ES2711777T3 - Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt/b-catenina - Google Patents

Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt/b-catenina Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ia: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es 3-piridilR6; R5 es -heteroarilr7; cada R6 es 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8 y -heterociclilR8; cada R7 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 sin sustituir, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(alquil C1-2)heterociclilR9, -heterociclilR9, -arilR9, ,-C(=O)R11, - N(R10)C(=O)R11, -N(R10)2, -(alquil C1-2)N(R10)2 y -N(R10)SO2R11; cada R8 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, OCF3, -CF3, -CN y -OR12; cada R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN y -OR12; cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -(alquil C1-3)N(R14)2 y - arilR8; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, -N(R14)2, -carbociclilR8 y - heterociclilR8; cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3; y cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y carbociclilo.

Description

DESCRIPCION
Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de Wnt/b-catenina
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la oncologfa terapeutica. Mas particularmente, se refiere al uso de un compuesto de indazol-3-carboxamida o sales o analogos del mismo, en el tratamiento del cancer, en particular de los canceres de colon, de ovario, de pancreas, de mama, de tugado, de prostata y hematologicos.
Descripcion de la tecnica relacionada
La formacion de la estructura corporal la actividad mediante la cual las celulas embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La especulacion sobre los mecanismos que subyacen a estos efectos de polarizacion habitualmente se centra en la secrecion de una molecula de senalizacion que suscita una respuesta apropiada de los tejidos que estan estableciendo la estructura corporal. Un trabajo mas reciente dirigido a la identificacion de tales moleculas de senalizacion implica protemas secretadas codificadas por miembros individuales de un pequeno numero de familias de genes.
Una idea de hace tiempo en la biologfa del cancer es que los canceres se producen y crecen debido a la formacion de celulas madre cancerosas, las cuales pueden constituir solo una minona de las celulas dentro de un tumor pero que, no obstante, son esenciales para su propagacion. Las celulas madre son atractivas como celulas de origen del cancer debido a su capacidad preexistente de autorrenovacion y de replicacion ilimitada. Ademas, las celulas madre tienen una vida relativamente larga en comparacion con otras celulas en los tejidos, lo que proporciona una mayor oportunidad de acumular las multiples mutaciones adicionales que pueden precisarse para aumentar la tasa de proliferacion celular y producir canceres clmicamente significativos. De particular interes reciente en el origen del cancer es la observacion de que la ruta de senalizacion de Wnt, la cual se ha implicado en la autorrenovacion de las celulas madre en tejidos normales, tras una activacion continua, tambien se ha asociado con el inicio y el crecimiento de muchos tipos de cancer. Esta ruta, por lo tanto, proporciona un vinculo potencial entre la autorrenovacion normal de las celulas madre y la proliferacion regulada de forma anomala de las celulas madre cancerosas.
La familia de factores de crecimiento Wnt incluye mas de 10 genes identificados en el raton y al menos 19 genes identificados en el ser humano. Los miembros de la familia Wnt de moleculas de senalizacion median en muchos procesos importantes del establecimiento de la estructura corporal a corto y largo plazo durante el desarrollo de los invertebrados y los vertebrados. La ruta de senalizacion de Wnt es conocida por su importante papel en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciacion, y desempena papeles importantes en el mantenimiento homeostatico de la integridad del tejido posembrionario. Wnt estabiliza la p-catenina citoplasmatica, que estimula la expresion de genes que incluyen c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Ademas, la regulacion erronea de la senalizacion por Wnt puede provocar defectos del desarrollo y esta implicada en el origen de varios canceres humanos. Mas recientemente, la ruta de Wnt se ha implicado en el mantenimiento de las celulas madre o progenitoras en una lista creciente de tejidos adultos, que ahora incluye la piel, sangre, intestino, prostata, musculo y sistema nervioso.
Ademas, se cree que la activacion patologica de la ruta de Wnt es el suceso inicial que conduce al cancer colorrectal en mas del 85 % de todos los casos esporadicos en los pafses industrializados. La activacion de la ruta de Wnt tambien se ha informado extensamente para el carcinoma hepatocelular, el cancer de mama, el cancer de ovario, el cancer de pancreas, los melanomas, los mesoteliomas, los linfomas y las leucemias. Ademas del cancer, los inhibidores de la ruta de Wnt pueden usarse para la investigacion con celulas madre o para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades caracterizadas por una activacion anomala de Wnt, tal como la retinopatfa diabetica, la fibrosis pulmonar, la artritis reumatoide, la esclerodermia, asf como las infecciones micoticas y vmcas, y las enfermedades oseas y del cartflago. Por tanto, es una diana terapeutica de gran interes para el campo.
Ademas del cancer, existen muchos casos de enfermedades geneticas debidas a mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt. los ejemplos de algunas de las muchas enfermedades son la enfermedad de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], la osteoartritis, poliposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitreorretinopatfa exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogenesis retiniana [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], cardiopatfa coronaria precoz [Science (2007), 315(5816), 1278-82], smdrome tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresion de los conductos de Muller y virilizacion [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], smdrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], smdrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dermica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidad [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformacion de manos y pies hendidos [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], smdrome de duplicacion caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agenesis dental [Am. J.
Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esqueletica [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia dermica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia autosomica recesiva [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], anomalfa congenita del tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], smdrome alfa talasemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], smdrome de X fragil [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], el smdrome de ICF, smdrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], smdrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], smdrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] y smdrome de Rett.
La regulacion de la senalizacion celular por la ruta de senalizacion de Wnt es esencial para la formacion de circuitos neuronales. La ruta de Wnt modula, en el tejido neural, entre otras cosas, la busqueda de ruta axonica, el desarrollo dendntico y en el ensamblaje sinaptico. A traves de distintos receptores, la ruta de Wnt activa y/o regula diversas rutas de senalizacion y otros procesos que conducen a cambios locales en el citoesqueleto o cambios celulares globales que implican la funcion nuclear. Recientemente, se ha descubierto un vinculo entre la actividad neuronal, esencial para la formacion y el perfeccionamiento de las conexiones neuronales, y la senalizacion de Wnt. De hecho, la actividad neuronal regula la liberacion de diversas protemas Wnt y la localizacion de sus receptores. La ruta de Wnt media cambios estructurales sinapticos inducidos por la actividad o experiencia neuronal. La evidencia sugiere que la disfuncion en la senalizacion de Wnt contribuye a los trastornos neurologicos [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 y Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, febrero (2012), 4(2)].
El documento US 2006/004000 describe derivados de indazolcarboxamida, la preparacion y el uso de los mismos como inhibidores de CDK1, CDK2 y CDK4.
El documento US 2007/0185187 describe derivados de indazolcarboxamida para el tratamiento y la prevencion de la malaria.
El documento US 2011/034497 describe compuestos de indazol en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activacion de la senalizacion de la ruta de Wnt.
El documento US 2011/034441 describe compuestos de indazol en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en que esta implicada la senalizacion anomala de Wnt.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tengan la capacidad de antagonizar la actividad de Wnt, por ejemplo, para invertir o controlar un estado de crecimiento anomalo o corregir un trastorno genetico debido a mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt.
Mas espedficamente, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la formula la:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R3 es piridilR6;
R5 es heteroarilR7;
R6 es 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8 y -heterociclilR8; cada R7 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 sin sustituir, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(alquil C1-2)nheterociclilR9, heterociclilR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -N(R10)2, -(alquil C1-2)N(R10)2 y -N(R10)SO2R11;
cada R8 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN y -OR12;
cada R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, -OCF3, -CF3-CN y -OR12;
cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -(alquil Ci -3)nN(R14)2, y arilR8; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, -N(R14)2, carbociclilR8 y -heterociclilR8;
cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y -(alquilo C1-3 y
cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y carbociclilo.
Algunas realizaciones incluyen estereoisomeros y sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de formula general (la).
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula general (la) o en un vehmulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otras realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para su uso en el tratamiento del cancer, para reducir o inhibir la angiogenesis, para reducir o inhibir la proliferacion celular y corregir un trastorno genetico debido a mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen una diversidad de canceres, la retinopatfa diabetica, la fibrosis pulmonar, la artritis reumatoide, la esclerodermia, las infecciones micoticas y vmcas, la osteocondrodisplasia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad pulmonar, la osteoartritis, la poliposis coli, el smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, la vitreorretinopatia exudativa familiar, la angiogenesis retiniana, la cardiopatfa coronaria precoz, el smdrome de tetra-amelias, la regresion de los conductos de Muller y virilizacion, el smdrome de SERKAL, la diabetes mellitus tipo 2, el smdrome de Fuhrmann, el smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, la displasia odonto-onico-dermica, la obesidad, la malformacion de manos y pies hendidos, el smdrome de duplicacion caudal, la agenesis dental, el tumor de Wilms, la displasia esqueletica, la hipoplasia dermica focal, la anoniquia autosomica recesiva, la anomalfa congenita del tubo neural, el smdrome alfa talasemia (ATRX), el smdrome de X fragil, el smdrome de ICF, smdrome de Angelman, el smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
Se debe entender que tanto la anterior descripcion general como la siguiente descripcion detallada, son ejemplares y explicativas unicamente y no son restrictivas de la invencion, segun se reivindica.
Descripcion detallada de la invencion
Las composiciones para su uso en la inhibicion de uno o mas miembros de la ruta de Wnt, incluyendo una o mas protemas Wnt, serian de un enorme beneficio. Determinadas realizaciones proporcionan tales composiciones.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que incluye, pero sin limitacion, canceres, la retinopatfa diabetica, la fibrosis pulmonar, la artritis reumatoide, la esclerodermia, las infecciones micoticas y vmcas, las enfermedades oseas y del carfflago, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad pulmonar, la osteoartritis, la poliposis coli, la densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), la vitreorretinopatfa exudativa familiar, la angiogenesis retiniana, la cardiopatfa coronaria precoz, la tetra-amelia, la regresion de los conductos de Muller y virilizacion, el smdrome de SERKAl , la diabetes tipo II, el smdrome de Fuhrmann, el smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, la displasia odonto-onico-dermica, la obesidad, la malformacion de manos y pies hendidos, duplicacion caudal, la agenesis dental, el tumor de Wilms, la displasia esqueletica, la hipoplasia dermica focal, la anoniquia autosomica recesiva, la anomalfa congenita del tubo neural, el smdrome alfa talasemia (ATRX), el smdrome de X fragil, el smdrome de ICF, el smdrome de Angelman, el smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, la enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que son eficaces para su uso en el tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un marnffero, provocada por la activacion patologica o mutaciones de la ruta de Wnt, en donde la enfermedad es el cancer, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, esclerodermia, infecciones micoticas y vmcas, enfermedades oseas y del cartflago, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis coli, densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, cardiopatfa coronaria precoz, tetra-amelia, regresion de los conductos de Muller y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes tipo II, smdrome de Fuhrmann, smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodermica, obesidad, malformacion de manos y pies hendidos, duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia autosomica recesiva, anomalfa congenita del tubo neural, smdrome alfa talasemia (ATRX), smdrome de X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett, y la composicion incluye un vehmulo farmaceuticamente aceptable y un compuesto como se describe en el presente documento.
Definiciones
Salvo que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen el mismo significado que normalmente entiende un experto habitual en la tecnica a la que pertenece esta divulgacion. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para un termino en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, prevalecen las indicadas en esta seccion.
En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los terminos siguientes tienen los significados que se han definido. Como se usa en el presente documento, "alquilo” significa un grupo qmmico de cadena lineal o ramificada que contiene solamente carbono e hidrogeno, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Los grupos alquilo pueden estar tanto sin sustituir como sustituidos con uno o mas sustituyentes, por ejemplo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo u otra funcionalidad que puede bloquearse de forma adecuada, si fuera necesario para los fines de la invencion, con un grupo protector. Los grupos alquilo pueden estar saturados o sin saturar (por ejemplo, que contienen -C=C- o -CE(subunidades C), en una o varias posiciones. Por lo general, los grupos alquilo comprenderan de 1 a 9 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, mas preferentemente de 1 a 4 y lo mas preferente de 1 a 2 atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un sistema de anillos dclicos que contiene solamente atomos de carbono en el esqueleto del sistema de anillos, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir multiples anillos condensados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturacion, con la condicion de que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromatico. Los grupos carbociclilo pueden estar tanto sin sustituir como sustituidos con uno o mas sustituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo u otra funcionalidad que puede bloquearse de forma adecuada, si fuera necesario para los fines de la invencion, con un grupo protector. Por lo general, los grupos carbociclilo comprenderan de 3 a 10 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 6.
Como se usa en el presente documento, "alquilo inferior” significa un subconjunto de alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono y, por lo tanto, es un sustituyente hidrocarburo, que es lineal o ramificado. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Asimismo, los radicales que usan la terminologfa "inferior" se refieren a radicales con preferentemente de 1 a aproximadamente 3 carbonos en la parte alquilo del radical.
Como se usa en el presente documento, "amido" significa un grupo H-CON- o alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON­ , heteroaril-CON- o heterociclil-CON en el que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se ha descrito en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "arilo” significa un radical aromatico que tiene un unico anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) con solo atomos de carbono presentes en el esqueleto del anillo. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes, por ejemplo, alquilo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros sustituyentes. Un arilo carbodclico preferido es fenilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "heteroarilo” significa un radical aromatico que tiene uno o mas heteroatomos (por ejemplo, N, O o S) en el esqueleto del anillo y pueden incluir un unico anillo (por ejemplo, piridina) o multiples anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno mas sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros sustituyentes. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinilo, tetrazolilo y otros.
En estas definiciones se contempla claramente que la sustitucion en los anillos arilo y heteroarilo esta dentro del alcance de ciertas realizaciones. Cuando tiene lugar la sustitucion, el radical se llama arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Preferentemente, en el anillo de arilo aparecen de uno a tres y mas preferentemente uno o dos sustituyentes. Aunque muchos sustituyentes seran utiles, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos que se encuentran comunmente en los compuestos arilo, tales como alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Como se usa en el presente documento, "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso de R = alquilo, alcaminocarbonil-) como RCONR'- (en el caso de R = alquilo, alquil carbonilamino-).
Como se usa en el presente documento, el termino "ester" incluye tanto ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonil-) y RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilcarboniloxi-).
Como se usa en el presente documento, "acilo" significa un H-CO- o grupo alquil-CO-, carbociclil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- o heterociclil-CO- en el que el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se ha descrito en el presente documento. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos alquil acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoflo, 2-metilpropanoMo, t-butilacetilo, butanoflo y palmitoMo.
Como se usa en el presente documento, "halo", "haluro" o "halogeno" es un radical de atomo de cloro, bromo, fluor o yodo. Los haluros preferidos son cloro, bromo y fluor. El haluro mas preferido es el fluor.
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo” significa un sustituyente hidrocarburo, que es alquilo, alquenilo o alquinilo dclico, lineal o ramificado, sustituido con un atomo o atomos de cloro, bromo, fluor o yodo. De estos, los mas preferidos son los fluoroalquilos, donde uno o mas de los atomos de hidrogeno han sido sustituidos por fluor. Los haloalquilos preferidos son de 1 a aproximadamente 3 carbonos de longitud, son mas preferidos los haloalquilos de 1 a aproximadamente 2 carbonos y los mas preferidos son de 1 carbono de longitud. El experto en la tecnica reconocera por tanto que tal como se usa en el presente documento, "haloalquileno" significa a una variante dirradical de haloalquilo, dichos dirradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, otros atomos o entre el anillo parental y otro grupo funcional.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" significa un sistema de anillos dclico que comprende al menos un heteroatomo en el esqueleto del sistema de anillos. Los heterociclilos pueden incluir multiples anillos condensados. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturacion, con la condicion de que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromatico. Los heterociclilos pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o mas sustituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo y otros sustituyentes y se unen a otros grupos a traves de cualquier Valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrogeno disponible. Los heterociclos mas preferidos son de 5 a 7 miembros. En los heterociclos monodclicos de seis miembros, el uno o mas heteroatomos se seleccionan de uno hasta tres de O, N o S y cuando el heterociclo es de cinco miembros, preferentemente tiene uno o dos heteroatomos seleccionados entre O, N o S. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,4,2-ditiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinnolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tiinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo y otros.
Como se usa en el presente documento, "amino sustituido" significa un radical amino que esta sustituido con uno o dos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tiol sustituido" significa un grupo RS- en donde R es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "sulfonilo” significa un grupo alquilSO2, arilSO2, heteroarilSO2, carbociclilSO2 o heterociclil-SO2 en el que el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "sulfamido" significa un grupo alquil-N-S(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-NS(O)2N-, carbociclil-NS(O)2N o heterociclil-NS(O)2N- en el que el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, carbociclil-S(O)2N- o heterociclil-S(O)2N- en el que el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "ureido" significa un grupo alquil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, carbociclil-NCON- o heterociclil-NCON- en el que el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, cuando se indica que dos grupos estan "unidos" o "enlazados" para formar un "anillo", debe entenderse que se forma un enlace entre los dos grupos y puede implicar la sustitucion de un atomo de hidrogeno en uno o ambos grupos con el enlace, formando de este modo un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. El experto en la tecnica reconocera que dichos anillos pueden formarse y se forman facilmente mediante reacciones qmmicas rutinarias y esta dentro del alcance del experto en la tecnica tanto prever dichos anillos como los metodos para su formacion. Los anillos preferidos tienen de 3 a 7 miembros, mas preferentemente 5 o 6 miembros. Como se usa en la presente memoria el termino "anillo" o "anillos", cuando se forma por la combinacion de dos radicales, se refiere a anillos heterodclicos, carbodclicos, arilo o heteroarilo.
Los expertos en la tecnica reconoceran que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautomeros de compuestos que pueden representarse razonablemente mediante de otras estructuras qmmicas, incluso en forma cinetica; el experto reconoce que dichas estructuras son unicamente una parte muy pequena de una muestra de dicho compuesto o compuestos. Dichos compuestos estan contemplados claramente dentro del alcance de esta invencion, aunque dichas formas de resonancia o tautomeros pueden no estar representados de forma explfcita en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden abarcar varias formas estereoqmmicas. Los compuestos abarcan tambien diastereomeros asf como isomeros opticos, por ejemplo, mezclas de enantiomeros, incluyendo mezclas racemicas, as ^ como enantiomeros y diastereoisomeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetna estructural en ciertos compuestos. La separacion de los isomeros individuales o la smtesis selectiva de los isomeros individuales se consigue mediante la aplicacion de diversos metodos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto divulgado se denomina o se representa por una estructura sin especificar la estereoqmmica y tiene uno o mas centros quirales, se entiende que representa a todos los posibles estereoisomeros del compuesto.
El termino "administracion" o "administrar" se refiere a un metodo para dar una dosis de un compuesto o composicion farmaceutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mairnfero, un ave, un pez o un anfibio, donde el metodo es, por ejemplo, por via oral, por via subcutanea, por via intravenosa, por via intranasal, por via topica, por via transdermica, por via intraperitoneal, por via intramuscular, por via intrapulmonar, por via vaginal, por via rectal, por via otica, por via neuro otica, por via intraocular, por via subconjuntival, mediante inyeccion en la camara ocular anterior, por via intravftrea, por via intraperitoneal, por via intratecal, intradsticamente, por via intrapleural, mediante irrigacion de heridas, por via intrabucal, por via intraabdominal, por via intraarticular, por via intra aural, por via intrabronquial, por via intracapsular, por via intramenmgea, mediante inhalacion, por via endotraqueal o mediante instilacion endobronquial, mediante instilacion directa en las cavidades pulmonares, por via intraespinal, por via intrasinovial, por via intratoracica, mediante irrigacion de la toracostomfa, por via epidural, por via intratimpanica, por via intracisternal, por via intravascular, por via intraventricular, por via intraosea, mediante irrigacion del hueso infectado o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un dispositivo protesico. El metodo de administracion preferido puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica, el sitio de la enfermedad, la enfermedad implicada y la gravedad de la enfermedad.
Un "diagnostico" como se usa en el presente documento es un compuesto, metodo, sistema o dispositivo que ayuda en la identificacion y caracterizacion de un estado de salud o de enfermedad. El diagnostico puede usarse en ensayos estandar tal como se conoce en la tecnica.
El termino "mamifero" se usa en su sentido biologico habitual. Por lo tanto, este incluye espedficamente seres humanos, ganado bovino, caballos, perros y gatos, pero tambien incluye muchas otras especies.
La expresion "vedculo farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, codisolventes, agentes formadores de complejos, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion y similares, que no son indeseables biologicamente ni de cualquier otra manera. Se conoce bien en la tecnica el uso de dichos medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas. Salvo que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Tambien pueden incorporarse ingredientes activos complementarios en las composiciones. Ademas, se pueden incluir diversos adyuvantes tal como los comunmente utilizados en la tecnica. Estos y otros de dichos compuestos se describen en la bibliograffa, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusion de diversos componentes en composiciones farmaceuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a ed., The McGraw-Hill Companies.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biologicas de los compuestos de las realizaciones preferidas y, que no son indeseables biologicamente ni de ninguna otra manera. En muchos casos, los compuestos de las realizaciones preferidas son capaces de formar sales acidas y/o basicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido dtrico, acido fosforico y similares. Los acidos organicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; en particular se prefieren las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares, espedficamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de estas sales se conocen en la tecnica, como se describe en la publicacion de patente mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987.
"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interaccion de un disolvente y un inhibidor de la via Wnt, un metabolite o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables, incluyendo los hidratos.
"Sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un ser humano o un mairnfero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un raton, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo, un pollo, asf como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" es una que es suficiente para conseguir el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afeccion y la potencia del compuesto. "Cantidad terapeuticamente eficaz" tambien pretende incluir uno o mas de los compuestos de formula (la) junto con uno o mas de otros agentes que son eficaces para inhibir enfermedades y/o afecciones relacionadas con Wnt. La combinacion de los compuestos preferentemente es una combinacion sinergica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinacion es mayor que el efecto sumado de los compuestos cuando se administran solos en forma de un unico agente. En general, se demuestra mas claramente un efecto sinergico a concentraciones suboptimas de los compuestos. Se apreciara que pueden emplearse distintas concentraciones para profilaxis que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad tambien puede depender de la altura, el peso, el sexo, la edad y el historial medico del paciente.
Un efecto terapeutico alivia, hasta cierto punto, uno o mas de los smtomas de la enfermedad e incluye curar una enfermedad. "Curacion" significa que se eliminan los smtomas de la enfermedad activa. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la enfermedad incluso despues de obtenerse una curacion (tal como dano tisular extenso).
"Tratar", "tratamiento" o "que trata", como se usa en el presente documento, se refiere a administrar una composicion farmaceutica para fines terapeuticos. La expresion "tratamiento terapeutico" se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece una enfermedad, lo que provoca un efecto terapeuticamente beneficioso, tal como la mejora de los smtomas existentes, la prevencion de smtomas adicionales, la mejora o prevencion de las causas metabolicas subyacentes de los smtomas, el retraso o la prevencion del desarrollo adicional de un trastorno y/o la reduccion de la gravedad de los smtomas que se desarrollaran o se espera que se desarrollen.
Compuestos
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancengenos y antiangiogenicos y como inhibidores de la via de senalizacion Wnt, por ejemplo, para tratar enfermedades o trastornos asociados con la senalizacion Wnt aberrante. Ademas, pueden usarse los compuestos como inhibidores de una o mas cinasas, receptores de cinasa o complejos de cinasa. Dichos compuestos y composiciones tambien son utiles para controlar la proliferacion celular, la diferenciacion y/o la apoptosis.
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En algunas realizaciones de formula I, R1, R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -N(R10)2, -XR10, CN, -OCF3 y -CF3.
En algunas realizaciones de formula I, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en carbociclilR6, heterociclilR6, arilR6 y heteroarilR6.
En algunas realizaciones de formula I, cuando R3 es heteroarilo, el heteroarilo no se selecciona entre el grupo que consiste en isoquinolina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina y tetrazol.
En algunas realizaciones de formula I, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -(alquil Ci-g)ncarbocidilR7, -(alquil C 1-9)nheterociclilR7, -(alquil C 1-9)narilR7 y -(alquil Ci-g)nheteroarNR7
En algunas realizaciones de formula I, R5 no es 4-piridilR7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6, 2-piridilR6, fenilR6, tiazolR6, imidazolR6, pirimidinR6, oxazolR6,
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y R6 y R7 son ambos
En algunas realizaciones de formula I, R5 no es -(CH2)(3-piridil)R7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en 3-piridilR6, 4-piridilR6 y tiazolR6, y R6 y R7 son ambos H.
En algunas realizaciones de formula I, R5 no es fenilR7 cuando R1, R2 y R4 son H, R3 es 4-piridilR6 y R6 y R7 son ambos H.
En algunas realizaciones de formula I, R3 no es 3-piridilR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilR7,
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y
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y R6 y R7 son ambos H.
En algunas realizaciones de formula I, R3 no es oxazolR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en
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y
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y R6 es H.
En algunas realizaciones de formula I, R3 no es tiazoIR6 cuando R1, R2 y R4 son H, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000010_0003
y
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y R6 es H.
En algunas realizaciones de formula I, cada R6 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -X R 10, -(alquil Ci-g)ncarbociclilR8, -(alquil C1-9)nheterociclilR8, -(alquil C i-9)narilR8, -(alquil C i-9)nheteroarilR8, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(alquil C i-9)nN(R10)2, -(alquil C i-9)nN(R10)SO2R11 y -SO2R11.
En algunas realizaciones de formula I, cada R7 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -X R 10, -(alquil C 1-9)ncarbociclilR9, -(alquil C1-9)nheterociclilR9, -(alquil C 1-9)narilR9, -(alquil C 1-9)nheteroarilR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -(alquil C 1-9)nN(R10)2, -(alquil C 1-9)nN(R10)SO2R11 y -SO2R11.
En algunas realizaciones de formula I, cada R8 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, OCF3, -CF3-CN, -X R 12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(alquil C 1-9)nN(R12)2, -(alquil C 1-9)nN(R12)SO2R13 y -SO2R13.
En algunas realizaciones de formula I, cada R9 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, -OCF3, -CF3-CN, -X R 12, -C(=O)R13, -N(R12)C(=O)R13, -(alquil C 1-9)nN(R12)2, -(alquil C 1-9)nN(R12)SO2R13 y -SO2R13.
En algunas realizaciones de formula I, cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, -(alquil C 1-9)nN(R14)2, -(alquil C 1-9)ncarbociclilR8, -(alquil C 1-9)nheterociclilR8, -(alquil C 1-9)narilR8 y -(alquil C1-9)nheteroarilR8
En algunas realizaciones de formula I, cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-9, -N(R14)2, -(alquil C 1-9)ncarbociclilR8, -(alquil C 1-9)nheterociclilR8, -(alquil C 1-9)narilR8 y -(alquil C1-9)nheteroarilR8.
En algunas realizaciones de formula I, cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, -(alquil C 1-9)nN(R14)2, -(alquil C 1-9)ncarbociclilo, -(alquil C 1-9)nheterociclilo, -(alquil C 1-9)narilo y -(alquil C1-9)nheteroarilo.
En algunas realizaciones de formula I, cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-9, -N(R14)2, -(alquil C 1-9)ncarbociclilo, -(alquil C 1-9)nheterociclilo, -(alquil C 1-9)narilo y -(alquil C 1-9)nheteroarilo. En algunas realizaciones de formula I, cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C 1-3, carbociclilo y arilo.
En algunas realizaciones de formula I, cada X se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -O- y -S-.
En algunas realizaciones de formula I, cada n es 0 o 1.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen compuestos, sales o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de formula (la):
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R3 es 3-piridilR6.
R5 es -heteroarilR7.
R6 es 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(alquil Ci-2)heterociclilR8 y -heterociclilR8. Cada R7 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 sin sustituir, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR10, -(alquil C1-2)heterociclilR9, -heterociclilR9, -arilR9, -C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -N(R10)2,-(alquil C1-2)N(R10)2 y -N(R10)SO2R11.
Cada R8 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, OCF3, -CF3, -CN y -OR12.
Cada R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, haluro, amino, -OCF3, -CF3, -CN y -OR12.
Cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -(alquil C1-3)N(R14)2 y -arilR8.
Cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, -N(R14)2, -carbociclilR8 y -heterociclilR8.
Cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3.
Cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y carbociclilo.
En algunas realizaciones de formula la, el haluro es fluor.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es-piridazinilR7.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es - pirazinilR7.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es - pirimidinilR7
En algunas realizaciones de formula la, el arilo es fenilo.
En algunas realizaciones de formula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 3-piridilo.
En algunas realizaciones de formula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 5-pirimidinilo.
En algunas realizaciones de formula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es 4-piridazinilo.
En algunas realizaciones de formula la, cuando R5 es heteroarilo, el heteroarilo es pirazolilo.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En determinadas realizaciones, R6 es morfolinilo. En otra realizacion, R6 es piperazinilo. En otra realizacion, R6 es piperidinilo. En otra realizacion, R6 es pirrolidinilo,
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En determinadas realizaciones, R7 es morfolinilo. En otra realizacion, R7 es piperazinilo. En otra realizacion, R7 es piperidinilo. En otra realizacion, R7 es pirrolidinilo. En otra realizacion, R7 es azetidinilo.
En algunas realizaciones de formula la, R11 es un heterociclilo. Por ejemplo, el heterociclilo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y pirrolidinilo. En determinadas realizaciones, R11 es morfolinilo. En otra realizacion, R11 es piperazinilo. En otra realizacion, R11 es piperidinilo. En otra realizacion, R11 es pirrolidinilo. En otra realizacion, R11 es azetidinilo.
En algunas realizaciones de formula la, R11 es un carbociclilo. Por ejemplo, el carbociclilo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En determinadas realizaciones, R11 es ciclopropilo. En otra realizacion, R11 es ciclobutilo. En otra realizacion, R11 es ciclopentilo. En otra realizacion, R11 es ciclohexilo.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es -heterociclilR8.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)heterociclilR8.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)pirrolidinilR8.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)pirrolidinilR8 en el que R8 son dos sustituyentes y ambos sustituyentes son haluros.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)piperidinilR8.
En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente es
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En algunas realizaciones de formula la, R6 es un sustituyente y el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es de 1 a 2 sustituyentes.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es un haluro.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -NH2.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -OH.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -CF3.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -CN.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -O R10 y R10 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -fenilR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)N(R10)2.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)N(R10)2 en el que cada R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)heterociclilR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -(CH2)pirrolidinilR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -heterociclilR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -fenoxiR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -fenilR9
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -N(R10)C(=O)R11.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -N(R10)C(=O)R11 en el que R11 es un carbociclilo.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -N(R10)2.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente es -C(=O)R11 en el que R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilR8 y -N(R10)2.
En algunas realizaciones de formula la, R7 son dos sustituyentes y los sustituyentes son alquilo C1-3 sin sustituir y -heterociclilR9.
En algunas realizaciones de formula la, R7 es un sustituyente y el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en
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En algunas realizaciones de formula la, R8 es un sustituyente.
En algunas realizaciones de formula la, R8 es de 1 a 2 sustituyentes.
En algunas realizaciones de formula la, R8 es H.
En algunas realizaciones de formula la, R8 es un sustituyente y el sustituyente es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de formula Ia, R8 es un sustituyente y el sustituyente es -OH.
En algunas realizaciones de formula la, R8 es un sustituyente y el sustituyente es un haluro.
En algunas realizaciones de formula la, R8 son dos sustituyentes y los sustituyentes son haluros.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es un sustituyente.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es de 1 a 2 sustituyentes.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es H.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es un sustituyente y el sustituyente es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es un sustituyente y el sustituyente es -OH.
En algunas realizaciones de formula la, R9 es un sustituyente y el sustituyente es un haluro.
En algunas realizaciones de formula la, R9 son dos sustituyentes y los sustituyentes son haluros.
En algunas realizaciones de formula la, R8 es un alquilo -C1-3. Por ejemplo, el alquilo -C1-3 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. En determinadas realizaciones, R8 es metilo. En otra realizacion, R8 es etilo.
En algunas realizaciones de formula la, R10 es un alquilo -C1-3. Por ejemplo, el alquilo -C1-3 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. En determinadas realizaciones, R10 es metilo. En otra realizacion, R10 es etilo. En otra realizacion, R10 es n-propilo. En otra realizacion, R10 es iso-propilo.
En algunas realizaciones de formula la, R11 es un alquilo -C1-3. Por ejemplo, el alquilo -C1-3 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. En determinadas realizaciones, R11 es metilo. En otra realizacion, R11 es etilo. En otra realizacion, R11 es n-propilo. En otra realizacion, R11 es iso-propilo.
En algunas realizaciones de formula la, R14 es un alquilo -C1-3. Por ejemplo, el alquilo -C1-3 puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. En determinadas realizaciones, R14 es metilo. En otra realizacion, R14 es etilo. En otra realizacion, R14 es n-propilo. En otra realizacion, R14 es iso-propilo.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 y R8 son ambos H; y el heterociclilo es un anillo de 5 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 y R8 son ambos H; y el heterociclilo es un anillo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en CN; R8 es H; y el heterociclilo es un anillo de 5 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en CN; R8 es H; y el heterociclilo es un anillo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en CF3; R8 es H; y el heterociclilo es un anillo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en -heterociclilR9; cada R8 y R9 es H; y los heterociclos se seleccionan independientemente entre un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en -heterociclilR9; cada R8 y R9 es un sustituyente independientemente seleccionado entre H y -OH; y los heterociclos se seleccionan independientemente entre un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en -C(=O)R11; R11 es -heterociclilR8; cada R8 es H; y los heterociclos se seleccionan independientemente entre un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil Ci-2)heterociclilR8; R7 es un sustituyente que consiste en -heterociclilR9; cada R8 y R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H y F con la condicion de que al menos un sustituyente en un heterociclo es fluor; y cada heterociclo es un anillo de 5 miembros.
En algunas realizaciones de formula la, R3 es -3-piridilR6 y R5 es -3-piridilR7; R6 es un sustituyente que consiste en -(alquil C1-2)heterociclilR8; R7 es H; R8 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre H y F con la condicion de que al menos un sustituyente es fluor; y el heterociclilo es un anillo de 5 miembros.
En la tabla 1 se muestran compuestos ilustrativos de formula (la).
Tabla 1.
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Preparación de compuesto
Los materiales de partida usados en la preparacion de los compuestos de la invencion son conocidos, fabricados por metodos conocidos o estan disponibles en el mercado. Sera evidente para el experto en la tecnica que los metodos para preparar precursores y la funcionalidad en relacion con los compuestos reivindicados en el presente documento, en general estan descritos en la bibliograffa. El experto en la tecnica que dispone de la bibliograffa y de esta divulgacion esta bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconoce que el experto en la tecnica de la qmmica organica puede realizar facilmente manipulaciones sin direccion adicional, es decir, esta dentro del alcance y practica de los expertos en la tecnica realizar estas manipulaciones. Estas incluyen reduccion de compuestos carbonilo en sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromaticas, tanto electrofilas como nucleofilas, eterificaciones, esterificacion y saponificacion y similares. Estas manipulaciones se analizan en los textos habituales tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6a ed., John Wiley & Sons (2007), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a Ed., John Wiley & Sons (1999) y similares.
Los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que ciertas reacciones se realizan mejor cuando otra funcionalidad esta cubierta o protegida en la molecula, evitando de esta forma cualquiera de las reacciones secundarias indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reaccion. Con frecuencia los expertos en la tecnica utilizan grupos de proteccion para lograr dichos rendimientos aumentados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliograffa y tambien estan dentro del alcance del experto en la tecnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edicion, John Wiley & Sons (2007).
Para ilustrar mas la presente invencion, se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos no debenan, por supuesto, interpretarse como que limitan de forma espedfica la presente invencion. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones estan dentro de la competencia de un experto en la tecnica y se considera que estan dentro del alcance de la invencion tal como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocera que el experto en la tecnica, equipado con la presente divulgacion y habilidad en la tecnica, es capaz de preparar y usar la invencion sin ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales utilizadas en el presente documento son unicamente ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en el momento de la invencion. El experto en la tecnica reconocera que se preven variaciones en cantidad, procesos de fabricacion y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos no son limitantes y no pretenden ser limitantes, sino que son meramente una ilustracion de como un experto en la tecnica puede elegir realizar una o mas de las realizaciones de la invencion.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear (1H) (RMN) se midieron en los disolventes indicados en un espectrometro de RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H o Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) o espectrometro de RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). Las posiciones pico se expresan en partes por millon (ppm) en relacion con tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se senala a continuacion, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; ABc, AB cuadrupletes; quin., quintuplete; sex., sextuplete; sep., septuplete; non., noneto; dd, doblete de dobletes; d/ABc, doblete de AB cuadrupletes; dt, doblete de tripletes; td, triplete de dobletes; m, multiplete.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
salmuera = solucion acuosa saturada de cloruro sodico
CDCl3 = cloroformo deuterado
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DHP = dihidropirano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO-d6 = dimetilsulfoxido deuterado
ESIMS = espectrometna de masas por electronebulizacion
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora
HATU = hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HCl = acido clorhndrico
HOAc = acido acetico
H2 SO4 = acido sulfurico
iPrOH = alcohol isopropflico
KOAc = acetato potasico
K3 PO4 = fosfato potasico
LAH = hidruro de litio y aluminio
mCPBA = acido meta-cloroperoxibenzoico
MeOH = metanol
MgSO4 = sulfato de magnesio
min. = minuto
MW = microondas
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro sodico
NaHCO3 = bicarbonato sodico
NaHSO3 = bisulfito sodico
NaHSO4 = bisulfato sodico
NaOH = hidroxido sodico
NH4 OH = hidroxido de amonio
RMN = resonancia magnetica nuclear
Pd/C = paladio (0) sobre carbono
PdCl2 (dppf)2 = cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio
t.a. = temperatura ambiente
sat. = saturado
soln. = solucion
Reflj. = calentado a reflujo
TEA = trietilamina
TFA = acido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatograffa de capa fina
Tr-Cl = cloruro de tritilo o cloruro de trifenilmetilo
Se proporcionan los siguientes esquemas de ejemplo para gma del lector y representan colectivamente un metodo de ejemplo para elaborar los compuestos proporcionados en el presente documento. Ademas, otros procedimientos para preparar compuestos de la presente invencion seran facilmente evidentes para el experto en la tecnica a la luz de los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos. Los expertos en la tecnica estan completamente equipados para preparar estos compuestos mediante los metodos proporcionados en la bibliograffa y en esta divulgacion. Las numeraciones de los compuestos usados en los esquemas sinteticos ilustrados a continuacion, son unicamente para esos esquemas espedficos y no deberan interpretarse o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se ha definido anteriormente.
Procedimientos generales
Los compuestos de formula la de la presente invencion pueden prepararse como se representa en el esquema 1. Los compuestos de la presente invencion son compuestos de formula (I), tal como se representan en el presente documento, en donde R1, R2 y R4 y H.
Figure imgf000054_0001
El esquema 1 describe un metodo para la preparacion de derivados de indazol-3-carboxamida (la) formando primero la amida de Weinreb (III) de un acido 1H-indazol-3-carbox^lico (II). La amida de Weinreb (Ill) se hace reaccionar con (bis(trifluoroacetoxi)yodo)benceno para producir el acido 5-yodo-1H-indazol-3-carboxflico (IV) seguido de proteccion por THP del nitrogeno del indazol. La amida de Weinreb del indazol protegido V se reduce a aldehfdo VI seguido de reaccion con bis(pinacolato)diboro para dar el ester de pinacol (VII). El acoplamiento de Suzuld, con una diversidad y bromuros aromaticos y no aromaticos produce el indazol sustituido con R3 VIII. La oxidacion del aldehndo al acido (IX), seguido de acoplamiento mediado por HATU de una diversidad de aminas y la posterior desproteccion, produce los derivados deseados de la indazol-3-carboxamida (Ia).
Tambien pueden prepararse compuestos de formula Ia de la presente invencion segun se representa en el esquema 2. Los compuestos de la presente invencion son compuestos de formula I representados en el presente documento en donde R1, R2 y R4 son H.
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El esquema 2 describe un metodo alternativo para la preparacion de los derivados de indazol-3-carboxamida (la) mediante bromacion de la posicion 5 del indazol seguida de esterificacion para formar el ester XII. El nitrogeno del indazol se protege con THP y el ester se hidroliza al acido XIV. El acido se acopla con una variedad de aminas para producir la amida XV, la cual se acopla despues con una variedad de acidos boronicos ^ a 1) para dar X. Como alternativa, XV puede convertirse en el ester de boronato y despues se acopla con una diversidad de bromuros (Via 2) para producir X. La desproteccion final del nitrogeno del indazol produce los derivados deseados de la indazol-3-carboxamida (la).
Tambien pueden prepararse compuestos de formula la de la presente invencion segun se representa en el esquema 3. Los compuestos de la presente invencion son compuestos de formula I, tal como se representan en el presente documento, en donde R1, R2 y R4 son H.
Figure imgf000056_0001
Esquema 3
El esquema 3 describe otro metodo alternativo para la preparacion de derivados de indazol-3-carboxamida (la) mediante la bromacion de la posicion 5 del indazol seguida tanto de la via 1: esterificacion para formar el ester XII, despues proteccion con tritilo del nitrogeno del indazol y despues finalmente hidrolizado del ester al acido XVII; como de la via 2: proteccion con tritilo del nitrogeno del indazol directamente al acido XVII. El acido se acopla con una diversidad de aminas para producir la amida XVIII, la cual despues se acopla con una diversidad de acidos boronicos (via 3) para dar XIX. Como alternativa, XVIII puede convertirse al ester de boronato y despues acoplarse a una diversidad de bromuros (via 4) para producir XIX. La desproteccion final del nitrogeno del indazol produce los derivados deseados de la indazol-3-carboxamida (Ia).
Ejemplos de compuestos ilustrativos
Como referencia, la preparacion del intermedio 3-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dimetilurea (XXII) se representa a continuacion en el esquema 4.
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Etapa 1
Se disolvio 3-amino-5-bromopiridina (XX) (1,0 g, 5,78 mmol) en piridina y se enfrio a 0 °C antes de la adicion de cloruro de dimetilcarbamilo (XXI) (0,683 g, 6,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y despues se calento durante una noche a 60 °C en atmosfera de argon. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. El extracto organico se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro hasta un residuo para proporcionar 3-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dimetilurea (XXII) en forma de un solido de color pardo, (1,24 g, 5,09 mmol, rendimiento del 88%). RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm 8,67-8,64 (m, 2H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,93 (s, 6H); ESIMS encontrado para CsH10BrN3O m /z245,05(M+H).
Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 4 anterior.
Figure imgf000057_0001
N-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-4-carboxamida (XXIII): Solido de color castano (0,82 g, 48 %). RMN 1H (DMSO-d6) 3,43-3,45 (m, 4H), 3,60-3,62 (m, 4H), 8,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H); ESIMS encontrado para C™H12BrN3O2 m/z 286 (M+H).
Como referencia, la preparacion del intermedio (XXVI) se representa a continuacion en el esquema 5.
Figure imgf000057_0002
Etapa 1
A una solucion de 5-bromonicotinaldehndo (XXV) (5,0 g, 26,9 mmol) en DCE (108 ml) se le anadio dimetilamina-HCl (4,39 g, 53,8 mmol) y TEA (7,5 g, 53,8 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio NaBH(OAc)3 y la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con DCM y NaHCO3 ac. sat. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco y se concentro al vacfo para producir 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XXVI) en forma de un lfquido de color pardo (92,6 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla) 6 ppm 2,15 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para CaHuBrN m/z 215 (MBr79+H) y 217 (MBr81+H).
Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 5 anterior.
Figure imgf000057_0003
3-bromo-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina (XXVII): Lfquido de color dorado (1,35 g, 97 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 1,68-1,71 (m, 4H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3 Hz, 1H); e S iMS encontrado para C10H13BrN2 m/z 242 (M+H).
Figure imgf000058_0001
3-bromo-5-(piperidin-1-ilmetil)piridina (XXVIII): Lfquido de color pardo (13,1 g, 94 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) 1,36-1,39 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 4H), 2,31-2,32 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C nH ^B rN m/z 257 (M+H).
Figure imgf000058_0002
4-((5-bromopiridin-3-il)metil)morfolina (XXIX): Aceite de color pardo (1,02 g, 35,6 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C1oH13BrN2O m/z 258 (M+H).
Figure imgf000058_0003
1-((5-bromopiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazina (XXX): Aceite de color pardo (0,93 g, 64 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H), 2,27-2,37 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz 1H); ESIMS encontrado para Cn H16BrN3 m /z272 (M+H).
Figure imgf000058_0004
1-(5-bromopiridin-3-il)piperidin-4-ol (XXXII): Aceite de color pardo (2,15 g, 7,93 mmol, 72,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 1,34-1,41 (m, 2H), 1,67-1,71 (m, 2H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 4,55 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 8,46 (d, J = 1,6Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H); ESIMS encontrado para CnH 1aBrN2 O m/z 272 (M+H).
Figure imgf000058_0005
3-bromo-5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piridina (XXXIII): Lfquido de color pardo (7,38 g, 26,64 mmol, 94,9 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 2,21-2,30 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 13 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,95­ 7,98 (m, 1H), 8,57 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C™HnBrF2 N2 m/z 276 (M+H).
Esquema 6
Etapa 1
A una solucion de 3,5-dibromopiridina (XXXIV) (1,03 g, 4,36 mmol) en THF (7 ml) en atmosfera de argon se le anadio CuI (50 mg, 0,26 mmol) y PdCb(dppf)2 (178 mg, 0,22 mmol). Se anadio lentamente bromuro de bencilcinc (II) (XXXV) (0,5 M en THF) (13,09 ml, 6,55 mmol) mediante una jeringa. La reaccion se calento a 50 °C durante el fin de semana. La reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico sobre una columna de gel de sflice (100 % de hexanos ^ 5:95 EtOAc:hexanos) para proporcionar 3-bencil-5-bromopiridina (XXXVI) (0,614 g, 2,47 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (DMSo-d6) 6 ppm 3,98 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 4H), 7,92-7,93 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C i2 Hi0 BrN m/z 248 (M+H).
La preparacion de 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) se representa a continuacion en el esquema 7.
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
A una solucion de 3,5-dibromopiridina (XXXVII) (1,00 g, 4,24 mmol) en NMP (11 ml) se le anadio fenol (XXXVIII) (398 mg, 4,24 mmol) y CsCO3 (1,38 g, 4,24 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante el fin de semana. Despues la reaccion se repartio entre Et2 O/agua. Se separo el Et2 O, se lavo con agua 2x, salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico sobre una columna de gel de sflice (100 % de hexanos ^ 2:98 EtOAc: hexanos) para proporcionar 3-bromo-5-fenoxipiridina (XXXIX) (535 mg, 2,14 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm 7,13-7,15 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,69-7,70 La preparacion de 1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XL) se representa a continuacion en el esquema 8.
Figure imgf000059_0002
Etapa 1
A una solucion de 3,5-dibromopiridina (XXXVIII) (2,90 g, 12,24 mmol) en DMF seca (20 ml) se le anadio 1-metilpiperazina (2,987 ml, 26,93 mmol) y K2 CO3 (5,58 g, 40,39 mmol). La reaccion se calento a 120 °C durante una noche. Se anadio una porcion adicional de 1-metilpiperazina (6 ml) y el calentamiento continuo durante otras 24 h. La reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se filtro. El filtrado se extrajo con MeOH al 66 %/CHCl3. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado para producir 1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XL) en forma de un aceite de color pardo viscoso (2,49 g, 9,76 mmol, 79,8 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C10H14BrN3 m/z 256 (M+H).
El intermedio siguiente se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 8 anterior.
Figure imgf000059_0003
4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (XLI): Solido de color amarillo (1,12 g, 4,61 mmol, 64,9 % de rendimiento). ESIMS encontrado para CgHuBr^O m/z 244,1 (M+H).
La preparacion de 3-bromo-5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil)piridina (XLVII) se representa a continuacion en el esquema 10.
Figure imgf000060_0001
Esquema 10
Etapa 1
A una solucion de 5-bromonicotinaldetndo (XXV) (2,05 g, 11,0 mmol) en MeOH (85 ml) se le anadio NaBH4 (832 mg, 21,99 mmol). La reaccion se agito a temperature ambiente durante 1 h. La reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (5 ml). La reaccion se concentro al vad o y el residuo se repartio entre NH4Cl acuoso saturado/EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vad o para producir (5-bromopiridin-3-il)metanol en bruto (XLV) en forma de un aceite de color dorado (1,54 g, 8,2 mmol, 74 % de rendimiento). El producto se utilizo sin mas purificacion. ESIMS encontrado para C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
Etapa 2
El (5-bromopiridin-3-il)metanol (XLV) (1,54 g, 8,2 mmol) se trato con HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y despues se evaporo. El residuo se disolvio en SOCl2 (4 ml) y se calento a reflujo durante 2 h. El SOCl2 se elimino y el residuo se trituro con hexano para producir la sal HCl de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (XLVI) en forma de un solido de color pardo (1,30 g, 5,4 mmol, 66 % de rendimiento). El producto se utilizo sin mas purificacion. ESIMS encontrado para CaHsBrClN m/z 206 (M+H).
Etapa 3
A una solucion de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (XLVI) (1,17 g, 4,8 mmol) en MeCN (0,2 ml) y (2S,6R)-2,6-dimetilpiperidina (2,6 ml, 19,3 mmol) se le anadio K2 CO3 (667 mg, 4,8 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 5 h. La TLC mostro la presencia de material de partida, por lo que se anadio mas (2S,6R)-2,6-dimetilpiperidina (2,0 ml, 14,8 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante otras 5 h. El disolvente se elimino y el residuo se repartio entre EtOAc/agua. Se separo el EtOAc y se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vad o. El residuo se purifico sobre una columna de gel de silice (100 % de hexanos ^ 6:94 EtOAc:hexanos) para proporcionar 3-bromo-5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil)piridina (XLVII) en forma de un aceite transparente (728 mg, 2,57 mmol, 53 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 6 ppm 0,92 (d, J = 8 Hz, 6H), 1,21-1,32 (m, 3H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,97-7,98 (m, 1H), 8,50 (d, J = 3Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H); ESIMS encontrado para C13H19BrN2 m/z 283 (M+H).
La preparacion del intermedio 3'-fluorobifenil-3-amina (LI) se representa a continuacion en el esquema de referencia 11.
Figure imgf000060_0002
Etapa 1
Se cargo un recipiente de microondas de 25 ml con 1-bromo-3-nitrobenceno (XLVIII) (0,61 g, 3,0 mmol), acido 3-fluorofenilboronico (XLIX) (0,46 g, 3,3 mmol), fosfato potasico tribasico (0,95 g, 4,5 mmol), 1,4-dioxano (15,0 ml) y agua (3,0 ml). Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,17 g, 0,15 mmol) y la reaccion se puso en un reactor de microondas durante 1 h a 95 °C. Se anadio mas acido 3-fluorofenilboronico (0,20 g) y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (0,05 g) y la reaccion se calento durante 1 h mas a 95 °C en un reactor de microondas. El disolvente organico se separo del agua y se concentro hasta un residuo, Despues se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 25 g Thomson (100 % de hexanos ^ 1:99 EtOAc:hexanos) para proporcionar 3'-fluoro-3-nitrobifenilo (L) (0,63 g, 2,91 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 8,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,78 (t, J = 8Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H).
Etapa 2
Se anadio paladio al 10 % sobre carbono (0,095 g) a una solucion de 3'-fluoro-3-nitrobifenilo (L) (0,63 g, 2,88 mmol) en EtOH (20,0 ml). El matraz se evacuo y se renovo con atmosfera de hidrogeno. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 5 h en atmosfera de hidrogeno. El catalizador se filtro a traves de un lecho de Celite y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando un cartucho de gel de silice de fase normal de 40 g Thomson (100 % de hexanos ^ 15:85 EtOAc:hexanos) para proporcionar 3'-fluorobifenil-3-amina (LI) (0,34 g, 1,81 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,47-7,44 (m, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,10 (t, J = 7,7Hz, 1H), 6,85­ 6,84 (m, 1H), 6,80-6,79 (m, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,18 (s, 2H); ESIMS encontrado para C12 H10 FN m/z 188 (M+H).
La preparacion del intermedio 5-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LIII) se representa a continuacion en el esquema 12.
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
A un recipiente de microondas se le anadio 3-amino-5-bromopiridina (LII) (0,400 g, 2,31 mmol), acido 3-fluorofenilboronico (XLIX) (0,356 g, 2,54 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,133 g, 0,116 mmol), fosfato potasico (0,736 g, 3,47 mmol), agua (1 ml) y DMF (5 ml). El recipiente de reaccion se tapo, se purgo con argon y se calento con irradiacion con microondas durante 1 h a 180 °C. La solucion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (4:6 EtOAc:hexanos ^ 7:3 EtOAc:hexanos) para proporcionar 5-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LIII) (0,360 g, 1,92 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco amarillento. ESIMS encontrado para C11 H9 FN2 m/z 189,1 (M+H).
La preparacion del intermedio 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina (LVII) se representa a continuacion en el esquema 13.
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
Se suspendio 5-bromonicontinaldetffdo (XXV) (5,01 g, 26,9 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (4,39 g, 53,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (108 ml). Se anadio trietilamina (7,50 ml, 53,8 mmol) y la reaccion se agito a temperature ambiente durante 1 h. Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (8,56 g, 40,4 mmol) y la reaccion se volvio a agitar a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se diluyo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y DCM. La capa organica se separo, se lavo secuencialmente con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1,19 g, 23,9 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo: RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 8,59 (d, J = 3 Hz 1H), 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,15 (s, 6H); ESIMS encontrado para C8 Hn BrN2 m /z215 (M+H).
Etapa 2
En un recipiente de microondas de 25 ml, se suspendio 1-(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (LIV) (1,27 g, 5,92 mmol), 4-metoxibencilamina (LV) (0,77 ml, 5,92 mmol), carbonato de cesio (2,70 g, 8,29 mmol) y xanthphos (0,17 g, 0,30 mmol) en xilenos (12,0 ml). El disolvente se desgasifico y se anadio tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,27 g, 0,30 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y la reaccion se calento a 130 °C durante 5 h en un reactor de microondas. El disolvente se separo del material solido por decantacion y se concentro hasta un residuo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 40 g Thomson (100 % Ch CI3 ^ 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCb) para proporcionar 5-((dimetilamino)metil)-N-(4-metoxibencil)piridin-3-amina (LVI) (0,68 g, 2,49 mmol, 42 % de rendimiento) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,84 (d, J = 3 Hz 1H), 7,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 11Hz, 2H), 6,88 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,35 (t, J = 8Hz, 1H), 4,20 (d, J = 8Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,08 (s, 6H); ESIMS encontrado para C16 H21 N3 O m/z 272 (M+H).
Etapa 3
Se disolvio 5-((dimetilamino)metil)-N-(4-metoxibencil)piridin-3-amina (LVI) (0,15 g, 0,56 mmol) en TFA (2,0 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El TFA se elimino y el residuo se trato con amoniaco 7 N en mezcla de MeOH/cloroformo (7/93) para neutralizar el TFA y se concentro otra vez hasta un residuo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice utilizando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 4 g Thomson (100 % de CHCI3 ^ 3:97 MeOH[NH3 7 N]:CHCb) para proporcionar 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina (LVII) (0,044 g, 0,29 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. ESIMS encontrado para C8 H13 N3 m/z 152 (M+H).
El intermedio siguiente se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 13 anterior.
Figure imgf000063_0001
5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amina (LVIII): Solido de color amarillo oscuro (138 mg, 0,67 mmol, 71 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H18 N4 m/z 207 (M+H).
La preparacion del intermedio 6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-amina (LXIII) se representa a continuacion en el esquema 14.
Figure imgf000063_0002
Etapa 1
A una suspension de 5-nitropicolinato de metilo (LIX) (1,282 g, 7,03 mmol) en DCM (25 ml) en agitacion a -78 °C en atmosfera de argon se le anadio lentamente DIBAL (1 M en tolueno) (9,14 ml, 9,14 mmol). La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio una solucion acuosa de tartrato de sodio y potasio, se volvio a diluir con agua y DCM. La solucion se agito a temperatura ambiente durante otros 30 min antes de separar la capa organica. La capa acuosa se extrajo con DCM 2x, se combino con la capa organica, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para producir 5-nitropicolinaldehfdo (LX) en forma de un aceite de color pardo (0,64 g, 4,2 mmol, 60 % de rendimiento). r Mn 1H (DMSO-d6) 8 ppm 8,17 (d, J = 9 Hz 1H), 8,81 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 9,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H).
Etapa 2
La preparacion de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina (LXI I) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 5, etapa 1. Aceite de color purpura (0,41 g, 1,98 mmol, 86 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 9,28 (d, J = 3 Hz 1H), 8,56 (dd, J = 11 Hz, 3 Hz 1H), 7,72 (d, J = 11Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,53-2,50 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 4H).
Etapa 3
La preparacion del intermedio 6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (LXIII) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 11, etapa 2. Aceite de color pardo oscuro (0,35 g, 1,97 mmol, cuantitativo). ESIMS encontrado para C10 H15 N3 m/z 178 (M+H).
El intermedio siguiente se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 14 anterior.
Figure imgf000064_0001
6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amina (LXIV): Aceite pardo (120 mg, 0,58 mmol, 100 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H18 N4 m/z 207 (M+H).
La preparacion del intermedio 6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXVIII) se representa a continuacion en el esquema 15.
Figure imgf000064_0002
Etapa 1
Una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (1,98 g, 12,5 mmol) y 3-fluorofenol (LXVI) (1,4 g, 12,5 mmol) en piridina (20 ml) se calento a 120 °C durante una noche en atmosfera de argon. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vad o. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100 % de hexano ^ 2:98 EtOAc:hexano) para dar 2-(3-fluorofenoxi)-5-nitropiridina (LXVI I) en forma de un aceite de color amarillo viscoso (2,27 g, 9,7 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,11 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 10 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9Hz, 1H), 7,52 (c, J = 9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 9,05 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11 H7 FN2 O3 m/z 234,9 (M+H).
Etapa 2
La preparacion del intermedio 6-(3-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXVIII) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 11, etapa 2. Aceite viscoso de color verde oscuro (1,90 g, 9,3 mmol, 96 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 5,18 (s a, 2H), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,90 (dt, 1H), 7,09 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,34 (c, J = 7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11 H9 FN2 O m/z 204,4 (M+).
Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 15 anterior.
Figure imgf000064_0003
6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXIX): Aceite de color pardo oscuro (870 mg, 4,3 mmol, 100 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 5,08 (s a, 2H), 6,75 (d, J = 15Hz, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,16 (t, 9 Hz 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,73 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11 H9 FN2 O m /z204,9 (M+H).
5
Figure imgf000065_0001
6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-amina (LXX): Aceite de color pardo oscuro (611 mg, 3,0 mmol, 91 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H9 FN2 O m/z 204,9 (M+H).
0 La preparacion del intermedio 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) se representa a continuacion en el esquema 16.
Figure imgf000065_0002
Etapa 1
5
A una solucion de 2-bromo-5-nitropiridina (LXXI) (302 mg, 1,49 mmol) en una mezcla de dioxano (14 ml) y agua (3 ml) se le anadio acido fenilboronico (LXXII) (199 mg, 1,64 mmol), Pd(PPh3)4 ( 8 6 mg, 0,74 mmol) y K3 PO4 (473 mg, 2,23 mmol). La reaccion se sometio a microondas a 95 °C durante 1 h. La reaccion se enfrio y la fase organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de 0 silice (100 % de hexano ^ 5:95 EtOAc:hexano) para dar 5-nitro-2-fenilpiridina (LXXIII) en forma de agujas blanquecinas (254 mg, 1,27 mmol, 85 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H8 N2 O2 m/z 200,9 (M+H).
Etapa 2
5 La preparacion del intermedio 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema de referencia 1 1 , etapa 2 . Aceite viscoso de color verde oscuro ( 2 1 1 mg, 1,24 mmol, 98 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 5,45 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 11Hz, J = 3Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,62 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,89-7,91 (m, 1H), 8,02 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C11 H10 N2 m/z 171 (M+H).
0 Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 16 anterior.
Figure imgf000066_0001
6-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LXXV): Aceite de color pardo (252 mg, 1,34 mmol, 98 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H9 FN2 m/z 189 (M+H).
5
Figure imgf000066_0002
6-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (LXXVI): Aceite de color purpura oscuro (202 mg, 1,07 mmol, 98 % de rendimiento). ESlMS encontrado para C11 H9 FN2 m/z 189 (M+H).
0
La preparacion del intermedio 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXIV) se representa a continuacion en el esquema 18.
Figure imgf000066_0003
5
Etapa 1
A un recipiente de microondas se le anadio 2-cloro-3-nitropiridina (LXXXI) (1,00 g, 6,31 mmol), 1-metilpiperazina (LXXXII) (0,758 g, 7,57 mmol), carbonato de cesio (2,88 g, 8,83 mmol), Pd2(dba)3 (0,173 g, 0,189 mmol), xanthphos 0 (0,109 g, 0,189 mmol) y dioxano (5 ml). El recipiente de reaccion se tapo y se purgo con argon. La solucion en el recipiente de reaccion se calento con irradiacion con microondas durante 2 h a 90 °C. La solucion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro hasta un residuo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (1:99 MeOH:CHCb ^ 8:92 MeOH:CHCb) para proporcionar 1 -metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazina (LXXXIII) (1,30 g, 5,85 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo.
5
Etapa 2
A una solucion en agitacion de 1-metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazina (LXXXIII) (1,30 g, 5,85 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio Pd al 10 %/C. La solucion se purgo con hidrogeno. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 0 16 h en atmosfera de hidrogeno. La solucion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro hasta un residuo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (100 % de CHCb ^ 2:98 MeOH[NH3 7 N]:CHCb) para proporcionar 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXIV) (0,466 g, 2,42 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un solido de color castano. ESIMS encontrado para C10 H16 N4 m/z 192,4 (M+H).
5 Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 18 anterior.
Figure imgf000067_0001
6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-amina (LXXXV): Aceite de color purpura oscuro (1,43 g, 8,77 mmol, 100 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C9 H13 N3 m/z 1 6 4 (M+H).
5
Figure imgf000067_0002
6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXVI): Solido de color purpura (598 mg, 3,11 mmol, 32 % de rendimiento). ESlMS encontrado para C10 H16 N4 m/z 193 (M+H).
0
Figure imgf000067_0003
6-morfolinopiridin-3-amina (LXXXVII): Solido de color purpura (782 mg, 4,36 mmol, 95 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C9 H13 N3 O m/z 180 (M+H).
5
Figure imgf000067_0004
N2 -(2-(dimetilamino)etil)-N2-metilpiridin-2,5-diamina (LXXXVIII): Aceite de color purpura oscuro (1,55 g, 7,98 mmol, 96 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C10 H18 N4 m/z 195 (M+H).
0
La preparacion del intermedio 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) se representa a continuacion en el esquema 19.
Figure imgf000068_0001
Etapa 1
5 A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (5,0 g, 31,5 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio piperidin-4-ol (LXXXIX) (3,5 g, 34,65 mmol) y K2 CO3 (8,7 g, 63,0 mmol). La reaccion se calento a 85 °C durante una noche. La solucion se vertio en agua enfriada con hielo, se agito durante 15 min y despues se filtro. El solido se lavo con agua fna y se seco al vado para producir 1 -(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XC) en forma de un solido de color amarillo (6,62 g, 29,67 mmol, 94,2 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,34-1,42 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 3,40-3,56 (m, 0 2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 4,12 (d a, 2H), 4,81 (d, J = 4Hz, 1H), 6,94 (d, J = 10Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 10Hz, J = 3Hz, 1H), 8,94 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10 H13 N3 O3 m /z224,1 (M+H).
Etapa 2
5 La preparacion del intermedio 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 11, etapa 2. Aceite de color pardo oscuro (5,7 g, 29,5 mmol, 99,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (tq, J = 13 Hz, J = 4Hz, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 2,79 (dt, J = 13 Hz, J = 3Hz, 2H), 3,54­ 3,61 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (d, J = 4Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9Hz, 1H), 6 , 8 8 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10 H15 N3 O m/z 194,1 (M+H).
0
Los intermedios siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 19 anterior.
Figure imgf000068_0002
5 6-(piperidin-1-il)piridin-3-amina (XCII): Aceite viscoso de color rojo oscuro (4,93 g, 27,81 mmol, 95,9 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,48-1,71 (m, 8 H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,48 (s a, 2H), 6,59 (d, J = 9Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10 H15 N3 m/z 178,0 (M+H).
0
Figure imgf000068_0003
5-metil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-amina (XCIII): Aceite viscoso de color azul oscuro (2,06 g, 12,62 mmol, 100 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,76-1,82 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 4H), 4,53 (s a, 2H), 6,74 (d, J = 3,5Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,7Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10 H15 N3 m/z 178,1 (M+H).
5
Figure imgf000069_0001
6-(azetidin-1-il)-5-metilpiridin-3-amina (XCIV): Solido de color rojo oscuro (2,0 g, 11,29 mmol, 86,9 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 2,11 (quint., J = 7 Hz, 2H), 3,76-3,87 (m, 4H), 4,50 (s a, 2H), 6,72 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,5Hz, 1H); ESIMS encontrado para C9 H13 N3 m/z 164,4 (M+H).
0
Figure imgf000069_0002
6-(azetidin-1-il)piridin-3-amina (XCV): Solido de color burdeos (1,45 g, 9,70 mmol, 99,3 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C8 H11 N3 m/z 149,0 (M+H).
5
La preparacion del intermedio 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (XCVIII) se representa a continuacion en el esquema 2 0 .
Figure imgf000069_0003
0
Etapa 1
A una solucion de 2-cloro-5-nitropiridina (LXV) (2,0 g, 12,6 mmol) en EtOH (20 ml) se le anadio piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (XCVI) (7,05 g, 37,9 mmol). La reaccion se calento a 70 °C durante 16 h. La reaccion se concentro al 5 vacfo y despues se disolvio en EtOAc. El EtOAc se lavo con NaOH 1 M, salmuera y despues se seco sobre MgSO4 para dar 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (XCVII) en forma de un solido de color amarillo (4,94 g). ESIMS encontrado para C14 H20 N4 O4 m/z 309,0 (M+H).
Etapa 2
0
La preparacion del intermedio 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (XCVIII) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema de referencia 11, etapa 2. Solido de color purpura (990 mg, 3,56 mmol, cuantitativo). ESIm S encontrado para C14 H22 N4 O2 m/z 278,8 (M+H).
La preparacion del intermedio N-(3-aminopiridin-4-il) ciclopropanocarboxamida (CII) se representa a continuacion en el esquema 2 1 .
Figure imgf000070_0001
Etapa 1
La preparacion de N-(3-nitropiridin-4-il)ciclopropanocarboxamida (CI) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 4, etapa 1. Solido de color naranja (130 mg, 0,93 mmol, 13 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C9 H9 N3 O3 m/z 207,8 (M+H).
Etapa 2
La preparacion del intermedio N-(3-aminopiridin-4-il) ciclopropanocarboxamida (CII) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 11, etapa 2. Solido de color gris oscuro (100 mg, 0,56 mmol, cuantitativo). ESIMS encontrado para C9 H11 N3 O m/z 178,3 (M+H).
La preparacion del intermedio (5-aminopiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (CV) se representa a continuacion en el esquema 2 2 .
Figure imgf000071_0001
Etapa 1
5 A una solucion de acido 5-nitropicolinico (CIII) (500 mg, 2,97 mmol) en DMF (15 ml) se le anadio pirrolidina (244 pl, 2,47 mmol) y DIPEA (1,03 ml, 5,95 mmol). La reaccion se enfrio a 0 °C antes de anadir HATU (1,13 g, 2,47 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se concentro al vado y despues se disolvio en una mezcla de agua y iPrOH al 10 %/CHCl3. La capa organica se separo y la fase acuosa se lavo otra vez con iPrOH al 10 %/CHCl3. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se 0 evaporaron para producir (5-nitropiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (CIV) en forma de un solido de color rojo (849 mg).
ESIMS encontrado para C10 H11 N3 O3 m/z 222,1 (M+H).
Etapa 2
5 La preparacion del intermedio (5-aminopiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (CV) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 11, etapa 2. Solido de color amarillo (708 mg, 7,3 mmol, 96,4 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C10 H13 N3 O m/z 191,4 (M+H).
El intermedio siguiente se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 22 anterior.
0
Figure imgf000071_0002
5-amino-N-ciclopentilpicolinamida (CVI): Solido de color amarillo (450 mg, 2,19 mmol, 93,7 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C11 H15 N3 O m/z 206,1 (M+H).
5
La preparacion del intermedio 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldel'ndo (CXIV) se representa a continuacion en el esquema 24.
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
5 El acido 1H-indazol-3-carbox^lico (CX) (100 g, 617 mmol) en DMF se trato con carbonildiimidazol (110 g, 678 mmol) a temperatura ambiente hasta que ceso la evolucion del gas (aprox. 15 minutos). La reaccion se calento a 60-65 °C durante 2 h y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (66,2 g, 678 mmol) en forma de un solido y la mezcla se calento a 65 °C durante 3 h. La reaccion se concentro hasta una pasta, se recogio en DCM y posteriormente se lavo con agua y HCl 2 N. Podna verse el producto saliendo de la 0 solucion. El solido se filtro y se lavo por separado con EtOAc. El EtOAc y las capas de DCM se lavaron por separado con bicarbonato sodico seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. Los solidos resultantes se combinaron, se trituraron con mezcla 1:1 de DCM-eter, se filtraron y se secaron para producir N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXI) en forma de un solido de color blanco (100 g, 487 mmol, 79 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 3,46 (s, 3H), 3,69-3,85 (m, 3H), 7,13-7,31 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 5 7,56-7,65 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H); ESIMS encontrado para C10 H11 N3 O2 m/z 206 (M+H).
Etapa 2
A N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXI) (20 g, 97,4 mmol) en DCM (1 l) se le anadio 0 (bis(trifluoroacetoxi)yodo)benceno (46 g, 107 mmol) seguido de la adicion en porciones de yodo (14,84 g, 58,5 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 1 h, se anadio NaHSO3 acuoso saturado (600 ml) y comenzo a precipitar un solido que se filtro y se lavo con exceso de DCM. El filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y el solido restante se trituro con una cantidad minima de DCM. Los solidos combinados se secaron al vado sobre KOH para producir 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXII) en forma de un solido de color blanco 5 (23,2 g, 70 mmol, 72 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 3,45 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,81, 1,51 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10 H10 IN3 O2 m/z 331 (M+H).
Etapa 3
0 Una mezcla de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (CXII) (16,5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (10,3 ml, 113 mmol) y PPTS (0,12 g, 0,6 mmol) en DCM se calento a reflujo durante 5 h. La solucion se vertio en una solucion acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 5% y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico sobre una columna de gel de silice (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para 5 proporcionar 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXIII) en forma de un aceite viscoso de color blanco (19,1 g, 46 mmol, 92 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,28-1,84 (m, 6 H), 3,43 (s, 3H), 3,60-4,04 (s, 5H), 5,86-6,08 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 2H), 8,39 (s, 1H); ESIMS encontrado para C15 H18 IN3 O3 m/z 416 (M+H).
0 Etapa 4
Se anadio hidruro de litio y aluminio (160 mg, 4,21 mmol) en porciones a una solucion enfriada (0 °C) de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXIII) (1,46 g, 3,5 mmol) en THF. La agitacion se continuo a 0 °C hasta que se completo la reaccion, aproximadamente 30 min. La reaccion se interrumpio mediante la adicion lenta de EtOAc a 0 °C y toda la mezcla se vertio en NaHSO4 acuoso 0,4 N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico sobre una columna de gel de sflice (100 % de EtOAc ^ 3:97 MeOH:DCM) para dar 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldetndo (CXIV) en forma de un solido 5 de color blanco (0,90 g, 3,15 mmol, 72 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-da) 8 ppm 1,50-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 1H), 3,66-3,99 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13 H13 IN2 O2 m/z 357 (M+H).
La preparacion del intermedio acido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXVIII) se 0 representa a continuacion en el esquema 25.
Figure imgf000073_0001
Etapa 1
5 Una suspension de acido indazol-3-carboxflico (CX) (1,0 g, 6,16 mmol) en acido acetico glacial (60 ml) se calento a 120 °C para conseguir una solucion transparente. La solucion se enfrio a 90 °C. Se anadio lentamente una solucion de bromo (0,633 ml, 12,33 mmol) en acido acetico glacial (2 ml) a 90 °C. La solucion se volvio a calentar 16 h a 90 °C. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo y se volvio a agitar a temperatura ambiente durante 15 min. Los solidos formados se filtraron, se lavaron con agua fria y se secaron al vado a 0 temperatura ambiente para conseguir acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico (CXV) en forma de un solido de color blanco (1,30 g, 5,39 mmol, 87,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,95 (s, 1H), 13,18 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H); ESIMS encontrado para CsH4BrN2O2 m /z242,0 (M+H).
5 Etapa 2
Se anadio acido sulfurico concentrado (1 ml) a una suspension de acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico (CXV) (1,30 g, 5,39 mmol) en MeOH seco (50 ml) y se calento a reflujo durante 4 h en atmosfera de argon. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y el MeOH se evaporo al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. La 0 fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVI) en forma de un solido de color blanco (1,35 g, 5,29 mmol, 98 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,13 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H); ESIMS encontrado para CgHzBrN2 O2 m/z 256,0 (M+H).
5 Etapa 3
Se calento a reflujo una suspension de 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVI) (1,35 g, 5,29 mmol), ptoluenosulfonato de piridinio (0,143 g, 0,56 mmol) y 3,4 dihidro-2H-pirano (1,02 ml, 11,90 mmol) en dicloroetano anhidro (20 ml) 5 h en atmosfera de argon. La suspension se convirtio en la solucion transparente. La solucion se 0 enfrio y el exceso de disolvente se evaporo al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con solucion diluida de NaHCO3 (NaHCO3 sat. soln/H2 O: 1:9). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (100 % de hexanos ^ 5:95 EtOAc:hexanos) para conseguir 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVII) en forma de un solido de color blanco (1,47 g, 4,34 mmol, 82 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 8,22 (d, J = 1,4 Hz 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H),), 6,02 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 1H). 1,60-1,58 (m, 2H); ESIMS encontrado para C i4 Hi5 BrN2 Oa m/z 340,0 (M+H).
Etapa 4
5
Se anadio solucion acuosa 2 N de NaOH (10 ml) a una suspension de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVII) (1,30 g, 3,83 mmol) en agua (20 ml) y se calento a 90 °C durante 1 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua enfriada con hielo y se acidifico a pH 3,0 con HCl acuoso al 10 %. Los solidos formados se filtraron, se lavaron con agua fria y se secaron al vacfo a temperatura ambiente para conseguir 0 acido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXVIII) en forma de un solido de color blanco (0,87 g, 2,68 mmol, 70 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C13H13BrN2O3 m/z 326,0 (M+H).
Etapa 5
5 A una solucion de acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico (CXV) (59,8 g, 248 mmol) en THF (800 ml) en atmosfera de argon se le anadio 3,4 dihidro-2H-pirano (50,6 ml, 558 mmol) y p-TsOH (4,72 g, 24,8 mmol). La reaccion se calento a reflujo a 60 °C durante 16 h. Se anadio otra porcion de p-TsOH (0,025 equiv.) y 3,4 dihidro-2H-pirano (0,56 equiv.) y el calentamiento a reflujo continuo durante 5 h. La solucion se concentro al vado. Se anadio EtOAc al residuo y la suspension se filtro y se seco a alto vado durante una noche para producir acido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-0 1H-indazol-3-carboxflico (CXVIII) en forma de un solido de color blanco (49,07 g, 150,9 mmol, 60,8 % de rendimiento).
ESIMS encontrado para C13H13BrN2O3 m/z 326,3 (M+H).
La preparacion del intermedio acido 5-bromo-1-tritil-1H-indazol-3-carboxflico (CXXI) se representa a continuacion en el esquema 26.
5
Figure imgf000074_0001
Etapa 1
0 La preparacion del intermedio 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXIX) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 25, etapa 2. Solido de color blanco. (3,60 g, 13,38 mmol, rendimiento del 64,5 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 4,40 (c, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 14,11 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C10 HgBrN2 O2 m /z269,0 (M+H).
5 Etapa 2
A una solucion de 5-bromo-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXIX) y cloruro de tritilo en DCM se le anadio lentamente DIPEA. La solucion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se vertio en agua y se agito durante 5 min. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por 0 cromatograffa en columna usando un sistema ISCO 200RF con una columna de SiO2 (12 g) (100 % de hexanos ^ 10:90 EtOAc: hexanos) para producir un solido de color blanco. (357 mg, 0,70 mmol, rendimiento del 69,8 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,34 (t, J = 7Hz, 3H), 4,38 (c, J = 7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,5Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 6 H), 7,31-7,35 (m, 10H), 8,23 (d, J = 2Hz, 1H); ESIMS encontrado para C29H23BrN2O2 m/z 511,0 (M+H).
5 Etapa 3
La preparacion del intermedio acido 5-bromo-1-tritil-1H-indazol-3-carbox^lico (CXXI) por hidrolisis del 5-bromo-1-tritil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (CXX) puede llevarse a cabo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 25, etapa 3.
0
Etapa 4
La preparacion del intermedio acido 5-bromo-1-tritil-1H-indazol-3-carboxflico (CXXI) por tritilacion del acido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxflico (CXV) puede llevarse a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Journal of Medicinal 5 Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470.
Ejemplo 1 (referencia)
La preparacion de 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (1) se representa a 0 continuacion en el esquema de referencia 27.
Figure imgf000075_0001
Etapa 1-2
5
Una solucion de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldel'ndo (CXIV) (1,780 g, 5,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,523 g, 6,0 mmol), KOAc (1,471 g, 15 mmol) y DMF seca (20 ml) se purgo con argon. Se anadio PdCl2 (dppf)2 (0,245 g, 0,3 mmol) a la reaccion y se volvio a purgar con argon. La solucion se calento a 90 °C durante 2 h. Una vez que la TLC mostro la desaparicion de (CXIV), la solucion se enfrio a temperatura ambiente. A esta 0 solucion se le anadio K3 PO4 (1,592 g, 7,5 mmol), 3-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dimetilurea (XXII) (1,220 g, 5,0 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) y agua (2 ml). La solucion se purgo con argon y se calento a 90 °C durante 3 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en DCM y se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y despues se evaporo al vado. El residuo se purifico sobre una columna de gel de silice (100 % de DCM ^ 2:98 MeOH:DcM) para dar 3-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-5 indazol-5-il)piridin-3-il)-1,1-dimetilurea (CXXIII) en forma de un aceite viscoso de color pardo que solidifico al vado a temperatura ambiente (354 mg, 0,90 mmol, 1 8 % de rendimiento en 2 etapas). RMN 1H (DMSo-d6) 8 ppm 10,22 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,98 (s, 6 H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,82-1,79 (m, 1H) 1,64 (m, 2H); ESIMS encontrado para C21 H23 N5 O3 m/z 394,0(M+H).
0
Etapa 3
Se anadio una solucion de hidroxido sodico (0,173 g, 4,33 mmol) en agua (5 ml) a una solucion de nitrato de plata (0,367 g, 2,16 mmol) en agua (5 ml) para dar un precipitado de color pardo. Se disolvio 3-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-M)-1,1-dimetMurea (CXXIII) (0,340 g, 0,86 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se anadio a la reaccion, que se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion se diluyo con agua y despues se 5 extrajo con eter diet^lico. La capa acuosa se separo y se llevo cuidadosamente a pH = 3 con HCl acuoso. La capa acuosa se extrajo despues con iPrOH al 10 %/cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron despues (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar acido 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbox^lico (CXXIV) en forma de un solido de color blanco parduzco (246 mg, 0,60 mmol, 70 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,26 (s a, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (d, 0 J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 6 H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,03-2,02 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 1H) 1,61 (m, 2H); ESIMS encontrado para C21 H23 N5 O4 m/z 410,0(M+H).
Etapa 4
5
Se anadio HATU (0,190 g, 0,5 mmol) a una solucion de acido 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXXIV) (0,39 g, 1,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,174 ml, 1,0 mmol) en d Mf en agitacion a temperatura ambiente en atmosfera de argon. Despues de agitar 5 min, a la solucion se le anadio 3-aminopiridina (CXXV) (0,047 g, 0,5 mmol). La solucion se agito durante una noche a temperatura ambiente en 0 atmosfera de argon. La DMF se elimino a presion reducida y el residuo se trato con agua, se sometio brevemente a ultrasonidos y se filtro. Los solidos se lavaron con agua fna y se secaron a temperatura ambiente. El producto se purifico por cromatograffa en columna usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 4 g Thomson (100 % de DCM ^ 5:95 MeOH:DCM) para proporcionar 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (Cx Xv I) en forma de un solido de color blanquecino (323 mg, 0,67 mmol, 55 % de 5 rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,56 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34-8,29 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,64, 3,84 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,98 (s, 6 H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 1H) 1,52 (m, 2H); ESIMS encontrado para C21 H23 N5 O4 m /z410,0(M+H).
0 Etapa 5
Se anadio TFA (5 ml) a una solucion de 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVI) (0,134 g, 0,27 mmol) y trietilsilano (0,110 ml, 0,69 mmol) en DCM (5 ml) y se agito 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimino al vado. El residuo se trato con agua, se sometio brevemente a 5 ultrasonidos para dispersar los solidos, se basifico a pH 9,0 con NH4 OH 5 N y se sometio otra vez a ultrasonidos. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua fna y se purificaron por cromatograffa en columna (100 % de DCM ^ 5:95 MeOH[NH3 7 N]:DCM) para proporcionar 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-carboxamida (1) en forma de un solido de color blanco (35,8 mg, 0,09 mmol, 33 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,99 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 0 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 6 ,6 , 3,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 6 H); ESIMS encontrado para C21 H19 N7 O2 m/z 402,3(M+H).
El compuesto siguiente se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anterior.
5
Figure imgf000076_0001
N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 23.
Solido de color castano claro. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,53 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 8,13­ 0 8,15 (m, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 894 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,05 (s, 1H); ESIMS encontrado para C18 H12 FN5 O m/z 334 (M+1).
Ejemplo 2 (referencia)
La preparacion de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (2) se representa a continuacion en el ejemplo de referencia 28.
Figure imgf000077_0001
5
Etapa 1
Se anadio HATU (1,125 g, 2,96 mmol) a una solucion de acido 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbox^Nco (CXVIII) (0,876 g, 2,69 mmol) y diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,92 mmol) en DMF en agitacion a 0 temperatura ambiente en atmosfera de argon. Despues de agitar 5 min, a la solucion se le anadio 5-amino-2-trifluorometil piridina (CXXVII) (0,479 g, 2,96 mmol). La solucion se agito 24 h a temperatura ambiente en atmosfera de argon. La DMF se elimino a presion reducida y el residuo se trato con agua, se sometio brevemente a ultrasonidos y se filtro. Los solidos se lavaron con agua fna y se secaron a temperatura ambiente. El producto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100 % de hexanos ^ 7:93 EtOAc:hexanos) para proporcionar 5-bromo-5 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVIII) en forma de un solido de color blanco (1,17 g, 2,50 mmol, 93 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,93 (s, 1H), 9,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 6 ,8 , 1,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H),), 6,04 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 1H). 1,66-1,61 (m, 2H); ESIMS encontrado para C19H16BrF3N4O2 m/z 470,0 (M+H).
0
Etapa 2
Una solucion de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXVIII) (0,469 g, 1 mmol), acido 5-fluoro-piridil-3-boronico (CxXlX) (0,156 g, 1 , 1 mmol), fosfato potasico tribasico 5 (0,318 g, 1,5 mmol) y agua (desgasificada, 1 ml) en DMF (10 ml) se purgo con argon. Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,034 g, 0,03 mmol) y la solucion se purgo otra vez con argon. La reaccion se calento a 90 °C durante 3 h cuando la TLC mostro la desaparicion del material de partida. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y el exceso de disolvente se elimino al vado. El residuo se trato con agua, se sometio brevemente a ultrasonidos y los solidos formados se filtraron. Los solidos se lavaron con agua fna y se secaron al vado a temperatura 0 ambiente, se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de silice (2:8 EtoAc:hexanos ^ 3:7 EtOAc:hexanos) para proporcionar 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXX) en forma de un solido de color blanco (427 mg, 0,88 mmol, 8 8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,95 (s, 1H), 9,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 6,11 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,01 5 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 1H). 1,69-1,65 (m, 2H); ESIMS encontrado para C24 H19 F4 N5 O2 m/z 486,0 (M+H).
Etapa 3
0 Se anadio TFA (10 ml) a una solucion de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXX) (0,420 g, 0,86 mmol) y trietilsilano (0,345 ml, 2,16 mmol) en DCM (10 ml) y se agito 5 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimino al vado. El residuo se trato con agua, se sometio brevemente a ultrasonidos para dispersar los solidos, se basifico a pH 9,0 con NH4 OH 5 N y se sometio otra vez a ultrasonidos. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua fna y se secaron al aire a temperatura ambiente. Los solidos 5 se suspendieron en una mezcla de DCM:MeOH (1:1) y se hirvieron para obtener una solucion transparente. La solucion se enfrio a temperatura ambiente. Los solidos formados se filtraron, se lavaron con DCM y se secaron al vado a temperatura ambiente para obtener 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (2) en forma de un solido de color blanco (72,9 mg, 0,18 mmol, 21 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,l3 (s a, 1H), 11,11 (s, 1H), 9,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 6 ,8 , 1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H); ESIMS encontrado para C19 H11 F4 N5 O m/z 5 402,30 (M+H).
1,7 Hz 1H), 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,54 (m, 1H); ESIMS encontrado para C19 H12 F3 N5 O m/z 384,0 (M+H).
Figure imgf000078_0002
0
N-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 37.
Solido de color verde claro (76,7 mg, 0,20 mmol, 48,4 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 3,93 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,55 (dt, J = 8 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 15Hz, J = 9Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,61 (d, 5 J = 4Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 13,96 (s, 1H); ESIMS encontrado para C18 H13 F3 N6 O m/z 387,1 (M+H).
Figure imgf000078_0003
5-(piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboxamida 42.
0
Solido de color blanco (54,5 mg, 0,17 mmol, 78 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 4,53 (d, J = 6 Hz 2H), 7,35 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,45 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,16 (t, J = 6 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H); ESIMS encontrado para C19 H15 N5 O m/z 330 (M+H).
5
Figure imgf000078_0001
5-(piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 48.
0 Solido de color blanco (67 mg, 0,17 mmol, 62 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,52 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 3H), 8,12 (td, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5Hz, 1H), 8,92 (d, J = 3Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 14,06 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C19 H12 F3 N5 O m/z 384,0 (M+H).
Figure imgf000079_0001
5-(piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-M)-1 H-indazol-3-carboxamida 53.
5 Solido de color beis (23,8 mg, 0,06 mmol, 44,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,92-1,97 (m, 4H), 3,38 (t, J = 7Hz, 4H), 6,46 (d, J = 9Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,80 (dc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8 Hz, J = 4Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22 H20 N6 O m/z 385,1 (M+H).
0
Figure imgf000079_0002
N-(4-(ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 58.
Solido de color blanco (32,7 mg, 0,08 mmol, 37,0 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 0,84-0,88 (m, 2H), 5 0,88-0,92 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 12Hz, J = 9Hz, 2H), 8,12 (dt, J = 9Hz, J = 4Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 13,98 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22 H18 N6 O2 m/z 399,0 (M+H).
0
Figure imgf000079_0003
N-(6-(ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 181.
Solido de color amarillo claro (18 mg, 0,04 mmol, 16,6 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,50-1,64 (m, 5 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 4,24 (quint., J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,84 (ABc, 2H), 8,03 (d, J = 9Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 9Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,08 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H22 N6 O2 m/z 427,1 (M+H).
0 Ejemplo 3
La preparacion de N,5-di(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (4) se representa a continuacion en el esquema 29.
Figure imgf000080_0001
Etapa 1
Se disolvio 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehndo (CXIV) (1,53 g, 4,30 mmol), acido piridin-3-boronico (CXXXI) (0,58 g, 4,73 mmol) y fosfato potasico tribasico (1,37 g, 6,45 mmol) en 1,4-dioxano (43,0 ml) y agua (9,0 ml). Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,50 g, 0,4301 mmol) y la reaccion se calento a 95 °C durante 2,5 h. El disolvente se elimino y el residuo se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se separo y se lavo secuencialmente con agua y salmuera. El material se seco (MgSO4), se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 40 g Thomson (100 % de hexanos ^ 1:1 de EtOAc:hexanos) para proporcionar 5-(piridin-3-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehido (CXXXII) (0,62 g, 2,02 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un solido amorfo de color castano. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,23 (s, 1H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 6,13 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 2H); ESIMS encontrado para C18 H17 N3 O2 m/z 308 (M+H).
Etapa 2
A una solucion de nitrato de plata (0,55 g, 3,25 mmol) en agua (10 ml) se le anadio una solucion de hidroxido sodico (0,26 g, 6,50 mmol) en agua (5 ml) para dar un precipitado de color pardo. Se anadio 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehndo (CXXXII) (0,40 g, 1,30 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (3 ml) a la reaccion, que se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues la reaccion se extrajo con eter dietilico. La capa acuosa se separo y se llevo cuidadosamente a pH = 3 con HCl acuoso al 10 %. Despues se extrajo la capa acuosa cinco veces con iPrOH/cloroformo (1/9). Despues se secaron las capas organicas combinadas (MgSO4) y se concentraron para proporcionar acido 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXXXIII) (0,30 g, 0,93 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,28 (a, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 8,14-8,12 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 2H).
Etapa 3
A una solucion de acido 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXXXIII) (0,39 g, 1,21 mmol) y 3-aminopiridina (CXXVII) (0,11 g, 1,21 mmol) en DMF (4,0 ml) se le anadio N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 1,21 mmol). La solucion se enfrio a 0 °C antes de anadir HATU (0,46 g, 1,21 mmol). El bano de hielo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La DMF se elimino a presion reducida y el residuo se repartio entre cloroformo y agua. La fase organica se separo y se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatograffa en columna usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 25 g Thomson (100 % de CHCb ^ 2:98 MeOH:CHCb) para proporcionar N,5-di(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXIV) (0,36 g, 0,90 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 10,56 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34-8,33 (m, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,84­ 1,80 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 2H); ESIMS encontrado para C23 H21 N5 O2 m/z 400 (M+H).
5 Etapa 4
Se le anadio TFA (5,0 ml) a una solucion de N,5-di(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (CXXXIV) (0,36 g, 0,90 mmol) y trietilsilano (0,29 ml, 1,81 mmol) en DCM (5,0 ml). La solucion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron 5,0 ml mas de TFA y la solucion se agito otra vez durante una noche.
0 Los disolventes se eliminaron y el residuo se trato con amoniaco 7 N en MeOH. Los disolventes se eliminaron otra vez y el producto se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando un cartucho de gel de sflice de fase normal de 1 2 g Thomson (100 % de cH cb ^ 5:95 MeOH[NH3 7 N]:CHCb) para proporcionar N,5-di(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (4) (0,23 g, 0,73 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,00 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 5 8,48-8,47 (m, 1H), 8,33-8,31 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H);
ESIMS encontrado para C18 H13 N5 O m/z 316 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3 anterior.
0
Figure imgf000081_0002
N-(3'-fluorobifenil-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 5.
Solido de color blanco (77 mg, 0,19 mmol, 69 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,95 (s, 1H), 10,50 (s, 5 1H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,83-7,82 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 6 H), 7,24-7,22 (m, 1H); ESIMS encontrado para C25 H17 FN4 O m/z 409 (M+H).
Figure imgf000081_0001
0
5-(piridin-3-il)-N-(piridin-4-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 6 .
Solido de color blanquecino (52 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 77 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,05 (a, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,48-8,47 (m, 3H), 8,15-8,13 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 5,0, 5 1,4 Hz, 2H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 1H); ESIMS encontrado para C18 H13 N5 O m/z 316 (M+H).
Figure imgf000082_0001
N-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 7.
5 Solido de color blanquecino (37 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 47 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,00 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,19 (s, 6 H); ESIm S encontrado para C21 H20 N6 O m/z 373 (M+H).
0
Figure imgf000082_0002
5-(piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 8 .
Solido de color blanquecino (38 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 77 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,99 (a, 1H), 10,64 5 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 2H), 2,50-2,47 (m, 4H), 1,72-1,70 (m, 4H); ESIMS encontrado para C23 H22 N6 O m/z 399 (M+H).
Figure imgf000082_0003
0
N-(5-(3-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 9.
Solido de color blanco (35 mg, 0,09 mmol, 47 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,05 (s a, 1H), 10,79 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 8,60 (dd, J = 4,83, 4,83 Hz, 1H), 8,52-8,49 5 (m, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H). ESIMS encontrado para C24 H16 FN5 O m/z 410,5 (m H).
Figure imgf000083_0001
N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 11.
5 Solido de color blanco (11 mg, 0,03 mmol, 65 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,10 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,65-8,59 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 4H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). ESIMS encontrado para C23 H23 N7 O m/z 414,0 (M+H).
0
Figure imgf000083_0002
N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 12.
Solido de color blanco (31 mg, 0,07 mmol, 39 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,86 (s a, 1H), 10,33 (s, 5 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 4H), 2,21 (s, 3H). ESIMS encontrado para C23 H23 N7 O m/z 414,3 (M+H).
Figure imgf000083_0003
0
N-(piridazin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 14.
Solido de color blanquecino (50 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 14,20-13,90 (a, 1H), 11,15 (s, 1H), 9,71-9,70 (m, 1H), 9,09-9,08 (m, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61-8,60 (m, 1H), 8,47-8,46 (m, 1H), 5 8,25 (dd, J = 5,9, 2,8 Hz, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C17 H12 N6 O m/z 317 (M+H).
Figure imgf000084_0002
N-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-M)-1 H-indazol-3-carboxamida 15.
Solido de color blanco (42 mg, 0,10 mmol, 81 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 13,97 (a, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,42­ 2,28 (m, 8 H), 2,15 (s, 3); ESIMS encontrado para C24 H25 N7 O m /z428 (M+H).
Ejemplo 4
La preparacion de 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (13) se representa a continuacion en el esquema 30.
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 5 (referencia)
La preparacion del compuesto de referencia N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (16) se representa a continuacion en el ejemplo de referencia 31.
Figure imgf000085_0001
Etapa 1
La preparacion del intermedio 5-bromo-N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-carboxamida (CXXXV) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 27, etapa 4. Solido de color amarillo claro (5,5 g, 13,7 mmol, 8 8 % de rendimiento). ESIm S encontrado para C1sH17BrN4O2 m/z 401,1 (M79Br+H) y 403,1 (M81Br+H).
Etapas 2-3
La preparacion del intermedio N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXXXVIII) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema de referencia 27, Etapas 1-2. Solido de color castano (295 mg, 0,63 mmol, 84 % de rendimiento). ESIMS encontrado para C24 H20 F3 N5 O2 m/z 468,1 (M+H).
Etapa 4
La preparacion de N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (16) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema de referencia 28, etapa 3. Solido de color blanco (95 mg, 0,25 mmol, 39,3 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,40 (dd, J = 2,2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,7Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,5Hz, J = 7Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 1,6Hz, 1H), 10,72 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C19 H12 F3 N5 O m/z 383,9 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 5 anterior.
8,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,09 (d, 2 Hz, 1H), 10,71 (s, 1H), 14,01 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23 H21 N7 O3 m/z 444,3 (M+H).
Figure imgf000086_0001
5-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-N-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 36.
5 Solido de color blanco (137 mg, 0,28 mmol, 53 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 ) 8 ppm 2,20 (s, 6 H), 3,53 (s, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 7,82 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 1Hz, 2H), 8,00 (t, J = 2Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 10,67 (s, 1H), 13,97 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C27 H23 FN6 O2 m/z 383,1 (M+H).
0
Figure imgf000086_0002
5-(5-(ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 38.
Solido de color blanco (39 mg, 0,08 mmol, 61 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 0,83-0,90 (m, 4H), 1,80­ 5 1,86 (m, 1H), 2,25 (s a, 3H), 2,45 (s a, 4H), 3,45 (s a, 4H), 6 , 8 6 (d, J = 9Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,42 (t, J = 2Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 10Hz, J = 3Hz, 2H), 8,76 (d, J = 2Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 13,90 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27 H27 N8 O2 m/z 497,4 (M+H).
Figure imgf000086_0003
0
5-(5-(ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 39.
Solido de color blanco (128 mg, 0,27 mmol, 45 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 0,82-0,90 (m, 4H), 1,80­ 1,86 (m, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61-8,65 (m, 2H), 8,77 (d, J = 5 2Hz, 1H), 9,27 (d, J = 2Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23 H17 F3 N6O2 m/z 467,1 (M+H).
Figure imgf000087_0001
5-(5-((dimetilammo)metil)piridm-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 40.
Solido de color blanco (312 mg, 0,84 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 2,21 (s, 6 H), 3,53 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,83 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,01 (t, J = 2Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 4Hz, J = 1Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 13,99 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C21 H20 N6 O m/z 373,0 (M+H).
Figure imgf000087_0003
N-(piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 43.
Solido de color blanco (157 mg, 0,39 mmol, 76 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,70-1,74 (m, 4H), 2,46­ 2,52 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,83 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,02 (t, J = 2Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESlMS encontrado para C23 H22 N6 O m/z 399,0 (M+H).
Figure imgf000087_0002
N-(6-etoxipiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 44.
Solido de color blanco (62 mg, 0,14 mmol, 39 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,32 (t, J = 7Hz, 3H), 1,70-1,74 (m, 4H), 2,47-2,52 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,82 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,01 (t, J = 2Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,94 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H26 N6 O2 m/z 443,4 (M+H).
Figure imgf000088_0001
N-(6-etoxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-M)-1 H-indazol-3-carboxamida 45.
Solido de color blanco (98 mg, 0,21 mmol, 44 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,32 (t, J = 7Hz, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 4H), 2,38 (s a, 4H), , 3,56 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,81 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 2Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,92 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C26 H28 N6 O2 m/z 457,3 (M+H).
Figure imgf000088_0002
5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 46.
Solido de color blanco (126 mg, 0,31 mmol, 52 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,48­ 1,55 (m, 4H), 2,39 (s a, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,83 (d/Abc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 2Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,48 (d, J = 1Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H24 N6O m/z 413,0 (M+H).
Figure imgf000088_0003
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 47.
Solido de color blanco (150 mg, 0,31 mmol, 71 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,34-1,42 (m, 2H), 1,46­ 1,53 (m, 4H), 2,37 (s a, 4H), 3,55 (s, 2H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,06 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H23 F3 N6 O m/z 481,0 (M+H).
Figure imgf000089_0001
N-(6-fenilpiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 50.
Solido escamoso de color castano (61,3 mg, 0,13 mmol, 74 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,71-1,72 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,00 (d, J = 9Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,49-8,50 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 9,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,03 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H26 N6 O m /z475 (M+H).
Figure imgf000089_0002
N-(piridin-3-il)-5-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 51.
Solido de color amarillo (32 mg, 0,08 mmol, 37,8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,94-2,01 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 4H), 6,57 (d, J = 9Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 3H), 8,43 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2Hz, 1H), 10,63 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C22 H20 N6 O m/z 385,0 (M+H).
Figure imgf000089_0003
N-(6-cianopiridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 52.
Solido de color beis (52 mg, 0,12 mmol, 49,1 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,70-1,75 (m, 4H), 3,31­ 3,36 (m, 4H), 7,85 (dc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), (d, J = 9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,28 (d, J = 2Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 14,13 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H21 N7 O m/z 424,3 (M+H).
Figure imgf000090_0001
5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 57.
Solido de color blanco (64 mg, 0,14 mmol, 35,2 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,67-1,74 (m, 4H), 2,44­ 2,52 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 7,81-7,88 (m, 3H), 8,00 (d, J = 2Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,01 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H21 F3 N6 O m/z 467,3 (M+H).
Figure imgf000090_0002
5-(5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 59.
Solido de color pardo claro (117 mg, 0,27 mmol, 49,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,10-1,21 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,63 (d, J = 12Hz, 1H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9Hz, 1H), 8,30-8,36 (m, 2H), 8,48 (t, J = 2Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2Hz, 1H), 10,72 (s, 1H), 14,04 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25 H24 N6 O2 m/z 441,0 (M+H).
Figure imgf000090_0003
5-(3-fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3--il)-1H-indazol-3-carboxamida 60.
Solido de color blanco (43 mg, 0,08 mmol, 76,3 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,23 (s, 3H), 2,22-2,50 (m, 8 H), 3,56 (s, 2H), 7,12 (d, J = 9Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1Hz, 2H), 7,85 (d, J = 5Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 14,02 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C26 H24 F4 N6 O m/z 513,3 (M+H).
Figure imgf000091_0001
5-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 61.
Solido de color blanco (81,6 mg, 0,19 mmol, 55 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 2,14 (s, 3H), 2,33-2,42 (m, 8 H), 3,60 (s, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24 H25 N7 O m/z 427,8 (M+H).
Figure imgf000091_0002
N-(6-cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 62.
Solido de color blanquecino (42 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 36,9 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,38 (s a, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,85 (d, J = 1Hz, 2H), 8,00 (t, J = 2Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,28 (d, J = 2Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 14,12 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H23 N7O m/z 438,1 (M+H).
Figure imgf000091_0003
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 63.
Solido de color blanco (78 mg, 0,16 mmol, 49 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,35-1,44 (m, 2H), 1,46­ 1,57 (m, 4H), 2,40 (s a, 4H), 3,59 (s a, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,93 (d, J = 9Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H23 F3 N6 O m/z 481,1 (M+H).
Figure imgf000092_0001
5-(5-(morfolinometil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 64.
Solido de color blanco (77 mg, 0,19 mmol, 6 6 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 ) 8 ppm 2,41-2,43 (m, 4H), 3,58­ 3,60 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 2H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23 H22 N6 O2 m/z 415 (M+H).
Figure imgf000092_0002
N-(6-fenilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 65.
Solido de color blanco (61,5 mg, 0,13 mmol, 6 8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49­ 1,53 (m, 4H), 2,38-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,99-8,01 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 2H), 8,44 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,50-8,51 (m, 2H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 9,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30 H28 N6 O m/z 489 (M+H).
Figure imgf000092_0003
5-(5-(morfolinometil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 6 8 .
Solido de color blanco (72 mg, 0,15 mmol, 30,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 2,43 (s a, 4H), 3,56­ 3,63 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,85 (Abc, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2Hz, 1H), 9,27 (d, J = 2Hz, 1H), 11,11 (s, 1H), 14,11 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H21 F3 N6 O2 m/z 483,3 (M+H).
Figure imgf000093_0001
N-(6-morfolinopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 69.
Solido de color amarillo claro (58 mg, 0,12 mmol, 36,4 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,44 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,33-2,40 (m, 4H), 3,40 (t, J = 5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,71 (t, 5Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,97 (t, J = 2Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 10Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2Hz, 1H), 10,35 (s, 1H), 13,90 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C28 H31 N7 O2 m/z 498,0 (M+H).
Figure imgf000093_0002
N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 70.
Solido de color amarillo claro (37 mg, 0,07 mmol, 39,2 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,44 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,35-2,42 (m, 8 H), 3,44 (t, J = 5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 9Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9Hz, 1H), 7,82 (d, J = 10Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,48 (d, J = 11Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 13,89 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C29 H34 N8 O m/z 511,5 (M+H).
Figure imgf000093_0003
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 71.
Solido de color castano (53,9 mg, 0,11 mmol, 53 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,38-1,39 (m, 2H), 1,51-1,52 (m, 4H), 1,93-1,96 (m, 4H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,46 (d, J = 9Hz, 1H), 7,78­ 7,83 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,98-7,99 (m, 1H), 8,46-8,47 (m, 2H), 8,49 (, d, J = 3Hz, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H), 10,23 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28 H31 N7 O m/z 482 (M+H).
Figure imgf000094_0001
N-(6-(3-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-Mmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 72.
Solido de color blanco (54,8 mg, 0,11 mmol, 64 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,50­ 1,54 (m, 4H), 2,38-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,06 (d, J = 9Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2Hz, 1H), 10,86 (s, 1H), 14,03 (s, 1H); ESIMS encontrado para C30 H27 FN6 O m/z 507 (M+H).
Figure imgf000094_0003
N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 73.
Solido de color blanco (50,8 mg, 0,10 mmol, 55 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49­ 1,53 (m, 4H), 2,36-2,39 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,12-8,15 (m, 2H), 8,43 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,17 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 14,02 (s, 1H); ESlMS encontrado para C30 H27 FN6 O m/z 507 (M+H).
Figure imgf000094_0002
N-(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 74.
Solido de color amarillo claro (88,5 mg, 0,17 mmol, 61,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,38-1,42 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,18 (s, 6 H), 2,34-2,40 (m, 6 H), 2,99 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,61 (t, J = 7Hz, 2H), 6,61 (d, J = 9Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2Hz, 2H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,84 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C29 H36 N8 O m/z 513,5 (M+H).
Figure imgf000095_0001
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridazin-4-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 75.
Solido de color blanco (53 mg, 0,13 mmol, 33,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47­ 1,54 (m, 4H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,00 (t, J = 2Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 6 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,47 (t, J = 1Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 9,71 (dd, J = 3Hz, J = 1Hz, 1H), 11,16 (s, 1H), 14,16 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C23 H23 N7 O m/z 414,1 (M+H).
Figure imgf000095_0002
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboxamida 76.
Solido de color blanco (26,8 mg, 0,06 mmol, 27 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,38-1,39 (m, 2H), 1,49­ 1,51 (m, 4H), 2,36-2,37 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,45-8,46 (m, 1H), 8,48-8,49 (m, 1H), 8,58-8,59 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2Hz, 1H), 9,17 (t, J = 6 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25 H26 N6O m/z 427 (M+H).
Figure imgf000095_0003
N-ciclohexil-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-mdazol-3-carboxamida 77.
Solido de color blanco (50,4 mg, 0,12 mmol, 72,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,12-1,47 (m, 7H), 1,50-1,53 (m, 4H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,73-1,75 (m, 2H), 1,83-1,84 (m, 2H), 2,37-2,38 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,47 (d, J = 2Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2Hz, 1H), 13,67 (s, 1H); ESIMS encontrado para C25 H31 N5 O m/z 418 (M+H).
Figure imgf000096_0001
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 78.
Solido de color blanco (48,6 mg, 0,11 mmol, 22,1 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,36-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9 Hz, J = Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9 Hz, J = 1Hz, 1H), 7,99 (t, J = 2Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 12Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 13,89 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26 H25 N5 O3 m/z 456,0 (M+H).
Figure imgf000096_0002
N-(2,3-dihidrobenzo[8][1,4]dioxin-6-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 79.
Solido de color blanco (98,4 mg, 0,21 mmol, 38,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,34-2,41 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 6,82 (d, J = 9Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9 Hz, J = 1Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9 Hz, J = 1Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 12Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 13,87 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C27 H27 N5 O3 m/z 470,4 (M+H).
Figure imgf000096_0003
5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-N-(pirazin-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida 81.
Solido de color blanco (104 mg, 0,25 mmol, 41,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,35-1,42 (m, 2H), 1,51 (quint., J = 5 Hz, 4H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 7,83 (d, J = 9Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 14,11 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C23 H23 N7 O m/z 413,9 (M+H).
Figure imgf000097_0001
5-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 84.
Solido de color beis (76,5 mg, 0,17 mmol, 75,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,00 (d, J = 6 Hz 6 H), 1,21-1,35 (m, 3H), 1,55 (d, J = 11Hz, 2H), 1,60-1,65 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7Hz, 3Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9 Hz, J = 1Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,29-8,35 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2Hz, 1H), 9,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,00 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C26 H28 N6 O m/z 441,3 (M+H).
Figure imgf000097_0002
N-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 8 6 .
Solido de color blanco (41,5 mg, 0,09 mmol, 72 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49­ 1,54 (m, 4H), 2,19 (s, 6 H), 2,36-2,39 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2Hz, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,49-8,50 (m, 2H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2Hz, 1H), 10,69 (s, 1H), 14,01 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C27 H31 N7 O m/z 470 (M+H).
Figure imgf000097_0003
N-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 106.
Solido de color blanco (39,4 mg, 0,09 mmol, 74 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,71-1,73 (m, 4H), 2,49­ 2,50 (m, 4H), 2,18 (s, 6 H), 3,43 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,81 (d, J = 9Hz, 1H), 7,84 (ABc, J = 9 Hz, 1H), 8,02-8,03 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2Hz, 1H), 8,37-8,38 (m, 1H), 8,48-8,49 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 13,98 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26 H29 N7 O m/z 456 (M+H).
Figure imgf000098_0002
N-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-M)-1H-indazol-3-carboxamida 124.
Figure imgf000098_0003
N-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 126.
Solido de color gris (92,7 mg, 0,19 mmol, 29,0 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,48-1,64 (m, 12H), 2,32­ 2,43 (m, 4H), 3,48 (t, J = 4,5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,83 (d, J = 9Hz, 1H), 7,80 (ABc, J = 10 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,47 (d, J = 10Hz, 2H), 8,55 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H33 N7 O m/z 496,5 (M+H).
Figure imgf000098_0001
5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-carboxamida 163.
Solido amorfo de color castano ( 8 8 mg, 0,21 mmol, 8 8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39-1,40 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 1,69-1,76 (m, 4H), 2,37-2,38 (m, 4H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,05­ 4,10 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,95-7,96 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,47 (d, J = 2Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2Hz, 1H), 13,72 (s, 1H); ESIMS encontrado para C24 H29 N5 O2 m/z 420 (M+H).
Figure imgf000099_0001
N-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 168.
5 Solido de color blanco (286 mg, 0,66 mmol, 56 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,39 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 4H), 2,38 (s a, 4H), 3,56 (s, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,07 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H23 FN6 O m/z 431,4 (M+H).
0
Figure imgf000099_0003
N-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 169.
Solido de color blanquecino (33 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 53,8 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,32-1,43 (m, 5 4H), 1,45-1,57 (m, 4H), 1,74-1,83 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 4H), 3,04 (t, J = 10Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9Hz, 1H), 7,80 (ABc, J = 10 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7Hz, 2H), 8,47 (d, J = 10Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H33 N7 O2 m/z 512,3 (M+H).
0
Figure imgf000099_0002
5-(5-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 170.
Solido de color blanquecino (125,4 mg, 0,25 mmol, rendimiento del 73,2 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,93-1,96 (m, 5 4H), 2,09-2,12 (m, 2H), 2,70-2,72 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 4H), 3,46-3,47 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,52 (d, J = 4Hz, 1H), 6,46 d, J = 9Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,44-8,48 (m, 2H), 8,49 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,1Hz, 1H), 10,20 (s, 1H), 13,85 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28 H31 N7 O2 m/z 498 (M+H).
Figure imgf000100_0001
N-(5-metil-6-(pinolidin-1-il)piridin-3-M)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 172.
Solido de color blanquecino (186 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 72,2 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,34-1,43 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,43 (t, J = 6 ,6 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 7,81 (ABc, J = 10 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 2Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,86 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H33 N7 O m/z 496,4 (M+H).
Figure imgf000100_0002
N-(6-(azetidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 173.
Solido de color blanquecino (184 mg, 0,38 mmol, rendimiento del 62,6 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,35-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,22 (quint., J = 7Hz, 2H), 2,34-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,00 (t, J = 7Hz, 4H), 7,81 (ABc, J = 10 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 2Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2Hz, 1H), 8,47 (d, J = 10Hz, 2H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28 H31 N7 O m/z 482,0 (M+H).
Figure imgf000100_0003
N-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 174.
Solido de color blanco (14,9 mg, 0,03 mmol, 11,0 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,32 (quint., J = 7Hz, 2H), 2,35-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,92 (t, J = 7Hz, 4H), 6,39 (d, J = 9Hz, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,42-8,53 (m, 3H), 8,78-8,84 (m, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27 H29 N7 O m/z 468,0 (M+H).
Figure imgf000101_0001
N-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 175.
Solido de color blanco (31,2 mg, 0,07 mmol, 25,8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 4H), 2,33-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (d, J = 9Hz, 1H), 7,81 (ABc, J = 12 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 9 Hz, J = 2,7Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 10Hz, J = 1Hz, 2H), 8,65 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 13,91 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H26 N6O2 m/z 443,4 (M+H).
Figure imgf000101_0002
N-(2-aminopirimidin-5-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 176.
Solido de color amarillo (412 mg, 0,96 mmol, 52,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,47-1,54 (m, 4H), 2,35-2,41 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,81 (ABc, J = 10Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 12Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,32 (s, 1H), 13,91 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23 H24 N8 O m/z 429,3 (M+H).
Figure imgf000101_0003
N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 177.
Solido de color castano (160 mg, 0,32 mmol, 28,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5Hz, 4H), 3,36 (t, J = 5Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9Hz, 1H), 7,81 (ABc, J = 10Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 9 Hz, J = 2,7Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2Hz, 1H), 10,29 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28 H32 N8 O m/z 497,1 (M+H).
Figure imgf000102_0001
N-(6-hidroxipiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 178.
Solido de color blanquecino (78,3 mg, 0,18 mmol, rendimiento del 52,4 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 4H), 2,35-2,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,38 (d, J = 10Hz, 1H), 7,80 (ABc, J = 11Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 10Hz, J = 3Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,42 (s a, 1H), 13,87 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H24 N6 O2 m/z 429,1 (M+H).
Figure imgf000102_0002
5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-carbonil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 179.
Solido de color amarillo claro (61 mg, 0,12 mmol, 37,8 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,37-1,43 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 4H), 2,38 (s a, 4H), 3,17 (d, J = 5Hz, 2H), 3,51 (t, J = 7Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,70 (t, J = 7Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9Hz, 1H), 7,84 (Abc, J = 11 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 2Hz, 1H), 9,10 (d, J = 2Hz, 1H), 10,91 (s, 1H), 14,05 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C29 H31 N7 O2 m/z 510,6 (M+H).
Figure imgf000102_0003
N-(6-(ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 181.
Solido de color amarillo claro (18 mg, 0,04 mmol, 16,6 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,50-1,64 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 4H), 4,24 (quint., J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,84 (ABc, 2H), 8,03 (d, J = 9Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 14,08 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H22 N6 O2 m/z 427,1 (M+H).
Figure imgf000103_0001
5-(5-aminopiridin-3-il)-N-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 182.
Solido de color blanquecino (23,4 mg, 0,06 mmol, rendimiento del 19,4 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,51-1,63 (m, 6 H), 3,47 (t, J = 5Hz, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,83 (d, J = 10Hz, 1H), 7,24 (t, J = 2Hz, 1H), 7,73 (dc, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,5Hz, 1H), 10,27 (s, 1H), 13,84 (s, 1H); ESIMS encontrado para C23 H23 N7 O m/z 414,3 (M+H).
Figure imgf000103_0002
5-(5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 183.
Solido de color blanquecino (307 mg, 0,61 mmol, rendimiento del 39,6 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,95 (t, J = 6,5Hz, 4H), 2,28 (tt, J = 13,5 Hz, J = 7Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7Hz, 2H), 2,94 (t, J = 13,5Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,5Hz, 4H), 3,77 (s, 2H), 6,46 (d, J = 9Hz, 1H), 7,81 (dc, J = 8,5 Hz, J = 1,5Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2Hz, 1H), 10,23 (s, 1H), 13,87 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27 H27 F2 N7 O m/z 504,0 (M+H).
Figure imgf000103_0003
N-(6-(ciclopentilcarbamoil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 184.
Solido de color blanco (3,2 mg, 0,01 mmol, 18,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,43 (m, 2H), 1,43-1,64 (m, 8 H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 2,38 (s a, 4H), 3,57 (s, 2H), 4,24 (quint., J = 7Hz, 1H), 7,84 (ABc, J = 10Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,55 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,5Hz, 1H), 9,16 (d, J = 2,5Hz, 1H), 10,98 (s, 1H), 14,06 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C30 H33 N7 O2 m/z 524,5 (M+H).
Figure imgf000104_0001
5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida 186.
Solido de color blanquecino (196 mg, 0,41 mmol, rendimiento del 47,8 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,89-1,98 (m, 4H), 2,27 (s a, 3H), 3,25-3,42 (m, 12H), 6,45 (d, J = 9Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 6,5Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,5Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27 H30 N8 O m/z 483,4 (M+H).
Figure imgf000104_0002
5-(5-morfolinopiridin-3-il)-N-(6-(pinolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 187.
Solido de color blanco (92 mg, 0,20 mmol, 43,5 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,94 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 3,28 (t, J = 4,5Hz, 4H), 3,38 (t, J = 6,5Hz, 4H), 3,78 (t, J = 4,5Hz, 4H), 6,45 (d, J = 9Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,77 (dc, J = 8,5 Hz, J = 1,5Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz 1H), 8,33 (dd, J = 6,5Hz, J = 3Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,5Hz, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C26 H27 N7 O2 m/z 470,5 (M+H).
Figure imgf000104_0003
5-(5-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida 188.
Solido de color blanco (209 mg, 0,48 mmol, 56,6 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 2,23-2,32 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7Hz, 2H), 2,94 (t, J = 13,5Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,40 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (dc, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,5Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 14,01 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C23 H20 F2 N6 O m /z435,2 (M+H).
Figure imgf000105_0001
N-(piridin-3-il)-5-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-M)-1 H-indazol-3-carboxamida 189.
Solido de color blanco (30 mg, 0,08 mmol, 26,0 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,91-2,05 (m, 4H), 3,33­ 3,39 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 7,40 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2Hz, 1H), 10,68 (s, 1H), 13,97 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C22 H20 N6 O m /z385,2 (M+H).
Figure imgf000105_0002
Etapa 1
A una solucion de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXVII) (7,0 g, 20,6 mmol) en DMF (80 ml) y agua (16 ml) se le anadio K3 PO4 (6,56 g, 30,9 mmol), acido piridin-3-ilboronico (CXXXI) (2,79 g, 22,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,19 g, 1,03 mmol). La solucion se purgo con argon y se calento a 90 °C durante 3 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en DCM y se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y despues se evaporo al vac^o. El residuo se purifico sobre una columna de gel de sflice (100 % de DCM ^ 1,5:98,5 MeOH:DCM) para dar 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (CXXXIX) en forma de un aceite de color naranja que solidifico a ta (6,28 g, 18,6 mmol, 90 % de rendimiento). ESlMS encontrado para C19 H19 N3 O3 m/z 338,0 (M+H).
Etapa 2
La preparacion del intermedio acido 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxflico (CXL) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 25, etapa 4. Solido de color blanco (900 mg, 2,78 mmol, 15 % de rendimiento). ESiMs encontrado para C18 H17 N3 O3 m/z 324,1 (M+H).
Etapa 3
La preparacion del intermedio N-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (CXLI) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 28, etapa 3. Solido de color blanquecino (207 mg, 0,41 mmol, rendimiento del 6 6 %). Rm N 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,60-1,69 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 3,84 (dt, J = 11Hz, J = 4Hz, 1H), 3,99 (t, J = 11Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 10Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 5Hz, J = 2 Hz, 1H), 8 , 6 6 (d, J = 3 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2Hz, 1H), 10,59 (s, 1H); ESIMS encontrado para C29 H24 FN5 O3 m/z 509,2 (M+H).
Etapa 4
La preparacion de N-(6-(2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (18) se realizo siguiendo el procedimiento representado en el esquema 28, etapa 4. Solido de color blanco (128 mg, 0,30 mmol, 54,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 7,16 (d, J = 9Hz 1H), 7,23-7,39 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, J = 5Hz, 1H), 7,79­ 7,85 (m, 2H), 8,13 (td, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5Hz, J = 1Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2Hz, 1H), 10,65 (s, 1H), 13,96 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C24 H16 FN5 O2 m/z 426,0 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6 anterior.
Ejemplo 7
La preparacion de N-(6-carbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (180) se representa a continuacion en el esquema 33.
Figure imgf000106_0001
Etapa 1
A una solucion de N-(6-cianopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (62) (200 mg, 0,45 mmol) en acido acetico glacial (2 ml) calentada a 85 °C se le anadio cuidadosamente gota a gota acido sulfurico (2 ml). La reaccion se calento a 85 °C durante otros 20 minutos antes de verterla en hielo. La solucion se basifico con NH4 OH 5 N fno. Los solidos formados se filtraron, se lavaron con agua fria y se secaron al vado. El solido seco se suspendio en DCM y se anadieron unas gotas de MeOH. Los solidos insolubles se filtraron y se descartaron. El filtrado se concentro y se suspendio otra vez en DCM, se hirvio durante 15 minutos y se filtro. El solido se seco al vado para dar N-(6-carbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-carboxamida (180) en forma de un solido de color blanco (192 mg, 0,42 mmol, 93,7 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm 1,36-1,42 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 2,38 (s a, 4H), 3,56 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 9 Hz, J = 2,5Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2Hz, 1H), 10,83 (s a, 1H); ESIMS encontrado para C25 H25 N7 O2 m/z 456,4 (M+H).
Administracion y composiciones farmaceuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden:
(a) una cantidad segura y terapeuticamente eficaz de la indazol-3-carboxamida o su enantiomero, diastereoisomero o tautomero correspondiente o una sal farmaceuticamente aceptable; y (b) un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden ser utiles en combinacion (administrados juntos o de forma secuencial) con otros agentes conocidos.
La administracion de los compuestos desvelados en el presente documento o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, puede ser a traves de cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que sirven utilidades similares incluyendo, pero sin limitacion, por via oral, por via subcutanea, por via intravenosa, por via intranasal, por via topica, por via transdermica, por via intraperitoneal, por via intramuscular, por via intrapulmonar, por via vaginal, por via rectal, por via otica, por via neuro otica, por via intraocular, por via subconjuntival, mediante inyeccion en la camara ocular anterior, por via intravttrea, por via intraperitoneal, por via intratecal, intradsticamente, por via intrapleural, mediante irrigacion de heridas, por via intrabucal, por via intraabdominal, por via intraarticular, por via intra aural, por via intrabronquial, por via intracapsular, por via intramenmgea, mediante inhalacion, por via endotraqueal o mediante instilacion endobronquial, mediante instilacion directa en las cavidades pulmonares, por via intraespinal, por via intrasinovial, por via intratoracica, mediante irrigacion de la toracostoirna, por via epidural, por via intratimpanica, por via intracisternal, por via intravascular, por via intraventricular, por via intraosea, mediante irrigacion del hueso infectado o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un dispositivo protesico. Las administraciones oral y parenteral son habituales en el tratamiento de las indicaciones.
Los compuestos de la invencion destinados para uso farmaceutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden incluir solidos, semisolidos, lfquidos, soluciones, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Formas de dosificacion, tales como, por ejemplo, comprimidos, capsulas, polvos, lfquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberacion controlada o similares. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones solidos, polvos o pelfculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, molienda, triturado, procesamiento de fluidos supercnticos, coacervacion, coacervacion compleja, encapsulacion, emulsificacion, complejacion, liofilizacion, secado por pulverizacion o secado por evaporacion. Para este proposito, puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia. Tambien pueden administrarse los compuestos en formas de dosificacion de liberacion sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de deposito, bombas osmoticas, pastillas (comprimidos y/o capsulas), parches transdermicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, para una administracion prolongada y/o temporizada, pulsada a una velocidad predeterminada.
Los compuestos pueden administrarse solos o, mas habitualmente, en combinacion con un vehfculo farmaceutico, excipiente o similar convencional. El termino "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier principio distinto del o de los compuestos de la invencion. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de liberacion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificacion farmaceutica tal como Tweens, poloxameros u otras matrices de administracion polimerica similares, protemas sericas, tales como seroalbumina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, tris, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros en bloque de polietilenopolioxipropileno y lanolina. Las ciclodextrinas tales como a, p y Y-ciclodextrina o derivados modificados qmmicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, tambien pueden usarse de forma ventajosa para mejorar el suministro de los compuestos de las formulas descritas en el presente documento. Pueden prepararse formas de dosificacion o composiciones que contienen un compuesto, tal como se describe en el presente documento, en el intervalo de 0,005 % a 100 %, completandose con un veldculo no toxico. Las composiciones contempladas pueden contener del 0,001 % al 100 % de principio activo, en una realizacion, del 0,1 al 95 %, en otra realizacion, del 75 al 85 %, en una realizacion mas, del 20 al 80 %, Los metodos reales para preparar dichas formas de dosificacion son conocidos o seran evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion (Lippincott Williams y Wilkins. 2005).
En una realizacion preferida, las composiciones tomaran la forma de una forma de dosificacion unitaria tal como una pastilla o comprimido y, por lo tanto, la composicion puede contener, junto con el principio activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicalcico o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; un aglutinante tal como almidon, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma solida de dosificacion, se encapsula un polvo, marume, una solucion o una suspension (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, Poloxamer 124 o trigliceridos) en una capsula (capsula a base de gelatina o celulosa). Tambien se contemplan formas de dosificacion unitarias en las que los dos principios activos estan ffsicamente separados; por ejemplo, capsulas con granulos (o comprimidos en una capsula) de cada farmaco; comprimidos de dos capas; capsulas de gel de dos compartimentos, etc. Tambien se contemplan formas de dosificacion oral con recubrimiento enterico o de liberacion retardada.
Las composiciones lfquidas farmaceuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se define anteriormente y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un vetnculo (por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solucion, un coloide, un liposoma, una emulsion, complejos, un coacervante o una suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica tambien puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, codisolventes, agentes solubilizantes, agentes tamponadores del pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares).
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 0,25 mg/Kg a 50 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 0,25 mg/Kg a 20 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 0,50 mg/Kg a 19 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 0,75 mg/Kg a 18 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 1,0 mg/Kg a 17 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 1,25 mg/Kg a 16 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 1,50 mg/Kg a 15 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 1,75 mg/Kg a 14 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 2,0 mg/Kg a 13 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 3,0 mg/Kg a 12 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 4,0 mg/Kg a 11 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de los compuestos de formula (la) es de 5,0 mg/Kg a 10 mg/Kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria para administracion unica de una dosis precisa.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitarias adecuadas para administracion dos veces al dfa de una dosis precisa.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitarias adecuadas para administracion tres veces al dfa de una dosis precisa.
Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, tales como soluciones lfquidas, un coloide, liposomas, complejos, un coacerbante o suspensiones, tales como emulsiones o en formas solidas adecuadas para reconstitucion en lfquido antes de la inyeccion. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza espedfica del mismo, asf como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se emplean porcentajes del principio activo del 0,01 % al 10 % en solucion y podnan ser mayores si la composicion es un solido o una suspension, que posteriormente podna diluirse hasta los porcentajes anteriores.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1 al 10 % del agente activo en la solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1 al 5 % del agente activo en la solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1 al 4 % del agente activo en la solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,15 al 3 % del agente activo en la solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,2 al 2 % del agente activo en la solucion.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 96 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 72 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 48 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 24 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 12 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para dosificacion continua por infusion intravenosa durante un periodo de 1 a 6 horas.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 300 mg/m2
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 100 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
En una realizacion preferida, las composiciones pueden administrarse al tracto respiratorio (incluyendo por via nasal y pulmonar) por ejemplo, a traves de un nebulizador, inhaladores de dosis medida, un atomizador, un rociador, un aerosol, un inhalador de polvo seco, un insuflador, instilacion lfquida u otro dispositivo o tecnica adecuado.
En algunas realizaciones, los aerosoles destinados para administracion a la mucosa nasal se proporcionan para inhalacion a traves de la nariz. Para administracion optima a las cavidades nasales, son utiles tamanos de partfcula inhalada de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrometros, prefiriendose tamanos de partroula de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 micrometros. Para administracion nasal, es deseable un tamano de partroula inhalada grande para maximizar el impacto en la mucosa nasal y para minimizar o prevenir la deposicion en los pulmones de la formulacion administrada. En algunas realizaciones, los aerosoles destinados para administracion a los pulmones se proporcionan para inhalacion a traves de la nariz o la boca. Para una administracion optima al pulmon, son utiles tamanos de partroula aerodinamica inhalada de igual o menos de 10 pm, prefiriendose un tamano de partroula aerodinamica de aproximadamente 0,1 a 10 micrometros. Las partroulas inhaladas pueden definirse como gotas lfquidas que contienen farmaco disuelto, gotas lfquidas que contienen partroulas de farmaco suspendidas (en casos en los que el farmaco es indisoluble en el medio de suspension), partroulas secas de sustancia farmacologica pura, sustancia farmacologica incorporada con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de nanopartroulas de farmaco o partroulas secas de un diluyente que contiene nanopartroulas de farmaco incorporadas.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (la) desvelados en el presente documento destinados para administracion respiratoria (ya sea sistemica o local) pueden administrarse en forma de formulaciones acuosas, en forma de soluciones o suspensiones no acuosas, en forma de suspensiones o soluciones en propelentes de hidrocarburos halogenados con o sin alcohol, en forma de un sistema coloidal, en forma de emulsiones, en forma de coacervados o en forma de polvos secos. Las formulaciones acuosas se pueden aerosolizar mediante nebulizadores lfquidos que emplean atomizacion hidraulica o ultrasonica o mediante sistemas de microbomba modificados (tales como los inhaladores de niebla fina, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas basados en propelentes pueden usar inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI). Los polvos secos pueden usar dispositivos de inhalacion de polvo seco (DPI), que son capaces de dispersar la sustancia farmacologica de forma eficaz. Se puede obtener un tamano de partfcula y una distribucion deseados eligiendo un dispositivo apropiado.
En algunas realizaciones, las composiciones de formula (la) desveladas en el presente documento pueden 5 administrate en el ofdo mediante diversos metodos. Por ejemplo, puede usarse un cateter de ventana redonda (por ejemplo, patentes de Estados Unidos n.° 6.440.102 y 6.648.873).
Como alternativa, las formulaciones pueden incorporarse incorporadas en una mecha entre el ofdo externo y el ofdo medio (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 6.120.484) o absorbidas en una esponja de colageno u otro soporte 0 solido (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 4.164.559).
Si se desea, las formulaciones de la invencion pueden incorporarse en una formulacion en gel (por ejemplo, patentes de Estados Unidos n.° 4.474.752 y 6.911.211).
5 En algunas realizaciones, los compuestos de formula (la) desvelados en el presente documento destinados a administracion en el ofdo pueden administrarse mediante una bomba implantada y un sistema de suministro a traves de una aguja directamente al ofdo medio o el ofdo interno (coclea) o a traves de un canal de electrodo de estilete de implante coclear o, como alternativa, un canal de administracion de farmaco preparado tal como, pero sin limitacion, una aguja a traves del hueso temporal en la coclea.
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Otras opciones incluyen administracion mediante una bomba a traves de una delgada pelfcula recubierta sobre un electrodo multicanal o electrodo con un canal de administracion de farmaco incrustado en forma especial (trayectorias) labrado en la pelfcula delgada para este fin. En otras realizaciones, la gaciclidina solida acida o basica puede administrarse desde el deposito de un sistema de bombeo implantado de forma externa o interna.
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Las formulaciones de la invencion tambien pueden administrarse al ofdo mediante inyeccion intratimpanica dentro del ofdo medio, el ofdo interno o la coclea (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 6.377.849 y n.° de serie 11/337.815).
0 La inyeccion intratimpanica de los agentes terapeuticos es la tecnica de inyectar un agente terapeutico detras de la membrana timpanica dentro del ofdo medio y/o interno. En una realizacion, las formulaciones descritas en el presente documento se administran directamente sobre la membrana de la ventana redonda mediante inyeccion transtimpanica. En otra realizacion, las formulaciones del agente de modulacion del canal ionico aceptables para el ofdo descritas en el presente documento se administran sobre la membrana de la ventana redonda mediante un acercamiento no 5 transtimpanico al ofdo interno. En realizaciones adicionales, la formulacion descrita en el presente documento se administra sobre la membrana de la ventana redonda mediante un acercamiento quirurgico a la membrana de la ventana redonda que comprende modificacion de la crista fenestrae cochleae.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (la) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, 0 geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retencion, que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos, asf como polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (tal como pomadas de PEG) y similares. En las formas en supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusion tal como, pero sin limitacion, una mezcla de gliceridos de acidos grasos, opcionalmente en combinacion con manteca de cacao.
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Los supositorios para administracion rectal del farmaco (ya sea en forma de una solucion, un coloide, una suspension o un complejo) pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas normales pero lfquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira o erosionara/disolvera en el recto y liberara el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales 0 hidrogenados, poloxameros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de acido graso de polietilenglicol.
Cabe destacar que las concentraciones y los valores de dosificacion tambien pueden variar dependiendo de la gravedad de la afeccion que se vaya a aliviar. Ademas debe entenderse que para cualquier paciente particular, las 5 pautas posologicas espedficas deben ajustarse con el paso del tiempo segun las necesidades del individuo y del criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones y que los intervalos de concentracion expuestos en el presente documento son solo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la practica de las composiciones reivindicadas.
0 Las composiciones solidas pueden proporcionarse en diversos tipos distintos de formas de dosificacion, dependiendo de las propiedades fisicoqmmicas del farmaco, la velocidad de disolucion deseada, consideraciones de costes y otros criterios. En una de las realizaciones, la composicion solida es una unica unidad. Esto implica que una dosis unitaria del farmaco esta comprendida en una forma o artfculo solido con forma ffsica, individual. En otras palabras, la composicion solida es coherente, lo cual esta en contraste con una forma de dosificacion de unidad multiple, en la que 5 las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades individuales que pueden usarse como formas de dosificacion para la composicion solida incluyen comprimidos, tales como pastillas comprimidas, unidades tipo pelmula, unidades tipo lamina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una realizacion preferida, la composicion solida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, en ocasiones denominados tambien obleas o comprimidos liofilizados, son particularmente utiles por su rapida disgregacion, lo que tambien permite la rapida disolucion del compuesto activo.
Por otro lado, para algunas aplicaciones la composicion solida puede formarse tambien como una forma de dosificacion de unidad multiple como se ha definido con anterioridad. Los ejemplos de unidades multiples son polvos, granulos, micropartmulas, aglomerados, minicomprimidos, perlas, polvos liofilizados y similares. En una realizacion, la composicion solida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado dispersado comprende una multitud de partmulas en polvo y debido a un proceso de liofilizacion usado en la formacion del polvo, cada partmula tiene una microestructura porosa, irregular, mediante la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rapidamente, dando como resultado una disolucion rapida. Tambien se contemplan composiciones efervescentes para ayudar a la dispersion y la absorcion rapidas del compuesto.
Otro tipo de sistema multiparticulado que tambien es capaz de mejorar la disolucion rapida del farmaco es aquella de polvos, granulos o aglomerados a partir de excipientes solubles en agua que estan recubiertos con el farmaco, de modo que el farmaco se localiza en la superficie exterior de las partmulas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es util para preparar los nucleos de dichas partmulas recubiertas, que pueden recubrirse posteriormente con una composicion de recubrimiento que comprende el farmaco y, preferentemente, uno o mas excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poros, un sacarido, un alcohol de azucar, un polfmero formador de pelmula, un plastificante u otros excipientes usados en composiciones de recubrimiento farmaceuticas.
Ademas, en el presente documento se proporcionan kits. Normalmente, un kit incluye uno o mas compuestos o composiciones como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, un kit puede incluir uno o mas sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como se proporciona anteriormente, e instrucciones para el uso del kit (por ejemplo, instrucciones para tratar a un paciente). En otra realizacion, el kit puede incluir un compuesto o composicion como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que los contenidos deben administrarse a un paciente con cancer. En otra realizacion, el kit puede incluir un compuesto o composicion como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que los contenidos deben administrarse a un paciente con uno o mas de carcinoma hepatocelular, cancer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cancer de ovario, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, esclerodermia, infecciones micoticas y vmcas, enfermedades oseas y del cartflago, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis coli, densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, cardiopatfa coronaria precoz, tetra-amelia, regresion de los conductos de Muller y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes tipo II, smdrome de Fuhrmann, smdrome focomelia tipo A1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos y pies hendidos, duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia autosomica recesiva, anomalfa congenita del tubo neural, el smdrome alfa talasemia (ATRX), smdrome de X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett
La dosis real de los compuestos activos de la presente invencion depende del compuesto espedfico y de la afeccion a tratar; la seleccion de la dosis adecuada esta dentro del conocimiento de los expertos en la tecnica.
Usos
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se pueden usar como inhibidores y/o moduladores de uno o mas componentes de la ruta de Wnt, que puede incluir una o mas protemas Wnt y, por lo tanto, se pueden usar para tratar una diversidad de trastornos y enfermedades en las que esta implicada una senalizacion anomala de Werr, tal como el cancer y otras enfermedades asociadas con la angiogenesis anormal, la proliferacion celular y el ciclo celular. Por consiguiente, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar el cancer, para reducir o inhibir la angiogenesis, para reducir o inhibir la proliferacion celular, para corregir un trastorno genetico y/o para tratar una afeccion/trastorno/enfermedad neurologica debida a mutaciones o la regulacion incorrecta de la ruta de Wnt y/o de uno o mas componentes de la senalizacion de Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen una diversidad de canceres, la retinopatfa diabetica, la fibrosis pulmonar, la artritis reumatoide, la esclerodermia, las infecciones micoticas y vmcas, las enfermedades oseas y del cartflago, las afecciones/enfermedades neurologicas, tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), la enfermedad de neuronas motoras, la esclerosis multiple o el autismo, la enfermedad pulmonar, la osteoartritis, la poliposis coli, la densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), la vitreorretinopatfa exudativa familiar, la angiogenesis retiniana, la cardiopatfa coronaria precoz, la tetra-amelia, la regresion de los conductos de Muller y virilizacion, el smdrome de SERKAL, la diabetes tipo II, el smdrome de Fuhrmann, el smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, la displasia odonto-onico-dermica, la obesidad, la malformacion de manos y pies hendidos, duplicacion caudal, la agenesis dental, el tumor de Wilms, la displasia esqueletica, la hipoplasia dermica focal, la anoniquia autosomica recesiva, la anomaKa congenita del tubo neural, el smdrome alfa talasemia (ATRX), el smdrome de X fragil, el smdrome de ICF, el smdrome de Angelman, el smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
5 En referencia al cancer, se sabe que la ruta de Wnt esta activada de forma constitutiva en una diversidad de canceres que incluyen, por ejemplo, cancer de colon, carcinoma hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de pancreas y leucemias tales como LMC, LLC y LLA-T. La activacion constitutiva se debe a la pcatenina constitutivamente activa, debido quizas a su estabilizacion por factores de interaccion o inhibicion de la ruta de degradacion. Por consiguiente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden 0 usar para tratar estos canceres, en los que la ruta de Wnt esta activada constitutivamente. En determinadas realizaciones, el cancer se selecciona de carcinoma hepatocelular, cancer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cancer de ovario.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar otros canceres. 5
Mas particularmente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar canceres, que incluyen, pero sin limitacion, los siguientes:
1) Canceres de mama, incluyendo, por ejemplo, cancer de mama ER+, cancer de mama ER-, cancer de mama 0 her2 -, cancer de mama her2 +, tumores del estroma tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papilomas de conductos grandes; carcinomas de la mama, incluyendo el carcinoma in situ (no invasivo), incluyendo el carcinoma ductal in situ (incluyendo la enfermedad de Paget) y el carcinoma lobular in situ, y el carcinoma invasivo (infiltrante), incluyendo, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloidal (mucinoso), carcinoma tubular y carciloma 5 papilar invasivo; y neoplasias malignas diversas. Los ejemplos adicionales de canceres de mama pueden incluir el luminal A, luminal B, basal A, basal B y el cancer de mama triple negativo, que es negativo para receptor de estrogenos (ER-), negativo para receptores de progesterona y negativo para her2 (her2-). En algunas realizaciones, el cancer de mama puede tener una puntuacion Oncotype de alto riesgo.
2) Canceres cardfacos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, 0 rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma.
3) Canceres de pulmon, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncogeno, por ejemplo, de celulas escamosas, microdtico indiferenciado, de celulas grandes indiferenciado y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma.
4) Canceres gastrointestinales, incluyendo, por ejemplo, canceres del esofago, por ejemplo, carcinoma de celulas 5 escamosas, adenocarcinoma, liomiosarcoma y linfoma; canceres del estomago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y liomiosarcoma; canceres del pancreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; canceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, liomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; canceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y liomioma. 0 ) Canceres del tracto genitourinario, incluyendo, por ejemplo, canceres del rinon, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; canceres de la vejiga y la uretra, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas de transicion y adenocarcinoma; canceres de la prostata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cancer de testmulos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores 5 adenomatoideos y lipoma.
6 ) Canceres de Idgado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma.
7) Canceres de hueso, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma 0 multiple, tumor cordoma maligno de celulas gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes.
8 ) Canceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, canceres del craneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteitis deformante; canceres de las meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; canceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, 5 ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma y tumores congenitos; y canceres de la medula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma.
9) Canceres ginecologicos, incluyendo, por ejemplo, canceres del utero, por ejemplo, carcinoma de endometrio; canceres del cuello uterino, por ejemplo, carcinoma de cuello de utero y displasia de cuello uterino pretumoral; canceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma de ovario, incluyendo cistadenocarcinoma seroso, 0 cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de celulas de la granulosa de los folmulos ovaricos, tumores de celulas de Sertoli Leydig, disgerminoma y teratoma maligno; canceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; canceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide y rabdomiosarcoma embrionario; y canceres de las trompas de falopio, por ejemplo, carcinoma.
5 10) Canceres hematologicos, incluyendo, por ejemplo, canceres hematicos, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple y smdrome mielodisplasico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom.
11) Canceres de piel o trastornos cutaneos, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y esclerodermia.
12) Canceres de glandula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los canceres pueden ser tumores solidos que pueden o no ser metastasicos. Los canceres tambien pueden presentarse, como en la leucemia, como un tejido difuso. Por lo tanto, la expresion "celula tumoral", como se proporciona en el presente documento, incluye una celula afectada por una cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
Un compuesto o composicion como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento del cancer puede combinarse con los metodos existentes para tratar canceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, radioterapia o cirugfa (por ejemplo, ooforectoirna). En algunas realizaciones, un compuesto o composicion se puede administrar antes, durante o despues de otro agente o tratamiento contra el cancer.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar como agentes antiangiogenesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de protema quinasas, por lo tanto, se pueden usar para tratamientos del cancer y otras enfermedades asociadas con la proliferacion celular mediada por protema quinasas. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento del cancer o para la prevencion o reduccion de la angiogenesis a traves de la inhibicion de las quinasas.
Ademas, e incluyendo el uso en el tratamiento del cancer, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden actuar como agentes de control del ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con la proliferacion excesiva incluyen, por ejemplo, canceres, la esclerodermia, trastornos inmunitarios que implican la proliferacion no deseada de leucocitos, y reestenosis y otros trastornos del musculo liso. Adicionalmente, tales compuestos pueden usarse para prevenir la desdiferenciacion de tejido y/o celulas posmitoticas.
Las enfermedades o trastornos asociados con la proliferacion celular no controlada o anormal incluyen, pero sin limitacion, los siguientes:
• una diversidad de canceres, incluyendo, pero sin limitacion, carcinoma, tumores hematopoyeticos del linaje linfoide, tumores hematopoyeticos del linaje mieloide, tumores de origen mesenquimatoso, tumores del sistema nervioso central y periferico y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi.
• un proceso patologico que presenta una proliferacion celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de prostata, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, ateroesclerosis, artritis, glomerulonefritis, reestenosis despues de angioplastia o cirugfa vascular, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplantes, choque endotoxico e infecciones fungicas. Trastornos fibroticos tales como fibrosis cutanea; esclerodermia; fibrosis sistemica progresiva; fibrosis del pulmon; fibrosis muscular; fibrosis del rinon; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formacion de cicatrices hipertroficas; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hugado, fibrosis hepatica; adherencias, tales como las que se producen en el abdomen, la pelvis, la columna vertebral o los tendones; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis despues de un infarto de miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrizacion asociadas con enfermedad pulmonar difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central, tal como fibrosis despues de un ictus; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis multiple; fibrosis asociada con vitreorretinopatfa proliferativa (VRP); reestenosis; endometriosis; enfermedad isquemica y fibrosis por radiacion.
• afecciones asociadas con la apoptosis defectuosa, tales como canceres (incluyendo, pero sin limitacion, los tipos mencionados en el presente documento), infecciones vmicas (incluyendo, pero sin limitacion, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus, prevencion del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitacion, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, esclerodermia, glomerulonefritis autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmunitaria, trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, la enfermedad pulmonar, esclerosis lateral amiotrofica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con SIDA, atrofia muscular espinal y degeneracion cerebelosa), smdromes mielodisplasicos, anemia aplasica, lesion isquemica asociada con infartos de miocardio, ictus y lesion por reperfusion, arritmia, ateroesclerosis, hepatopatfas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematicas (incluyendo, pero sin limitacion, anemia cronica y anemia aplasica), enfermedades degenerativas del aparato locomotor (incluyendo, pero sin limitacion, osteroporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis qrnstica, esclerosis multiple, enfermedades renales y dolor oncologico.
• enfermedades geneticas debidas a mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt, tal como poliposis coli, densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, cardiopatfa coronaria precoz, tetra-amelia, regresion de los conductos de Muller y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes tipo II, smdrome de Fuhrmann, smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodermica, obesidad, malformacion de manos y pies hendidos, duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia autosomica recesiva, anomaKa congenita del tubo neural, smdrome alfa talasemia (ATRX), smdrome de X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
Adicionalmente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar afecciones, trastornos y/o enfermedades neurologicas provocadas por disfuncion de la ruta de senalizacion de Wnt. Los ejemplos no limitantes de afecciones/trastornos/enfermedades neurologicas que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, ataxia telangiectasia, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, trastorno del procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, paralisis de Bell, trastorno bipolar, lesion del plexo braquial, enfermedad de Canavan, smdrome del tunel carpiano, causalgia, smdrome de dolor central, mielinolisis central pontina, miopatfa centronuclear, trastorno cefalico, aneurisma cerebral, arterioesclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, paralisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis espinal cervical, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, malformacion de Chiari, smdrome de fatiga cronica, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (PDIC), dolor cronico, smdrome de Coffin-Lowry, smdrome de dolor regional complejo, neuropatfa por compresion, diplejfa facial congenita, degeneracion corticobasal, arteritis craneal, craneosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno por traumatismo acumulado, smdrome de Cushing, enfermedad citomegalftica por cuerpos de inclusion, smdrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, smdrome de De Morsier, paralisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, smdrome de la fase del sueno retrasada, demencia, dermatomiositis, dispraxia del desarrollo, neuropatfa diabetica, esclerosis difusa, smdrome de Dravet, disautonoirna, discalculia, disgrafia, dislexia, distoma, smdrome de la silla turca vada, encefalitis, encefalocele, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, paralisis de Erb, eritromelalgia, temblor hereditario, enfermedad de Fabry, smdrome de Fahr, paralisis espastica hereditaria, convulsiones febriles, smdrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, smdrome de Foville, enfermedad de Gaucher, smdrome de Gerstmann, arteritis de celulas gigantes, enfermedad de inclusion de celulas gigantes, leucodistrofia de celulas globoides, heterotopia de sustancia gris, smdrome de Guillain-Barre, mielopatfa asociada con HTLV-1, enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, paraplejia espastica hereditaria, heredopatfa atactica polineuritiforme, herpes zoster oftalmico, herpes zoster, smdrome de Hirayama, holoprosencefalia, enfermedad de Huntington, hidraencefalia, hidrocefalo, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis inmunitaria, miositis por cuerpos de inclusion, incontinentia pigmenti, enfermedad por almacenamiento de acido fitanico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatfa inflamatoria, quistes intracraneales, hipertension intracraneal, smdrome de Joubert, smdrome de Karak, smdrome de Kearns-Sayre, enfermedad de Kennedy, smdrome de Kinsbourne, smdrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, smdrome miastenico de Lambert-Eaton, smdrome de Landau-Kleffner, smdrome medular lateral (de Wallenberg), enfermedad de Leigh, smdrome de Lennox-Gastaut, smdrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpos de Lewy, lisencefalia, smdrome de enclaustramiento, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de discos lumbares, estenosis espinal lumbar, Enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), macrencefalia, macropsia, megalencefalia, smdrome de Melkersson-Rosenthal, enfermedad de Menieres, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia etacromatica, microcefalia, micropsia, smdrome de Miller Fisher, misoforna, miopatfa mitocondrial, smdrome de Mobius, amiotrofia monomelica, la enfermedad de neuronas motoras, trastorno de habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia multiinfarto, neuropatfa motora multifocal, esclerosis multiple, atrofia de multiples sistemas, distrofia muscular, encefalomielitis mialgica, miastenia gravis, esclerosis difusa mielinoclastica, encefalopatfa mioclonica de bebes, miocloma, miopatfa, miopatfa miotubular, miotorna congenita, narcolepsia, neurofibromatosis, smdrome neuroleptico maligno, lupus eritematoso, neuromiotoma, lipofuscinosis ceroideas neuronales, enfermedad de Niemann-Pick, smdrome de O'Sullivan-McLeod, neuralgia occipital, disrafismo espinal oculto, smdrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelosa, smdrome de opsoclono-mioclono, neuritis optica, hipotension ortostatica, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotorna congenita, enfermedades paraneoplasicas, crisis paroxfstica, smdrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, paralisis periodica, neuropatfa periferica, reflejo de estornudo por luz brillante, enfermedad por almacenamiento de acido fitanico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, smdrome pospolio, neuralgia posherpetica (NPH), hipotension postural, el smdrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedad prionica, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatfa multifocal progresiva, paralisis supranuclear progresiva, seudotumor cerebral, smdrome de Ramsay Hunt tipo I, smdrome de Ramsay Hunt tipo II, smdrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular refleja, enfermedad de Refsum, smdrome de las piernas inquietas, mielopatfa asociada con retrovirus, smdrome de Rett, smdrome de Reye, jactatio capitis nocturna, smdrome de Romberg, baile de San Vito, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizencefalia, disfuncion de integracion sensorial, displasia septo-optica, smdrome de Shy-Drager, smdrome de Sjoegren, reflejo de estornudo del estomago, smdrome de Sotos, espasticidad, espina bifida, tumor da la medula espinal, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelosa, smdrome de Steele-Richardson-Olszewski, smdrome de la persona ngida, ictus, smdrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatfa arteriosclerotica subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, smcope, sinestesia, siringomielia, smdrome del tunel tarsiano, discinesia tardfa, disfrenia tardfa, quistes de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis temporal, tetanos, smdrome de la medula anclada, enfermedad de Thomsen, smdrome de la abertura toracica superior, tic doloroso, paralisis de Todd, smdrome de Tourette, encefalopatfa toxica, accidente isquemico transitorio, encefalopatfa espongiforme transmisible,, mielitis transversa, temblor, neuralgia del trigemino, paraparesia espastica tropical, tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), encefalomielitis de Viliuisk (EV), smdrome de Wallenberg, enfermedad de Werdnig Hoffman, smdrome de west, smdrome de Williams, enfermedad de Wilson y smdrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones tambien pueden ser utiles en la inhibicion del desarrollo de cancer invasivo, la angiogenesis tumoral y la metastasis.
En alguna realizacion, la invencion proporciona un compuesto de Formula la para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con una proliferacion celular anomala, en donde el compuesto de Formula (la), se administra en combinacion (de forma simultanea o secuencial) con al menos otro agente.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es cancer.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es retinopatfa diabetica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es esclerodermia.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una infeccion micotica o vmica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una afeccion, trastorno o enfermedad osea y del cartflago. En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genetica provocada por mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt, en donde la enfermedad genetica se selecciona de: la poliposis coli, el smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, la vitreorretinopatia exudativa familiar, la angiogenesis retiniana, la cardiopatfa coronaria precoz, smdrome tetra-amelia, la regresion de los conductos de Muller y virilizacion, el smdrome de SERKAL, la diabetes mellitus tipo 2, el smdrome de Fuhrmann, el smdrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, la displasia odonto-onico-dermica, la obesidad, la malformacion de manos y pies hendidos, el smdrome de duplicacion caudal, la agenesis dental, el tumor de Wilms, la displasia esqueletica, la hipoplasia dermica focal, la anoniquia autosomica recesiva, la anomalfa congenita del tubo neural, el smdrome alfa talasemia (ATRX), el smdrome de X fragil, el smdrome de ICF, smdrome de Angelman, el smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de: carcinoma hepatocelular, cancer de colon, el cancer de mama, el cancer de pancreas, leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia mielomonocftica cronica, leucemia linfocftica cronica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfodtica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cancer de ovario.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona de: cancer de pulmon - no microdtico, cancer de pulmon -microdtico, mieloma multiple, cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cancer de pene, tumores de la pituitaria, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cancer de las glandulas salivales, cancer de piel -celulas basales y escamosas, cancer de piel - melanoma, cancer de intestino delgado, canceres de estomago, cancer de testmulo, cancer de timo, cancer de tiroides, sarcoma uterino, cancer de vagina, cancer de vulva, cancer larmgeo o hipofarmgeo, cancer de rinon, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblastica gestacional, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cancer de vesroula biliar, cancer ocular (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cancer de esofago, cancer de endometrio, cancer colorrectal, cancer de cuello uterino, tumor de cerebro o de medula espinal, metastasis osea, cancer de hueso, cancer de vejiga, cancer de vfas biliares, cancer anal y cancer corticosuprarrenal.
En algunas realizaciones, el cancer es carcinoma hepatocelular.
En algunas realizaciones, el cancer es cancer de colon.
En algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama.
En algunas realizaciones, el cancer es cancer de pancreas.
En algunas realizaciones, e cancer es leucemia mieloide cronica (LMC).
En algunas realizaciones, e cancer es leucemia mielomonodtica cronica.
En algunas realizaciones, e cancer es leucemia linfodtica cronica (LLC).
En algunas realizaciones, e cancer es leucemia mieloide aguda.
En algunas realizaciones, e cancer es leucemia linfocftica aguda (LLC),
En algunas realizaciones, e cancer es linfoma de Hodgkin.
En algunas realizaciones, e cancer es linfoma.
En algunas realizaciones, e cancer es sarcoma.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de ovario.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de pulmon - celulas no microcftico. En algunas realizaciones, e cancer es cancer de pulmon - microdtico.
En algunas realizaciones, e cancer es mieloma multiple.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer nasofarmgeo.
En algunas realizaciones, e cancer es neuroblastoma.
En algunas realizaciones, e cancer es osteosarcoma.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de pene.
En algunas realizaciones, e cancer es tumores de la pituitaria.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de prostata.
En algunas realizaciones, e cancer es retinoblastoma.
En algunas realizaciones, e cancer es rabdomiosarcoma.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de las glandulas salivales.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de piel - celulas basales y escamosas. En algunas realizaciones, e cancer es cancer de piel - melanoma.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de intestino delgado.
En algunas realizaciones, e cancer es canceres de estomago.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer testicular.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de timo.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de tiroides.
En algunas realizaciones, e cancer es sarcoma de utero.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de vagina.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de vulva.
En algunas realizaciones, e cancer es tumor de Wilms.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer larmgeo o hipofarmgeo.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de rinon.
En algunas realizaciones, e cancer es sarcoma de Kaposi.
En algunas realizaciones, e cancer es enfermedad trofoblastica gestacional.
En algunas realizaciones, e cancer es tumor del estroma gastrointestinal.
En algunas realizaciones, e cancer es tumor carcinoide gastrointestinal.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de vesfcula biliar.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer ocular (melanoma y linfoma).
En algunas realizaciones, e cancer es tumor de Ewing.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de esofago.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de endometrio.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer colorrectal.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de cuello uterino.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de cerebro o tumor de la medula espinal.
En algunas realizaciones, e cancer es metastasis osea.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de hueso.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de vejiga.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer de vfas biliares.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer anal.
En algunas realizaciones, e cancer es cancer corticosuprarrenal.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una afeccion, trastorno o enfermedad neurologica, en donde el afeccion/trastorno/enfermedad neurologica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencias frontotemporales, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad prionica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, paralisis supranuclear progresiva, degeneracion corticobasal, atrofia de multiples sistemas, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), miositis por cuerpos de inclusion, autismo, miopatfas degenerativas, neuropatfa diabetica, otras neuropatfas metabolicas, neuropatfas endocrinas, hipotension ortostatica, esclerosis multiple y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 y WNT16.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (I) inhibe una actividad de quinasa.
En algunas realizaciones, el metodo trata una enfermedad o trastorno mediado por la ruta de Wnt en un paciente, comprendiendo el metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto (o compuestos) de Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula (I) inhibe una o mas protemas Wnt.
En algunas realizaciones, el metodo para tratar una enfermedad o trastorno mediado por actividad cinasa en un paciente, el metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto (o compuestos) de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno comprende crecimiento tumoral, proliferacion celular o angiogenesis.
En algunas realizaciones, el metodo para inhibir la actividad de un receptor de protema cinasa, el metodo comprende poner en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto (o compuestos) de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el metodo trata una enfermedad o un trastorno asociado con una proliferacion celular aberrante en un paciente; el metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el metodo previene o reduce la angiogenesis en un paciente; el metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto (o compuestos) de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el metodo previene o reduce la proliferacion celular anormal en un paciente; el metodo comprende administrar al paciente un
Evaluacion de la actividad biologica
La actividad biologica de los compuestos descritos en el presente documento puede analizarse usando cualquier ensayo adecuado conocido para los expertos en la materia, por ejemplo, los documentos WO 2001/053268 o WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad de un compuesto puede analizarse utilizando uno o mas de los metodos de prueba que se describen a continuacion.
En un ejemplo, las celulas tumorales pueden explorarse por el crecimiento independiente de Wnt. En tal metodo, las celulas tumorales de interes se ponen en contacto con un compuesto (es decir, un inhibidor) de interes, y la proliferacion de las celulas, por ejemplo, se controla por captacion de timidina tritiada. En algunas realizaciones, las celulas tumorales pueden aislarse de un paciente candidato que se ha explorado en cuanto a la presencia de un cancer que esta asociado con una mutacion en la ruta de senalizacion de Wnt. Los canceres candidatos incluyen, pero sin limitacion, los enumerados anteriormente.
En otro ejemplo, se puede utilizar ensayos in vitro para la actividad biologica de Wnt, por ejemplo, la estabilizacion de la p-catenina y el estfmulo del crecimiento de celulas madre. Los ensayos para la actividad biologica de Wnt incluyen la estabilizacion de p-catenina, que se puede medir, por ejemplo, mediante diluciones seriadas de una composicion inhibidora candidata. Un ensayo ejemplar para la actividad biologica de Wnt pone en contacto una composicion de Wnt, en presencia de un inhibidor candidato, con celulas, por ejemplo, celulas L de raton. Las celulas se cultivan durante un penodo suficiente para estabilizar la p-catenina, habitualmente al menos aproximadamente 1 hora, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, despues se transfiere a nitrocelulosa y se explora con anticuerpos espedficos para p-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de un compuesto candidato se puede medir en un bioensayo de ejes secundarios de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Ejemplo 7
A continuacion se describe otro ensayo de exploracion para la actividad de Wnt. Se pueden generar lmeas celulares indicadoras mediante la transduccion de forma estable de lmeas celulares cancerosas (por ejemplo, de cancer de colon) con una construccion lentivmca que incluye un promotor sensible a wnt que dirige la expresion del gen de la luciferasa de luciernaga.
Se pueden fabricar construcciones lentivmcas en las que el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de union de TCF/IEF procedentes del promotor SP5, este unido cadena arriba del gen de luciferasa de luciernaga. Las construcciones lentivmcas tambien pueden incluir un gen de resistencia a higromicina como un marcador de seleccion. La construccion con el promotor Sp5 se puede usar para transducir celulas SW480, una lmea celular de cancer de colon que tiene un gen de APC mutado que genera una protema APC truncada, lo que conduce a una acumulacion desregulada de p-catenina. Se puede generar una lmea celular de control usando otra construccion lentivmca que contiene el gen de la luciferasa bajo el control del promotor del SV40, que no precisa p-catenina para la activacion.
Las celulas SW480 cultivadas que portan una construccion informadora pueden distribuirse a aproximadamente 10.000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos o 384 pocillos. Se pueden anadir a los pocillos compuestos de una biblioteca de compuestos de molecula pequena, en diluciones semilogantmicas usando una concentracion maxima de diez micromolar. Una serie de pocillos de control para cada tipo de celula recibe solo tampon y disolvente con compuesto. Veinticuatro a cuarenta horas despues de la adicion del compuesto, se puede analizar la actividad indicadora para la luciferasa, por ejemplo, mediante la adicion del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placas Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas se pueden normalizar con respecto a las celulas tratadas solo con DMSO y las actividades normalizadas se pueden usar despues en los calculos de CI50. La Tabla 2 muestra la actividad de los analogos de indazol-3-carboxamida seleccionados.
Tabla 2.
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Figure imgf000119_0001
La expresion "que comprende" tal como se usa en el presente documento es sinonimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado porque" y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas adicionales, elementos o etapas de metodos adicionales que no se hayan mencionado.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la formula la:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
R3 es 3-piridilR6;
R5 es -heteroarilr7;
cada R6 es 1 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(alquil C1 -2 )heterociclilR8 y -heterociclilR8; cada R7 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3 sin sustituir, haluro, amino, -OCF3 , -CF3 , -CN, -OR10, -(alquil C1 -2 )heterociclilR9, -heterociclilR9, -arilR9, ,-C(=O)R11, -N(R10)C(=O)R11, -N(R10)2 , -(alquil C1 -2 )N(R10)2 y -N(R10)SO2 R11;
cada R8 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -3 , haluro, amino, OCF3 , -CF3 , -CN y -OR12;
cada R9 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -3 , haluro, amino, -OCF3 , -CF3 , -CN y -OR12;
cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -3 , -(alquil C1-3)N(R14)2 y -arilR8;
cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1 -3 , -N(R14)2 , -carbociclilR8 y -heterociclilR8;
cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1 -3 ; y cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -3 y carbociclilo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R6 es -(alquil C1 -2 )heterociclilR8.
3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde R6 es -heterociclilR8.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el heterociclilo R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en azetidinilR8, pirrolidinilR8, piperidinilR8, piperazinilR8 y morfolinilR8, donde el heterociclilo R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en azetidinilR9, pirrolidinilR9, piperidinilR9, piperazinilR9 y morfolinilR9.
5. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en donde R6 es -CH2 piperidinilR8.
6. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en donde R6 es -CH2 pirrolidinilR8.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R7 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000120_0002
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8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R7 es un sustituyente y el sustituyente es -OR10, en donde R10 es alquilo C1 -3.
9. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000121_0002
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad, en donde el trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cancer, un trastorno fibrotico, retinopatfa diabetica, artritis reumatoide, infeccion micotica o vmca, enfermedad osea o del cartflago, enfermedad pulmonar, osteoartritis, afeccion neurologica, en donde la afeccion neurologica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencias frontotemporales, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad prionica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, paralisis supranuclear progresiva, degeneracion corticobasal, atrofia de multiples sistemas, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), miositis por cuerpos de inclusion, autismo, miopatfas degenerativas, neuropatfa diabetica, otras neuropatfas metabolicas, neuropatfas endocrinas, hipotension ortostatica, esclerosis multiple y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
12. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11, en donde el trastorno fibrotico se selecciona de: fibrosis cutanea; esclerodermia; fibrosis sistemica progresiva; fibrosis del pulmon; fibrosis muscular; fibrosis del rinon; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formacion de cicatrices hipertroficas; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hfgado, fibrosis hepatica; adherencias, tales como las que se producen en el abdomen, la pelvis, la columna vertebral o los tendones; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis despues de un infarto de miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrizacion asociadas con enfermedad pulmonar difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central, tal como fibrosis despues de un ictus; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis multiple; fibrosis asociada con vitreorretinopatfa proliferativa (VRP); reestenosis; endometriosis; enfermedad isquemica y fibrosis por radiacion.
13. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11, en donde el cancer se selecciona de: carcinoma hepatocelular, cancer de colon, cancer de mama, cancer de pancreas, leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia mielomonocftica cronica, leucemia linfodtica cronica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cancer de ovario.
14. El compuesto para el uso de la reivindicacion 11, en donde el cancer se selecciona de: cancer de pulmon - no microcftico, cancer de pulmon - microcftico, mieloma multiple, cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cancer de pene, tumores de la pituitaria, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cancer de las glandulas salivales, cancer de piel - celulas basales y escamosas, cancer de piel - melanoma, cancer de intestino delgado, canceres de estomago, cancer de testfculo, cancer de timo, cancer de tiroides, sarcoma uterino, cancer de vagina, cancer de vulva, cancer larmgeo o hipofarmgeo, cancer de rinon, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblastica gestacional, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cancer de vesfcula biliar, cancer ocular (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cancer de esofago, cancer de endometrio, cancer colorrectal, cancer de cuello uterino, tumor de cerebro o de medula espinal, metastasis osea, cancer de hueso, cancer de vejiga, cancer de vfas biliares, cancer anal y cancer corticosuprarrenal.
15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.
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