變更原實質内-5- 實例 R 1H-NMR 17 N^N HO入〆"〇H 0 *H-NMR (200ΜΗζ5 DMSO-d6)： δ = 5.85 (s3 2Η)，7·1 — 7.4 (m，6Η)，7·90 (s，1Η)， 8.20 (s, 1Η), 8.70 (m5 2H), 10.5 (bs? 1H) 20 ! N : · ·Ν η。· i:::r:L.OH ί Ν U (200MHz，DMS0-d6): δ = 5,85 (s, 2H)，6.00 (bs5 2H)，6.80 (m，2H)，7 J -7A (m, 7H)? 8.70 (m, 1H), 8.90 (m, 1H) 21 本2 〔ν〕 6η3 lH-NMR (200MHz, DMSO*d6): δ = 2.20 (s，3H)，2·40 (m，4H)，2,90 (m，4H)，5·85 (s，2H)，6.00 (bs，4H)，7.0 - 7.4 (m，51-1)， 8.60(m，lH)，9」0(m，1H) 23 Η2Ν Τ^ΝΗ2 0 'H-NMR (200MHz, DMS0-d6)： δ = 2.80 (m，4H)，3-20 (m，4H)，5.85 (s，2H)，6.20 (bs，4H)，7·0 — 7·4 (m，5H)，8.60 (m，1H)， 9.10 (m，lH) 24 η2Αη2 Λ h3c^o^ch3 ^^NMR (200MHz，DMSOd6): δ = 1.10 (d? 6H), 2.8-3.5 (m, 4H), 3.80 (m, 2H)? 5.85 (s, 2H)? 6.20 (m, 4H), 7.0 ~ 7.5 (m7 5H), 8.60 (m, 1H), 9.10 (m5 1H) 509691 實例 R 1H-NMR 27 ▲2 0 !H-NMR (200MHz, DMS0-d6)： δ = 2.00 (m5 3H), 2.90 (m, 4H), 3.60 (m, 4H)? 5.80 (s，2H)，6·20 (m，4H), 7.0 - 7.5 (m，5H)， 8.60 (m, 1H)? 9.10 (m, 1H) h3c 人 〇 29 〇 'H-NMR (400MHz3 DMS0-d6): 6= 1.80 (m，4H)，3·00 (m3 4H)，3.90 (s，4H)，5.80 (s，2H)，6.00 (m，4H)，7.卜 7‘4 (m，5H)， 8.60 (m, 1HX 9.10 (m, 1H) 30 hAh2 〔:〕 lH-NMR (200MHz, DMS0-d6)： δ = 2.50 (m，6H)，2-90 (m，4H)，3,25 (s，3H)，3.40 (m7 2HX 5.70 (s, 2H), 6.00 (m, 4H), 7.1 -7.4 (m9 5H)5 8.60 (m, 1H), 9.10 (m, 1H) h3ct0」 31 h2Ah2 ό ^-NMR (200MHz? DMSO d6)： δ= 1.20 (t5 3H)，1-80 (m，41-1)，2.70 (m，2H)，2‘90 (m3 1H)，3·20 (m，2H)，4.00 (q·，2H)，5·75 (s, 2H)3 6.10 (bs, 2H), 6.20 (bs5 2H), 7.0 - 0^0 I 7.5 (m5 5H), 8.60 (m? 1H), 9.10 (m? 1H) CH3 32 h2Ah2 〇 iH-NMR (200MHz，DMSO-d6): δ = 2,00 (m，4H)5 2.70 (m，2H)，2.80 (m，1H)，3,20 (m3 2H)? 5.75 (s, 2H), 6.10 (bs, 2H)? 6.20 (bs，2H)，7.0 — 7.4 (m，5H)，8.60 (m，1H)， Jn 9.10 (m5 IH)

   -2 - 509691 實例 ~33^ 44 58 59 R

   1H-NMR ▲H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 5.85 (bs, 4Η), 5.90 (m, 2H), 7.0 - 7,5 (m3 5H)3 7.80 (d5 1H), 8.0 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 9.20 (m, 1H) 1H-NMR (200MHz, DMS0-d6): 5 = 5^90 (m, 2H), 6,30 (m, 2H), 7.0 - 7.5 (m, 7H), 8.80 (m5 2H) lH-NMR (400MHz5 DMSO^): δ = 1.20 (t, 3H), 2.80 (m7 2H)? 2.90 (q, 2H), 5.90 (s, 2H)，7.1 - 7.5 (m，5HX 8.70 (m, 2H)，8.95 (m，2H) H-NMR (200MHz, DMSO-d6M = 1.20 (t, 3H), 2.90 (q5 2H)5 5.90 (s, 2H), 7.1 - 7.5 (m3 5H), 7.90 (s? 1H); 8.20 (s, 1H)3 8.70 (m, 1H), 8.95 (m, 2H) lH-NMR (200MH2, DMSO^): 5= 1.20 (t，3H)，2.90 (q，2H)，5.90 (s，2H)，7.1 — 7·5 (m, 5H), 7.90 (s, 1H), 8.40 (s; 1H)? 8.70 (m，1H)，8·95 (m51H); 9.00 (s，1H) 60 509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 修正 Α7 Β7 五、發明說明 專利申請案第88112743號 ROC Patent Appln. No. 88112743 補充之實例及藥理試驗資料中文本-附件二 Supplemental Examples and Pharmacological Test Data in Chinese - Enel. II (91年4月>气曰送呈) (Submitted on April 2002) 實施例 縮寫： RT ： EA : MCPBA BABA ： DMF ·· 室溫 乙酸乙酯 間-氣過氧基苯甲酸 乙酸正-丁酯/正-丁醇/冰醋酸/磷酸鹽緩衝液pH 6 (50:9:25:15 ;有機相） N，N-二甲基甲醯胺 用於薄層層析術之溶析液： ΤΙ E1 T1 EtOHl Cl El Cl E2 甲苯-乙酸乙酯（1:1) 曱苯-甲醇（1:1) 環己烷-乙酸乙酯（1:1) 環己烷-乙酸乙酯（1:2) 測定HPLC-保留時間之方法或製備性分離方法 方法 A=(LC-MS) ·· 溶析液· 流速： 溫度： 充填物料 A=乙腈+ 0.1%甲酸 水+ 0.1%甲酸 25毫升/分鐘 40°C Symmetry C 18，50x 2.1 毫米 3.5微米 時間（分鐘） A B 0 10 90 4.0 90 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 _____B7 五、發明說明（） 6.0 90 10 6.1 10 90 7.5 10 90 方法A(製備性HPLC): 溶析液： A=Mili-Q-水+ 0·6克濃鹽酸與1升H20 B =乙腈 流速： 50毫升/分鐘 溫度： 室溫 充填物料： YMC-Gel ODS-AQS 11 微米 250x 30 毫 米 時間（分鐘） A B 0 --- .... 90 10 3 90 10 27 2 98 3^ 2 98 34.01 90 10 38 90 10 &始化合物： I· 4-[(二甲胺基）亞甲基卜吡啶乙腈（E/Z混合物）之合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成

   N 將7·52克（63.7毫莫耳）4-吡啶基乙腈與11·〇9克 (63.7毫莫耳）第三-丁氧基雙（二甲胺基）甲烷於100 -2 _ ----- —________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） t：下攪拌2小時。於此期間，藉由真空汞所產生之些 許減壓流將所釋出之二甲胺及第三-丁醇導引至大氣 中。急驟層析術（CH2C12/乙酸乙酯50:1->20:1)得該標 題化合物。 產量： 10.2 克（93%) Rf : 0.92 (CH2C12/EA 20/1) ^-NMR ： (300 MHz，D6_DMSO)，δ = 3.25 (s， 6H，2x CH3)，7.25 (d，2H，Ar-H)， 7.80 (s，1H，Ar-H)，8.33 (d，2H，Aril) 。 MS : (ESI pos.) ^ m/z= 174 ([M+H]+) II· 3-[(二曱胺基）亞甲基卜吡啶乙腈（E/Z混合物）之合 成

   將3.00克（25.4毫莫耳）3-吡啶基乙腈與4.23克 (25·4毫莫耳）第三-丁氧基雙（二甲胺基）甲烷於100 t：下攪拌2小時。於此期間，藉由真空汞所產生之些 許減壓流將所釋出之二曱胺及第三-丁醇導引至大氣 中。待冷卻後，將沈積之固體過濾，以少許H20洗 滌，而因此獲得該標題化合物。 產量： 4.23 克（96%) Rf : 0.27 (CH2Cl2/MeOH 40/1) h-NMR : (300 MHz，D6-DMS0)，δ= 3·08 (s，3H， CH3)，3.25 (s，3Η，CH3)，7·29 (dd，1Η， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   509691 Α7 Β7 五、發明說明（） Ar-H)，7·57 (s，1H，C-H)，7·66 (dt，1H， Ar-H)，8·26 (d，1Η，Ar-H) , 8·54 (d， 1H，Ar-H)。 LSMS 停滯時間·· 〇·33分鐘（管柱：Symmetry C-18，3.5微米，50χ 2.1毫米，流速0·5毫升/ 分鐘，40°C，梯度：水（+0.1%甲酸）：乙腈 (+0.1%甲酸）於〇分鐘·· 90:10，於7.5分鐘 10:90)； MS (ESI pos.) ^ m/z= 174 ([M+H]+) III· 1-(2-氟苯甲基）-1Η-吼峻並[3,4-b] 口比咬-3-甲脎之 合成 Λ 3為）5-胺基-1-(2-氟苯甲基）η比嗤魏酸乙酯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將100克（〇·613莫耳）氰基丙酮酸乙酯之鈉鹽 (類似於波耳契與曼特非，Liebigs. Ann· Chem. 1934，572，97所述之方法製備得）以U175克（75 毫升，0.98莫耳）三氟乙酸，於室溫下於2·5升二号 烷中，於氬氣下伴隨充分攪拌進行處理，並將該混合 物攪拌10分鐘，則大部分之起始物溶入溶液中。然 後將85.93克（0.613莫耳）與2-氟苯甲基肼加入，並 將該混合物煮沸過夜。待冷卻後，將沈積之三氟乙酸 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（） 鈉抽氣過濾，以二畤烷洗滌並將該溶液以粗製形式進 行下一步反應。 3B) 5-胺基-1-(2-氟苯甲基）吡唑-3-羧酸乙酯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將得自3A)之溶液以61·25毫升（ 60.77克，0.613 莫耳）二甲胺基丙烯醛及56.28毫升（ 83.88克， 0.736莫耳）三氟乙酸處理，並於氬氣下煮沸3天。 然後將溶劑於真空中蒸發，將殘餘物加至2升水中， 並將該混合物以各1升乙酸乙酯萃取三次。將組合得 之有機相使用硫酸鎂乾燥，並於旋轉蒸發器進行濃 縮。將殘餘物於2.5克石夕石凝膠上進行層析術，並以 甲苯/甲苯-乙酸乙酯=4··1梯度溶析。產量：91.6克 (經兩步驟之理論值的49.9%)。 熔點：85°C Rf (Si02，T1E1) : 0·83 3C) 1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-羰甲醯 胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10.18克（34毫莫耳）於實施例3B)所得之酯 類，於0-10°C下導入150毫升經氨飽和之甲醇中。將 混合物於室溫下攪拌兩天，然後於真空中濃縮。 Rf(Si02，T1E1) : 0.33 3D) 3-乳基-1-(2-氟苯甲基)-lH-吼♦並[3,4，b]吼唆

   將36.1克（133毫莫耳）得自實施例3C)之1-(2-氟苯甲基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶冬羰甲醯胺溶於330 毫升THF中，並以27克（341毫莫耳）吡啶處理。 然後將47·76毫升（71.66克，341毫莫耳）三氟乙酸 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（） 酐歷時10分鐘加入，溫度升高至40°c。將混合物於 室溫下攪拌過夜。然後將該批料加至1升水中，並以 每次0.5升乙酸乙酯萃取三次。將有機相以飽和碳酸 氫鈉，及以1 N HC1萃洗，使用MgS04乾燥，並於旋 轉蒸發器進行濃縮。 產量：33.7克（理論值之100%) 熔點：85°C Rf (Si02，T1E1) : 0.74 3E) (2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-亞甲胺酸 甲酯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將30.37克（ 562毫莫耳）甲醇鈉溶於1.5升甲醇 中，並將36.45克（144.5毫莫耳）3-氰基-1-(2-氟苯 甲基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（得自實施例3D)加 入。將混合物於室溫下攪拌2小時，並將所得之溶液 直接用於下一步驟。 3F) 1-(2-氟苯甲基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲脒 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將得自實施例/e)之（2-氟苯甲基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶-3-亞甲胺酸甲酯溶於曱醇之溶液，以33.76克 (32.19毫升，562毫莫耳）冰醋酸及9.28克（173毫 莫耳）氯化銨處理，並於迴流下攪拌過夜。將溶劑於 真空中蒸發，將殘餘物以丙酮充分倍散，並將沈積之 固體以抽氣過濾。 iH-NMR (d6_DMSO，200 MHz，）： δ= 5.93 (s，2H); 7·1-7·5 (m，4Η) ; 7.55 (dd，1Η) ; 8·12 (dd，1Η); 8.30 (dd，1H) ; 9·5 (bs，4H-可互換)ppm o MS (El) ： m/z= 270.2 (M-HC1) IV.2-[l-(2-氟苯甲基）-lH-吡唑並[3,4-b】吡啶-3-基】-5· (4-吡啶基）-4,6-嘧啶二醇之合成 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 -------- 五、發明說明（）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3·27克（丨2·1毫莫耳）得自實施例III之1-(2_ 氣苯甲基）-1Η’唾並p，4仰比唆冬甲月采懸浮於4〇毫 升甲苯中，以2·88克（Hi毫莫耳）2-(4-吼咬基）丙 二酸二乙酯（市售可得購自默克化學公司）處理，並 於140C下授拌過夜。為進行純化，則將所沈積之固 體抽氣濾、出’並於高真空下乾燥。 產量： 2·43 克（43%) LC-MS ·· H.69 分鐘（方法 Α) MS (ESI pos·)，m/z=415 ([Μ+Η]+) 〇 V· 3-【4,6-二氣-5-(4-吡啶基）-2-嘧啶基]-1-(2-氟苯甲 基嗤並[3,4_1)]吼咬之合成 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 發明說明

   經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將3.27克（12.1毫莫耳）得自實施例以之ID· (2-氟苯甲基HH_吼唑並[3,4外比咬_3_基]_5_(4_吡啶 基）-4,6-嘧啶二醇溶解於1〇毫升磷醯氯中。將3滴 DMF加入其中，並於迴流下㈣3㈣。為進行純 化，則將反應溶液濃縮並於高度真空下乾燥。 產量： 〇·67 克（24%) ' LC-MS : Κ=4·34 分鐘（方法 Α) MS (ESI pos·) , w/z = 415 (ΓΜ+Η1 CIO 〇 實施例 ·· j二L1_I(2-氟苯基)甲一基]：1Η- 並『3,4-bl 口比咬-3麵 基1-5-(4-吡啶某V4,6-嘧啶 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509691 A7 B7 五、發明說明（）

   將〇·5〇克（ι·9毫莫耳）得自實施例m之丨-仏氟 苯甲基）_1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-甲脒與得自實施例J 之[(二甲胺基）亞甲基]-吡啶乙腈（〇·32克，ι·9毫莫 ;)懸浮於二曱苯中，並以BF3x 0Et2 (71微升，79 耄克’0.56宅莫耳，〇·3當量）處理。置於i40°C下 19小時後，使該混合物冷卻至室溫，並於真空中濃 縮。可藉由於矽石凝膠（CH2Cl2:MeOH 20:1)上進行之 急驟層析術，並接著以於乙腈中攪拌進行之萃取而純 化得標題化合物。 產量： 0.24 克（33%) Rf : 0.17 (EA/MeOH 20:1) 熔點： 254°C 停滯時2·7分鐘（管柱：Symmetry C-18，3.5微米， 間·· 50χ 2.1毫米，流速0.5毫升/分鐘，40°C，梯 度：水（+0.1%甲酸）：乙腈（+0.1%甲酸）於〇分 鐘：90:10，於 7.5 分鐘 10:90); -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

   509691 A7 B7 五、發明說明（） (300 MHz，D6-DMSO) , δ = 5·81 (s，2Η， NMR : CH2)，7.0-7.6 (m，9H，Ar_H，NH2)，8·64 (mc ’ 3H，Ar-H) ’ 9·05 (d ’ 1H，Ar-H) MS : (ESI pos.)，m/z= 398 ([M+H]+)，（ESI neg·)， m/z= 396 ([M-H]+) ^~2ι"Π-『(2-氣笨基）甲基1-1H-。比唾# f3,4-bl 口比咬-3~ 基1-5-(4-吡啶基）-4-嘧啶胺

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4.00克（14.9毫莫耳）得自實施例m之ι_(2-氟苯甲基）-1Η-吼嗤並[3,4-b]吼唆-3-甲絲與得自實施例 Π之3-[(二甲胺基）亞甲基]-吡啶乙腈（2·57克，14·9 毫莫耳）懸浮於二甲苯中。待置於12〇°c下12小時 後，使該混合物冷卻至室溫，並將所沈積之沈澱物過 濾。將母液以製備性HPLC (管柱：Cromsil 12〇 ODS ’ C-18 ’ 10微米，250x 30毫米，流速50毫升/ 分鐘，室溫，梯度：水：乙腈於〇分鐘：90:10，於 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 Α7 Β7 五、發明說明（） 28分鐘5:95)。必須重複純化製程。 產量： 0·024 克（0.4%) Rf ： 0.17 (EA/MeOH 20:1) (200 MHz，D6_DMSO)，δ = 5·81 (s，2H， NMR ： OCH2)，6.95-7.6 (m，8H，Ar-H，NH2)，7·92 (dt，1H，Ar-H)，8·21 (S，1H，Ar-H)，8·6筆 8.75 (m，2H，Ar-H)，9·03 (dd，1H，Ar_H) LCMS : 停滯時間：2·66分鐘（管柱：Symmetry ’ C-18，3.5微米，50x 2.1毫米，流速〇·5毫升/分 鐘，40°C，梯度：水（+0.1%甲酸）：乙腈（+0·1% 甲酸）於0分鐘·· 90:10，於7·5分鐘10:90); MS : (ESI pos.)，m/z = 398 ([M+H]+)，（ESI neg·)， m/z= 396 ([M-H]+) C. 6-氮氟笨甲基V1H-吡唑並『3,4-bl吡唆二 篡1-5-(4-吡啶基V4-嘧啶胺 F

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將200毫克（〇·443毫莫耳）得自實施例V之3-[4,6-二氯-5-(4-吡啶基）-2-嘧啶基]-1-(2-氟苯甲基）_1H-吡唑並[3,4-b]吡啶懸浮於5毫升25%氨水溶液中，ϋ -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509691 A7 B7 五、發明說明（） 於140°C高壓滅菌釜中，於該反應溶液之自身壓力下 攪拌過夜。將混合物以二氯甲烷萃取三次，將組合得 之萃取物通過硫酸鎂乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物於 具有二氯甲烷/曱醇30:1之矽石凝膠下進行之層析術 純化。為進一步純化，將粗製產物以製備性HPLC (方法B)純化。 產量： 34毫克（15%) Rf · 0.45 (CH2Cl2/MeOH 20:1) (300 MHz，D6-DMSO)，δ = 5.85 (s，2H， NMR ： CH2)，/.10-7.48 (m，9H，7Ar-H 與 NH2)， 8.61-8.75 (m，3H，Ar-H)，8.99 (dd，1H，Ar-H)。 LCMS ： Rt=3.55 分鐘（方法 A)。 MS : (ESI pos.)，w/z= 432.3 ([M+H]+)，885·2 ([2M+Na]+) 0.2-『1-(2-氟茉甲基）-1!1-吡唑並|~3,4-1)1吡啶-3-基1-5-(4-吡啶基）-4,6-嘧啶二胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 509691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 將200毫克（ 0.443毫莫耳）得自實施例V之3-[4,6 -二氯-5-(4 -。比咬基）-2-,唆基]-1-(2-氣苯甲基）-1 H-吡唑並[3,4-b]吡啶懸浮於5毫升25%氨水溶液中，並 於14(TC高壓滅菌釜中，於該反應溶液之自身壓力下 攪拌過夜。將混合物以二氯甲烷萃取三次，將組合得 之萃取物通過硫酸鎂乾燥，並蒸發至乾。將殘餘物於 具有二氯甲烷/甲醇30:1之矽石凝膠下進行之層析術 純化。為進一步純化，將粗製產物以製備性HPLC (方法B)純化。 產量： 45毫克（15%) Rf : 0.30 (CH2Cl2/MeOH 20:1) !H- (300 MHz，D6-DMSO)，δ = 5·82 (s，2Η， NMR ： CH2)，6·02 (br.s，4H，NH2)，7.08-7.48 (m， 7H，Ar-H)，8.57-8.68 (m，3H，Ar-H)，9.13 (dd，1H，Ar-H)。 LCMS ： Rt=2.55 分鐘（方法 A)。 MS ·· (ESI pos·)，m/z= 413.3 ([M+H]+)，847.8 ([2M+Na]+)。 生物學研究 活體外之血管鬆弛作用 將兔子以吹頸法昏迷並放血。取出主動脈，去除附 著之組織，切分成1.5毫米寬之環，並分別小心地轉 移至5毫升保持於37°C下含有由下列成份（mM)所成 並通以卡波金之克雷布斯-漢賽萊特溶液的器官培養浴 中·· NaCl: 119 ; KC1: 4.8 ; CaCl2x 2H20: 1 ; MgS04x 7H20: 1·4 ; KH2P〇4: 1.2 ; NaHC03: 25 ;葡萄糖：10。 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

   509691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 收縮力之測定係使用史塔漢UC2小室，以A/D轉換 器（DAS-18〇2 HC，凱斯力儀器公司，幕尼黑）放大 及數據化，並平行記錄於直線形記錄器中。將苯腎上 腺素以漸增濃度逐量加至該培養浴中，以產生收縮反 應。經數次對照組循環後，將每次通過之所欲研究物 質，以每個案所記之漸增劑量進行研究，並將其收縮 高度與之前最後一次通過所達到之收縮高度進行比 較。自此，計算出欲使對照值高度減低50%所需之濃 度（IC5G)。標準投‘體積為5微升，且DMSO存在該 培養浴中之比例相當於0.1°/〇。結果列示於下表1中： 表1 :活體外之血管鬆弛作用 -16 - 實施例號數 IC5〇 [μΜ] A 0.66 D 1.21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）