MX2014003225A - Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la trayectoria de señalizacion de wht/b-catenina. - Google Patents
Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la trayectoria de señalizacion de wht/b-catenina.Info
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Abstract
Se describen compuestos de indazol-3-carboxamida para tratar varias enfermedades y patologías. Más particularmente, la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de indazol-3-carboxamida o sus análogos, en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la trayectoria de Wnt (por ejemplo, cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis y osteoartritis), la modulación de eventos celulares mediados por la señalización de la trayectoria de Wnt, así como enfermedades genéticas y condiciones/trastornos! enfermedades neurológicas debido a mutaciones o desregulación de la trayectoria de Wnt y/o uno o más componentes de señalización de Wnt. También se proporcionan métodos para tratar estados de enfermedad relacionados con Wnt.
Description
INDAZOL-3-CARBOXAMIDAS Y SU USO COMO INHIBIDORES
DE LA TRAYECTORIA DE SEÑALIZACIÓN DE WNT/B- CATENINA
Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas
La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/534,601, presentada el 14 de septiembre de 2011 y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/624,646, presentada el 16 de abril de 2012, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al campo de la oncología terapéutica. Más particularmente, se refiere al uso de un compuesto de indazol-3-carboxamida o sales o análogos del mismo, en el tratamiento de cáncer, particularmente cánceres de colon, ovario, pancreático, de mama, hígado, próstata y hematológicos.
Antecedentes de la Invención
La formación de patrones es la actividad mediante la cual las células embriónicas forman distribuciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La especulación en cuanto a los mecanismos que subyacen estos efectos de generación de patrón, normalmente se centra en la secreción de una molécula de señalización que genera una respuesta adecuada de los
tejidos diseñados. El trabajo más reciente dirigido a la identificación de dichas moléculas de señalización, implica proteínas segregadas codificadas por miembros individuales de un pequeño número de familias de gen.
Una idea arraigada en la biología del cáncer, es que los cánceres surgen y crecen debido a la formación de células madre de cáncer, que pueden constituir únicamente una minoría de las células dentro de un tumor, pero que sin embargo son importantes para su propagación. Las células madre son atractivas como la célula de origen para cáncer, debido a su capacidad preexistente de autorrenovación y de réplica no limitada. Además, las células madre tienen vida relativamente larga en comparación con otras células dentro de los tejidos, proporcionando una mayor oportunidad de acumular las múltiples mutaciones adicionales que pueden requerirse para incrementar el rango de proliferación celular y producir cánceres clínicamente significativos. De interés particular actualmente en el origen del cáncer, es la observación de que la trayectoria de señalización Wnt, la cual ha estado implicada en la autorrenovación de células madre en tejidos normales, al momento de la activación continua también ha estado asociada con el inicio y crecimiento de muchos tipos de cáncer. Esta trayectoria proporciona por lo tanto una unión potencial entre la autorrenovación normal de las células madre y la proliferación regulada en forma aberrante de las células madre de cáncer.
La familia del factor de crecimiento Wnt incluye más de 10 genes identificados en ratones y al menos 19 genes identificados en humanos. Los miembros de la familia de moléculas de señalización Wnt, transmiten muchos procesos de diseño de rango corto y largo importantes durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La trayectoria de señalización Wnt es conocida por su papel importante en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciación, y desempeña papeles importantes en el mantenimiento homeostático de la integridad de tejido post-embriónico. Wnt estabiliza la ß-catenina citoplásmica, que estimula la expresión de genes incluyendo c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Además, la falta de regulación de la señalización Wnt puede originar defectos de desarrollo y está implicada en la génesis de diversos cánceres humanos. Más recientemente, la trayectoria Wnt ha estado implicada en el mantenimiento de células madre o progenitoras en una lista cada vez mayor de tejidos adultos, que ahora incluyen piel, sangre, intestino, próstata, músculo y el sistema nervioso.
La activación patológica de la trayectoria Wnt también se considera como el evento inicial que conduce al cáncer colorrectal en aproximadamente el 85% de todos los casos esporádicos en el mundo Occidental. La activación de la trayectoria Wnt también ha sido reportada en forma extensa para carcinoma hepatocelular, cáncer de seno, cáncer de
ovario, cáncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Además de cáncer, los inhibidores de la trayectoria Wnt se pueden utilizar para investigación de la célula madre o para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por activación Wnt aberrante, tal como retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, así como infecciones micóticas y virales y enfermedades de los huesos y cartílagos. Por lo tanto, es un objetivo terapéutico que es de gran interés en el campo.
Además de cáncer, existen muchos casos de enfermedades genéticas debido a las mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos de algunas de estas muchas enfermedades son enfermedad de Alzheimer [Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, poliposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidad ósea y defectos vasculares en los ojos (síndrome de osteoporosis-pseudog liorna , OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitreorretinopatía exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogénesis retinal [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], enfermedad coronaria temprana [Science (2007), 315(5816), 1278-82], síndrome de tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresión y virilización de ducto Müllerian [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], síndrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes melitus tipo 2 [Am. J.
Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet.
(2006) , 79(2), 402-8], síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidad [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformación de mano/pie dividida [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], síndrome de duplicación caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agenesis de los dientes [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science
(2007) , 315(5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia recesiva autosomal [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defectos de tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], síndrome de alfa-talesemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], síndrome frágil X [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], síndrome de ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], síndrome de Prader-Wi Mi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Síndrome de Beckwith-Wiedemann Syndrome [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] y síndrome de Rett.
La regulación de la señalización celular mediante la trayectoria de señalización Wnt, es importante para la
formación de circuitos neuronales. La trayectoria Wnt modula el tejido neural, entre otras cosas, la trayectoria de axón, desarrollo dendrítico y ensamble sináptico. A través de diferentes receptores, la trayectoria Wnt activa y/o regula diversas trayectorias de señalización y otros procesos que conducen a cambios locales en el citoesqueleto o cambios celulares globales que implican función nuclear. Recientemente se ha descubierto un enlace entre la actividad neuronal, esencial para la formación y refinamiento de conexiones neuronales, y la señalización Wnt. De hecho, la actividad neuronal regula la liberación de diversas proteínas Wnt y la localización de sus receptores. La trayectoria Wnt transmite cambios estructurales sinápticos inducidos mediante actividad o experiencia neuronal. La evidencia sugiere que la disfunción en la señalización Wnt, contribuye a trastornos neurológicos [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148—153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 y Cold Spring Harbor Perspectives en Biology Febrero 2012, 4(2)].
Breve Descripción de la Invención
La presente invención ofrece métodos y reactivos que implican el contacto de una célula con un agente, tal como un compuesto aromático, en una cantidad suficiente para antagonizar la actividad Wnt, por ejemplo, para invertir o
controlar un estado de crecimiento aberrante o corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt.
Algunas modalidades aquí descritas incluyen inhibidores Wnt que contienen un centro de indazol-3-carboxamida. Otras modalidades aquí descritas incluyen composiciones farmacéuticas y métodos para tratamiento utilizando estos compuestos.
Una modalidad aquí descrita, incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I:
En algunas modalidades de la fórmula (I):
R , R2 y R4 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 y -CF3;
R3 se selecciona del grupo que consiste en carbociclilR6, heterociclilR6, arilR6 y heteroarilR6;
siempre y cuando R3 sea heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona del grupo que consiste en isoquinolina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol;
R5 se selecciona del grupo que consiste en -(Ci-9 alquil)ncarbociclilR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilR7, -(C1-9 alquil)narilR7 y -(C -g alquil)nheteroarilR7;
siempre y cuando R5 no sea 4-piridilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2-piridilR6, fenilR6, tiazoIR6, imidazoIR6,
pirimidinaR , oxazolR
con la provisión de R5 no es -(CH2)(3-piridil)R7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6 y tiazoIR6, y R6 y R7 ambos son H;
con la provisión de que R5 no es fenilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 es 4-piridilR6 y R6 y R7 ambos son H;
con la provisión de que R3 no es 3-piridilR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en fenilR7.
,
con la provisión de que R3 no es oxazoIR6, cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en
con la provisión de que R3 no es tiazoIR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en
cada R es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1-9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C1-9 alquil)narilR8, -(C1-9 alquil)nheteroarilR8, -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11 , -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(d.e alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R 1¡
cada R7 es de 1 a 5 substituyentes, seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C -9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(C1.9 alquil)ncarbociclilR9, -(C1-9 alquil)nheterocicl¡IR9, -(C1-9 alquil)nar¡IR9, -(C -9 alquil)nheteroarilR9, -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11 , -(C1-9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R11;
cada R8 es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada
uno del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, OCF3, -CF3 -CN, -X 12, -C( = 0)R13, -N(R12)C( = 0)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R12)S02R13 y -S02R13;
cada R9 es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C( = 0)R13, -N(R1 )C( = 0)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2> -(C1-9 alquil)nN(R12)S02R13 y -S02R13;
cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, d-9 alquilo, -(C1-9 alquil)nN(R14)2, -(Ci-9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C -9 alquil)narilR8 y -(C1-9 alquil)nheteroarilR8;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -N(R1 )2, -(C1.9 alquil)ncarbocicl¡IR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C -9 alquil)narilR8 y -(Ci-9 alquil)nheteroarilRs;
cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, -(C1-9 alquil)nN(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilo, -(C1.9 alquil)nheterociclilo, -(Ci-9 alquil)narilo y -(C1-9 alquil)nheteroarilo;
cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -N(R14)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilo, -(Ci-9 alquil)nheterociclilo, -(C -9 alquil)narilo y -(C -9 alquil)nheteroarilo;
cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, carbociclilo y arilo;
cada X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O- y -S-; y cada n es 0 o 1.
Algunas modalidades incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula general (I).
Algunas modalidades incluyen profármacos de un compuesto de la fórmula general (I).
Algunas modalidades de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula general (I), o en un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades aquí descritas incluyen métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, administrando a un sujeto afectado por un trastorno o enfermedad en donde está implicada la señalización de Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular, ciclado celular y mutaciones en los componentes de la señalización Wnt, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I). Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis, para reducir o inhibir proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser
tratadas con los compuestos y composiciones aquí proporcionados, incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de división de mano/pie, síndrome de duplicación caudal agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann , enfermedad de Nome y síndrome de Rett.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos para preparar un compuesto de la fórmula general (I).
Quedará entendido que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada que se encuentran a continuación son de ejemplo y únicamente explicatorios, y no son restrictivos de la invención, tal como se reivindica.
Descripción Detallada de la Invención
Las composiciones y métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt pueden ser de tremendo beneficio. Ciertas modalidades proporcionan dichas composiciones y métodos.
Algunas modalidades se refieren a un método para tratar una enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis coli, defectos de desnidad ósea y vasculares de los ojos (Síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de división de mano/pie, duplicación caudal agenesia de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Nome y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas que son efectivas para el tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo un mamífero, originada por activación patológica o mutaciones de la trayectoria Wnt. La composición incluye un transportador farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la trayectoria Wnt tal como aquí se describe.
Definiciones
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente descripción. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término de la presente invención, los que se encuentran en esta sección prevalecerán a menos que se manifieste lo contrario.
En la presente especificación y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados que se definen. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" significa un grupo químico de cadena recta o ramificada que contiene únicamente carbono e hidrógeno, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Los grupos alquilo pueden ser ya sea no substituidos o
substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que puede ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para propósitos de la invención, con un grupo de protección. Los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen subunidades -C = C- o -C=C-) en una o diversas posiciones. Normalmente, los grupos alquilo comprenderán 1 a 9 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4, y lo más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono.
Tal como aquí se utiliza, el término "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el esqueleto del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los grupos carbociclilo pueden ser ya sea no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, y otra funcionalidad que puede ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para los propósitos de la invención, con un grupo de protección. Normalmente, los grupos
carbociclilo comprenderán 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 3 a 6.
Tal como se utiliza en la presente invención, el "alquilo inferior" significa un subconjunto de alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y por lo tanto es un substituyente de hidrocarburo, el cual es lineal, o ramificado. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. De igual manera, los radicales que utiliza la terminología "inferior", se refieren a radicales preferentemente con de 1 hasta aproximadamente 3 carbonos en la parte de alquilo del radical.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anuido" significa un grupo H-CON- o alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CO - o heterociclil-CON , en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es tal como aquí se describe.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" significa un radical aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) únicamente con átomos de carbono presentes en el esqueleto de anillo. Los grupos arilo pueden ser ya sea no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, alquilo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros substituyentes. Un arilo carbocíclico preferido es fenilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término
"heteroarilo" significa un radical aromático que tiene uno o más substituyentes (por ejemplo, N, O o S) en el esqueleto de anillo y puede incluir un anillo simple (por ejemplo, piridina) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos heteroarilo pueden ser ya sea no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros substituyentes. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolil benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-¿»]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, t¡eno[2,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-£)]piridinilo, pi ra zolo[3, 4- c] piridinilo, pi razólo [4,3-cjpiridina, pirazolo[4,3-b]piridinilo, tetrazolilo, y otros.
En estas definiciones se contempla claramente que la substitución en los anillos de arilo y heteroarilo está dentro del alcance de ciertas modalidades. Cuando ocurre la substitución, el radical se llama arilo substituido o heteroarilo substituido. Preferentemente, de uno a tres, y más preferentemente uno o dos substituyentes surgen en el anillo de arilo. Aunque serán útiles muchos substituyentes, los substituyentes preferidos
incluyen los connúnmente encontrados en compuestos de arilo, tales como alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso de R = alquilo, alcaminocarbonil-) como RCONR'- (en el caso de R = alquilo, alquil carbonilamino-).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonil-) como RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilcarboniloxi-).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-, carbociclil-CO-, aril-CO, heteroaril-CO- o heterociclil-CO- en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es tal como aquí se describe. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acil alquilo de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, t-butilacetilo, butanoilo y palmitoilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término
"halo", "haluro" o "halógeno", es un átomo radical de cloro, bromo, fluoro o yodo. El cloro, bromo y fluoro son haluros preferidos. El haluro más preferido es fluoro.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" significa un substituyente de hidrocarburo, el cual
es alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado o cíclico substituido con átomos de cloro, bromo, fluoro y yodo. Los más preferidos de éstos son fluoroalquilos, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido substituidos por fluoro. Los haloalquilos preferidos tienen de 1 hasta aproximadamente 3 carbonos de longitud, los haloalquilos más preferidos tienen de 1 hasta aproximadamente 2 carbonos, y los más preferidos tienen un átomo de carbono de longitud. Los expertos en la técnica reconocerán que tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquileno" significa una variante dirradical de haloalquilo, en donde dichos dirradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, otros átomos o entre el anillo de origen y otro grupo funcional.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que comprende al menos un heteroátomo en el esqueleto del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los heterociclilos pueden ser substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo y otros substituyentes, y se adhieren a otros grupos a través de cualquier valencia
disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen de 5 a 7 miembros. En heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo(s) se seleccionan de uno hasta tres de O, N o S, y en donde cuando el heterociclo tiene cinco miembros, preferentemente tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1 ,4,2-ditiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, d i h i d ro [ 1 ,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tiinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, tiomorfolinilo, y otros.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amino substituido" significa un radical amino el cual es substituido por uno o dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tiol substituido" significa un grupo RS- en donde R es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se
definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonilo" significa un grupo alquilS02, arilS02, heteroarilS02, carbociclilS02 o heterociclil-S02 en donde el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfamido" significa un grupo alquil-N-S(0)2N-, aril-NS(0)2N-, heteroar¡l-NS(0)2N-, carbocicl¡l-NS(0)2N o heterociclil-NS(0)2N-en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(0)2N-, aril-S(0)2N-, heteroaril-S(0)2N-, carbociclil-S(0)2N- o heterociclil-S(0)2N-, en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ureido" significa un grupo alquil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, carbociclil-NCON- o heterociclil-NCON-, en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, cuando dos grupos están indicados como "enlazados" o "unidos" para formar un anillo, quedará entendido que se forma un enlace entre los dos grupos y puede implicar el reemplazo de un átomo de
hidrógeno en uno o ambos grupos con el enlace, para formar de esta manera un anillo de carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los expertos en la técnica reconocerán que dichos anillos pueden, y se forman fácilmente mediante reacciones químicas de rutina, y está dentro de las habilidades de los expertos en la técnica, considerar dichos anillos y los métodos para sus formaciones. Los anillos preferidos tienen de 3 a 7 miembros, más preferentemente 5 o 6 miembros. Tal como se utiliza en la presente invención el término "anillo" o "anillos" cuando se forman a través de la combinación de dos radicales, se refiere a anillos heterocíclico, carbocíclico, arilo o heteroarilo.
Los expertos en la técnica reconocerán que algunas estructuras aquí descritas pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser representados por otras estructuras químicas, incluso en forma cinética; los expertos reconocen que dichas estructuras son únicamente una parte muy pequeña de una muestra de dicho compuesto(s). Dichos compuestos están contemplados claramente dentro del alcance de la presente invención, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros pueden no estar representados explícitamente en el presente documento.
Los compuestos aquí proporcionados pueden comprender varias formas estereoquímicas. Los compuestos también comprenden diastereómeros así como isómeros ópticos, por
ejemplo, mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, los cuales surgen como una consecuencia de la simetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o síntesis selectiva de los isómeros individuales, se logra mediante la aplicación de diversos métodos los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se indique de otra manera, cuando se nombra un compuesto descrito o se ¡lustra a través de una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirálicos, queda entendido que representan todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para proporcionar una dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero, un ave, un pez, o un anfibio, en donde el método es mediante, por ejemplo, vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontológica, neuroontológica, intraocular, subconjuntival, mediante inyección en la cámara posterior del ojo, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracisternal , intrapleural, mediante irrigación en la herida, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, mediante inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronquial,
mediante instilación directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, mediante irrigación de toracostomía, epidural, intratimpanical , intracisternal, intravascular, intraventricular, intraósea, mediante irrigación del hueso infectado o mediante aplicación como parte de cualquier mezcla en adiciones con dispositivos protésicos. El método de la administración preferido puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de la enfermedad, la enfermedad implicada y la severidad de la enfermedad.
Un "diagnóstico", tal como se utiliza en la presente invención es un compuesto, método, sistema o dispositivo que ayuda a la identificación y caracterización de un estado de salud o enfermedad. El diagnóstico puede utilizarse en ensayos estándares tal como se sabe en la técnica.
El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico usual. Por lo tanto, incluye específicamente humanos, ganado, caballos, perros y gatos, aunque también incluyen muchas otras especies.
El término "transportador farmacéuticamente aceptable" o
"excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, cosolventes, agentes de combinación, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónicos y de absorción y similares, que no son biológica o de otra manera indeseables.
El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones. Además, se pueden incluir varios adyuvantes, tal como los comúnmente utilizados en la técnica. Estos y otros compuestos se describen en la literatura, por ejemplo en la Publicación de Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Se describen las consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas, por ejemplo en la Publicación de Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacoloaical Basis of Therapeutics (Goodman v Gilman: Bases Farmacológicas de Terapéuticos), 12° Edición. The McGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de las modalidades preferidas, y que no son biológica o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de las modalidades preferidas tienen la capacidad de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.
Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar las sales, incluyen por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales, incluyen por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas substituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones básicos y similares, específicamente tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de dichas sales son conocidas en la técnica, tal como se describe en la Publicación de World Patent Publication 87/05297, Johnston et al.,
publicada el 11 de Septiembre de 1987 (incorporada a la presente invención como referencia).
El término "solvato" se refiere al compuesto formado mediante la interacción de un solvente y un inhibidor de la trayectoria de Wnt, un metabolito o una sal de la misma. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptable incluyendo hidratos.
El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, significa un mamífero humano o un no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
Por el término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva", es una que es suficiente para lograr el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad de la condición de la enfermedad, y la potencia del compuesto. La "cantidad terapéuticamente efectiva" también está proyectada para incluir uno o más de los compuestos de la fórmula (I) en combinación con uno o más de otros agentes que son efectivos para incluir las enfermedades y/o condiciones relacionadas con Wnt. La combinación de compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, tal como se describe, por ejemplo, en la Publicación de Chou and Talalay, Advances en Enzyme Regulation (Avances
en Regulación de Encimas) (1984), 22, 27-55, ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente simple. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de los compuestos. Se podrá apreciar que se pueden emplear diferentes concentraciones para la profilaxis que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender además de la altura, peso, sexo, edad, e historial médico del paciente.
Un efecto terapéutico libera, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad, e incluye curar la enfermedad. El término "curación" significa que se eliminan los síntomas de la enfermedad activa. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos de la enfermedad a largo plazo o permanentes, incluso después de que se obtiene la cura (tal como un daño extenso al tejido).
El término "tratar", "tratamiento" o "tratando" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la administración de una composición farmacéutica con propósitos terapéuticos. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración del tratamiento a un paciente que ya padece de una enfermedad, originando de esta forma un efecto terapéuticamente benéfico, tal como disminuir los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales, disminuir o prevenir
las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, posponer o prevenir el desarrollo adicional de un trastorno y/o reducir la severidad de los síntomas que se espera que se desarrollen. Compuestos
Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden utilizar como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticáncer y antiangiogénesis, y como inhibidores de la trayectoria de señalización Wnt, por ejemplo, para tratar enfermedades o trastornos asociadas con señalización Wnt aberrante. Además, los compuestos se pueden utilizar como inhibidores de una o más cinasas, receptores de cinasa, complejos de cinasa. Dichos compuestos y composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis celular.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de la fórmula (I):
I
En algunas modalidades de la fórmula I, R1, R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,
C1-9 alquilo, haluro, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 y -CF3.
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 se selecciona del grupo que consiste en carbociclilR6, heterociclilR6, arilR6 y heteroarilR6.
En algunas modalidades de la fórmula I, cuando R3 es heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona del grupo que consiste en isoquinolina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol.
En algunas modalidades de la fórmula I, R5 se selecciona del grupo que consiste en -(C -9 alquil)ncarbociclilR7, -(C1-9 alquil)nheterociclilR7, -(C1-9 alquil)narilR7 y -(C -9 alquil)n eteroarilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I, R5 no es 4- piridilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2-piridilR6, fenilR6,
ttiiaazzooIIRR66,, iimmiiddaazzooIIRR66,, ppiirriimmiiddiinnaaRR66,, ooxxaazzooIIRR66,,
En algunas modalidades de la fórmula I, R5 no es - (CH2)(3-piridil)R7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR y tiazoIR6, y R6 y R7 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula I, R5 no es fenilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 es 4-piridilR6 y R6 y R7 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 no es 3-piridilR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo
que consiste en fenilR7,
,
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 no es oxazoIR* cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que
En algunas modalidades de la fórmula I, R3 no es tiazolRE cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R es 1 a 5 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C 1.9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR 0, -(d-9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(d.9 alquil)narilR8, -(C1-9 alquil)nheteroarilR8, -C( = 0)R11,
N(R10)C( = O)R11, -(d.9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R11.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R7 es de 1 a 5 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(d. 9 alquil)ncarbociclilR9, -(d-9 alquil)nheterociclilR9, -(d.9 alquil)narilR9, -(C1-9 alquil)nheteroarilR9, -C(=0)R11, N(R10)C( = O)R11, -(d.e alquil)nN(R10)2, -(d_9 alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R11.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R8 es 1 a 5 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, d-3 alquilo, haluro, amino, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C( = 0)R13, -N(R12)C( = 0)R13, -(C1-9 alquil)nN(R12)2, -(d.9 alquil)nN(R12)S02R13 y -S02R13.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R9 es 1 a 5 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C( = 0)R13, -N(R 2)C( = 0)R13, -(d.g alquil)nN(R12)2, -(d.9 alquil)nN(R 2)S02R13 y -S02R13.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R10 se
selecciona independientemente del grupo que consiste en H, g alquilo, -(C -9 alquil)nN(R1 )2, -(C -9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C1-9 a I q u i I ) n a ri I R 8 y -(Ci.9 alquil)nheteroarilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -N(R1 )2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C1-9 a Iq u i l ) nari I R8 y -(C1-9 alquil)nheteroar¡IR8.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, d. g alquilo, -(C1-9 alquil)nN(R 4)2, -(C -9 alquil)ncarbociclilo, -(Ci-9 alquil)nheterociclilo, -(C1-9 alquil)narilo y -(C1-9 alquil)nheteroarilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1 9 alquilo, -N(R 4)2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilo, -(C1-9 alquil)nheterociclilo, -(Ci-9 alquil)narilo y -(C -9 alquil)nheteroarilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, 3 alquilo, carbociclilo y arilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O- y -S-.
En algunas modalidades de la fórmula I, cada n es 0 o 1.
En algunas modalidades de la fórmula I, X es O.
En algunas modalidades de la fórmula I, R , R2 y R4 son H.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o un profármaco del mismo de la fórmula (la):
la
En algunas modalidades de la fórmula la, R3 se selecciona del grupo que consiste en arilR6 y heteroarilR6.
En algunas modalidades de la fórmula la, cuando R3 es heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona del grupo que consiste en isoquinolina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol.
En algunas modalidades de la fórmula la, R5 se selecciona del grupo que consiste en -carbociclilR7, -heterociclilR7, -arilR7, -heteroarilR7 y -(C1-2 alquil)heteroarilR7.
En algunas modalidades de la fórmula la, R5 no es 4-piridilR7 cuando R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2-piridilR6, fenilR6, tiazoIR6, imidazoIR6,
pirimidinaR , oxazolR ,
YT ??7
y R6 y R7 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula la, R5 no es -(CH2)(3-piridil)R7 cuando R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6 y tiazoIR6, y R6 y R7 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula la, R5 no es fenilR7 cuando R3 es 4-piridilR6 y R6 y R7 ambos son H.
En algunas modalidades de la fórmula la, R3 no es 3-piridilR6 cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en
En algunas modalidades de la fórmula la, R3 no es oxazoIR6 cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en
En algunas modalidades de la fórmula la, R3 no es tiazoIR cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2 alquil)heterociclilR8, -heterociclilR8, -(C -2 alquil)arilR8, C( = 0)R11, -N(R 0)C( = O)R11 y -(C1-2 alquil)N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R7 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1-2 alquil)heterociclilR9, -heterociclilR9, -arilR9, -(Ci.2 a I q u i I ) a r i I R9 , -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11, -N(R10)2, -(C1-2 alquil)N(R10)2) -N(R10)SO2R11 y -S02R11.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R8 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, OCF3, -CF3 -CN y -OR12.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R9 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3 -CN y -OR12.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Ci. 3 alquilo, -(C1-3 alquil)N(R1 )2 y -arilR8.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R 1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C -3 alquilo, -N(R1 )2, -carbociclilR8 y -heterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula la, cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C,. a alquilo y carbociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, el haluro es fluoro.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -arilR6.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -heteroarilR6.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R5 es -arilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R5 es
-heteroarilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R5 es -heterociclilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -heteroarilR6 y R5 es -heteroarilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -fenilR6 y R5 es -heteroarilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -heteroarilR6 y R5 es -fenilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es
-3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -CH2-3-piridilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -piridazinilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR y R5 es -pirazinilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -pirimidinilR7.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es
-3-piridilR6 y R5 es benzo[cí][1 ,3]dioxolilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es 2,3-dihidrobenzo[6][1 ,4]dioxinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, el arilo es fenilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R3 es heteroarilo, el heteroarilo es 3-piridilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 3-piridilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 5-pirimidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 4-piridazinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es pirazolilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es benzo[of]1 ,3]d¡oxolilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 2,3-dihidrobenzo[ó][1 ,4]dioxinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En ciertas modalidades, R6 es morfolinilo. En otra modalidad, R6 es piperazinilo. En otra modalidad, R6 es piperidinilo. En otra modalidad, R6 es pirrolidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En ciertas modalidades, R7 es morfolinilo. En otra modalidad, R7 es piperazinilo. En otra modalidad, R7 es piperidinilo. En otra modalidad, R7 es pirrolidinilo. En otra modalidad, R7 es azetidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R 0 es carbociclilo. Por ejemplo, el carbociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas modalidades, R10 es
ciclopropilo. En otra modalidad, R10 es ciclobutilo. En otra modalidad, R 0 es ciclopentilo. En otra modalidad, R10 es ciclohexilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R 1 es heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En ciertas modalidades, R11 es morfolinilo. En otra modalidad, R11 es piperazinilo. En otra modalidad, R1 es piperidinilo. En otra modalidad, R11 es pirrolidinilo. En otra modalidad, R11 es azetidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R1 es carbociclilo. Por ejemplo, el carbociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas modalidades, R 1 es ciclopropilo. En otra modalidad, R11 es ciclobutilo. En otra modalidad, R11 es ciclopentilo. En otra modalidad, R11 es ciclohexilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R 2 es carbociclilo. Por ejemplo, el carbociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas modalidades, R12 es ciclopropilo. En otra modalidad R12 es ciclobutilo. En otra modalidad, R12 es ciclopentilo. En otra modalidad, R 2 es ciclohexilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R 3 es heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En ciertas modalidades, R13 es morfolinilo. En otra modalidad, R13 es piperazinilo. En otra modalidad, R13 es piperidinilo. En otra modalidad, R13 es pirrolidinilo. En otra modalidad, R13 es azetidinilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R13 es carbociclilo. Por ejemplo, el carbociclilo se puede seleccionar del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas modalidades, R13 es ciclopropilo. En otra modalidad, R13 es ciclobutilo. En otra modalidad, R13 es ciclopentilo. En otra modalidad, R13 es ciclohexilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es 1 a 2 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R6 es 1 a 3 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R6 es 1 a 4 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es H.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R es un substituyente y el substituyente es un haluro.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -NH2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -OCF3.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -OCH3.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -CF3.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -heterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)heterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)pirrolidinilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)pirrolidinilR8 en donde R8 es dos substituyentes y ambos substituyentes son haluros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)piperidinilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)fenilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es
un substituyente y el substituyente es -fenoxiR .
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R es un substituyente y el substituyente es -N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)2 en donde cada R10 se selecciona independientemente de C -3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)N(R10)2 en donde cada R10 se selecciona independientemente de C -3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -N(R 0)SO2R11.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)C( = O)R11.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -N(R 0)C( = O)R11 en donde R11 es heterociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)C(=O)R11 en
donde R11 es carbociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula I, R6 es dos substituyentes y los substituyentes son fluoro y -(01-9 alquil)nheterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula la, R6 es dos substituyentes y los substituyentes son fluoro y -heterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula la, R6 es dos substituyentes y los substituyentes son fluoro y -(C1-2 alquil)heterociclilR8.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R6 es un substituyente y el substituyente se selecciona del grupo que consiste en
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es 1 a 2 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R7 es 1 a 3 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R7 es 1 a 4 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es haluro.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -NH2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -OH.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -CF3.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -CN.
En algunas modalidades de la fórmula I, R7 es un substituyente y el substituyente es -XR10 en donde X es O y R 0 es C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -OR10 y R 0 es C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -fenilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)N(R10)2 en donde
cada R10 se selecciona independientemente de Ci-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)heterociclilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)pirrolidinilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -heterociclilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es - fenoxiR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -(CH2)fenilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -fenilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)C( = O)R1 .
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)C( = O)R11 en donde R11 es carbociclilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -C(=0)R11 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -heterociclilR8 y -N(R10)2.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es
un substituyente y el substituyente es -S02R11.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente es -S02R11; y R11 es C1.3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es dos substituyentes y los substituyentes son C1-3 alquilo y -heterociclilR9.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R7 es un substituyente y el substituyente se selecciona del grupo que consiste en
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R es un substituyente.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es
1 a 2 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R8 es 1 a 3 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R8 es 1 a 4 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es
H.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es un substituyente y el substituyente es C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es un substituyente y el substituyente es -OH.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es un substituyente y el substituyente es haluro.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es dos substituyentes y los substituyentes son haluros.
En algunas modalidades de la fórmula I, R8 es tres substituyentes y los substituyentes son haluros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es un substituyente.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es
1 a 2 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R9 es 1 a 3 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I, R9 es 1 a 4 substituyentes.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R es
H.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es un substituyente y el substituyente es C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es un substituyente y el substituyente es -OH.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es un substituyente y el substituyente es haluro.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R9 es dos substituyentes y los substituyentes son haluros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R8 es un -C1-3 alquilo. Por ejemplo, el -C -3 alquilo se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo y isopropilo. En ciertas modalidades, R8 es metilo. En otra modalidad, R8 es etilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R10 es un -Ci-3 alquilo. Por ejemplo, el -C1-3 alquilo se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo y iso-propilo. En ciertas modalidades, R10 es metilo. En otra modalidad, R10 es etilo. En otra modalidad, R10 es n-propilo. En otra modalidad, R10 es iso-propilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R11 es un -C1-3 alquilo. Por ejemplo, el -C1-3 alquilo se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo y iso-propilo. En ciertas modalidades, R1 es metilo. En otra
modalidad, R11 es etilo. En otra modalidad, R11 es n-propilo. En otra modalidad, R11 es iso-propilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R14 es un -C1-3 alquilo. Por ejemplo, el -C1-3 alquilo se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo y iso-propilo. En ciertas modalidades, R 4 es metilo. En otra modalidad, R14 es etilo. En otra modalidad, R14 es n-propilo. En otra modalidad, R14 es iso-propilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)N(R10)2; y R7 es un substituyente que consiste en -CF3; y cada R10 es -C1-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R7 y R8 ambos son H; y el heterociclo es un elemento de 5 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es - 3 - p i r i d i I R 7 ; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R7 y R8 ambos son H; y el heterociclo es un anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C -2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en CN; R8 es H; y el heterociclo es un anillo de 5 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(Ci-2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en CN; R8 es H; y el heterociclo es un anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C 2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en CF3; R8 es H; y el heterociclo es un anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C -2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -heterociclilR8; cada R8 es H; y los heterociclos se seleccionan independientemente de un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C -2 alquil)N(R10)2; y R7 es un substituyente que consiste en -CN; y cada R10 es -Ci-3 alquilo.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C-,.2 alquil)N(R 0)2; y R7 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R8 es H; cada R10 es -d. 3 alquilo; y el heterociclo es un anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -heterociclilR8; cada R8 es un substituyente seleccionado independientemente de H y -OH; y los heterociclos son seleccionados independientemente de un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C -2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -C( = 0)R11¡ R11 es -heterociclilR8; cada R8 es H; y los heterociclos son seleccionados independientemente de un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -heterociclilR8; cada R8 es 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de H y F siempre que al menos un substituyente en un heterociclo sea fluoro; y cada heterociclo sea un anillo de 5 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C-,.2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -C( = 0)R11; R11 es -NHR10; R10 es heterociclilR8; cada R8 es H; y los heterociclos son seleccionados
independientemente de un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(Ci-2 alquil)heterociclilR8; R7 es un substituyente que consiste en -S02R11; R8 es H; R11 es -C1-3 alquilo; y el heterociclo es un anillo de 6 miembros.
En algunas modalidades de la fórmula I o fórmula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un substituyente que consiste en -(C1-2 alquil)heterociclilR8; R7 es H; R8 es 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de H y F siempre que al menos un substituyente sea fluoro; y el heterociclo sea un anillo de 5 miembros.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1.
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Preparación del Compuesto
Los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención, son conocidos, elaborados a través de métodos conocidos o están comercialmente disponibles. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos aquí
reivindicados, generalmente se describen en la literatura. Las habilidades de la técnica, debido a la literatura y la presente descripción, están bien equipadas para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica, puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, esto es, está dentro del alcance y práctica de los expertos en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas incluyen reducción de los compuestos de carbonilo para sus alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, esterificaciones, esterificación y saponificación y similares correspondientes. Estas manipulaciones se describe en textos estándar, tal como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgánica Avanzada de March: Reacciones, Mecanismos y Estructura) 6 Edición, John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Química Orgánica Avanzada) 5a Edición, Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations (Transformaciones Orgánicas Integrales: Guía para Transformaciones de Grupos Funcionales), 2° Edición, John Wiley & Sons (1999) (incorporada a la presente invención como referencia) y similares.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que
ciertas reacciones se llevarán de mejor manera a cabo cuando otra funcionalidad esté cubierta o protegida en la molécula, evitando de esta forma cualquier reacción lateral indeseable y/o el incremento del rendimiento de la reacción. Con frecuencia el experto en la técnica utiliza grupos de protección para lograr dichos rendimientos incrementados, o para evitar las reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance de las habilidades en la técnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo, en la Publicación de T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos de Protección en Síntesis Orgánica) , 4° Edición, John Wiley & Sons (2007), incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Para ilustrar en forma adicional la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Por supuesto, los ejemplos no deberán ser construidos como que limitan específicamente la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones, están dentro del ámbito de un experto en la técnica y se consideran dentro del alcance de la invención tal como se describe, y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que el experto en la técnica, equipado con la presente descripción, y la habilidad en la técnica, tiene la capacidad de preparar y utilizar la invención sin ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales aquí utilizadas son ejemplos únicamente, y reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que se esperan variaciones en lote, procesos de fabricación y similares. Por lo tanto los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos no son limitantes, y no están proyectados para ser limitantes, si no son meramente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede elegir llevar a cabo una o más modalidades de la invención.
Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (1H) (RMN) en los solventes indicados en un espectrómetro RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H o Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) o espectrómetro RMN (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). Las posiciones pico se expresan en partes por millón (ppm) debajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se ilustra a continuación, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; ABq, AB cuarteto; quin, quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, doblete de dobletes; d/ABq, doblete de cuarteto AB; dt, doblete de tripletos; td, triplete de dobletos; m, multiplete.
Las abreviaturas que se encuentran a continuación tienen los significados indicados:
Salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado
CDCI3 = cloroformo deuterado
DCE = dicloroetano
DC = diclorometano
DHP = dihidropirano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = , N-dimetilformamida
DMSO-de = dimetilsulfóxido deuterado
ESIMS = espectrometría de masa de rocío de electrones
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = Hora
HATU = hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1
1,1,3,3-tetrametiluronio
HCI = ácido clorhídrico
HOAc = ácido acético
H2S04= ácido sulfúrico
¡PrOH = alcohol isopropílico
KOAc = acetato de potasio
K3PO4 = fosfato de potasio
LAH = Hidruro de aluminio de litio
mCPBA = ácido metacloroperoxibenzoico
MeOH = metanol
MgS04 = sulfato de magnesio
Min. = minuto
MW = m icroondas
NaBH(OAc)3= Triacetoxiborohidruro de sodio
NaHC03 = bicarbonato de sodio
NaHS03 = bisulfito de sodio
NaHS04 = bisulfato de sodio
NaOH = hidróxido de sodio
NH4OH = hidróxido de amonio
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd/C = paladio sobre carbono(O)
PdCI2(dppf)2 = cloruro de 1.1'- bis(d¡fenilfosfino)ferroceno[paladio(ll)
Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio
r.t. = temperatura ambiente
satd. = saturado
Soln. solución
Reflx calentado a reflujo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa delgada
Tr-CI cloruro de tritilo y cloruro de trifenilmetilo
Los siguientes esquemas de ejemplo se proporcionan para proporcionar una guía al lector, y representan colectivamente
un método de ejemplo para elaborar los compuestos aquí proporcionados. Además, otros métodos para preparar compuestos de la invención podrán ser fácilmente apreciados por un experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Los expertos en la técnica están preparados para la preparación de estos compuestos a través de los métodos proporcionados en la literatura y en la presente descripción. Las numeraciones de compuestos utilizados en los esquemas sintéticos que se ilustran a continuación, están proyectados únicamente para dichos esquemas específicos, y no deberán ser construidos o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son tal como se definió anteriormente.
Procedimientos Generales
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar como se ilustra en el Esquema I.
Esquema 1
El Esquema 1 describe un método para la preparación de derivados de indazol-3-carboxamida (I) formando primero una amida de Weinreb (III) de un ácido 1 H-indazol-3-carboxílico (II). La amida de Weinreb (III) se hace reaccionar con (bis(trifluoroacetoxi)yodo)benceno para producir el ácido 5-yodo-1 H-indazol-3-carboxílico (IV) seguido de protección THP del nitrógeno de indazol. La amida de Weinreb del indazol protegido V se reduce al aldehido VI seguido de reacción con bis(pinacolato)diboro para proporcionar el éster de pinacol (VII). El acoplamiento de Suzuki con una variedad de bromuros aromáticos y no aromáticos produce el indazol sustituido con R3 VIII. La oxidación del aldehido al ácido (IX) seguido de acoplamiento transmitido por HATU de una variedad de aminas y la desprotección subsecuente, produce los derivados de indazol-3-carboxamida (I) deseados.
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención también se pueden preparar tal como se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2
El Esquema 2 describe un método alternativo para la preparación de derivados de ¡ndazol-3-carboxamida (I) mediante brominación de la posición-5 de indazol seguido de esterificación para formar el éster XII. El nitrógeno de indazol está protegido con THP y el éster es hidrolizado al ácido XIV. El ácido se acopla con una variedad de aminas para producir
amida XV la cual posteriormente se acopla con una variedad de ácidos borónicos (Ruta 1) para proporcionar X. Alternativamente, se puede convertir XV al éster de boronato y posteriormente acoplarse a una variedad de bromuros (Ruta 2) para producir X. La desprotección final del nitrógeno de indazol produce los derivados de indazol-3-carboxamida deseados (I).
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención también se pueden preparar tal como se ilustra en el Esquema 3.
XIX
Esquema
El Esquema 3 describe otro método alternativo para la preparación de derivados de indazol-3-carboxamida (I) mediante brominación de la posición-5 de indazol ya sea de la ruta 1: esterificación para formar el éster XII, posteriormente protección con tritilo del nitrógeno de indazol y posteriormente, finalmente la hidrolización del éster al ácido XVII; o la Ruta 2: protección de tritilo del nitrógeno de indazol directamente al ácido XVII. El ácido se acopla con una variedad de aminas para producir la amida XVIII la cual posteriormente se acopla con una variedad de ácidos borónicos (Ruta 3) para proporcionar XIX. Alternativamente, se puede convertir XVIII al éster de boronato y posteriormente acoplarse a una variedad de bromuros (Ruta 4) para producir XIX. La desprotección final del nitrógeno de indazol produce los derivados de indazol-3-carboxamida deseados (I).
Ejemplos de Compuestos Ilustrativos
La preparación del intermediario de 3-(5-bromopiridin-3-il)-1 , 1 -dimetilurea (XXII) se ilustra a continuación en el Esquema 4.
XX XXI XXII
Esquema
Paso 1
Se disolvió 3-amino-5-bromo (XX) (1.0 g, 5.78 mmol) en piridina y se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar el cloruro de dimetilcarbamilo (XXI) (0.683 g, 6.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente se calentó durante la noche a una temperatura de 60°C bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua de hielo y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró hasta obtener un residuo para producir 3-(5-bromopiridin-3-il)-1 ,1 -dimetilurea (XXII) en la forma de un sólido color café, (1.24 g, 5.09 mmol, 88% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 8.67-8.64 (m, 2H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H); ESIMS encontrado para C8H10BrN3O m/z 245.05 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 4 anterior.
N-(5-bromopiridin-3-il)morfolina-4-carboxamida (XXI 11): Sólido color marrón (0.82 g, 48%). 1H RMN (DMSO-d6) 3.43-3.45 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H), 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H); ESIMS
encontrado para C10H12BrN3O2 m/z 286 (M + H).
XXIV
N-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxamida (XXIV):
Sólido color crema, (83% rendimiento), H RMN (CDCI3, 400 MHz) d ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS encontrado para C9H9BrN20 m/z 240.85 (M + H).
La preparación del intermediario (XXVI) se ilustra a continuación en el Esquema 5.
Esquema 5
Paso 1
A una solución de 5-bromonicotinaldehído (XXV) (5.0 g, 26.9 mmol) en DCE (108 ml_) se le agregó dimetilamina-HCI (4.39 g, 53.8 mmol) y TEA (7.5 g, 53.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaBH(OAc)3 y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó y concentró bajo vacío para
producir 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XXVI) en la forma de un líquido color café (92.6% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J =2Hz, 1H), 8.59 (d, J =3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C8HnBrN2 m/z 215 (MBr79 + H) y 217 (MBr81 + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 5 anterior.
XXVII
3-Bromo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina (XXVII): Líquido dorado (1.35 g, 97% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (d, J =3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H13BrN2 m/z 242 (M + H).
XXVTII
3-Bromo-5-(piperidin-1-ilmetil)piridina (XXVIII): Líquido color café (13.1 g, 94% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J =2Hz, 1H), 8.58 (d, J =3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11Hi5BrN2 m/z 257 (M + H).
XXIX
4-((5-Bromop¡rid¡n-3-M)metil)morfolina (XXIX): Aceite color café (1.02 g, 35.6% rendimiento). ESIMS encontrado para Ci0H13BrN2O m/z 258 (M + H).
XXX
1-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazina (XXX): Aceite color café (0.93 g, 64% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.47 (d, J =1.7Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.2Hz, 1H); ESIMS encontrado para Ci t H 6BrN3 m/z 272 (M + H).
XXXI
1 - (3-Bromo-5-fluorobencil)-4-metilpiperazina (XXXI): Aceite color amarillo claro (2.07 g, 68% rendimiento). 1H RMN (D SO-de) 2.14 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 8H), 3.46 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H); ESIMS encontrado para C12H16BrFN2 m/z 288 (M + H).
XXXII
1 -(5-Bromopiridin-3-il)piperidin-4-ol (XXXII): Aceite color café (2.15 g, 7.93 mmol, 72.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) 1.34-1.41 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 4.55 (d, J =4.2Hz, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 8.46 (d, J =1.6Hz, 1H), 8.58 (d, J =2.2Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11Hi5BrN20 m/z 272 (M + H).
XXXIII
3-Bromo-5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metliil)piridina
(XXXIII): Líquido color café (7.38 g, 26.64 mmol, 94.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 2.21-2.30 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7Hz, 2H), 2.89 (t, J =13Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.57 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J =2.2 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H11BrF2N2 m/z 276 (M + H).
La preparación de 3-bencil-5-bromopiridina (XXXVI) se ilustra a continuación en el Esquema 6.
XXXTV XXXVI
Esquema
Paso 1
A una solución de 3,5-dibromopiridina (XXXIV) (1.03 g,
4.36 mmol) en THF (7 mL) bajo argón se le agregó Cul (50 mg, 0.26 mmol) y PdCI2(dppf)2 (178 mg, 0.22 mmol). Se agregó lentamente mediante jeringa bromuro de bencilzinc(l I) (XXXV) (0.5M en THF) (13.09 mL, 6.55 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante el fin de semana. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró bajo vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (100% hexanos? 5:95 EtOAc: hexanos) para producir 3-bencil-5-bromopiridina (XXXVI) (0.614 g, 2.47 mmol, 57% rendimiento) en la forma de un aceite color café claro. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.98 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27- 7.32 (m, 4H), 7.92-7.93 (m, 1H), 8.51 (d, J =2Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C12Hi0BrN m/z 248 (M + H).
La preparación de 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) se ilustra a continuación en el Esquema 7.
Esquema 7
Paso 1
A una solución de 3,5-dibromopiridina (XXXVII) (1.00 g, 4.24 mmol) en NMP (11 mL) se le agregó fenol (XXXVIII) (398 mg, 4.24 mmol) y CsC03 (1.38 g, 4.24 mmol). La reacción se
calentó a una temperatura de 100°C durante el fin de semana. Posteriormente la reacción se dividió entre Et20/agua. El Et20 se separó, se lavó con agua 2x, salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100%) hexanos 2:98
EtOAc:hexanos) para producir 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) (535 mg, 2.14 mmol, 50% rendimiento) en la forma de un aceite claro. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.13-7.15 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.69-7.70 (m, 1H), 8.37 (d, J =3Hz, 1H), 8.49 (d, J =2Hz, 1H); ESIMS encontrado para CnH8BrNO m/z 250 (M + H).
La preparación de 1 -(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XL) se ilustra a continuación en el Esquema 8.
Esquema 8
Paso I
A una solución de 3,5-dibromopiridina (XXXVIII) (2.90 g,
12.24 mmol) en DMF seco (20 mL) se le agregó 1-metilpiperazina (2.987 mL, 26.93 mmol) y K2C03 (5.58 g, 40.39 mmol). La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 120°C. Se agregó una parte adicional de 1-metilpiperazina (6 mL) y se continuó con el calentamiento
durante otras 24 horas. La reacción se vertió en agua de hielo y se filtró. El filtrado se extrajo con 66% de MeOH/CHCI3. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo vacío para producir 1 -(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XL) en la forma de un aceite viscoso color café (2.49 g, 9.76 mmol, 79.8% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H14BrN3 m/z 256 (M + H).
Se preparó el siguiente intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 8 anterior.
4-(5-Bromopiridin-3-il)morfolina (XLI): Sólido color amarillo (1.12 g, 4.61 mmol, 64.9% rendimiento). ESIMS encontrado para C9H11BrN20 m/z 244.1 (M + H).
La preparación de 5-bromo-N-ciclohexilnicotinamida (XLIV) se ilustra a continuación en el Esquema 9.
XLII XLIV
Esquema 9
Paso 1
A una solución de ácido 5-bromonicotínico (XLM) (500 mg, 2.49 mmol) en DMF (8 mL) se le agregó ciclohexanoamina (XLIII) (247 mg, 2.49 mmol) y D I PEA (643 mg, 4.98 mmol). La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregarse HATU (947 mg, 2.49 mmol). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua 2x, salmuera, se secó sobre gS0 y se concentró bajo vacío para producir la 5-bromo-N-ciclohexilnicotinamida (XLIV) cruda. El producto se utilizó sin purificación adicional. ESIMS encontrado para C12H15BrN2o m/z 283 (M + H).
La preparación de 3-bromo-5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)metil)piridina (XL VII) se ilustra a continuación en el Esquema 10.
Esquema 10
Paso 1
A una solución de 5-bromonicotinaldehído (XXV) (2.05 g, 1 1.0 mmol) en MeOH (85 mL) se le agregó NaBH4 (832 mg, 21.99 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado (5 mL). La reacción se concentró bajo vacío y el residuo se dividió entre NH CI/EtOAc acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS0 y concentró bajo vacío para producir (5-bromopiridin-3-il)metanol (XLV) crudo en la forma de un aceite dorado (1.54 g, 8.2 mmol, 74% rendimiento). El producto se utilizó sin purificación adicional. ESIMS encontrado para C6H6BrNO m/z 188 (M + H). Paso 2
Se trató (5-bromopiridin-3-il)metanol (XLV) (1.54 g, 8.2 mmol) con 4M HCI en dioxano (10 mL) a una temperatura de 0°C y posteriormente se evaporó. El residuo se disolvió en SOCI2 (4 mL) y se sometió a reflujo durante 2 horas. El SOCI2 se eliminó y el residuo se trituró con hexano para producir la sal HCI de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (XLVT) en la forma de un sólido color café (1.30 g, 5.4 mmol, 66% rendimiento). El producto se utilizó sin purificación adicional. ESIMS encontrado para C6H5BrCIN m/z 206 (M + H).
Paso 3
A una solución de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (XLVI) (1.17 g, 4.8 mmol) en MeCN (0.2 mL) y (2S,6R)-2,6-
dimetilpiperidina (2.6 mL, 19.3 mmol) se le agregó K2C03 (667 mg, 4.8 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. TLC mostró la presencia del material de partida de modo que se agregó (2S,6R)-2,6-dimetilpiperidina adicional (2.0 mL, 14.8 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas adicionales. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc/agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% hexanos? 6:94 EtOAc:hexanos) para producir 3-bromo-5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)metil)piridina (XLVII) en la forma de un aceite claro (728 mg, 2.57 mmol, 53% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.92 (d, J =8Hz, 6H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.97-7.98 (m, 1H), 8.50 (d, J =3Hz, 1H), 8.55-8.56 (m, 1H); ESIMS encontrado para C13H19BrN2 m/z 283 (M + H).
La preparación del intermediario de 3'-fluorobifenil-3-amina (Ll) se ilustra a continuación en el Esquema 11.
Esquema 11
Paso 1
Se cargó un envase de microondas de 25 mL con 1-bromo-
3-nitrobenceno (XL VIII) (0.61 g, 3.0 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (XLIX) (0.46 g, 3.3 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.95 g, 4.5 mmol), 1,4-dioxano (15.0 ml_), y agua (3.0 ml_). Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.17 g, 0.15 mmol), y la reacción se colocó en un reactor de microondas durante 1 hora a una temperatura de 95°C. Se agregaron ácido 3-fluorofenilborónico (0.20 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.05 g) adicionales, y la reacción se calentó durante 1 hora más a una temperatura de 95°C en un reactor de microondas. El solvente orgánico se separó del agua y se concentró hasta obtener un residuo. Posteriormente el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 25 g (100% hexanos ? 1:99 EtOAc:hexanos) para producir 3'-fluoro-3-nitrobifenil (L) (0.63 g, 2.91 mmol, 97% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 8.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.78 (t, J =8Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H).
Paso 2
Se le agregó paladio sobre carbono al 10% (0.095 g) a una solución de 3'-fluoro-3 -nitrobifenil (L) (0.63 g, 2.88 mmol) en EtOH (20.0 ml_). El frasco se evacuó y reemplazó con una atmósfera de hidrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo hidrógeno. El catalizador se
filtró a través de una almohadilla de Celita, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 40 g (100% hexanos ? 15:85 EtOAc:hexanos) para producir 3'-fluorobifenil-3-am ina (Ll) (0.34 g, 1.81 mmol, 63% rendimiento) en la forma de un aceite color amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.10 (t, J =7.7Hz, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.18 (s, 2H)¡ ESIMS encontrado para C12H10FN m/z 188 (M + H).
La preparación del intermediario 5-(3-fiuorofen¡l)piridin-3-amina (LUI) se ilustra a continuación en el Esquema 12.
Esquema 12
Paso 1
A un frasco de microondas se le agregó 3-amino-5-bromopiridina (Lll) (0.400 g, 2.31 mmol), ácido 3-fluorofenil borónico (XLIX) (0.356 g, 2.54 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.133 g, 0.116 mmol), fosfato de potasio (0.736 g, 3.47 mmol), agua (1 mL), y DMF (5 mL). El
frasco de reacción se tapó, se purgó con argón y calentó bajo radiación de microondas a 1 hora a una temperatura de 180°C. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celita y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (4:6 EtOAc:hexanos ? 7:3 EtOAc.hexanos) para producir 5-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LUI) (0.360 g, 1.92 mmol, 83% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo - blanco. ESIMS encontrado para CnH9FN2 m/z 189.1 (M + H).
La preparación del intermediario de 5- ((dímetilamino)metil)piridin-3-amina ( L V 11 ) se ilustra a continuación en el Esquema 13.
Esquema 13
Paso 1
Se suspendieron 5-bromonicontinaldehído (XXV) (5.01 g, 26.9 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (4.39 g, 53.8 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (108 ml_). Se agregó trietilamina (7.50 ml_, 53.8 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8.56 g, 40.4 mmol), y la reacción se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturada y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó en secuencias con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1.19 g, 23.9 mmol, 89% rendimiento) en la forma de un aceite color café: 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 8.59 (d, J = 3Hz, 1H), 8.47 (d, J =2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.15 (s, 6H); ESIMS encontrado para CeH BrNa m/z 215 (M + H).
Paso 2
En un envase de microondas de 25 mL, se suspendieron 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1.27 g, 5.92 mmol), 4-metoxibencilamina (LV) (0.77 mL, 5.92 mmol), carbonato de cesio (2.70 g, 8.29 mmol) y xantfos (0.17g, 0.30 mmol) en xilenos (12.0 mL). Al solvente se le extrajeron los gases, y se agregó tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.27 g, 0.30 mmol). El envase se selló, y la reacción se calentó a una temperatura de 130°C durante 5 horas en un reactor de
microondas. El solvente se decantó fuera del material sólido y se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 40 g (100% CHCI3 ? 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 5-((dimetilamino)metil)-N-(4-metoxibencil)piridin-3-amina (LVI) (0.68 g, 2.49 mmol, 42% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.84 (d, J =3Hz, 1H), 7.64 (d, J =2Hz, 1H), 7.27 (d, J =l IHz, 2H), 6.88 (d, J = 11 Hz, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.35 (t, J =8Hz, 1H), 4.20 (d, J =8Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.08 (s, 6H); ESIMS encontrado para Ci6H2iN30 m/z 272 (M + H).
Paso 3
Se disolvió 5-((dimetilamino)metil)-N-(4-metoxibencil)piridin-3-amina (LVI) (0.15 g, 0.56 mmol) en TFA (2.0 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el TFA, y el residuo se trató con amonia 7N en una mezcla de MeOH/cloroformo (7/93) para neutralizar el TFA y se concentró nuevamente hasta obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice instantánea utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 4 g (100% CHCI3? 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina ( LVI I ) (0.044 g, 0.29 mmol, 52% rendimiento) en la forma de un aceite color café. ESIMS encontrado para C8H13N3 m/z 152 (M + H).
Se preparó el siguiente intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 13 anterior.
LVIII
5-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amina (LVIII): Sólido color amarillo oscuro (138 mg, 0.67 mmol, 71% rendimiento). ESIMS encontrado para C11HieN4 m/z 207 (M + H).
La preparación del intermediario de 6-(pirrolidin-1 -ilmetil)pi ridin-3-( LXI 11) se ilustra a continuación en el Esquema 14.
LXIII LXII
Esquema 14
Paso 1
A una suspensión de 5-nitropicolinato de metilo (LIX)
(1.282 g, 7.03 mmol) en DC (25 ml_) agitada a una temperatura de -78°C bajo argón, se le agrego lentamente DIBAL (1M en tolueno) (9.14 ml_, 9.14 mmol). La solución se dejó templar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una solución acuosa de tartrato de sodio de potasio, se diluyó en forma adicional con agua y DCM. La solución se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos antes de que se separara la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con 2x DCM, se combinó con la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para producir 5-nitropicolinaldehído (LX) en la forma de un aceite color café (0.64 g, 4.2 mmol, 60% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 8.17 (d, J =9Hz, 1H), 8.81 (dd, J =9Hz, J =2Hz, 1H), 9.56 (d, J =2Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación de 5-nitro-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina (LXII) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5, Paso 1. Aceite color morado (0.41 g, 1.98 mmol, 86% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 9.28 (d, J =3Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 11 Hz, 3Hz, 1H), 7.72 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 4H).
Paso 3
La preparación del intermediario 6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-amina (LXII I ) se llevó a cabo siguiendo el
procedimiento descrito en el Esquema 11 , Paso 2. Aceite color café oscuro (0.35 g, 1.97 mmol, cuantitativo). ESIMS encontrado para C10H15N3 m/z 178 (M + H).
Se preparó el siguiente intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 14 anterior.
LXIV
6-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amina (LXIV): Aceite color café (120 mg, 0.58 mmol, 100% rendimiento). ESIMS encontrado para CiiH18N4 /n/z 207 (M + H).
La preparación del intermediario de 6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXVIll) se ¡lustra a continuación en el Esquema 15.
LXVILL
Esquema 15
Paso 1
Una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (1.98 g, 12.5 mmoles) y 3-fluorofenol (LXVI) (1.4 g, 12.5 mmoles) en piridina (20 ml_) se calentó durante la noche a una temperatura de 120°C bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (100% de hexano ? 2:98 EtOAc: hexano) para proporcionar 2-(3-fluorofenoxi)-5-nitropiridina (LXVII) como un aceite viscoso amarillo (2.27 g, 9.7 mmoles, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 7.11 (dd, J = 8Hz, = 2Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8Hz, J=6Hz, 1H), 7.23 (td, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7.31 (d, J=9Hz, 1H), 7.52 (q, J=9Hz, 1H), 8.64 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 9.05 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11H7FN2O3 m/z 234.9 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario 6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXVIll) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. Aceite viscoso color verde-negro (1.90 g, 9.3 mmoles, 96% rendimiento). H RMN (DMSO-de) d ppm 5.18 (brs, 2H), 6.74-6.83 (m, 3H), 6.90 (dt, 1H), 7.09 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.34 (q, =7Hz, 1H), 7.57 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrado para CnHgFNaO m/z 204.4 (M + ).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Esquema 15 anterior.
LXIX
6-(4-Fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXIX): Aceite color café oscuro (870 mg, 4.3 mmoles, 100% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 5.08 (brs, 2H), 6.75 (d, J=15Hz, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 7.16 (t, 9Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.73 (d, J=3Hz, 1H); ESIM encontrado para CnH9FN20 m/z 204.9 (M + ).
LXX
6-(2-Fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXX): Aceite color café oscuro (611 mg, 3.0 mmoles, 91% rendimiento). ESIMS encontrado para CnH9FN20 m/z 204.9 (M + H).
La preparación del intermediario 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) se ilustra a continuación en el Esquema 16.
Esquema 16
Paso 1
A una solución de 2-bromo-5-nitropiridina (LXXI) (302 mg, 1.49 mmoles) en una mezcla de dioxano (14 mL) y agua (3 mL) se le agregó ácido fenilborónico (LXXII) (199 mg, 1.64 mmoles), Pd(PPh3)4 (86 mg, 0.74 mmoles) y K3P04 (473 mg, 2.23 mmoles). La reacción se sometió a microondas a una temperatura de 95°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y evaporó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (100% de hexano ? 5:95 EtOAcihexano) para proporcionar 5-nitro-2-fenilpiridina (LXXIII) en la forma de agujas color crema (254 mg, 1.27 mmoles, 85% rendimiento). ESIMS encontrado para CMHSN202 m/z 200.9 (M + H).
Paso 2
La preparación del intermediario 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. Aceite viscoso color verde-negro (211 mg, 1.24 mmoles, 98% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 5.45 (s, 2H), 6.99 (dd, J=11Hz, =3Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.62 (d, J=11Hz, 1H0, 7.89-7.91 (m, 1H), 8.02 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrado para CnH10N2 m/z 171 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 16 anterior.
LXXV
6-(3-Fluorofenil)piridin-3-amina (LXXV): Aceite color café (252 mg, 1.34 mmoles, 98% rendimiento). ESIMS encontrado para C H9FN2 m/z 189 (M + H).
LXXVI
6-(4-Fluorofenil)piridin-3-amina (LXXVI): Color aceite morada profundo (202 mg, 1.07 mmoles, 98% rendimiento).
ESIMS encontrado para CnH9FN2 m/z 189 (M + H).
La preparación del intermediario 5-bencilpiridin-3-(LXXX) se ilustra a continuación en el Esquema 17.
Esquema 17
Paso 1
A una solución de 3-bromo-5-nitropiridina (LXXVM) (295 mg, 1.45 mmoles) en dioxano (14 mL) se le agregó 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (LXXVIII) (420 pL, 1.89 mmoles), PdCI2(dppf)2, (120 mg, 0.15 mmoles) y K3P04 acuoso 2M (2.2 mL, 4.36 mmoles). La reacción se sometió a microondas a una temperatura de 90°C durante 2 horas. La reacción se enfrió y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y evaporó bajo presión al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (100% de hexano? 6:94 EtOAc.hexano) para proporcionar 3-bencil-5-nitropiridina
(LXXIX) en ia forma de un aceite color café (117 mg, 0.54 mmoles, 37% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 4.16 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 4H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 9.21 (d, = 3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C12H10N2O2 m/z 215 (M + H).
Paso 2
La preparación de 5-bencilpiridin-3-amina (LXXX) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. Aceite viscoso color verde-negro (139 mg, 0.75 mmoles, 98% rendimiento). ESIMS encontrado para Ci2H12N2 m/z 185 (M + H).
La preparación del intermediario 2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-amina (LXXXIV) se ilustra a continuación en el Esquema 18.
Esquema 18
Paso 1
A un frasco de microondas se le agregó 2-cloro-3-nitropiridina (LXXXI) (1.00 g, 6.31 mmoles), 1 -metilpiperazina (LXXXII) (0.758 g, 7.57 mmoles), carbonato de cesio (2.88 g, 8.83 mmoles), Pd2(dba)3 (0.173 g, 0.189 mmoles), xantfos (0.109 g, 0.189 mmoles), y dioxano (5 mL). El frasco de
reacción se tapó y se purgó con argón. La solución en el frasco de reacción se calentó bajo radiación de microondas durante 2 horas a una temperatura de 90°C. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta obtener un residuo bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (1 :99 MeOH:CHCI3 ? 8:92 MeOH:CHCI3) para producir 1 -metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazina (LXXXIII) (1.30 g, 5.85 mmoles, 93% rendimiento) en la forma de un aceite color café.
Paso 2
A una solución en agitación de 1 -metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazina (LXXXIII) (1.30 g, 5.85 mmoles) en MeOH (15 mL) se le agregó 10% Pd/C. La solución se purgó con hidrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo hidrógeno. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta obtener un residuo bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (100% CHCI3? 2:98 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-amina (LXXXIV) (0.466 g, 2.42 mmoles, 52% rendimiento) en la forma de un sólido color marrón. ESIMS encontrado para C10Hi6N4 m/z 192.4 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 18 anterior.
LXXXV
6-(Pirrolidin-1 -il)piridin-3-amina (LXXXV): Aceite color morado profundo (1.43 g, 8.77 mmoles, 100% rendimiento). ESIMS encontrado para C9H13N3 m/z 164 (M + H).
LXXXVI
6-(4-Metilpiperazin-1 -il)piridin-3-amina (LXXXVI): Sólido color morado (598 mg, 3.11 mmoles, 32% rendimiento). ESIMS encontrado para C 0H 6N4 m/z 193 (M + H).
LXXXVII
6-Morfolinopiridin-3-amina (LXXXVII): Sólido color morado (782 mg, 4.36 mmoles, 95% rendimiento). ESIM encontrado para C9H13N30 m/z 180 (M + H).
LXXXVIII
N2-(2-(Dimetilamino)etil)-N2-metilpiridina-2,5-diamina
(LXXXVI II): Aceite color morado profundo (1.55 g, 7.98 mmoles, 96% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H18N4 m/z 195 (M + H).
La preparación del intermediario 1 -(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) se ilustra a continuación en el Esquema 19.
Esquema 19.
Paso 1
A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (5.0 g, 31.5 mmoles) en DMF (50 mL) se le agregó piperidin-4-ol (LXXXIX) (3.5 g, 34.65 mmoles) y K2C03 (8.7 g, 63.0 mmoles). La reacción se calentó durante la noche a una temperatura de 85°C. La solución se purgó en agua de hielo, se agitó durante 15 minutos y posteriormente se filtró. El sólido se lavó con agua
fría y se secó bajo vacío para producir 1 -(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XC) en la forma de un sólido color amarillo (6.62 g, 29.67 mmoles, 94.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.34-1.42 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.12 (brd, 2H), 4.81 (d, J=4Hz, 1H), 6.94 (d, J=10Hz, 1H), 8.17 (dd, v7=10Hz, = 3Hz, 1H), 8.94 (d, = 3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C^H^NsOs m/z 224.1 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. Aceite color café obscuro (5.7 g, 29.5 mmoles, 99.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36 (tq, J=13Hz, J=4Hz, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.79 (dt, J=13Hz, J=3Hz, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.61 (d, J=4Hz, 1H), 6.61 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.57 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrado para Ci0H15N3O m/z 194.1 (M + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 19 anterior.
XCII
6-(Piperidin-1 -il)piridin-3-amina (XCII): Aceite viscoso color rojo obscuro (4.93 g, 27.81 mmoles, 95.9% rendimiento)
1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.48-1.71 (m, 8H), 3.42-3.53 (m, 2H), 4.48 (brs, 2H), 6.59 (d, =9Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9Hz, J=3Hz, 1H), 7.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS encontrado para Ci0H15N3 m/z 178.0 (M + H).
XCIII
5-Metil-6-(pirrolid¡n-1 -il)piridin-3-amina (XCIII): Aceite viscoso color azul obscuro (2.06 g, 12.62 mmoles, 100% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.76-1.82 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 4.53 (brs, 2H), 6.74 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.7Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H15N3 m/z 178.1 (M + H).
XCIV
6-(Azetidin-1 -il)-5-metilpirid¡n-3-amina (XCIV): Sólido color rojo obscuro (2.0 g, 11.29 mmoles, 86.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.11 (quin, =7Hz, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 4.50 (brs, 2H), 6.72 (d, = 2.5Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5Hz, 1H); ESIMS encontrado para C9H13N3 m/z 164.4 (M + H).
6-(Azetidin-1 -il)piridin-3-amina (XCV): Sólido color borgoña (1.45 g, 9.70 mmoles, 99.3% rendimiento). ESIMS encontrado para CgHuNs m/z 149.0 (M + H).
La preparación del intermediario 4-(5-am¡nopiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (XCVIII) se ilustra a continuación en el Esquema 20.
Esquema 20
Paso 1
A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (2.0 g, 12.6 mmoles) en EtOH (20 mL) se le agregó piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (XCVI) (7.05 g, 37.9 mmoles). La reacción se calentó a una temperatura de 70°C durante 16 horas. La
reacción se concentró bajo vacío y posteriormente se disolvió en EtOAc. El EtOAc se lavó con NaOH 1 M , salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04 para proporcionar 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (XCVII) en la forma de un sólido color amarillo (4.94 g). ESIMS encontrado para C14H2oN404 m/z 309.0 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato (XCVIII) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. Sólido color morado (990 mg, 3.56 mmoles, cuantitativo). ESIMS encontrado para Ci4H22N402 m/z 278.8 (M + H).
La preparación del intermediario N-(3-aminopiridin-4-il)cicloprópanocarboxamida (Cll) se ilustra a continuación en el Esquema 21.
cu
Esquema 21
Paso 1
La preparación de N-(3-nitropiridin-4- il)ciclopropanocarboxamida (Cl) se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 4, Paso 1. Sólido color naranja (130 mg, 0.93 mmoles, 13% rendimiento). ESIMS encontrado para C9H9IM3O3 m/z 207.8 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario N-(3- aminopiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida ( 011 > siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. El sólido color verde obscuro (100 mg, 0.56 mmoles, cuantitativo). ESIMS encontrado para C9H N30 m/z 178.3 (M + H).
La preparación del intermediario (5-aminopiridin-2- i I ) ( p I r ro I i d i n- 1 -il)metanona (CV) se ilustra a continuación en el Esquema 22.
Esquema 22
Paso 1
A una solución de ácido 5-nitropicolínico (Clll) (500 mg, 2.97 mmoles) en DMF (15 mL) se le agregó pirrolidina (244 µ?, 2.47 mmoles) y DIPEA (1.03 mL, 5.95 mmoles). La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C antes de que se agregara HATU (1.13 g, 2.47 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró bajo vacío y posteriormente se disolvió en una mezcla de agua y el 10% ÍPrOH/CHCI3. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó nuevamente con 10% ¡PrOH/C HCI3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y evaporaron para producir (5-nitropiridin-2-il)(pirrolidin-1 -il)metanona (CIV) en la forma de un sólido color rojo (849 mg). ESIMS encontrado para C10HHN3O3 /z 222.1 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario (5-aminopiridin-2-il)(pirrolidin-1 -il)metanona (CV) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. El sólido color amarillo (708 mg, 7.3 mmoles, 96.4% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H 3N3O m/z 191.4 (M + H).
Se preparó el siguiente intermediario de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 22 anterior.
5-Amino-N-ciclopentilpicolinamida (CVI): Sólido color amarillo (450 mg, 2.19 mmoles, 93.7% rendimiento). ESIMS encontrado para C Hi5N30 m/z 206.1 (M + H).
La preparación del intermediario 6-(metilsulfonil)piridin-3-amina (CIX) se ilustra a continuación en el Esquema 23.
Esquema 23
Paso 1
A una solución de tiometóxido de sodio en THF (53 ml_) y H20 (20 ml_) enfriada a una temperatura de 0°C, se le agregó 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (5.09 g, 32.09 mmoles). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en agua de hielo y se agitó durante 10 minutos, se filtró, se lavó con agua, se secó bajo vacío para producir 2-(metiltio)-5-nitropiridina (CVII) en la forma de un
sólido color amarillo (5.14 g, 30.20 mmoles, 94.1%). H RMN (DMSO-de) d ppm 2.62 (s, 3H), 7.57 (d, = 8.9Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.9Hz, 1H), 9.22 (d, J=2.7Hz, 1H); ESIMS encontrado para CeH6N202S m/z 171.1 (M + H).
Paso 2
A una solución de 2-(metiltio)-5-nitropiridina (C VI I) (502 mg, 2.95 mmoles) en DCM (60 mL) se le agregó mCPBA (1.33 g, 5.90 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron dos partes adicionales de mCPBA (2 x 250 mg) en intervalos de 1 hora durante un tiempo de reacción total de 4 horas. La reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó bajo vacío para producir 2-(metilsulfonil)-5-nitropiridina (C VI 11 ) crudo (854 mg) el cual se utilizó sin purificación adicional para el paso 3. ESIMS encontrado para C6H6N204S m/z 203.0 (M + H).
Paso 3
Se llevó a cabo la preparación del intermediario 6-(metilsulfonil)piridin-3-amina (CIX) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 11, Paso 2. El producto crudo se utilizó como tal, sin purificación. ESIMS encontrado para CSH8N202S m/z 173.0 (M + H).
La preparación del intermediario 5-yodo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (CXIV) se ilustra a
continuación en el Esquema 24.
CX CXI cxn
i v, i'p i s DCM, reflujo
Esquema 24
Paso 1
Se trató ácido 1 H-indazol-3-carboxílico (CX) (100 g, 617 mmoles) en DMF con carbonildiimidazol (110 g, 678 mmoles) a temperatura ambiente hasta que terminó la evolución de gas (aprox. 15 minutos). La reacción se calentó a una temperatura de 60 a 65°C durante 2 horas y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó N ,?-Dimetilhidroxilamina-HCI (66.2 g, 678 mmoles) en la forma de un sólido y la mezcla se calentó a una temperatura de 65°C durante 3 horas. La reacción se concentró hasta obtener una pasta, se tomó en DCM y se lavó posteriormente con agua y HCI 2N. Se puede apreciar que el producto se sale de la solución. El sólido se filtró y se enjuagó por separado con EtOAc. Las capas EtOAc y DCM se lavaron por separado con bicarbonato de sodio seguido de
salmuera, se secaron sobre MgS04 y concentraron bajo presión reducida. Se combinaron los sólidos resultantes, se trituraron con una mezcla 1:1 de DCM-éter, se filtraron y secaron para producir N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (CXI) en la forma de un sólido color blanco (100 g, 487 mmoles, 79% rendimiento). H RMN (D SO-d6) d ppm 3.46 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 1H); ESIMS encontrado para CioHnN302 m/z 206 (M + H).
Paso 2
A N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (CXI) (20 g, 97.4 mmoles) en DCM (1 L) se le agregó (Bis(trifluoroacetoxi)yodo)benceno (46 g, 107 mmoles) seguido de la adición en porciones de yodo (14.84 g, 58.5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó NaHS03 acuoso saturado (600 mL) y comenzó a precipitarse un sólido el cual se filtró y enjuagó con DCM en exceso. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y el sólido restante se trituró con una cantidad mínima de DCM. Los sólidos combinados se secaron bajo vacío sobre KOH para producir 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXI I ) en la forma de un sólido color blanco (23.2 g, 70 mmoles, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.45 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.81, 1.51 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C^H^INsC^ m/z 331
(M + H).
Paso 3
Una mezcla de 5-yodo-N-metox¡-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (CXII) (16.5 g, 50 mmoles), 3,4-dihidro-2H-piran (10.3 mL, 113 mmoles) y PPTS (0.12 g, 0.6 mmoles) en DCM se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se vertió en una solución de NaHC03 acuosa saturada, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de ácido cítrico acuoso y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc-? 3:97 MeOH:DCM) para proporcionar 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (C X 111 > en la forma de un aceite viscoso color blanco (19.1 g, 46 mmoles, 92% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.28-1.84 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.60-4.04 (s, 5H), 5.86-6.08 (m, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H); ESIMS encontrado para C15H18IN303 m/z 416 (M + H).
Paso 4
Se agregó en porciones hidruro de aluminio de litio (160 mg, 4.21 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida ( C X 111 ) (1.46 g, 3.5 mmoles) en THF. La agitación continuó a una temperatura de 0°C hasta que la reacción se completó, aproximadamente 30 minutos. La reacción se
extinguió mediante la adición lenta de EtOAc a una temperatura de 0°C, y la mezcla total se vertió en NaHS04 acuoso 0.4 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc? 3:97 MeOH:DCM) para proporcionar 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (CXIV) en la forma de un sólido color blanco (0.90 g, 3.15 mmoles, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-ds) d ppm 1.50-1.71 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 5.96-6.17 (m, 1H), 7.78 (d, J=6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13H13IN202 m/z 357 (M + H).
La preparación del intermediario de ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXVIII) se ilustra a continuación en el Esquema 25.
Esquema 25
Paso 1
Una suspensión de ácido indazol-3-carboxílico (CX) (1.0 g, 6.16 mmoles) en ácido acético glacial (60 mL) se calentó a una temperatura de 120°C hasta obtener una solución clara. La solución se enfrió a una temperatura de 90°C. Se agregó lentamente a la solución, mientras que se calentaba a una temperatura de 90°C una solución de bromo (0.633 mL, 12.33 mmoles) en ácido acético glacial (2 mL). La solución se calentó adicionalmente durante 16 horas a una temperatura de 90°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua de hielo y se agitó en forma adicional a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para obtener ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico (CXV) en la forma de un sólido color blanco (1.30 g, 5.39 mmoles, 87.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 13.95 (s, 1H), 13.18 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C8H4BrN202 m/z 242.0 (M + H).
Paso 2
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 mL) a una suspensión de ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico (CXV) (1.30 g, 5.39 mmoles) en MeOH seco (50 mL) y se calentó a reflujo durante 4 horas bajo argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el MeOH bajo vacío. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para producir 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVI) en la forma de un sólido color blanco (1.35 g, 5.29 mmoles, 98% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS encontrado para C9H7BrN202 m/z 256.0 (M + H).
Paso 3
Una suspensión de 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVI) (1.35 g, 5.29 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (0.143 g, 0.56 mmoles) y 3,4 dihidro-2H-pirano (1.02 ml_, 11.90 mmoles) en dicloroetano anhidro (20 ml_), se sometió a reflujo durante 5 horas bajo argón. La suspensión se convirtió en una solución clara. La solución se enfrió y el solvente en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución NaHC03 diluida (solución de NaHC03 saturado/H20: 1:9). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (100% de hexanos? 5:95 EtOAc:hexanos) para obtener 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVII) en la forma de un sólido color blanco (1.47 g, 4.34 mmoles, 82% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 8.22 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J- 7.2, 1.6 Hz, 1H), ), 6.02 (dd, J- 8.0, 2.4 Hz,
1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H). 1.60-1.58 (m, 2H); ESIMS encontrado para C14H15BrN203 m/z 340.0 (M + H).
Paso 4
Se agregó una solución acuosa NaOH 2N (10 mL) a una suspensión de 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbox¡lato de metilo (CXVII) (1.30 g, 3.83 mmoles) en agua (20 mL) y se calentó a una temperatura de 90°C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua de hielo y se acidificó hasta un pH 3.0 con HCI acuoso al 10%. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para obtener ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (CXVIll) en la forma de un sólido color blanco (0.87 g, 2.68 mmoles, 70% rendimiento). ESIMS encontrado para C13H13BrN203 m/z 326.0 (M + H).
Paso 5
A una solución de ácido 5-bronio-1 H-indazol-3-carboxílico (CXV) (59.8 g, 248 mmoles) en THF (800 mL) bajo argón se le agregó 3,4 dihidro-2/-/-piran (50.6 mL, 558 mmoles) y p-TsOH (4.72 g, 24.8 mmoles). La reacción se calentó a reflujo a una temperatura de 60°C durante 16 horas. Se agregó una porción adicional de p-TsOH (0.025 eq) y 3,4 dihidro-2H-piran (0.56 eq) y el refujo continuó durante 5 horas. La solución se concentró bajo vacío. Se agregó EtOAc al residuo y la suspensión se filtró
y se secó bajo alto vacío durante la noche para producir ácido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (CXVIll) en la forma de un sólido color blanco (49.07 g, 150.9 mmoles, 60.8% rendimiento). ESIMS encontrado para C13H13BrN203 m/z 326.3 (M + H).
La preparación del intermediario ácido 5-bromo-1 -tritil-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXI) se ilustra a continuación en el Esquema 26.
cxv CXIX
Tr-Cl, DMF Tr-Cl, DCM paso 2 paso 4
TEA, rt DIPEA, rt
CXXI CXX
Esquema 26
Paso 1
Se llevó a cabo la preparación del intermediario de 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXIX) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 25, Paso 2. Sólido color blanco. (3.60 g, 13.38 mmoles, 64.5% rendimiento). 1H RMN
(DMSO-de) d ppm 1.37 (t, J=7Hz, 3H), 4.40 (q, J=7Hz, 2H), 7.57 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7.66 (d, =9Hz, 1H), 8.20 (d, J=2Hz, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS encontrado para CioH9BrN202 m/z 269.0 (M + H).
Paso 2
A una solución de 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXIX) y cloruro de tritilo en DCM se le agregó lentamente DIPEA. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en agua y se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando el sistema ISCO 200RF con una columna Si02 (12 g) (100% de hexanos? 10:90 EtOAc: hexanos) para producir un sólido color blanco. (357 mg, 0.70 mmoles, 69.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.34 (t, J = 7Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 6H), 7.31-7.35 (m, 10H), 8.23 (d, J = 2Hz, 1H); ESIMS encontrado para C29H23BrN202 m/z 511.0 (M + H).
Paso 3
Se puede llevar a cabo la preparación del intermediario de ácido 5-bromo-1 -tritil-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXI) mediante la hidrólisis de 5 -bromo-1 -tritil-1 H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXX), siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 25, Paso 3.
Paso 4
Se puede llevar a cabo la preparación del intermediario de ácido 5-bromo-1 -tritil-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXI) mediante tritilación de ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico (CXV), siguiendo el procedimiento descrito en la Publicación de Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470.
Ejemplo 1
La preparación de 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (1) se ilustra a continuación en el Esquema 27.
Ag 03, NaOH, H2 Dioxano, rt durante la noche
Esquema 27
Paso 1-2
Se purgó con argón una solución de 5-yodo-1 -(tetrahidro
2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldeh ido (CXIV) (1.780 g, 5.0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1.523 g, 6.0 mmoles), KOAc (1.471 g, 15 mmoles) y DMF seco (20 ml_). Se agregó PdCI2(dppf)2 (0.245 g, 0.3 mmoles) y se purgó nuevamente con argón. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. Una vez que TLC mostró la desaparición de (CXIV), la solución se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó K3P04 (1.592 g, 7.5 mmoles), 3-(5-bromopiridin-3-il)-1 , 1 -dimetilurea (XXII) (1.220 g, 5.0 mmoles), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmoles) y agua (2 mL). La solución se purgó con argón y se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua, se secó sobre MgS04; se filtró y posteriormente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% de DCM? 2:98 MeOHrDCM) para proporcionar 3-(5-(3-formil-1 -(tetrahidro-2H-pi ra n-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-1,1 -dimetilurea
(CXXIII) en la forma de un aceite viscoso color café el cual se solidificó bajo vacío a temperatura ambiente (354 mg, 0.90 mmoles, 18% rendimiento para 2 pasos). 1H RMN (DMSO-ds) d ppm 10.22 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 1H),
2.11-2.06 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H) 1.64 (m, 2H); ESIMS encontrado para C2iH23N503 m/z 394.0(M + H).
Paso 3
Se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.173 g, 4.33 mmoles) en agua (5 mL) a una solución de nitrato de plata (0.367 g, 2.16 mmoles) en agua (5 mL) para proporcionar un precipitado color café. Se disolvió 3-(5-(3-formil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-1,1-dimetilurea
(CXXIII) (0.340 g, 0.86 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) y se agregó a la reacción la cual se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y posteriormente se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se separó y se llevó cuidadosamente a un pH = 3 con HCI acuoso. La capa acuosa posteriormente se extractó con ¡PrOH/cloroformo al 10%. Las capas orgánicas combinadas se secaron posteriormente (Na2S04), se filtraron y concentraron para proporcionar ácido 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXIV) en la forma de un sólido color blanco-pardo (246 mg, 0.60 mmoles, 70% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 13.26 (br. s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H) 1.61 (m, 2H); ESIMS encontrado para C21H23N5O4 m/z 410.0(M + H).
Paso 4
Se agregó HATU (0.190 g, 0.5 mmoles) a una solución de ácido 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1 - (tetra hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXIV) (0.39 g, 1.21 mmoles) y diisopropiletilamina (0.174 mL, 1.0 mmoles) en DMF se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 5 minutos, la solución se adicionó con 3-aminopiridina (CXXV) (0.047 g, 0.5 mmoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. El DMF se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se trató con agua, se sonicó brevemente y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua fría y se secaron a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 4 g (100% de DCM? 5:95 MeOH:DCM) para producir 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 -(tetra h id ro-2H -piran -2-il)-1 H -i ndazol-3-carboxamida (CXXVI) en la forma de un sólido color crema (323 mg, 0.67 mmoles, 55% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 10.56 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.64, 3.84 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H) 1.52 (m, 2H); ESIMS encontrado para C2iH23N504 m/z 410.0(M + H).
Paso 5
Se agregó TFA (5 ml_) a una solución de 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXVI) (0.134 g, 0.27 mmoles) y trietilsilano (0.110 ml_, 0.69 mmoles) en DCM (5 mL) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se trató con agua, se sometió a ultrasonido brevemente para dispersar los sólidos, se hizo base en un pH 9.0 con NH4OH 5 N y se volvió a someter a ultrasonido. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua fría y se purificaron mediante cromatografía de columna (100% de DCM? 5:95 MeO H[7N NH3]:DCM) para producir 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (1) en la forma de un sólido color blanco (35.8 mg, 0.09 mmoles, 33% rendimiento). 1H R N (DMSO-d6) d ppm 13.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.41 (dd, J= 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H); ESIMS encontrado para C2iH19N702 m/z 402.3(M + H).
Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior.
N-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 23.
Sólido color marrón. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.53 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.60 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 894 (d, J = 2Hz, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS encontrado para C18H12FN50 m/z 334 (M + 1).
Ejemplo 2
La preparación de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (2) se ilustra a continuación en el Esquema 28.
Esquema 28
Paso 1
Se agregó HATU (1.125 g, 2.96 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXVIII) (0.876 g, 2.69 mmoles) y diisopropiletilamina (1.03 mL, 5.92 mmoles) en DMF se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 5 minutos, la solución se adicionó con 5-amino-2-trifluorometil piridina (CXXVII) (0.479 g, 2.96 mmoles). La solución se agitó 24 horas a temperatura ambiente bajo argón. El DMF se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se trató con agua, se sónico brevemente y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua fría y se secaron a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (100% de
hexanos? 7:93 EtOAc:hexanos) para producir 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVIll) en la forma de un sólido color blanco (1.17 g, 2.50 mmoles, 93% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 10.93 (s, 1H), 9.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 6.8, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), ), 6.04 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H). 1.66-1.61 (m, 2H); ESIMS encontrado para C19H16BrF3N402 m/z 470.0 (M + H).
Paso 2
Una solución de 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVIll) (0.469 g, 1 mmoles), ácido 5-fluoro-piridil-3-borónico (CXXIX) (0.156 g, 1.1 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0.318 g, 1.5 mmoles) y agua (con extracción de gases, 1 ml_) en DMF (10 ml_) se purgó con argón. Se agregó
Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.034 g, 0.03 mmoles) y la solución se purgó nuevamente con argón. La reacción se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas cuando la TLC mostró la desaparición del material de partida. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el solvente en exceso bajo vacío. El residuo se trató con agua, se sónico brevemente y los sólidos formados se filtraron. Los sólidos se lavaron con agua fría y se secaron bajo vacío a temperatura
ambiente, lo cual se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (2:8 EtOAc:hexanos? 3:7 EtOAc: hexanos) para producir 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXX) en la forma de un sólido color blanco (427 mg, 0.88 mmoles, 88% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 10.95 (s, 1H), 9.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 6.11 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H). 1.69-1.65 (m, 2H); ESIMS encontrado para C24H19F4N502 m/z 486.0 (M + H).
Paso 3
Se agregó TFA (10 mL) a una solución de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXX) (0.420 g, 0.86 mmoles) y trietilsilano (0.345 mL, 2.16 mmoles) en DCM (10 mL) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se trató con agua, se sometió a ultrasonido brevemente para dispersar los sólidos, se hizo base a un pH de 9.0 con NH4OH 5 N y se volvió a someter a ultrasonido. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron con aire a temperatura ambiente. Los sólidos se suspendieron en una mezcla de
DC :MeOH (1:1) e hirvieron para obtener una solución clara. La solución se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos formados fueron filtrados, se lavaron con DCM y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente para obtener 5-(5-fiuoropiridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (2) en la forma de un sólido color blanco (72.9 mg, 0.18 mmoles, 21% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.13 (br. s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.63 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H); ESIMS encontrado para C19HHF4N5O m/z 402.30 (M + H).
Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 anterior.
3
5-(Piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 3.
Sólido color blanco (19% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.03 (br. s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (m,
1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.54 (m, 1H); ESIMS encontrado para C19H11F4N50 m/z 384.0 (M + H).
37
N-(1 -Metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 37.
Sólido color verde claro (76.7 mg, 0.20 mmoles, 48.4% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.93 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 8Hz, J=3Hz, 1H), 7.81 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 2H), 8.16 (d, J=8Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 13.96 (s, 1H); ESIMS encontrado para C18H13F3N60 m/z 387.1 (M + H).
42
5-(Piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 42.
Sólido color blanco (54.5 mg, 0.17 mmoles, 78% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 4.53 (d, J=6Hz, 2H),
7.35 (dd, =8Hz, J=5Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 5Hz, J=2Hz, 1H), 8.57 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.59 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2Hz, 1H), 9.16 (t, J = 6Hz, 1H), 13.77 (s, 1H); ESIMS encontrado para Ci9H15N50 m/z 330 (M + H).
48
5-(Piridin-3-il)-N-(4-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-M)-1 H-indazol-3-carboxamida 48.
Sólido color blanco (67 mg, 0.17 mmoles, 62% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.52 (dd, J=8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.12 (td, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 8.41 (t, J=1Hz, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J = 2Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5Hz, 1H), 8.92 (d, J = 3Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS encontrado para dgH^FsNsO m/z 384.0 (M + H).
53
5-( Piridin-3 -il)-N-(6-(pirrol¡din-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 53.
Sólido color beige (23.8 mg, 0.06 mmoles, 44.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.92-1.97 (m, 4H), 3.38 (t, J=7Hz, 4H), 6.46 (d, =9Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.80 (dq, = 9Hz, J=2 z, 2H), 7.97 (dd, =9Hz, J=3Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8Hz, J=4Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (d, =3Hz, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, =2Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.86 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H2o 60 m/z 385.1
58
N-(4-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 58.
Sólido color blanco (32.7 mg, 0.08 mmoles, 37.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.84-0.88 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8Hz, J=5Hz, 1H), 7.73 (d, =6Hz, 1H), 7.82 (dd, J=12Hz, J = 9Hz, 2H), 8.12 (dt, J=9Hz, J=4Hz, 1H), 8.34 (d, J=6Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22Hi8N602 m/z 399.0 (M + H).
181
N-(6-(Ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 181.
Sólido color amarillo claro (18 mg, 0.04 mmoles, 16.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.50-1.64 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 4.24 (quin, J=S z, 1H),
7.53 (dd, J = 8Hz, J=5Hz, 1H), 7.84 (ABq, 2H), 8.03 (d, J = 9Hz, 1H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.45 (d, J=8Hz, 1H), 8.48 (s, 1H),
8.54 (dd, J=9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2Hz, 1H), 9.16 (d, = 2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.08 (brs, 1H);
ESI S encontrado para C24H22N6O2 m/z 427.1 (M + H).
Ejemplo 3
La preparación de N,5-di(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (4) se ilustra a continuación en el Esquema 29.
Esquema 29
Paso 1
Se disolvió 5-yodo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (CXIV) (1.53 g, 4.30 mmoles), ácido piridina-3-borónico (CXXXI) (0.58 g, 4.73 mmoles) y fosfato de potasio tribásico (1.37 g, 6.45 mmoles) en 1,4-dioxano (43.0 ml_) y agua (9.0 tnL). Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.50 g, 0.4301 mmoles), y la reacción se calentó a una temperatura de 95°C durante 2.5 horas. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y se lavó en secuencias con agua y salmuera. El material se secó (MgS04), se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 40 g (100% de hexanos? 1:1
EtOAc:hexanos) para producir 5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2 H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (CXXXII) (0.62 g, 2.02 mmoles, 47% rendimiento) en la forma de un sólido amorfo color marrón. 1H RMN (DMSO-de) d ppm 10.23 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J- 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.13 (dd, J= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H); ESIMS encontrado para C18H17N302 m/z 308 (M + H).
Paso 2
A una solución de nitrato de plata (0.55 g, 3.25 mmoles) en agua (10 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.26 g, 6.50 mmoles) en agua (5 mL) para producir un precipitado color café. Se agregó a la reacción 5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (CXXXII) (0.40 g, 1.30 mmoles) disuelto en 1,4-dioxano (3 mL), lo cual se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente la reacción se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se separó y se llevó cuidadosamente a un pH = 3 con HCI acuoso al 10%. La capa acuosa se extrajo posteriormente cinco veces con iPrOH/cloroformo (1/9). Las capas orgánicas combinadas se secaron posteriormente (MgS04) y concentraron para producir ácido 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxílico (CXXXIII) (0.30 g, 0.93 mmoles, 70% rendimiento)
en la forma de un sólido color blanco. 1H R N (DMSO-d6) d ppm 13.28 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.83 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 2H).
Paso 3
A una solución de ácido 5-(piridin-3-il)- -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXXXIII) (0.39 g, 1.21 mmoles) y 3-aminopiridina (CXXVII) (0.11 g, 1.21 mmoles) en DMF (4.0 mL) se le agregó N , N-diisopropiletilamina (0.42 mL, 1.21 mmoles). La solución se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar HATU (0.46 g, 1.21 mmoles). Se eliminó el baño de hielo, y la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el DMF bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó en secuencias con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 25 g (100% de CHCI3? 2:98 MeOH:CHCI3) para producir N,5-di(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXXIV) (0.36 g, 0.90 mmoles, 75% rendimiento) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm
10.56 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 2H); ESIMS encontrado para C23H21N5O2 m/z 400 (M + H).
Paso 4
Se agregó TFA (5.0 mL) a una solución de N,5-di(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida
(CXXXIV) (0.36 g, 0.90 mmoles) y trietilsilano (0.29 mL, 1.81 mmoles) en DCM (5.0 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 5.0 mL adicionales de TFA y la solución se agitó nuevamente durante la noche. Los solventes se eliminaron, y el residuo se trató con amonia 7N en MeOH. Los solventes se eliminaron nuevamente y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un cartucho de gel de sílice de fase normal Thomson de 12 g (100% de CHCI3? 5:95 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir N ,5-di(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (4) (0.23 g, 0.73 mmoles, 82% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.15-
8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H); ESIMS encontrado para C 8H13N50 m/z 316 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 anterior.
5
N-(3'-Fluorobifenil-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 5.
Sólido color blanco (77 mg, 0.19 mmoles, 69% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 13.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 6H), 7.24-7.22 (m, 1H); ESIMS encontrado para C25H17FN40 m/z 409 (M + H).
6
5-(Piridin-3-il)-N-(piridin-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida 6. Sólido color crema (52 mg, 0.16 mmoles, 77%
rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.05 (br, 1H), 10.83 (s, 11-1), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 3H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94 (dd, J= 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H); ESIMS encontrado para Ci8H13N50 m/z 316 (M + H).
7
N-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 7.
Sólido color crema (37 mg, 0.10 mmoles, 47% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.19 (s, 6H); ESIMS encontrado para C2iH2oN60 m/z 373 (M + H).
8
5-(Piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 8.
Sólido color crema (38 mg, 0.10 mmol, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 13.99 (br, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 4H); ESIMS encontrado para CasHaaNeO m/z 399 (M + H).
9
N-(5-(3-Fluorofenil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 9.
Sólido color blanco (35 mg, 0.09 mmol, 47% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.05 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 4.83, 4.83 Hz, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H). ESIMS encontrado para C24 H16FN50 m/z 410.5 (M + H).
N-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 11.
Sólido color blanco (11 mg, 0.03 mmol, 65% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 14.10 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65-8.59 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.80-2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 414.0 (M + H).
12
N-(6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 12.
Sólido color blanco (31 mg, 0.07 mmol, 39% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 13.86 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.42-2.39 (m,
4H), 2.21 (s, 3H). ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 414.3 (M + H).
14
N-(Piridazin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida
14.
Sólido color crema (50 mg, 0.16 mmol, 99% rendimiento).
1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.20-13.90 (br, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.71-9.70 (m, 1H), 9.09-9.08 (m, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C17H12N60 m/z 317 (M + H).
15
N-(6-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3- l)-1 H-indazol-3-carboxamida 15.
Sólido color blanco (42 mg, 0.10 mmol, 81% rendimiento)
1H RMN (DMSO-d6) d ppm 13.97 (br, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.42-2.28 (m, 8H),2.15 (s, 3); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428 (M + H).
Ejemplo 4
La preparación de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (13) se ilustra a continuación en el Esquema 30.
Esquema 30
Paso 1
A una solución en agitación de 3-aminopiridina (CXXV) (0.195 g, 0.2.07 mmol) en DMF (10 ml_), se le agregó ácido 5-bromo-1 H-indazol-3-carboxílico (CXV) (0.500 g, 0.2.07 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.723 ml_, 4.15 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se adicionó con HATU (0.787 g, 2.07 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La solución se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (1:99 MeOH[7N
NH3]:CHCI3? 4:96 MeOH[7N NH3]:CHCI3) para producir 5-bromo-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) (0.200 g, 0.63 mmol, 30% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. ESIMS encontrado para C13H9BrN40 m/z 318.0 (M + H).
Paso 2
A un frasco de microondas se le agregó 5-bromo-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) (0.200 g, 0.63 mmol), ácido 5-fluoropiridina-3-borónico (CXXIX) (0.098 g, 0.694 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.036 g, 0.032 mmol), fosfato de potasio (0.201 g, 0.947 mmol), agua (1 mL), y DMF (5 mL). Se tapó el frasco de reacción, se purgó con argón y se calentó bajo irradiación de microondas durante 1 hora a una temperatura de 180°C. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celita y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (100% CHCI3-? 2:98 MeOH[7N NH3]: CHCI3) para producir 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (13) (4 mg, 0.01 mmol, 2% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 14.02 (br s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H). ESIMS encontrado para C18H12FN50 m/z 334.0 (M + H).
Ejemplo 5
La preparación de N-(piridin-3-il)-5-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (16) se ilustra a continuación en el Esquema 31.
Esquema 31
Paso 1
Se llevó a cabo la preparación del intermediario de 5-bromo-N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXV) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 19, Paso 4. Sólido color amarillo claro (5.5 g, 13.7 mmol, 88% rendimiento). ESIMS encontrado para C18H17BrN402 m/z 401.1 (M79Br + H) y 403.1 (Ma 81 Br
Pasos 2-3
Se llevó a cabo la preparación del intermediario de N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXVIII) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 26, Pasos 1-2. Sólido color marrón (295 mg, 0.63 mmol, 84% rendimiento). ESIMS encontrado para C24H20F3 5O2 m/z 468.1 (M + H).
Paso 4
Se llevó a cabo la preparación de N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (16) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 28, Paso 4.
Sólido color blanco (95 mg, 0.25 mmol, 39.3% rendimiento). 1H
RMN (DMSO-d6) d ppm 7.40 (dd, J = 2.2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (d, J
= 2Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.72 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C19H12F3N50 m/z 383.9 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 anterior.
5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)pir¡din-3-il)-1H-¡ndazol-3-carboxamida 26.
Sólido color blanco (93 mg, 0.21 mmol, 78% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.24 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 7.86 (Abq, J = 8Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 7Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2Hz, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H1SF3N60 m/z 441.0 (M + H).
32
N-(5-(3-(Piridin-3-ilcarbamoil)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)morfolina-4-carboxamida 32.
Sólido color blanco (132 mg, 0.30 mmol, 56% rendimiento). H RMN (DMSO-de) d ppm 3.49 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 2Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.09 (d, 2Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H21N7O3 m/z 444.3 (M + H).
36
5-(5-((Dimetilamino)met¡l)piridin-3-il)-N-(6-(2-fluorofenox¡) piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 36.
Sólido color blanco (137 mg, 0.28 mmol, 53% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 2.20 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 7.16 (d, J = 9Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.82 (d/Abq, J = 9Hz, J = 1 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 2Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.97 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H23FN602 m/z 383.1 (M + H).
38
5-(5-(Ciclopropanecarboxamido)piridin-3-il)-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 38.
Sólido color blanco (39 mg, 0.08 mmol, 61% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 0.83-0.90 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 1H),
2.25 (brs, 3H), 2.45 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.86 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 10Hz, J = 3Hz, 2H), 8.76 (d, J = 2Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.90 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H27N8O2 m/z 497.4 (M + H).
39
5-(5-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 39.
Sólido color blanco (128 mg, 0.27 mmol, 45% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 0.82-0.90 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 1H), 7.84 (s, 2H0, 7.92 (d, J = 9Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 8.77 (d, J = 2Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H17F3N6O2 m/z 467.1 (M + H).
40
5-(5-((Dimetilamiiio)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 40.
Sólido color blanco (312 mg, 0.84 mmol, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.21 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J = 9 Hz, J = 2Hz, 2H), 8.01 (t, J = 2Hz, 11-1), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 4Hz, J = 1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 13.99 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C2iH2oN60 m/z 373.0 (M + H).
41
5-(5-(Ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 41.
Sólido color blanco (148 mg, 0.37 mmol, 71% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 0.83-0.90 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.43 (t, J = 2Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H18N602 m/z 399.0 (M + H).
N-(Piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-¡ndazol-3-carboxamida 43.
Sólido color blanco (157 mg, 0.39 mmol, 76% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.70-1.74 (m, 4H), 2.46-2.52 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.02 (t, J = 2Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H22 60 m/z 399.0 (M + H).
44
N-(6-Etoxipiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 - ilmetil)piridin-3-il)- 1 H-indazol-3-carboxamida 44.
Sólido color blanco (62 mg, 0.14 mmol, 39% rendimiento). H RMN (DMSO-de) d ppm 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.70-1.74 (m, 4H), 2.47-2.52 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d/Abq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.01
(t, J = 2Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.94 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H26N602 m/z 443.4 (M + H).
45
N-(6-Etoxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)- 1 H-indazol-3-carboxamida 45.
Sólido color blanco (98 mg, 0.21 mmol, 44% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.32 (t, J = 7Hz, 3H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9Hz, 1H), 7.81 (d/Abq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 7.99 (t, J = 2Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C26H28 602 m/z 457.3 (M + H).
46
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 46.
Sólido color blanco (126 mg, 0.31 mmol, 52% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 2.39 (brs, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 7.99 (t, J-2Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.48 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H24 N60 m/z 413.0 (M + H).
47
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 47.
Sólido color blanco (150 mg, 0.31 mmol, 71% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.34-1.42 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 4H), 2.37 (brs, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H23F3N6O m/z 481.0 (M + H).
49
N-(Piridin-3-il)-5-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-1 H-indazol-3-carboxamida 49.
Sólido amorfo color marrón (53.4 mg, 0.13 mmol, 72% rendimiento).1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.70-1.71 (m, 4H), 2.47-2.49 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 13.93 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H23N50 398 (M + H).
50
N-(6-Fenilpiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 50.
Sólido escamoso color marrón (61.3 mg, 0.13 mmol, 74% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.71-1.72 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.81-7.86 (m,
2H), 8.00 (d, J = 9Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.49-8.50 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 9.18 (d, J = 3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H2eN60 m/z 475 (M + H).
51
N-(Piridin-3-il)-5-(6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol- 3-carboxamida 51.
Sólido amarillo (32 mg, 0.08 mmol, 37.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.94-2.01 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 3H), 8.43 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22H2oN60 m/z 385.0 (M + H).
52
N-(6-Cianopiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-1 H-indazol-3-carboxamida 52.
Sólido color beige (52 mg, 0.12 mmol, 49.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.70-1.75 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 7.85 (dq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2Hz, 1H), 11.18 (s, 1H), 14.13 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H2iN70 m/z 424.3 (M + H).
54
5-(6-Metoxipiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 54.
Sólido color blanco (79.7 mg, 0.23 mmol, 44.2% rendimiento).1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.91 (s, 3H), 6.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9Hz, J = 5Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 11 Hz, J = 2Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3Hz, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H); ESIMS encontrado para Ci9H15N502 m/z 346.0 (M + H).
55
5-(5-Bencilpiridin-3-il)-N-(pirid¡n-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 55.
Sólido color amarillo (101.9 mg, 0.25 mmol, 76% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 4.09 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.99 (t, J = 2Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H19N50 m/z 406 (M + H).
56
5-(5-Fenoxipiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 56.
Sólido color blanco (73.6 mg, 0.18 mmol, 75% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.17-7.18 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 1H), 7.80-7.81 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 2H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.74 (d, J = 2Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H17N502 m/z 408 (M + H).
57
5-(5-(Pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 57.
Sólido color blanco (64 mg, 0.14 mmol, 35.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.67-1.74 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 8.00 (d, J = 2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5Hz, 1H), 8.81 (d, J-2HZ, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C^HaiFsNeO m/z 467.3 (M + H).
59
5-(5-(Ciclohexilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 59.
Sólido color café claro (117 mg, 0.27 mmol, 49.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.10-1.21 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H),
1.86-1.91 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9Hz, 1H), 8.30-8.36 (m, 2H), 8.48 (t, J = 2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 14.04 (s 2 m/z 441.0 (M + H).
60
5-(3-Fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 60.
Sólido color blanco (43 mg, 0.08 mmol, 76.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.23 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 7.12 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.02 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C26H24F4N60 m/z 513.3 (M + H).
61
5-(5-((4-MetMpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 61.
Sólido color blanco (81.6 mg, 0.19 mmol, 55% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 8H), 3.60 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3Hz, 1H), 10.74 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H25N70 m/z 427.8 ( + H).
62
N-(6-Cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 62.
Sólido color crema (42 mg, 0.10 mmol, 36.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.85 (d, J = 1 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 2Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2Hz, 1H), 11.18 (s, 1H), 14.12 (brs, 1H); 0 m/z 438.1 (M + H).
63
5-(5-(Piperid¡n-1 -ilmet¡l)piridin-3-M)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxanüde 63.
Sólido color blanco (78 mg, 0.16 mmol, 49% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.35-1.44 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.59 (brs, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.93 (d, J = 9Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H23 3N6O m/z 481.1 (M + H).
64
5-(5-(Morfolinometil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 64.
Sólido color blanco (77 mg, 0.19 mmol, 66% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 2.41-2.43 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.02-8.03
(m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415 (M + H).
65
N-(6-Fenilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 65.
Sólido color blanco (61.5 mg, 0.13 mmol, 68% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.38-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.50-8.51 (m, 2H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 9.18 (d, J = 3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESI encontrado para C3oH28N60 m/z 489
66
5-(5-Cianopiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 66.
Sólido color beige (107 mg, 0.31 mmol, 66.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.40 (dd, J = 8Hz, J = 4Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (t, J = 2Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 14.06 (s, 1H); ESIMS encontrado para C19H12N60 m/z 340.8 (M + H).
5-(3-Fluoro-5-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-N-(pirid¡n-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 67.
Sólido color amarillo (84 mg, 0.20 mmol, 66% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.39 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 4H), 2.37-2.38 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.44-8.45 (m, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.97 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H24FN5O m/z 430 (M + H).
68
5-(5-(Morfolinometil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxamida 68.
Sólido color blanco (72 mg, 0.15 mmol, 30.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 2.43 (brs, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.85 (Abq, J = 9Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2Hz, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H21F3 6O2 m/z 483.3 (M + H).
69
N-(6-Morfolinopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 - ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 69.
Sólido amarillo claro (58 mg, 0.12 mmol, 36.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.44 (m, 2H), 1.51 (quin, J = 5Hz, 4H), 2.33-2.40 (m, 4H), 3.40 (t, J = 5Hz, 4H),
3.56 (s, 2H), 3.71 (t, 5Hz, 4H), 6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2Hz, 1H), 8.79 (d, J-2Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C28H31N702 m/z 498.0 (M + H).
70
N-(6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 70.
Sólido color amarillo claro (37 mg, 0.07 mmol, 39.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.44 (m, 2H), 1.51 (quin, J = 5Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 8H), 3.44 (t, J = 5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.86 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3Hz, 1H), 8.81 (d, J = 3Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.89 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H34N80 m/z 511.5 (M + H).
71
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 71.
Sólido color marrón (53.9 mg, 0.11 mmol, 53% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.38-1.39 (m, 2H), 1.51-1.52 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.46 (d, J = 9Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 8.46-8.47 (m, 2H), 8.49 (d, J = 3Hz, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H3iN70 m/z 482 (M + H).
72
N-(6-(3-Fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)- H-indazol-3-carboxamida 72.
Sólido color blanco (54.8 mg, 0.11 mmol, 64%
rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 2.38-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS encontrado para C3oH27FN60 m/z 507 (M + H).
N-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 73.
Sólido color blanco (50.8 mg, 0.10 mmol, 55% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.36-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.17 (d, J = 3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30H27FN6O m/z 507 (M + H).
74
N-(6-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 74.
Sólido color amarillo claro (88.5 mg, 0.17 mmol, 61.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.38-1.42 (m, 2H), 1.51 (quin, J = 5Hz, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.34-2.40 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.56 (S, 2H), 3.61 (t, J = 7Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz,- 1H), 7.98 (t, J = 2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2Hz, 2H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.84 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H36N80 m/z 513.5 (M + H).
75
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida 75.
Sólido color blanco (53 mg, 0.13 mmol, 33.7%
rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.00 (t, J = 2Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 6Hz, J = 3Hz, 1H), 8.47 (t, J = 1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.09 (d, J = 6Hz, 1H), 9.71 (dd, J = 3Hz, J = 1 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H), 14.16 (brs, 1H); ESI S encontrado para C23H23N7O m/z 414.1 (M + H).
76
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 76.
Sólido color blanco (26.8 mg, 0.06 mmol, 27% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.38-1.39 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 4H), 2.36-2.37 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2Hz, 1H), 9.17 (t, J = 6Hz, 1H), 13.7 C25H25N60 m/z 427 (M + H).
77
N-Ciclohexil-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 77.
Sólido color blanco (50.4 mg, 0.12 mmol, 72.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 6 ppm 1.12-1.47 (m, 7H), 1.50-1.53 (m, 4H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 2H), 2.37-2.38 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2Hz, 1H), 13.67 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H31N5O m/z 418 (M + H).
78
N-(Benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 78.
Sólido color blanco (48.6 mg, 0.11 mmol,
rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.51 (quin, J = 5Hz, 4H), 2.36-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9Hz, J = Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9Hz, J = 1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 12Hz, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.89 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H25N5O3 m/z 456.0 (M + H).
79
N-(2,3-Dihidrobenzo[¿>][1,4]dioxin-6-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 79.
Sólido color blanco (98.4 mg, 0.21 mmol, 38.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.51 (quin, J = 5Hz, 4H), 2.34-2.41 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.20-4.27 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9Hz, J = 1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9Hz, J = 1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 2Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 12Hz, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H27N5O3 m/z 470.4 (M + H).
80
N-(5-Bencilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 80.
Sólido color blanco (81.9 mg, 0.16 mmol, 59% rendimiento). 1H NM (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.41 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.37-2.39 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.98-7.99 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2Hz, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.97 (s, 1H); ESIMS encontrado para C3iH3oN60 m/z 503 (M + H).
81
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(pirazin-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida 81.
Sólido color blanco (104 mg, 0.25 mmol, 41.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 5 ppm 1.35-1.42 (m, 2H), 1.51
(quin, J = 5Hz, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.83 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 413.9 (M + H).
82
N-Fenil-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-M)-1H-indazol-3-carboxamida 82.
Sólido color blanco (97.8 mg, 0.24 mmol, 81% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.37-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7.907.92 (m, 2H), 7.99-8.00 (m, 1H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 13.92 (s, 1H); m/z 412 (M + H).
83
(4-Metilpiperazin-1-il)(5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-
1 H-indazol-3-il)metanona 83.
Sólido amorfo color amarillo claro (74.6 mg, 0.18 mmol, 93% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.38-1.39 (m, 2H), 1.48-1.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.72-3.73 (m, 2H), 4.01-4.02 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2Hz, 1H), 13.64 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H3oN60 m/z 419 (M + H).
84
5-(5-(((2R,6S)-2,6-Dimetliilpiperidin-1 -il)metil)piridin-3-il)- N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 84.
Sólido color beige (76.5 mg, 0.17 mmol, 75.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.00 (d, J = 6Hz, 6H), 1.21-1.35 (m, 3H), 1.55 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7Hz, 3Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9Hz, J = 1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H); ESIMS encontrado para CaeHssNsO m/z 441.3 (M + H).
86
N-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 86.
Sólido color blanco (41.5 mg, 0.09 mmol, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.36-2.39 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.81 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2Hz, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.49-8.50 (m, 2H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C27H3iN70 m/z 470 (M + H).
87
N-(1-Metilpiperidin-4-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 87.
Sólido amorfo color blanco (18.2 mg, 0.04 mmol, 59.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.18
(s, 3H), 2.37-2.38 (m, 4H), 2.77 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2Hz, 1H), 13.70 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25H32N6O m/z 433
106
N-(5-((Dimetilam¡no)met¡l)piridin-3-¡l)-5-(5-(pirrol¡din-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 106.
Sólido color blanco (39.4 mg, 0.09 mmol, 74% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.71-1.73 (m, 4H), 2.49-2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.81 (d, J = 9Hz, 1H), 7.84 (ABq, J = 9Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2Hz, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456 (M + H).
124
N-(5-((4-MetMpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)pir¡din-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 124.
126
N-(6-(Piperidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 126.
Sólido color gris (92.7 mg, 0.19 mmol, 29.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.48-1.64 (m, 12H), 2.32-2.43 (m, 4H), 3.48 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.83 (d, J = 9Hz, 1H), 7.80 (ABq, J = 10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.47 (d, J = 10Hz, 2H), 8.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.86 (s, 1H);
ESIMS encontrado para C29H33N7O m/z 496.5 (
162
N-(3-Fluorofenil)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 162.
Sólido color blanco (176 mg, 0.41 mmol, 56.8% rendimiento).1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1,55 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.93 (dt, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8Hz, J = 1 Hz, 1H), 7.82 (d/Abq, J = 9Hz, J = 1 Hz, 2H), 7.89 (td, J = 12Hz, J = 2Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 10.66 (s, 1H), 13.97 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H24FN5O m/z 430.0 (M + H).
163
5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil) piridin -3-il)-N -(tetra h id ro-2 H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida 163.
Sólido amorfo color marrón (88 mg, 0.21 mmol, 88% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.37-2.38 (m, 4H), 3.39-
3.42 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2Hz, 1H), 13.72 (s, 1H); ESIMS encontrado
168
N-(5-Fluoropiridin-3-M)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 168.
Sólido color blanco (286 mg, 0.66 mmol, 56% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.39 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.07 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C2 H23FN60 m/z 431.4 (M + H).
169
N-(6-(4-Hidroxipiperidin-1- il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-
ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 169.
Sólido color crema (33 mg, 0.06 mmol, 53.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.32-1.43 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 4H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 4H), 3.04 (t, J = 10Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9Hz, 1H), 7.80 (ABq, J = 10Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7Hz, 2H), 8.47 (d, J = 10Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado pa ra C29 H33N7O2 m/z 512.3 (M + H).
170
5-(5-((4-Hidroxipiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 170.
Sólido color crema (125.4 mg, 0.25 mmol, 73.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.93-1.96 (m, 4H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 4H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4Hz, 1H), 6.46 d, J = 9Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.85 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H31N7O2 /z 498 (M + H).
172
N-(5-Metil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 172.
Sólido color crema (186 mg, 0.38 mmol, 72.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.34-1.43 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 4H), 2.30 s, 3H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.6Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.81 (ABq, J = 10Hz, 2H), 7.89 (d, J = 2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8Hz, 2H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.86 (s, 1H); E m/z 496.4 (M + H).
173
N-(6-(Azetidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 173.
Sólido color crema (184 mg, 0.38 mmol, 62.6% rendimiento). 1H RMN (DMS0-d6) d ppm 1.35-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (quin, J = 7Hz, 2H), 2.34-
2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.00 (t, J = 7Hz, 4H), 7.81 (ABq , J = 10Hz, 2H), 7.85 (d, J = 2Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2Hz, 1H), 8.47 (d, J = 10Hz, 2H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H3iN70 m/z 482.0 (M + H).
174
N-(6-(Azetidin-1 -il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 - ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 174.
Sólido color blanco (14.9 mg, 0.03 mmol, 11.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.32 (quin, J = 7Hz, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7Hz, 4H), 6.39 (d, J = 9Hz, 1H), 7.77- 7.83 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.42-8.53 (m, 3H), 8.78-8.84 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H29N7O m/z 468.0 (M + H).
N-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-
il)-1H-indazol-3-carboxamida 175.
Sólido color blanco (31.2 mg, 0.07 mmol, 25.8% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.84 (d, J = 9Hz, 1H), 7.81 (ABq, J = 12Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9Hz, J = 2.7Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 10Hz, J = 1 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H2eNe02 m/z 443.4 (M + H).
176
N-(2-Am¡nopirimidin-5-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 176.
Sólido color amarillo (412 mg, 0.96 mmol, 52.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.35-2.41 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.81 (ABq, J = 10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 12Hz, J = 2Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.91 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H24N80 m/z 429.3 (M + H).
177
N-(6-(Piperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)- H-indazol-3-carboxamida 177.
Sólido color marrón (160 mg, 0.32 mmol, 28.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5Hz, 4H), 3.36 (t, J = 5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9Hz, 1H), 7.81 (ABq, J = 10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9Hz, J = 2.7Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2Hz, 1H), 10.29 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H32N80 m/z 497.1 (M + H).
178
N-(6-Hidroxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 178.
Sólido color crema (78.3 mg, 0.18 mmol, 52.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H),
I.48-1.54 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.38 (d, J 10Hz, 1H), 7.80 (ABq, J = 11 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 10Hz, J 3Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1 h 8.48 (d, J = 2Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2Hz, 1H), 10.27 (s, 1 h I.42 (brs, 1H), 13.87 (brs, I m/z 429.1 (M + H).
179
5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidina-1-carbonil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 179.
Sólido amarillo claro (61 mg, 0.12 mmol, 37.8% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.17 (d, J = 5Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9Hz, 1H), 7.84 (Abq, J = 11 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 8.82 (d, J = 2Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2Hz, 1H), 10.91 (s, 1H), 14.05 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C29H31N7O2 m/z 510.6 (M + H).
181
N-(6-(Ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 181.
Sólido color amarillo claro (18 mg, 0.04 mmol, 16.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.50-1.64 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 4.24 (quin, J = 8Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.84 (ABq , 2H), 8.03 (d, J = 9Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 9Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.08 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H22N602 m/z 427.1 (M + H).
182
5-(5-Aminopiridin-3-il)-N-(6-(piperidin-1 - il)piridin-3-indazol-3-carboxamida 182.
Sólido color crema (23.4 mg, 0.06 mmol, 19.4% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.51-1.63 (m, 6H), 3.47 (t, J = 5Hz, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.83 (d, J = 10Hz, 1H), 7.24 (t, J = 2Hz, 1H), 7.73 (dq, J = 9Hz, J = 2Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.84 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 414.3 (M + H).
5-(5-((3,3-D¡fluorop¡rrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 183.
Sólido color crema (307 mg, 0.61 mmol, 39.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.95 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.28 (tt, J = 13.5Hz, J = 7Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7Hz, 2H), 2.94 (t, J = 13.5Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.5Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.46 (d, J = 9Hz, 1H), 7.81 (dq, J = 8.5Hz, J = 1.5Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H27F2N7O m/z 504.0 (M + H).
184
N-(6-(Ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidm-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 184.
Sólido color blanco (3.2 mg, 0.01 mmol, 18.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.38 (brs, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.24 (quin, J = 7 Hz, 1H), 7.84 ( ABq , J = 10Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.5Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C3oH33N702 m/z 524.5 (M + H).
185
N-(6-(Metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 185.
Sólido color blanco (72 mg, 0.15 mmol, 56.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 2.39 (brs, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 10Hz, J = 1.5Hz, 2H), 8.83 (d, J = 2.5Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.5Hz, 1H), 11.19 (s, 1H), 14.13 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H26N6O3S m/z 491.1 (M + H).
186
5-(5-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-ca rboxamida 186.
Sólido color crema (196 mg, 0.41 mmol, 47.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.89-1.98 (m, 4H), 2.27 (brs, 3H), 3.25-3.42 (m, 12H), 6.45 (d, J = 9Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (q, J = 8.5Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.5Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H3oN80 m/z 483.4 (M + H).
187
5-(5-Morfolinopiridin-3-M)-N-(6-(pirrolidin-1 - il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 187.
Sólido color blanco (92 mg, 0.20 mmol, 43.5% rendimiento). 1H NM (DMSO-d6) d ppm 1.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 4.5Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.5Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.5Hz, 4H), 6.45 (d, J = 9Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (dq, J = 8.5Hz, J = 1.5Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz 1H), 8.33 (dd, J = 6.5Hz, J = 3Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26H27N702 m/z 470.5 (M + H).
188
5-(5-((3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 188.
Sólido color blanco (209 mg, 0.48 mmol, 56.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 2.23-2.32 (m, 2H), 2.76
(t, J = 7Hz, 2H), 2.94 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.40 (q, J = 8Hz, 1H), 7.83 (dq, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.5Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C23H2o 2N60 m/z 435.2 (M + H).
189
N-(Piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 189.
Sólido color blanco (30 mg, 0.08 mmol, 26.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.91-2.05 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.40 (q, J = 8Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 13.97 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C22H2oN60 m/z 385.2 (M + H).
190
5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-
il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 190.
Sólido color blanco (142 mg, 0.32 mmol, 39.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.92-1.97 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 6.46 (d, J = 9Hz, 1H), 7.80 (dq, J = 9Hz, J = 1.5Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.46-8.50 (m, 3H), 8.82 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H27N70 m/z 442.4 (M + H).
Ejemplo 6
La preparación de N-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (18) se ilustra a continuación en el Esquema 32.
Esquema 32
Paso 1
A una solución de 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVII) (7.0 g, 20.6 mmol) en DMF (80 ml_) y agua (16 ml_), se le agregó K3P04 (6.56 g, 30.9 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (CXXXI) (2.79 g, 22.7 mmol), Pd(PPh3)4 (1.19 g, 1.03 mmol) y la solución se purgó con argón y se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua, se secó sobre MgS04 se filtró y posteriormente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% DCM-? 1.5:98.5 MeOH:DCM) para proporcionar 5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXXXIX) en la forma de un aceite color naranja el cual se solidificó a temperatura ambiente (6.28 g, 18.6 mmol, 90% rendimiento). ESIMS encontrado para Ci9H19N303 m/z 338.0 (M + H).
Paso 2
Se llevó a cabo la preparación del intermediario de ácido 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxílico (CXL) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 25, Paso 4. Sólido color blanco (900 mg, 2.78 mmol, 15% rendimiento). ESIMS encontrado para C^H^NsOs m/z 324.1 (M + H).
Paso 3
Se llevó a cabo la preparación del intermediario de N-(6-(2-fluorofenoxi)pir¡din-3-M)-5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXLI) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 28, Paso 3. Sólido color crema (207 mg, 0.41 mmol, 66% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de) d ppm 1.60-1.69 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.84 (dt, J = 11 Hz, J = 4Hz, 1H), 3.99 (t, J = 11 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 10Hz, J = 2Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3Hz, J = 2Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5Hz, J = 2Hz, 1H), 8.66 (d, J = 3Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2Hz, 1H), 10.59 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29H24F 5O3 m/z 509.2 (M + H).
Paso 4
Se llevó a cabo la preparación de N-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (18) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 28, Paso 4. Sólido color blanco (128 mg, 0.30 mmol, 54.7% rendimiento). H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.16 (d, J = 9Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.13 (td, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3Hz, 1H), 8.59 (dd, J =
5Hz, J = 1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C24H16FN502 m/z 426.0 (M + H).
Los compuestos que se encuentran a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 anterior.
19
N-(6-(3-Fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 19.
Sólido color crema (148 mg, 0.35 mmol, 89.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 6.98 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9Hz, 1H), 7.44 (q, J = 7Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.14 (td, J = 6Hz, J = 2Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 5Hz, J = 1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 13.99 (s, 1H); ESIMS encontrado para C2-iH16FN502 m/z 426.0 (M + H).
20
N-(6-(4-Fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 20.
Sólido color blanco (82 mg, 0.19 mmol, 91.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 7.08 (d, J = 9Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 5Hz, J = 1 Hz, 1H), 9.02 (d, 2Hz, 1H), 10.67 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24H16FN502 m/z 426.0 (M + H). Ejemplo 7
La preparación de N-(6-carbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (180) se ilustra a continuación en el Esquema 33.
Esquema 33
Paso 1
A una solución de N-(6-cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (62) (200 mg, 0.45 mmol) en ácido acético glacial (2 ml_) calentado a una temperatura de 85°C, se le agregó cuidadosamente en forma de gotas ácido sulfúrico (2 mL). La reacción se calentó a una temperatura de 85°C durante otros 20 minutos antes de vertirse en hielo. La solución se hizo base con NH4OH 5N frío. Los sólidos formados se filtraron, se lavaron con frío, y se secaron bajo vacío. El sólido seco se suspendió en DCM y se le agregaron unas cuantas gotas de MeOH. Los sólidos insolubles se filtraron y desecharon. El filtrado se concentró y se suspendió nuevamente en DCM, se hirvió durante 15 minutos y se filtró. El sólido se secó bajo vacío para producir N-(6-carbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (180) en la forma de un sólido color blanco (192 mg, 0.42 mmol, 93.7% rendimiento). 1 H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 9Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2Hz, 1H), 9.15 (d, J = 2Hz, 1H), 10.83 (brs, 1H); ESIMS encontrado para C25H25N7O2 m/z 456.4 (M + H).
Administración y Composiciones Farmacéuticas
Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de la indazol-3-carboxam ida , o su enantiómero, diastereoisómero o tautómero correspondiente, o sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un transportador farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la presente invención también puede ser útil en combinación (administrado en conjunto o en secuencia) con otros agentes conocidos.
La administración de los compuestos aquí descritos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven a utilidades similares, incluyendo pero sin limitarse a administración oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica , intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontológica, neuroontológica, infraocular, subconjuntival, mediante inyección de cámara anterior del ojo, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrepleural, mediante irrigación de heridas, intrabucal, intra-abdominal, intra-articular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, mediante inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronquial, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intra torácica, mediante irrigación de
toracostom ia , epidural, intratimpanal, intracisternal, intravascular, ¡ntra entricular, intraósea, mediante irrigación de hueso infectado o mediante amplificación como parte de cualquier mezcla en adiciones con dispositivos protéticos. Las administraciones orales y parenterales son las acostumbradas para tratar las indicaciones.
Los compuestos de la presente invención proyectados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir soluciones sólidas, semisólidas, líquidas, coloides, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Las formas de dosificación, tal como por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, de liberación controlada o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas a través de métodos, tales como precipitación, cristalización, molido, triturado, procesamiento de fluido supercrítico, coacervación, coacervación compleja, encapsulación , emulsificación, combinación, secado por congelación, secado por rocío, o secado por evaporación. Se puede utilizar secado con microondas o radio frecuencia para este propósito. Los compuestos también pueden administrarse en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras (tabletas
y/o cápsulas), parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, para administración prolongada y/o sincronizada, pulsada, en un rango predeterminado.
Los compuestos se pueden administrar ya sea solos o más normalmente en combinación con un transportador farmacéutico convencional, excipiente o similar. El término "excipiente" se utiliza en la presente invención para describir cualquier ingrediente además del compuesto(s) de la invención. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de alúmina, lecitina, sistemas de suministro de fármaco de autoem ulsificación (SEDDS) tal como succinato de polietilenglicol 1000 de d-a-tocoferol, tensoactivos utilizados en formas de dosificación en farmacéutica tal como Tweens, poloxámeros u otras matrices de suministro polimérico y similares, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos, vegetales saturados, aguas, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos,
ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina. También se pueden utilizar de manera conveniente ciclodextrinas tales como a-, ß, y ?-ciclodextrina , o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para mejorar el suministro de los compuestos de las fórmulas aquí descritas. Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen un compuesto tal como aquí se describe, dentro del rango de 0.005% a 100% con el equilibrio elaborado de un transportador no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener de 0.001% a 100% de ingrediente activo, en una modalidad de 0.1 a 95%, en otra modalidad 75 a 85%, en una modalidad adicional 20 a 80%. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o podrán ser apreciados por los expertos en la técnica; por ejemplo, ver la Publicación de Rem ington : The Science y Practice of Pharmacy (Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia) , 21° Edición (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
En una modalidad preferida, las composiciones tomarán la forma de una forma de dosificación unitaria tal como una pildora o tableta, y por lo tanto la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sucrosa, fosfato de dicalcio, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; un enlazador tal como
almidón, goma, acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetable, PEG's, poloxámero 124 o triglicéridos) se encapsula en una cápsula (cápsula a base de gelatina o celulosa). Las formas de dosificación unitarias en donde los dos ingredientes activos se separan físicamente también están contempladas; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada fármaco; tabletas de dos capas; capas de gel de dos compartimentos, etc. También están contempladas formas de dosificación oral de liberación retardada o recubiertas entéricas.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, pueden ser preparadas por ejemplo disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo tal como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución, coloide, liposoma, emulsión, complejos, coacervado o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de humectación, agentes emulsificantes, cosolventes, agentes de solubilización, agentes de amortiguación de pH y similares (por ejemplo, acetato de
sodio, citrato de sodio, derivado de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina , oleato de trietanolamina, y similares).
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.25 mg/Kg a 50 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.25 mg/Kg a 20 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.50 mg/Kg a 19 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.75 mg/Kg a 18 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 1.0 mg/Kg a 17 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 1.25 mg/Kg a 16 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 1.50 mg/Kg a 15 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los
compuestos de la fórmula (I) es de 1.75 mg/Kg a 14 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 2.0 mg/Kg a 13 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 3.0 mg/Kg a 12 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 4.0 mg/Kg a 11 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de los compuestos de la fórmula (I) es de 5.0 mg/Kg a 10 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración simple de una dosis precisa.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración de dos veces al día de una dosis precisa.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración de tres veces al día de una dosis precisa.
Se pueden preparar los inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas, coloides,
liposomas, complejos, coaservados o suspensiones, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para reconstitución en líquido antes de la inyección. El porcentaje del compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica de las mismas, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, los porcentajes de ingrediente activo del 0.01% al 10% en solución se pueden emplear, y pueden ser mayores si la composición es un sólido o una suspensión, lo cual podría ser diluido subsecuentemente a los porcentajes anteriores.
En algunas modalidades, la composición comprenderá de 0.1 a 10% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá de 0.1 a 5% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá de 0.1 a 4% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá de 0.15 a 3% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá de
0.2 a 2% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 96 horas.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 72 horas.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 48 horas.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 24 horas.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 12 horas.
En algunas modalidades, se proporcionan las composiciones en formas de dosificación adecuadas para dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 6 horas.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m2 a 300 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis
de 5 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m2 a 100 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones se pueden administrar mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
En una modalidad preferida, las composiciones se pueden administrar al tracto respiratorio (incluyendo nasal y pulmonar) por ejemplo, a través de un nebulizador, inhaladores de dosis medida, atomizador, vaporizador, aerosol, inhalador de polvo seco, insuflador, instilación líquida u otro dispositivo o técnica adecuada .
En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para el suministro a la mucosa nasal se proporcionan para inhalación a través de la nariz. Para administración óptima a las cavidades
nasales, son útiles tamaños de partícula inhalados de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mieras son tamaños de partícula de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60 mieras siendo los preferidos. Para suministro nasal, se desea un tamaño de partícula inhalado mayor para maximizar el impacto en la mucosa nasal y para minimizar o prevenir el depósito pulmonar de la formulación administrada. En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para suministro a los pulmones se proporcionan para inhalación a través de la nariz o la boca. Para suministro óptimo a los pulmones, son útiles tamaños de partícula aerodinámicas inhaladas iguales o menores a 10 pm, con un tamaño de partícula aerodinámica de aproximadamente 0.1 a 10 mieras siendo la preferida. Las partículas inhaladas se pueden definir como gotas líquidas que contienen un fármaco disuelto, gotas líquidas que contienen partículas de fármaco suspendidas (en caso en donde el fármaco es insoluble en el medio de suspensión), partículas secas de substancia de fármacos puras, substancia de fármaco incorporado con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coaservados, agregados de nanopartículas de fármaco o partículas secas de un diluyente que contiene nanopartículas de fármaco incrustadas.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos proyectados para suministro respiratorio (ya sea sistémico o local) se pueden administrar como formulaciones
acuosas, soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburo halogenados con o sin alcohol, como un sistema coloidal, como emulsiones, coacervados o como polvo seco. Las formulaciones acuosas se pueden aerosolizar mediante nebulizadores líquidos que emplean ya sea atomización hidráulica o ultrasónica, o mediante sistemas de microbomba modificados (tipo inhaladores de vapor suaves, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas con base en propulsores pueden utilizar inhaladores adecuados de dosis medida presurizada (pMDIs). Los polvos secos pueden utilizar dispositivos de inhalación de polvo seco (DPIs), que tienen la capacidad de dispersar de manera efectiva la sustancia de fármaco. Se puede obtener un tamaño y distribución de partícula deseado, eligiendo un dispositivo adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la fórmula (I) aquí descritas se pueden administrar a los oídos a través de diversos métodos. Por ejemplo, se puede utilizar un catéter de ventana redonda (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6,440,102 y 6,648,873).
Alternativamente, las formulaciones se pueden incorporar en una mecha para utilizarse entre el oído exterior y medio (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,120,484) o absorberse en una esponja de colágeno u otro soporte sólido (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4,164,559).
Si se desea, las formulaciones de la presente invención se pueden incorporar en una formulación de gel (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 4,474,752 y 6,911,211).
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos proyectados para suministro a los oídos, se pueden administrar a través de un sistema de suministro y bomba implantado a través de una aguja directamente en el oído medio o interno (cóclea) o a través de un canal de electrodo de estilete de implante coclear o canal de suministro de fármaco preparado alternativo, tal como pero sin limitarse a una aguja a través del hueso temporal en la cóclea.
Otras opciones incluyen suministro a través de una bomba a través de una película delgada recubierta en un electrodo de canal múltiple o electrodo con un canal de suministro de fármaco especialmente incrustado (trayectorias) labrado en la película delgada para este propósito. En otras modalidades, la gaciclidina sólida ácida o básica, se puede suministrar desde un depósito de un sistema de bombeo implantado externo o interno.
Las formulaciones de la presente invención también pueden ser administradas al oído mediante inyección intratimpánica en el oído medio, oído interno o cóclea (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,377,849 y Serie No. 11/337,815).
La inyección intratimpánica de agentes terapéuticos es la
técnica para inyectar un agente terapéutico detrás de la membrana timpánica en el oído medio y/o interno. En una modalidad, las formulaciones aquí descritas se administran directamente en la membrana de ventana redonda mediante inyección transtimpánica. En otra modalidad, las formulaciones aceptables-auris del agente de modulación de canal de ión aquí descritas, se administran en la membrana de ventana redonda a través de un método no transtimpánico en el oído interno. En modalidades adicionales, la formulación aquí descrita se administra en la membrana de ventana redonda a través de un método quirúrgico a la membrana de ventana redonda, que comprende la modificación de la cóclea fenestra crista.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, formas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de jalea, o enemas de retención que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tal como polivinilpirrolidona, PEG (ungüentos tipo PEG), y similares. En formas de supositorio de las composiciones, una cera de bajo nivel de fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao, se derrite primero.
Los supositorios para administración rectal del fármaco
(ya sea como una solución, coloide, suspensión o un complejo) se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por consiguiente se fundirá o erosionará/disolverá en el recto y liberará el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol.
Se deberá observar que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la severidad de la condición que será aliviada. Quedará entendido en forma adicional que para cualquier paciente particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de quien administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente de ejemplo y no están proyectados para limitar el alcance o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Las composiciones sólidas pueden proporcionarse en varios diferentes tipos de formas de dosificación, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el rango de disolución deseado, consideraciones de costo y otros criterios. En una de las modalidades, la composición sólida es una unidad
simple. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está comprendida en una forma o artículo individual, con forma física sólida. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo cual es en contraste con una forma de dosificación unitaria múltiple, en donde las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades simples que se pueden utilizar en formas de dosificación para la composición sólida incluyen tabletas, tal como tabletas comprimidas, unidades tipo película, unidades tipo lámina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una modalidad preferida, la composición sólida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, algunas veces también llamados obleas o tabletas liofilizadas, son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo cual también permite la rápida disolución del compuesto activo.
Por otra parte, para algunas aplicaciones la composición sólida también se puede formar como una forma de dosificación de unidad múltiple tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, pelets, minitabletas, cuentas, polvos liofilizados y similares. En una modalidad, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado dispersado comprende una pluralidad de partículas pulverizadas, y debido al proceso de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura porosa, irregular a través de la cual el polvo tiene la capacidad de absorber agua
muy rápidamente, dando como resultado una rápida disolución. También están contempladas composiciones efervescentes para ayudar a la rápida dispersión y absorción del compuesto.
Otro tipo de sistema de multiparticulado que también tiene la capacidad de lograr una rápida disolución de fármaco es el de polvos, gránulos o pelets de excipientes solubles en agua que se recubren con el fármaco, de modo que el fármaco se localice en la superficie externa de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es útil para preparar los centros de dichas partículas recubiertas, que pueden ser recubiertas subsecuentemente con una composición de recubrimiento que comprende el fármaco, y preferentemente, uno o más excipientes adicionales, tal como un enlazador, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero que forma película, un plastificante, u otros excipientes utilizados en composiciones de recubrimiento farmacéuticos.
También se proporcionan en la presente invención equipos. Normalmente, un equipo incluye uno o más compuestos o composiciones tal como aquí se describe. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto tal como se proporciona anteriormente, y direcciones para utilizar el equipo (por ejemplo, instrucciones para tratar un paciente). En otra
modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con cáncer. En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con uno o más de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, enfermedades de huesos y cartílago, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos de densidad ósea y vasculares en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica , obesidad, malformación de división de mano/pie, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y
síndrome de Rett.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la condición que será tratada; la selección de la dosis adecuada está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
Métodos de Tratamiento
Los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar como inhibidores y/o moduladores de uno o más componentes de la trayectoria de Wnt, que pueden incluir una o más de las proteínas Wnt, y por lo tanto se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos y enfermedades en donde está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular, y ciclado celular. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis, para reducir o inhibir proliferación celular, para corregir un trastorno genético y/o para tratar una condición/trastorno/enfermedad neurológica debido a mutaciones o desregulación de la trayectoria Wnt y/o de uno o más componentes de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados, incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y
virales, enfermedades de huesos y cartílago, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de neurona motora, esclerosis múltiple o autismo, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos de densidad ósea y vasculares en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica , obesidad, malformación de división de mano/pie, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Con respecto al cáncer, la trayectoria Wnt se conoce por ser activada constitutivamente en una variedad de cánceres que incluyen por ejemplo, cáncer de colon, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático y leucemias tales como CML, CLL y T-ALL. La activación constitutiva se debe a la ß-catenina constitutivamente activa, posiblemente debido a su
estabilización mediante factores de interacción o inhibición de la trayectoria de degradación. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar para tratar estos cánceres en donde la trayectoria Wnt está constitutivamente activa. En ciertas modalidades, el cáncer se elige de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
Otros cánceres también pueden ser tratados con los compuestos y composiciones aquí descritos.
Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados con el compuesto, composiciones y métodos aquí descritos incluyen pero no se limitan a los siguientes:
1) Cánceres de mama, incluyendo, por ejemplo cáncer de mama ER + , cáncer de mama ER", cáncer de mama her2", cáncer de mama her2 + , tumores estromales tales como fibroadenomas, tumores de filodos y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papilomas de ducto grande; carcinomas del seno incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltración) que incluye pero no se limita a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloidal (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilar invasivo; y neoplasmas malignos misceláneos. Los ejemplos adicionales de cánceres de mama pueden incluir cáncer de mama luminal A, luminal B, basal A,
basal B y triple negativo, que es negativo a receptor de estrógenos (ER'), negativo a receptor de progesterona y negativo her2 (her2 ). En algunas modalidades, el cáncer de mama puede tener una calificación de Oncotipo de alto riesgo.
2) Cánceres cardíacos incluyen por ejemplo sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma.
3) Cánceres de pulmón, que incluyen por ejemplo, carcinoma broncogénico, por ejemplo, célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronqueolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma.
4) Cáncer gastrointestinal que incluye por ejemplo, cánceres del esófago, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; cánceres del estómago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y leiomiosarcoma; cánceres del páncreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y leiomioma.
5) Cánceres del tracto genitourinario, incluyendo por ejemplo, cánceres del riñon, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de la vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula de transición y adenocarcinoma; cánceres de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de los testículos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma , sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma.
6) Cánceres del hígado incluyendo por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma ; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma.
7) Cánceres de los huesos incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma , osteoma osteoide y tumores de célula gigante.
8) Cánceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteítis deformans;
cánceres de las meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma y tumores congénitos; y cánceres de la columna vertebral, por ejemplo, neurof ¡broma , meningioma, glioma y sarcoma.
9) Cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma endometrial; cánceres de la cérvix, por ejemplo, carcinoma cervical y displasia cervical pretumor; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma ovariano, que incluye quistoadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de célula teca granulosa, tumores de célula de Sertoli Leydig, disgerminoma y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide y rabdomiosarcoma embrional; y cánceres de los tubos falopianos, por ejemplo, carcinoma.
10) Cánceres hematológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas,
mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemía de Waldenstróm.
11) Cánceres de la piel y trastornos de la piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, lunares nevodisplásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y escleroderma.
12) Cánceres de glándula suprarrenal, incluyendo por ejemplo, neuroblastoma .
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden o no ser metastáticos. Los cánceres también pueden ocurrir, como en leucemia, en un tejido difuso. Por lo tanto, el término "célula de tumor", tal como aquí se proporciona incluye una célula afectada por cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
Un método para tratar cáncer utilizando un compuesto o composición tal como aquí se describe, se puede combinar con métodos existentes para tratar cánceres, por ejemplo, quimioterapia, irradiación o cirugía (por ejemplo, ooforectomía). En algunas modalidades, se puede administrar un compuesto o composición antes, durante o después de otro agente o tratamiento anticáncer.
Los compuestos y composiciones aquí descritas se pueden utilizar como agentes antiangiogénesis y agentes para modular
y/o inhibir la actividad de la proteína cinasa, proporcionando de esta forma tratamientos para cáncer y otras enfermedades asociadas con proliferación transmitida por proteínas cinasas. Por consiguiente, aquí se proporciona un método para tratar cáncer o prevenir o reducir angiogénesis a través de la inhibición de cinasa.
Además, e incluyendo el tratamiento de cáncer, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden funcionar como agentes de control de ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con proliferación excesiva incluyen por ejemplo cánceres, escleroderma , trastornos inmunológicos que implican proliferación no deseada de leucocitos y restenosis y otros trastornos de músculo liso. Además, dichos compuestos se pueden utilizar para prevenir la desdiferenciación de tejido y/o células postmitóticos.
Las enfermedades o trastornos asociados con proliferación celular no controlada o anormal incluyen pero no se limitan a los siguientes:
· una variedad de cánceres incluyendo pero sin limitarse a carcinoma, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi.
un proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, artritis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastía o cirugía vascular, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Trastornos fibróticos tales como fibrosis de piel; escleroderma; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis de músculo; fibrosis de riñón; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatriz hipertrófica; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado, fibrosis del hígado, adhesiones, tal como las que ocurren en el abdomen, pelvis, columna o tendones; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto al miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociada con enfermedad de pulmón difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central; tal como fibrosis después de ataque; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos tal como Enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple; fibrosis asociada con vitreorretinopatía proliferativa (PVR); restenosis; endometriosis; enfermedad isquémica y fibrosis por radiación.
• condiciones asociadas con apoptosis defectuosa tal como cánceres (incluyendo pero sin limitarse a los tipos aquí mencionados), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a virus herpes, virus de viruela, virus de Epstein-Barr, virus
Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedad autoinmune (incluyendo pero sin limitarse a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, escleroderma , glomerulonefritis transmitida por autoinmunidad , enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes melitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con SIDA, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásíca, lesión isquémica asociada con infarto al miocardio, ataque y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado relacionadas con alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades de riñon y dolor por cáncer.
• enfermedades genéticas debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt, tal como poliposis coli, densidad ósea y defectos vasculares de los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria
temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerismr síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de división de mano/pie, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi , Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Además, los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar para tratar condiciones, trastornos y/o enfermedades neurológicas originadas por disfunción en la trayectoria de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de condiciones/trastornos/enfermedades neurológicas que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, telangiectasia ataxia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno de procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, parálisis de Bell, trastorno bipolar, lesión de plexo braqueal, enfermedad de Canavan, síndrome de túnel carpal, causalgia, síndrome de dolor central, enfermedad central pontina, mielinolisis, miopatía centronuclear, trastorno cefálico, aneurisma cerebral,
arterieesclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, parálisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis espinal cervical, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, malformación de Chiari, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica (CIDP), dolor crónico, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía por compresión, diplegia facial congénita, degeneración corticobasal, arteritis craneal, craniosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno de trauma acumulativo, síndrome de Cushing, enfermedad de cuerpo de inclusión citomegálico (CIBD), síndrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, síndrome de De Morsier, parálisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, síndrome de fase de sueño retrasado, demencia, dermatomiositis, dispraxia de desarrollo, neuropatía diabética, esclerosis difusa, síndrome de Dravet, disautonomía, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome de silla vacía, encefalitis, encefalocelo, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, parálisis de Erb, eritromelalgia, temblor esencial, enfermedad de Fabry, síndrome de Fahr, parálisis espástica familiar, convulsión febril, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Foville, enfermedad de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arteritis de célula gigante, enfermedad de inclusión de célula gigante, leucodistrofia de célula globoide, heterotopia de materia gris, síndrome de Guillain-Barré, mielopatía asociada
con HTLV-1, enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, paraplegia espástica hereditaria, heredopatia atáctica polineuritiformis, herpes zoster ótico, herpes zoster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalia , enfermedad de Huntington, hidroencefalia, hidrocéfalo, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis transmitida por inmunidad, miositis de cuerpo de inclusión, incontinencia pigmentaria, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatía inflamatoria, quiste intracraneal, hipertensión intracraneal, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Kearns-Say re, enfermedad de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, síndrome miasténico de Lambert-Eaton , síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral de (Wallenberg), enfermedad de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpo de Lewy, lisencefalia, síndrome Locked-in, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de disco lumbar, estenosis espinal lumbar, enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), macroencefalia, macropsia, megalencefalia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, enfermedad de Menieres, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia etacromática, microcefalia, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia,
miopatía mitocondrial, síndrome de obius, amiotrofia monomélica, enfermedad de neurona motora, trastornos de habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia por multiinfarto, neuropatía motora multifocal, esclerosis múltiple, atrofia de sistema múltiple, distrofia muscular, encefalomielitis miálgica, miastenia grave, esclerosis difusa mielinoclástica, Encefalopatía mioclónica de infantes, mioclono, miopatía, miopatía miotubular, miotonía congénita, narcolepsia, neurofibromatosis, síndrome maligno neuroléptico, lupus eritematoso, neuromiotonía, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia occipital, Secuencia de Disrrafismo Espinal oculta, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome opsoclono-mioclono, neuritis óptica, hipotensión ortostática, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotonía Congénita, enfermedades paraneoplásicas, ataques paroxismales, síndrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, parálisis periódica, neuropatía periférica, reflejo de estornudo fótico, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalía, síndrome postpolío, neuralgia postherpética (PHN), hipotensión postural, síndrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prion, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
parálisis supranuclear progresiva, pseudotumor de cerebro, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular de reflejo, enfermedad de Refsum, síndrome de piernas inquietas, mielopatía asociada con retrovirus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, trastorno de movimiento rítmico, síndrome de Romberg, danza de Saint Vitus, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizoencefalia, disfunción de integración sensorial, displasia septo óptica, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjogren, esnatiación, síndrome de Sotos, espasticidad, columna bífida, tumores de columna vertebral, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelar, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, síndrome de Stiff-person , ataque, síndrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía arterioesclerótica subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, síncope, sinestesia, siringomielia , síndrome de túnel tarsal, disquinesia tardía, disfrenia tardía, quiste de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis temporal, tétano, síndrome de columna vertebral atada, enfermedad de Thomsen, síndrome de salida torácica, tic doloroso, parálisis de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatía tóxica, ataque isquémico temporal, encefalopatías espongiformes transmisibles, mielitis transversal, temblor, neuralgia trigeminal, paraparesis espástica tropical,
tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), Encefalomielitis de Viliuisk (VE), síndrome de Wallenberg, Werdnig, enfermedad de Hoffman, síndrome de west, síndrome de Williams, enfermedad de Wilson y síndrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones también pueden ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, angiogénesis de tumor y metástasis.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante, mediante la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad de uno o más de los compuestos de la fórmula (I), en combinación (en forma simultánea o en secuencia) con al menos otro agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el método para tratar un trastorno o enfermedad en el cual está implicada la señalización de Wnt aberrante en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es cáncer.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es escleroderma.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad ósea o de cartílagos.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de la señalización Wnt, en donde la enfermedad genética se selecciona de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana,
síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto-Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de división de mano/pie, síndrome de duplicación caudal, agénesis de los dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, el paciente es un humano.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: cáncer de pulmón - célula no pequeña, cáncer de pulmón-célula pequeña, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de la pituitaria, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma , cáncer de glándula salival, cáncer de la piel - célula basal y escamosa,
cáncer de la piel - melanoma, cáncer de intestino delgado, cánceres de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer de laringe o hipolaringe, cáncer de riñon, cáncer de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula, cáncer de los ojos (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer endometrial, cáncer colorrectal, cáncer cervical, tumor de cerebro o médula espinal, metástasis en los huesos, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de ducto biliar, cáncer anal y cáncer cortical suprarrenal.
En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma hepatocelular
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de colon.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de mama. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer pancreático. En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide crónica (CML).
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mielomonocítica crónica.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica crónica (CLL).
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es linfoma de Hodgkin. En algunas modalidades, el cáncer es linfoma.
En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ovario. En algunas modalidades, el cáncer de pulmón - célula no pequeña .
En algunas modalidades, el cáncer de pulmón - célula pequeña.
En algunas modalidades, el cáncer es mieloma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer nasofaríngeo.
En algunas modalidades, el cáncer es neuroblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es osteosa rcoma .
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pene. En algunas modalidades, el cáncer es tumores de la pituitaria.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas modalidades, el cáncer es retinoblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es rabdomiosarcoma. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de glándula salival.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -célula basal y escamosa.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -melanoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de intestino delgado .
En algunas modalidades, el cáncer cánceres de estómago.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer testicular. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de timo.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de tiroides. En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma uterino. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer vaginal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer vulvar.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Wilms.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de laringe e hipofaringe.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de riñon.
En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma de Kaposi.
En algunas modalidades, el cáncer es enfermedad trofoblástica gestacional.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor estromal gastrointestinal.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor carcinoide gastrointestinal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vesícula.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de los ojos (melanoma y linfoma).
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Ewing.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de esófago.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer endometrial.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer cervical.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de cerebro o médula espinal.
En algunas modalidades, el cáncer es metástasis de huesos.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de huesos.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vejiga. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ducto biliar.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer anal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer cortical suprarrenal.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una condición, trastorno o enfermedad neurológica, en donde la condición/trastorno/enfermedad neurológica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencias frontotemporales, demencia con cuerpos de lewy, enfermedades de prion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia de sistema múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpo de inclusión, autismo, miopatías degenerativas,
neuropatía diabética, otras neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas, hipotensión ortoestática , esclerosis múltiple y enfermedad de Charcot- arie-Tooth.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, las proteínas Wnt se eligen de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 y WNT16.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe una actividad de cinasa.
En algunas modalidades, el método para tratar una enfermedad o trastorno tansmitido por la trayectoria de Wnt en un paciente, comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, el método para tratar una enfermedad o trastorno transmitido por actividad de cinasa en un paciente, comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de
la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno comprende crecimiento de tumor, proliferación celular o angiogénesis.
En algunas modalidades, el método para inhibir la actividad de un receptor de proteína cinasa, comprende contactar el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente; comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método evita o reduce la angiogénesis en un paciente; comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método previene o reduce la proliferación celular anormal en un paciente; en donde el método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de
ia fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente, comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes.
Además, los compuestos y composiciones, por ejemplo, tal como los inhibidores de las CDKs, pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular y por consiguiente se espera que sean útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como VIH, virus de papiloma humano, virus de herpes, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus de Sindbis, virus de viruela y similares.
Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden inhibir la actividad de cinasa, por ejemplo, de los complejos de CDK/ciclina, tal como los activos en la etapa G0- o G., del ciclo celular, por ejemplo los complejos CDK2, CDK4 y/o CDK6.
Evaluación de Actividad Biológica
La actividad biológica de los compuestos aquí descritos se puede probar utilizando cualquier ensayo adecuado conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo de las Publicaciones Internacionales WO 2001/053268 o WO
2005/009997. Por ejemplo, se puede probar la actividad de un compuesto utilizando uno o más de los métodos de prueba que se encuentran a continuación.
En un ejemplo, las células de tumor pueden ser clasificadas para crecimiento independiente de Wnt. En dicho método, las células de tumor de interés se ponen en contacto con un compuesto (por ejemplo el inhibidor) de interés, y se monitorea la proliferación de las células, por ejemplo, mediante captación de timidina tritiada. En algunas modalidades, las células de tumor pueden ser aisladas de un paciente candidato quien ha sido clasificado por la presencia de cáncer que está asociado con una mutación en la trayectoria de señalización Wnt. Los cánceres candidatos incluyen, sin limitación los que se describen anteriormente.
En otro ejemplo, se pueden utilizar ensayos in vitro para la actividad biológica de Wnt, por ejemplo, estabilización de ß-catenina y promover el crecimiento de células madre. Los ensayos para actividad biológica de Wnt incluyen estabilización de ß-catenina, que se puede medir, por ejemplo, mediante diluciones en serie de una composición inhibidora candidata. Un ensayo de ejemplo para la actividad biológica de Wnt, pone en contacto la composición Wnt en la presencia de un inhibidor candidato con células, por ejemplo, células L de ratón. Las células se cultivan durante un período de tiempo suficiente para estabilizar la ß-catenina, normalmente al menos
aproximadamente 1 hora, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, posteriormente se transfiere a nitrocelulosa, y se explora con anticuerpos específicos para ß-catenina .
En un ejemplo adicional, la actividad de un compuesto candidato puede medirse en un bioensayo de eje secundario (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Ejemplo 7
Otro ensayo de clasificación para la actividad Wnt es tal como se describe a continuación. Las líneas de células reporteras pueden ser generadas transduciendo en forma estable células de líneas de células de cáncer (por ejemplo, cáncer de colon) con una construcción lentiviral que incluye un promotor que responda a wnt que conduce la expresión del gen de luciferasa de luciérnaga.
Las construcciones lentivirales pueden ser elaboradas en donde el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de enlace TCF/LEF derivados del promotor SP5, se enlaza en la corriente ascendente del gen de luciferasa de luciérnaga. Las construcciones lentivirales también pueden incluir un gen de resistencia a higromicina, como un marcador seleccionable. La construcción del promotor SP5 puede utilizarse para transducir las células SW480, una línea de célula de cáncer de colon que tiene un gen APC mutado que genera una proteína APC truncada, que conduce a la acumulación desregulada de ß-
catenina. La línea de célula de control puede generarse utilizando otra construcción lentiviral que contiene el gen de luciferasa bajo el control del promotor SV40 que no requiere ß-catenina para activación.
Las células SW480 cultivadas que contienen una construcción reportera, pueden ser distribuidas en aproximadamente 10,000 células por depósito en placas de 96 depósitos o 384 depósitos. Posteriormente los compuestos de una biblioteca de compuestos de molécula pequeña se pueden agregar a los depósitos en diluciones semilogarítmicas utilizando una concentración superior de diez micromolares. Una serie de depósitos de control para cada tipo celular, recibe únicamente amortiguador y un solvente de compuesto. Veinticuatro a cuarenta horas después de la adición del compuesto, se puede ensayar la actividad reportera para luciferasa, por ejemplo, mediante la adición del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placa Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas pueden ser normalizadas para DMSO únicamente de células tratadas, y posteriormente las actividades normalizadas se pueden utilizar en los cálculos IC50. La Tabla 2 muestra la actividad de los análogos de ¡ndazol-3-carboxamida seleccionados.
Tabla 2
El término que "comprende", tal como se utiliza en la presente invención, es sinónimo a "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", y es inclusivo y de extremo abierto y no excluye elementos o pasos del método no mencionados, adicionales.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable rmaco del mismo que tiene la estructura de la fórmula I: I en donde R1, R2 y R4 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste en H, C -9 alquilo, haluro, -N(R 0)2, -XR10, CN, -OCF3 y -CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en carbociclllR6, heterociclilR6, arilR6 y heteroarilR6; siempre y cuando R3 sea heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona del grupo que consiste en isoquinolina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol; R5 se selecciona del grupo que consiste en -(Ci.9 alquil)ncarbociclilR7, -(C,^ alquil)nheterociclilR7, -(Ci.9 alquil)narilR7 y -(C-|.9 alquil)nheteroarilR7; siempre y cuando R5 no sea 4-piridilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2-piridilR6, fenilR6, tiazoIR6, imidazoIR6, pirimidinaR6, oxazo!R* con la provisión de R5 no es -(CH2)(3-piridil)R7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6 y tiazoIR6, y R6 y R7 ambos son H; con la provisión de que R5 no es fenilR7, cuando R1, R2 y R4 son H, R3 es 4-piridilR6 y R6 y R7 ambos son H; con la provisión de que R3 no es 3 - p i r i d i I R 6 cuando R\ R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en fenilR7. con la provisión de que R3 no es oxazoIR6, cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en con la provisión de que R3 no es tiazoIR6 cuando R\ R2 y R4 son H, R5 se selecciona del grupo que consiste en cada R6 es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(Ci.e alquil)ncarbociclilR8, -(C,.9 alquil)nheterociclilR8, -(C,.9 a I q u i I ) n a r i I R 8 , -(d-s alquil)nheteroarilR8, -C( = 0)R11, -N(R 0)C( = O)R11 , -(C,.9 alquil)nN(R10)2, -(C,.9 alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R11; cada R7 es de 1 a 5 substituyentes, seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -XR10, -(d.e alquil)ncarbociclilR9, -(d.9 alquil)nheterocicl¡IR9, -(C -9 alquil)narilR9, -(d_9 alquil)nheteroarilR9, -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11 , -(C,.9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10)SO2R11 y -S02R11; cada R8 es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, d.3 alquilo, haluro, amino, OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C( = 0)R13, -N(R12)C( = 0)R13, -(d.e alquil)nN(R12)2, -(C1-9 alquil)nN(R 2)S02R 13 y -S02R13; cada R9 es de 1 a 5 substituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3 -CN, -XR12, -C( = 0)R13, -N(R12)C( = 0)R13, -(d.9 alquil)nN(R12)2, -(d.9 alquil)nN(R12)S02R13 y -S02R13; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, -(0 -9 alquil)nN(R1 )2, -(C-,.g alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(C,.9 alquil)narilR8 y -(C1-9 alquil)nheteroarilR8; cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1.9 alquilo, -N(R1 )2, -(C1-9 alquil)ncarbociclilR8, -(C1-9 alquil)nheterociclilR8, -(Ci-9 a I q u i I ) na r i I R 8 y -(C,.9 alquil)nheteroarilR8; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, alquil)nN(R 14)2, -(Ci.9 alquil)ncarbociclilo, -(C1-9 alquil)n eterociclilo, -(C-|.9 alquil)narilo y alquil)nheteroarilo; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -N(R )2, -(d.9 alquil)ncarboc¡clilo, -(d.g alquil)nheterociclilo, -(C1-9 alquil)narilo y -(d.g alquil)nheteroarilo; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, carbociclilo y arilo; cada X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O- y -S-; y cada n es 0 o 1. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 1. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es 0. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R2 y R4 son H. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es -heteroarilR6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el heteroarilo es 3-piridilo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el heteroarilo es 5-pirimidinilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el heteroarilo es 4-piridazinilo. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R6 es un substituyente y se selecciona del grupo que consiste en H y -N(R9)C( = 0)R10. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es -heteroarilR7. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el heteroarilo es 3-piridilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el heteroarilo es 5-pirimidinilo. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el heteroarilo es 4-piridazinilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R7 es un substituyente y se selecciona del grupo que consiste en H, haluro, -OCF3, -CF3, -(C 1.9 alquil)nheterociclilR -(d.9 alquil)nN(R10)2, -(C1-9 alquil)nN(R10)SO2R11 y N(R 0)C( = O)R11 16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable profármaco del mismo, que tiene la estructura de la fórmula la: en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste en arilR6 y heteroarilR6. siempre y cuando R3 es heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona del grupo que consiste en isoquinolina, 1 H- pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol. R5 se selecciona del grupo que consiste en -carbociclilR7, -heterociclilR7, -arilR7, -heteroarilR7 y -(C1-2 alquil)heteroarilR7. siempre y cuando R5 no es 4-piridilR7 cuando R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2- piridilR6, fenilR6, tiazoIR6, imidazoIR y R6 y R7 ambos son H. siempre y cuando, R5 no es -(CH2)(3-piridil)R7 cuando R3 se selecciona del grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6 y tiazoIR6, y R6 y R7 ambos son H. siempre y cuando, R5 no es fenilR7 cuando R3 es 4- piridilR6 y R6 y R7 ambos son H. siempre y cuando, R3 no es 3-piridilR6 cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en siempre y cuando, R3 no es oxazoIR6 cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en siempre y cuando, R3 no es tiazoIR6 cuando R5 se selecciona del grupo que consiste en , y Rs es cada R6 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci_3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -( C i .2 alquil)heterociclilR8, -heterociclilR8, -(C.2 alquil)arilR8, -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11 y -(C1-2 alquil)N(R10)2. cada R7 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1.3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(C1.2 alquil)heterociclilR9, -heterociclilR9, -arilR9, -(d.2 alquil)arilR9, -C( = 0)R11, -N(R10)C( = O)R11 , -N(R10)2, -(C,.2 alquil)N(R10)2, -N(R10)SO2R11 y -S02R11. cada R8 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1.3 alquilo, haluro, amino, OCF3, -CF3 -CN y -OR12. cada R9 es 1 a 2 substituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo, haluro, amino, -OCF3, -CF3 -CN y -OR12. cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, d.3 alquilo, -(C1-3 alquil)N(R14)2 y -arilR8. cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1.3 alquilo, -N(R14)2, -carbociclilR8 y heterociclilR8. cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-3 alquilo. cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C1-3 alquilo y carbociclilo. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: ?? ?? ?? ?93 ?? ?95 ?? ?97 ?? ?? 300 301 ?? ?? 306 307 308 309 310 312 313 315 316 317 318 319 ?? 322 323 324 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste 326 ?? 328 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 330 331 332 335 337 338 339 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 342 25 ?44 ??? ??? ?? 350 351 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en : 36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 37. Un método para tratar un trastorno o enfermedad en donde la señalización Wnt aberrante está implicada en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es cáncer. 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética. 40. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide. 41. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral. 42. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad ósea o de cartílago. 43. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es una condición, trastorno o enfermedad neurológica, en donde la condición/trastorno/enfermedad neurológica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencias frontotem porales, demencia con cuerpos de lewy, enfermedades de prion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia del sistema múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpos de inclusión, autismo, miopatías degenerativas, neuropatía diabética, otras neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas, hipotensión ortostática, esclerosis múltiple y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. 44. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es enfermedad de pulmón. 45. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es osteoa rtritis . 46. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de señalización Wnt, en donde la enfermedad genética se selecciona de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie dividida, síndrome de duplicación caudal, agenesis de los dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talesemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome, trastorno de Norrie y síndrome de Rett. 47. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el trastorno o enfermedad es un trastorno fibrótico, en donde el trastorno fibrótico se selecciona de: fibrosis de la piel; escleroderma; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis muscular; fibrosis de riñon; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatriz hipertrófica; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado; fibrosis del hígado; adhesiones, tal como las que ocurren en el abdomen, pelvis, columna o tendones; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto del miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociada con enfermedad de pulmón difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central; tal como fibrosis después de ataque; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos tales como Enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple; fibrosis asociada con vitreorretinopatía proliferativa (PVR); restenosis; endometriosis; enfermedad isquémica y fibrosis por radiación. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el paciente es un humano. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario. 50. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el cáncer se elige de: cáncer de pulmón-célula no pequeña, cáncer de pulmón-célula pequeña, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de pituitaria, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel -célula basal y escamosa, cáncer de piel - melanoma, cáncer de intestino delgado, cánceres de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer de laringe o hipofaringe, cáncer de riñon, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula, cáncer de los ojos (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer endometrial, cáncer colorrectal, cáncer cervical, tumor de cerebro o columna vertebral, metástasis de los huesos, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de ducto biliar, cáncer anal y cáncer cortical suprarrenal. 51. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt. 52. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el compuesto inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde las proteínas Wnt se eligen de: WNT 1 , WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 y WNT16. 54. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto inhibe una actividad de cinasa. 55. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitida por la trayectoria Wnt en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas Wnt. 57. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitida por actividad de cinasa en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 58. El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la enfermedad o trastorno comprende crecimiento de tumor, proliferación celular, o angiogénesis. 59. Un método para inhibir la actividad de un receptor de proteína cinasa, en donde el método comprende contactar el receptor con una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 60. Un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 61. Un método para prevenir o reducir la angiogénesis en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. Un método para prevenir o reducir la proliferación celular anormal en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. Un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes.
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