BR112015030953B1 - Piridina fundidas de heterociclo de cinco membros, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Piridina fundidas de heterociclo de cinco membros, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

PIRIDINA FUNDIDAS DE HETEROCICLO DE CINCO MEMBROS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Esta invenção se refere a uma classe de compostos de piridina fundidos de heterociclo de membros como mostrado abaixo na Fórmula (X), sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, um método de produzir a mesma, composições farmacêuticas contendo o composto, e uso dos compostos na preparação de medicamento para prevenir e/ou tratar doenças e tumores associados com proteína tirosina cinase anormal.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invenção refere-se a uma classe de compostos de piridina fundidos de heterociclo de cinco membros tendo atividade inibitória contra proteína tirosina cinase, particularmente c-Met, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, processo para produzir os mesmos, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos, e uso dos referidos compostos como inibidores contra proteína tirosina cinase, particularmente como inibidores contra c-Met, bem como uso dos mesmos na preparação de medicamento para prevenir e/ou tratar doenças de proteína e tumores associados com proteína tirosina cinase anormal.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[0002] Baseado em dados publicados pelo Ministério da Saúde em causas principais para morte entre Chineses residentes urbanos e rurais durante 2007-2012, as principais três causas para morte entre residentes urbanos são câncer maligno, doença cerebrovascular e cardiopatia, enquanto as principais três causas para morte entre residentes rurais são tumores malignos, doença cerebrovascular e doenças respiratórias, em que mortalidade devido a câncer maligno é continuamente ascendente. Desta maneira, câncer maligno se tornou a causa principal para morte de residentes chineses, e seu desenvolvimento está acelerando.
[0003] Em recentes anos, juntamente com aprofundamento de pesquisa de ciência biológica e o progresso rápido, tirosina cinases receptoras, que exibem ativação aberrante em câncer, tornaram-se um alvo importante na pesquisa e desenvolvimento de fármaco anticâncer por causa dos papéis críticos, eles desempenham um papel em tumorigênese, invasão e metástase, resistência de fármaco, etc.
[0004] Proteína tirosina cinases (PTKs) está intimamente relacionada ao desenvolvimento e progressão de tumor. Hiperatividade de proteína tirosina cinase pode causar ativação de séries de reação de sinalização a jusante, sucessivamente, levam a diferenciação celular, proliferação, migração, e inibição de apoptose, e eventualmente, resulta na formação de tumor e metástase [Topo Med Chem, 2007 (1): 83 - 132]. Desta maneira, inibidor de proteína tirosina cinase tornou-se uma classe crescente mais rápida de fármaco de anticâncer, tendo vários inibidores de proteína tirosina cinase de molécula pequena incluindo lapatinibe, sunitinibe, crizotinibe e similar comercializado no fim de 2012. Comparado com fármacos anticâncer citotóxicos convencionais, estes fármacos exibem seletividade melhorada, eficácia mais alta, menos efeitos colaterais, e tornou-se o ponto de acesso em pesquisa de fármaco anticâncer.
[0005] Receptor de Fator de Crescimento de Hepatócito (HGF) c- Met é um membro importante da família de tirosina cinase receptora. HGF é superexpresso e anormalmente ativado na maioria dos cânceres e alguns sarcomas, intimamente associados com prognóstico pobre em pacientes que têm câncer, tal como câncer do pulmão, câncer de estômago, câncer do fígado, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer de rim, glioma, câncer da tireoide, melanoma, etc. Em ativação por interação com HGF ou de outra maneira, c-Met induz proliferação de célula de tumor e resistência a apoptose, promove migração de célula de tumor, invasão, e angiogênese (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516; Nat Rev Cancer. 2012; 12 (2): 89-103). Outras cinases distintas, c-Met, um nodo crítico em séries de reação de sinalização de tumor, pode interagir com outras moléculas associadas a tumor na superfície celular para ativar e aumentar efeitos relacionados a tumor por reticulação, e promover desenvolvimento de tumor e metástase (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516.). Além disso, ativação anormal de HGF/c-Met está intimamente associada com resistência a inibidores contra EGFR, HER2, e B-Raf bem como alguns fármacos quimioterapêuticos (Science 2007, 316, 1039-1043; Clinical Cancer Research 2011, 17, 2260-2269; Nature 2012 Jul 26; 487(7408): 500-4; British Journal of Cancer 2012, 107, 793-799). Desta maneira, investigação alvejando inibidores c-Mets tornou-se uma fronteira quente em pesquisas de fármaco anticâncer.
[0006] Portanto, há uma necessidade urgente por desenvolvimento de novo inibidor de proteína tirosina cinase tendo nova estrutura, atividade alta, e baixos efeitos colaterais tóxicos. Como uma proteína tirosina cinase tipo receptora, c-Met é expressado igualmente em células normais e células de tumor. Transdução de sinal de HGF/c-Met normal desempenha um papel importante em desenvolvimento embrionário, reparo de tecido, visto que transdução de sinal de HGF/c- Met anormal está intimamente associada com tumorigênese, especialmente, com invasão e metástase (Gao GF, Vande Woude GF. Sinalização de HGF/SR-Met em progressão de tumor, Cell Res, 2005, 15(1): 49-51). Superexpressão de c-Met é encontrada em carcinoma hepatocelular humano, colangiocarcinoma, câncer pancreático, câncer do pulmão, câncer da tireoide, mesotelioma pleural, etc., especialmente em tumores metastáticos. Seu papel pode incluir impactar adesão de células de tumor, promovendo degradação de matriz extracelular, induzindo angiogênese e promover proliferação celular. Tudo isto indica que c-Met é um alvo importante para terapêuticas de câncer. Atualmente, bloqueio de transdução de sinal HGF/c-Met é uma estratégia importante para terapia antitumor. Visto que inibidores de c- Met, especialmente inibidores de molécula pequena como fármacos anticâncer estão principalmente em estudos clínicos e ainda ser comercializados, e fármacos de anticorpo são frequentemente mais caros, um amplo espaço está disponível para desenvolvimento destes inibidores. Desta maneira, c-Met cinase é um alvo promissor para anticâncer pesquisas de fármaco. Embora muitos inibidores sejam desenvolvidos contra esta série de reação de sinalização, suas estruturas são bastante limitadas. Este pedido projeta uma nova classe de compostos de piridina fundidos de heterociclo de 5 membros e descreve que eles possuem atividade inibitória de c-Met desejável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Um objetivo deste pedido é fornecer uma classe de compostos de piridina fundidos de heterociclo de 5 membros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tendo estruturas mostradas nas fórmulas abaixo, os referidos compostos são inibidores de proteína tirosina cinase, particularmente eficazes na inibição de c-Met.
[0008] Outro objetivo deste pedido é fornecer um processo para produzir compostos tendo estruturas mostradas nas fórmulas abaixo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0009] Ainda outro objetivo deste pedido é fornecer um uso de compostos tendo estruturas mostradas nas fórmulas abaixo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na preparação de medicamentos que servem como inibidores de proteína tirosina, particularmente, inibidores de c- Met.
[00010] Ainda outro objetivo deste pedido é fornecer um uso de compostos tendo estruturas mostradas nas fórmulas abaixo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na preparação de medicamentos para prevenir ou tratar doenças associadas com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase anormal in vivo, ou doenças associadas com angiogênese ou metástase de câncer, particularmente, na preparação de medicamentos para tratar ou prevenir crescimento de tumor e metástase.
[00011] Ainda outro objetivo deste pedido é fornecer uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo estruturas mostradas na fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como o ingrediente ativo, a referida composição farmacêutica pode também compreender um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00012] Ainda outro objetivo deste pedido é fornecer um uso da composição farmacêutica acima na preparação de medicamentos para prevenir ou tratar doenças associadas com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase anormal in vivo, ou doenças associadas com angiogênese ou metástase de câncer, particularmente, na preparação de medicamentos para tratar ou prevenir crescimento de tumor e metástase.
[00013] Ainda outro objetivo deste pedido é fornecer um método de prevenir ou tratar doenças associadas com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase anormal in vivo, e doenças relacionadas à angiogênese ou metástase de câncer, em um indivíduo em necessidade do mesmo. O referido método compreende administrar quantidade eficaz terapêutica de um composto tendo uma estrutura mostrada nas fórmulas abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo uma estrutura mostrada nas fórmulas abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura do mesmo, como o ingrediente ativo.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
[00014] Fig. 1 mostra o efeito do composto de acordo com esta invenção no crescimento de câncer de pulmão humano xenoenxerto de EBC-1 em camundongos nus.
[00015] Fig. 2 mostra o efeito do composto de acordo com esta invenção no crescimento de célula de glioblastoma maligno humano xenoenxerto de U87MG em camundongos nus. DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES PREFERIDAS
[00016] No primeiro aspecto, este pedido fornece um composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tendo estrutura mostrada abaixo na Fórmula (X), um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0001
[00017] em que,
[00018] X, Y e Z são cada qual independentemente N ou C, e pelo menos um de X, Y e Z é N, contanto que Z seja N quando X for N;
[00019] W e V são cada qual independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C4 alcóxi não substituído ou substituído por halogênio, nitro, ou ciano;
[00020] R1 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 4 a 10 membros substituída ou substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; em que substituinte(s) no grupo(s) substituído(s) é(são) halogênio, nitro, ciano, hidroxila, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, - NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, fenila não substituída ou fenila substituída por 1 a 4 de R3, ou heteroarila de 4 a 7 membros não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 4 a 7 membros compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S substituiu antes de 1 a 4 de R4;
[00021] R2 é ciano; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRcRd; -NHC(O)-Re; C6C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 4 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; em que substituinte(s) no(s) grupo(s) substituído(s) é(são) halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou -NRcRd ou C3C6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, morfolinil metila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[00022] em que R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila;
[00023] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C6 alcoxicarbonila;
[00024] R’ é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, ou heterociclila de 4 a 7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila;
[00025] R’’ é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou benzoíla não substituída ou substituída onde substituinte é selecionado a partir de halogênio, C1-C6 alquila, e C1-C6 alquila substituída por halogênio;
[00026] Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1-C6 alquila ou C1-C6 alquilcarbonila;
[00027] Rc e Rd são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila; alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros;
[00028] Re é C6-C20 arila não substituída ou substituída por C1-C6 alquila ou halogênio ou C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio;
[00029] Rf é C1-C6 alquila ou heteroarila de 4 a 7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila.
[00030] Para o propósito desta invenção, o termo “alquila” usado aqui refere-se a grupo hidrocarboneto saturado, não substituído ou substituído contendo de 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, a menos que de outra maneira declarado. Preferivelmente, alquila inclui, porém não limitada a, ou metila, etila, propila, isopropila e butila. O termo “arila” usado aqui refere-se a grupo cíclico de carbono aromático. Preferivelmente, arila inclui, porém não limitada a, fenila, tolila, xilila, cumenila, naftila, bifenila e fluorenila. Estes grupos podem ser substituídos ou não substituídos. O termo “heteroarila” usado aqui refere-se à heterociclila aromática que pode ser um grupo monocíclico ou bicíclico. Preferivelmente, heteroarila inclui, porém não limitada a, tienila, furanila, pirrolila, piridinila, pirazinila, tiazolila, pirazolila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, tetrazolila, benzotiazolila, benzofuranila, indol indolila, isoindolila, e similar. O termo “heterociclila” refere-se a grupo cíclico saturado ou insaturado contendo átomo(s) de carbono e 1 a 5 heteroátomo(s). Preferivelmente, heterociclila nesta invenção inclui, porém não limitada a, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila e piperidinila. O termo “halogênio” refere-se a F, Cl, Br, ou I. Preferivelmente, o halogênio é F, Cl e Br, e mais preferivelmente, Cl e F. O termo “substituído” significa substituir um ou mais, tal como 2 ou 3, átomos de hidrogênio de um grupo com substituinte(s), por exemplo, substituição simples, substituição dupla, ou substituição tripla. Uma pessoa versada na técnica apreciará que, quando este termo for usado aqui, significa quaisquer meios específicos de substituições é explicitamente e especificamente descritos, a menos que de outra maneira declarado.
Figure img0002
representa ligação simples ou ligação dupla, e X, Y e Z cumprem teoria de ligação de valência. Neste relatório, substituintes expressos com a mesma notação compartilham a mesma definição, a menos que de outra maneira declarado.
[00031] Em uma modalidade desta invenção, W e V são cada qual independentemente selecionados a partir de H, halogênio, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio. Mais preferivelmente, W é H, V é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio.
[00032] Em quaisquer das modalidades acima, X e Z são N, Y é C. Em outra modalidade preferida, X e Z são C, Y é N. Em outra modalidade preferida, X é C, Y e Z são N.
[00033] Em quaisquer das modalidades acima, R1 é preferivelmente C1-C10 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1 a 5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S. Mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de fenila substituída ou não substituída, naftila, isoxazolila, heteroarila bicíclica de 8 a 10 mebros compreendendo 2 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S (tal como imidazo[2,1- b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, imidazo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]imidazolila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, e similar). Substituinte(s) em R1 é(são) halogênio, nitro, ciano, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, hidroxila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 alquilcarbonila, C1-C5 alcoxicarbonila, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, fenila não substituída ou fenila substituída por 1 a 3 de R3, ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo 1-3 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1 a 3 de R4; em que a heteroarila é preferivelmente furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila (em que Ra, Rb, Rf, R3, R4 são definidos como quaisquer das modalidades acima ou as modalidades preferidas). O(s) referido(s) substituinte(s) pode(m) substituir qualquer hidrogênio em grupo R1.
[00034] Em quaisquer das modalidades acima, R2 é preferivelmente ciano; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRcRd; -NHC(O)-Re; C6-C10 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomo(s) selecionados a partir de N, O, e S. Especificamente, R2 é selecionado a partir de fenila substituída ou não substituída, naftila, pirrolila, pirazolila, 2H-imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, isoxazolila, oxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 2H-piranila, 4H-piranila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, cis(s)-triazinila, 4H-1,2-oxazinila, 2H- 1,3-oxazinila, 1,4-oxazinila, morfolinila, azepinila, oxapinanila, 4H-1,2- diazepinila, indenila, 2H-indenila, benzofuranila, isobenzofuranila, indolila, 3H-indolila, 1H-indolila, benzooxazolila, 2H-1-benzopiranila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, 2H-1,4-benzooxazinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinoxalinila, furanila, tienila, benzoimidazolila. Mais preferivelmente, R2 é selecionado a partir de fenila substituída ou não substituída, naftila, pirazolila, pirrolila, tienila, piridinila, furanila, tetra-hidropiridina, 1,4-benzodioxanila, isoquinolinila. O substituinte dentro do grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C5 alquila não substituída ou C1-C5 alquila substituída por halogênio ou -NRcRd, C1-C5 alcóxi, C1-C5 sulfamido, -NRaRb, - C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’ (em que Rc, Rd, Re, R’, R’’ é como definido acima em quaisquer das modalidades acima ou modalidades preferidas). Os referidos substituintes podem substituir qualquer hidrogênio a partir do grupo R2.
[00035] Em quaisquer das modalidades acima, R3 é preferivelmente halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C5 alquila não substituída ou C1-C5 alquila substituída por halogênio ou morfolinila, C1C5 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila. R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C5 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou piperidinila não substituída ou substituída por C1C5 alcoxicarbonila. R’ é C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, -NRaRb, ou heterociclila de 5 a 6 membros não substituída ou heterociclila de 5 a 6 membros substituída por halogênio ou C1-C5 alquila. R’’ é C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C5 alquilcarbonila, C1-C5 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou benzoíla não substituída ou benzoíla substituída por substituinte(s) selecionado(s) a partir de halogênio, C1-C5 alquila, e C1-C5 alquila substituída por halogênio. Ra e Rb são cada qual independentemente H ou C1-C5 alquila; Rc e Rd são cada qual independentemente H ou C1-C5 alquila; alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros; Re é C6-C20 arila não substituída ou C6C20 arila substituída por C1-C6 alquila ou halogênio ou C1-C6 alcóxi, C1- C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, Rf é C1-C6 alquila, ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, preferivelmente furanila, pirrolila, tienila).
[00036] Em uma modalidade preferida desta invenção, W e V são cada qual independentemente selecionados a partir de H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi; X e Z são N, Y é C;
Figure img0003
[00037] Em que, Rm é H, halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C4 alcóxi, C1C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), - OC(O)-Rf, fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3, ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S que são substituídos por 1-3 de R4; em que a referida heteroarila é selecionada a partir de furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila;
[00038] R2 é ciano; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRcRd; -NHC(O)-Re; C6C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterocilila de 4-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que o(s) substituinte(s) no referido grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou C3-C6 cicloalquila ou C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila substituída por halogênio ou -NRcRd, C1-C6 alcóxi, C1-C6 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, morfolinilametila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[00039] R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou 4-morfolinila;
[00040] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, 4-piperidinila, ou 1-t-butoxicarbonil-4-piperidinila;
[00041] R’ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, ou 4- metilpiperazinila;
[00042] R’’ é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou p- trifluorometilbenzoíla;
[00043] Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila;
[00044] Re é C6-C20 arila não substituída ou C6-C20 arila substituída por C1-C6 alquila ou halogênio ou C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio;
[00045] Rf é C1-C6 alquila ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou heteroarila de 4-7 membros substituída por halogênio ou C1-C6 alquila, a referida heteroarila de 4-7 membros é selecionada a partir de furanila, pirrolila, tienila.
[00046] Em outra modalidade desta invenção, o composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada abaixo na fórmula I:
Figure img0004
[00047] em que, R1 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 4-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que o(s) substituinte(s) no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, - NRaRb, -C(O)(NRaRb), fenila não substituída ou fenila subsituída por 14 de R3, ou heteroarila de 4-7 membros não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 4-7 membros compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S que são substituídos por 1-4 de R4;
[00048] R2 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 410 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou C1-C6 alquila substituída por halogênio ou - NRcRd, C1-C6 alcóxi, C1-C6 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[00049] em que R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila;
[00050] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C6 alcoxicarbonila;
[00051] R’ é C1-C6 alquila; C1-C6 alcóxi; -NRaRb; ou heterociclila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila;
[00052] R’’ é C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou benzoíla não substituída ou benzoíla substituída por substituinte(s) selecionados a partir de halogênio, C1-C6 alquila, ou C1-C6 alquila substituída por halogênio;
[00053] Ra e Rb são independentemente H ou C1-C6 alquila;
[00054] Rc e Rd são independentemente H ou C1-C6 alquila; alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros;
[00055] X, Y e Z são independentemente N ou C, e pelo menos um de X, Y e Z é N;
[00056]
Figure img0005
representa ligação simples ou ligação dupla, enquanto X, Y e Z cumprem a teoria de ligação de valência.
[00057] Em modalidades descritas acima, preferivelmente, no composto da Fórmula I, R1 é C6-C10 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que, substituinte(s) no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C5 alcóxi, C1-C5 alquilcarbonila, C1-C5 alcoxicarbonila, -NRaRb; - C(O)(NRaRb), fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3, ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1-3 de R4.
[00058] Preferivelmente, no composto da Fórmula I, R2 é C6-C10 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que, substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C5 alquila não substituída ou C1-C5 alquila substituída por halogênio ou -NRcRd, C1-C5 alcóxi, C1-C5 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’.
[00059] Preferivelmente, R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C5 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila.
[00060] Preferivelmente, R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C5 alcóxi, -NRaRb, - C(O)R’, ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C5 alcoxicarbonila.
[00061] Preferivelmente, R’ é C1-C5 alquila, C1-C5 alcóxi, -NRaRb, ou heterociclila de 5-6 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C5 alquila.
[00062] Preferivelmente, R’’ é C1-C5 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C5 alquilcarbonila, C1-C5 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou benzoíla não substituída ou benzoíla substituída por substituinte(s) selecionados a partir de halogênio, C1-C5 alquila e C1-C5 alquila substituída por halogênio.
[00063] Preferivelmente, Ra e Rb são independentemente H ou C1-C5 alquila;
[00064] Preferivelmente, Rc e Rd são independentemente H ou C1-C5 alquila; ou, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros;
[00065] Preferivelmente, X, Y e Z são independentemente N ou C, e pelo menos um de X, Y e Z é N, e X, Y e Z cumprem teoria de ligação de valência. Mais preferivelmente, os referidos X e Z são N, o referido Y é C. Em outra modalidade preferida, os referidos X e Z são C, o referido Y é N. Em outra modalidade preferida, o referido X é C, os referidos Y e Z são N.
[00066] Mais preferivelmente, no composto da Fórmula I, R1 é C6-C10 arila substituída ou não substituída, ou heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que, o substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1-3 de R4.
[00067] Mais preferivelmente, no composto da Fórmula I, R2 é C6-C10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que, substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou -NRcRd, C1-C4 alcóxi, C1-C4 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’.
[00068] Mais preferivelmente, R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila.
[00069] Mais preferivelmente, R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio; C1-C4 alcóxi; - NRaRb; -C(O)R’; ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C4 alcoxicarbonila.
[00070] Mais preferivelmente, o R’ acima é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; ou 4-metilpiperazinila.
[00071] Mais preferivelmente, o R’’ acima é C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou p-trifluorometilbenzoíla.
[00072] Mais preferivelmente, o Ra e Rb acima são independentemente H ou C1-C4 alquila;
[00073] Preferivelmente, Rc e Rd são independentemente H ou C1-C4 alquila; ou, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros;
[00074] Mais preferivelmente, um ou dois dos X, Y e Z acima são N, enquanto o restante é C, e X, Y e Z cumprem por teoria de ligação de valência.
[00075] Também preferivelmente, no composto da Fórmula I, R1 é
Figure img0006
[00076] Também preferivelmente, no composto da Fórmula I, R2 é
Figure img0007
[00077] em que, o Rm acima é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3, ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituídos por 1-3 de R4.
[00078] O Rn acima é halogênio; nitro; ciano; C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4-morfolinila, 1-aziridinila, 1-azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1- piperidinila ou 1-homopiperidinila; C1-C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; - NRaRb; -C(O)R’; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[00079] em que, o R3 acima é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou 4-morfolinila;
[00080] o R4 acima é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; 4-piperidinila; ou 1-t-butóxi-4-piperidinila;
[00081] o R’ acima é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, ou 4- metilpiperazinila;
[00082] o R’’ acima é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou p- trifluorometilbenzoíla;
[00083] o Ra e Rb acima são independentemente H ou C1-C4 alquila.
[00084] Neste relatório, Rm refere-se ao substituinte correspondente no grupo R1, Rn refere-se ao substituinte correspondente no grupo R2. No grupo R1, pode haver 1, 2, 3 ou mais ou vários substituintes de Rm idênticos. No grupo R2, pode haver 1, 2, 3 ou mais ou vários substituintes de Rn idênticos. Em uma modalidade preferida, quando R1 é C6-C20 arila, heteroarila de 5-10 membros compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou heterociclila de 410 membros compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, é desejável ter substituinte Rm aqui nas posições 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 da referida arila, heteroarila, heterociclila (com a condição que haja átomo de hidrogênio disponível para substituição na referida posição). Quando R2 for C6-C20 arila, heteroarila de 5-10 membros compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou heterociclila de 4-10 membros compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, é desejável ter substituinte de Rn aqui nas posições 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 da referida arila, heteroarila, heterociclila (com a condição que haja átomo de hidrogênio disponível para substituição na referida posição). Em uma outra modalidade preferida, R1 e/ou R2 têm estrutura policíclica, substituinte de Rm e/ou Rn ligados a posições na estrutura cíclica diferente de onde a sulfonila é ligada.
[00085] Preferivelmente, os compostos de piridina fundidos de heterociclo de 5 membros da Fórmula I estão seguindo compostos de piridina fundidos de heterociclo de 5 membros como mostrado nas Fórmulas (II), (III), e (IV),
Figure img0008
[00086] em que, R1 e R2 são como definidos acima.
[00087] Portanto, em quaisquer das modalidades acima, preferivelmente, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada acima na Fórmula II, em que:
[00088] R1 é selecionado a partir de fenila, naftila, isoxazolila, heteroarila de bicíclica de 8-10 membros compreendendo 2-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S (tal como imidazo[2,1- b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, imidazo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]imidazolila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, etc.). Substituinte no grupo substituído é halogênio; nitro; hidroxila; ciano; C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1-C5 alcóxi; C1-C5 alquilcarbonila; C1-C5 alcoxicarbonila; -NRaRb; -C(O)(NRaRb); -OC(O)-Rf; fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é preferivelmente furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila;
[00089] R2 é ciano; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRcRd; -NHC(O)-Re; C6C10 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; ou heterociclila de 5-10 membros substituída ou não substituída compreendendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; em que, substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi; C1-C5 alquila não substituída ou C1-C5 alquila substituída por halogênio ou -NRcRd; C1-C5 alcóxi; C1-C5 sulfamido; -NRaRb; -C(O)R’; morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[00090] R3 é halogênio; nitro; ciano; C1-C4 alquilenodióxi; C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1C5 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; ou morfolinila;
[00091] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C5 alquila não substituída ou substituída por halogênio; C1-C5 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C5 alcoxicarbonila;
[00092] R’ é C1-C5 alquila; C1-C5 alcóxi; -NRaRb; ou heterociclila de 5-6 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C5 alquila;
[00093] R’’ é C1-C5 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C5 alquilcarbonila; C1-C5 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou benzoíla não substituída ou benzoíla substituída por substituinte(s) selecionados a partir de halogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 alquila substituída por halogênio,;
[00094] Ra e Rb são independentemente H ou C1-C5 alquila;
[00095] Rc e Rd são independentemente H ou C1-C5 alquila; ou, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros.
[00096] Re é C6-C20 arila não substituída ou substituída por C1-C6 alquila ou halogênio ou C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio;
[00097] Rf é C1-C6 alquila, ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila.
[00098] Em outra modalidade desta invenção, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada abaixo na Fórmula (X),
Figure img0009
[00099] em que, W e V são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi;
[000100] X e Z são N, Y é C;
Figure img0010
[000101] em que, Rm é H, halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1-C4 alcóxi; C1C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRaRb; -C(O)(NRaRb); - OC(O)-Rf; fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada a partir de furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila;
[000102] Rn é H, halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4- morfolinila, 1-aziridinila, 1-azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinila ou 1-homopiperidinila; C1-C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; -NRaRb; -C(O)R’; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[000103] R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1C4 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; ou 4-morfolinila;
[000104] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; 4-piperidinila; ou 1-t-butoxicarbonil-4-piperidinila;
[000105] R’ é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila;
[000106] R’’ é C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou p- trifluorometilbenzoíla;
[000107] Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila;
[000108] Rf é C1-C6 alquila ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila, a referida heteroarila de 4-7 membros é selecionado a partir de furanila, pirrolila, tienila.
[000109] Em outra modalidade desta invenção, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada na Fórmula II, em que:
Figure img0011
Figure img0012
[000110] em que, Rm é H, halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila;
[000111] Rn é H, halogênio; nitro; ciano; C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4- morfolinila, 1-aziridinila, 1-azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinila ou 1-homopiperidinila; C1-C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; -NRaRb; -C(O)R’; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[000112] R’ é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila;
[000113] R’’ é C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou p- trifluorometilbenzoíla;
[000114] Ra e Rb são independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila;
[000115] Rf é C1-C6 alquila, ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila.
[000116] Em outra modalidade desta invenção, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada na Fórmula II, em que:
Figure img0013
[000117] em que, Rm é H, halogênio; nitro; hidroxila; C1-C4 alcóxi; fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituídos por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada a partir de furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila;
[000118] Rn é H, halogênio, nitro, ciano, ou C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4-morfolinila, 1- aziridinila, 1-azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinila ou 1- homopiperidinila; C1-C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; -NRaRb; -C(O)R’; 4- morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[000119] R’ é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila;
[000120] R’’ é C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou p- trifluorometilbenzoíla;
[000121] Ra e Rb são independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila.
[000122] Em outra modalidade desta invenção, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros tem uma estrutura como mostrada na Fórmula II, em que:
Figure img0014
Figure img0015
[000123] em que, Rm é H, halogênio; nitro; ciano; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1-C4 alcóxi; C1C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRaRb; -C(O)(NRaRb); - OC(O)-Rf; fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5-7 membros não substituída compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S ou heteroarila de 5-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituída por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada a partir de furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila;
[000124] Rn é H, halogênio; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4-morfolinila, 1-aziridinila, 1- azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinila ou 1-homopiperidinila; C1C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; -C(O)R’; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’;
[000125] R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1C4 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; ou 4-morfolinila;
[000126] R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; -C(O)R’; 4-piperidinila; ou 1-t-butoxicarbonil-4-piperidinila;
[000127] R’ é C1-C4 alquila; C1-C4 alcóxi; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila;
[000128] R’’ é C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou p- trifluorometilbenzoíla;
[000129] Ra e Rb são independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila;
[000130] Rf é C1-C6 alquila, ou heteroarila de 4-7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila, a referida heteroarila de 4-7 membros é selecionado a partir de furanila, pirrolila, tienila.
[000131] Uma pessoa versada na técnica apreciará que, quaisquer das modalidades descritas acima, incluindo quaisquer modalidades preferidas ou modalidade mais preferida, pode combinar entre si de qualquer maneira para formar novas soluções técnicas, tais soluções técnicas serão consideradas como dentro do escopo de descrição explícita fornecida aqui.
[000132] Em modalidade preferida desta invenção, o referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros é um composto selecionado do seguinte composto:
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[000133 O sal farmacêutico do referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros de acordo com a presente invenção pode ser produzido reagindo-se o composto da Fórmula (X) com ácido inorgânico ou ácido orgânico, em que o referido ácido inorgânico inclui cloridrato, bromidrato, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e outros, o referido ácido orgânico inclui ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido málico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, e outros.
[000134] O sal farmacêutico do referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros de acordo com a presente invenção pode ser produzido dissolvendo-se o referido composto em solução de álcool saturada por ácido correspondente e realizando a reação, por exemplo, o composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros desta invenção pode ser dissolvido por solução de HCl saturada em dioxano, agitando durante 30 minutos em temperatura ambiente, filtrando para obter o sal de cloridrato resultante.
[000135] Além disso, o composto desta invenção pode ter um ou mais centros quirais. Nesta circunstância, o composto desta invenção da mesma forma abrange diastereômero individual, racemato, bem como R e S enantiômero individual. Nesta especificação, quando uma mistura de racemato é descrita, dois isômeros ópticos (incluindo diastereômero e enantiômero) ou estereoisômeros cada qual substancialmente livre do outro isômero são explicitamente descritas e são reivindicadas ao mesmo tempo.
[000136] Outra meta desta invenção é fornecer um processo para a produção do referido composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros, o referido processo produz o composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros por séries de reação mostradas nos esquemas abaixo, que podem compreender etapas como segue; Série de reação I:
Figure img0040
[000137] 1) Reagir um composto de partida a, sintetizado referindo-se a pedidos de patente anteriores (WO2012056372; WO2010056999; WO201208778), com cloreto de sulfonila correspondente sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula b.
[000138] 2) Reagir o composto da Fórmula b com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico em uma reação de acoplamento catalisada por catalisador de metal e sob a ação de uma base, tal que um composto da Fórmula II é produzido.
[000139] Em que, R1 e R2 são definidos como acima;
[000140] Na etapa 1) descrita acima, a condição de reação adequada, para a reação de condensação de sulfonamida entre o referido cloreto de sulfonila correspondente e o composto de partida a, é uma escolha rotineira para uma pessoa versada na técnica. Geralmente, metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio e outros podem ser escolhidos como o solvente. A base é bem conhecida a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem trietilamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, e outros. Na etapa 2) descrita acima, a condição adequada para a reação de acoplamento envolvendo o composto da Fórmula b é uma escolha rotineira para uma pessoa versada na técnica. O catalisador de metal é bem conhecido a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem dicloreto de 1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno pládio (II), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de bis (acetonitrila) paládio (II), e outros. A base é uma base bem conhecida a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, NaHCO3 e outros. Série de reação II:
Figure img0041
[000141] 1) Reagir um composto de partida a, sintetizado referindo-se aos pedidos de patente anteriores (WO2012056372; WO2010056999; WO201208778), com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico em uma reação de acoplamento catalisada por catalisador de metal e sob a ação de uma base, tal que um composto da Fórmula c é produzido.
[000142] 2) Reagir o composto da Fórmula c com cloreto de sulfonila correspondente sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula II.
[000143] Na etapa 1) descrita acima, a condição adequada para a reação de acoplamento envolvendo o composto da Fórmula a e ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico é uma escolha rotineira para uma pessoa versada na técnica. O catalisador de metal é bem conhecido a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem dicloreto de 1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno pládio (II), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), dicloreto de bis (acetonitrila) paládio (II), e outros. A base é uma base bem conhecida a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, NaHCO3 e outros. Na etapa 2) descrita acima, a condição de reação adequada, para a reação de condensação de sulfonamida entre o referido cloreto de sulfonila correspondente e o composto da Fórmula c, é uma escolha rotineira para uma pessoa versada na técnica. Geralmente, metanol, etanol, dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio e outros podem ser escolhidos como o solvente. A base é bem conhecida a uma pessoa versada na técnica, exemplos não limitantes incluem trietilamina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, e outros. Série de reação III:
Figure img0042
[000144] 1) Submeter o composto de partida d a reação de halogenação com iodo sob a ação de uma base para produzir um composto e;
[000145] 2) Submeter composto e a uma reação de acoplamento catalisada por metal com composto de tiol correspondente para produzir o composto da Fórmula f;
[000146] 3) Submeter o composto da Fórmula f a oxidação sob a ação de um oxidante para produzir um composto da Fórmula g;
[000147] 4) Submeter o composto da Fórmula g a uma reação de acoplamento catalisada por metal com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico para produzir o composto da Fórmula III;
[000148] em que, R1 e R2 são definidos como acima; Série de reação IV:
Figure img0043
[000149] 1) Reagir um composto de partida h com cloreto de sulfonila correspondente sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula i.
[000150] 2) Submeter o composto da Fórmula i a uma reação de acoplamento catalisada por metal com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula IV;
[000151] em que, R1 e R2 são definidos como acima. Série de reação V:
Figure img0044
[000152] 1) Submeter um composto de partida h a uma reação de acoplamento catalisada por metal com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula p;
[000153] 2) Reagir o composto da Fórmula p com cloreto de sulfonila correspondente sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula IV;
[000154] em que, R1 e R2 são definidos como acima. Série de reação VI:
Figure img0045
[000155] 1) Reagir um composto de partida q tendo um grupo de proteção R* com amina correspondente sob a ação de uma base para produzir composto r.
[000156] 2) Submeter o composto da Fórmula r a uma reação de acoplamento catalisada por metal com ácido bórico correspondente ou éster de ácido bórico sob a ação de uma base para produzir um composto da Fórmula s;
[000157] 3) Remover o grupo de proteção do composto da Fórmula s para produzir um composto da Fórmula V.
[000158] Em que, R1 e R2 são definidos como acima. O R* é um grupo de proteção para átomo de N que é bem conhecido a uma pessoa versada na técnica, enquanto exemplos não limitantes incluem t- butoxicarbonila, 2-nitrobenzenossulfonila, benzila, e outros.
[000159] O escopo desta invenção abrange quaisquer novos intermediários descritos aqui também.
[000160] Em um terceiro aspecto, esta invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de qualquer um do composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros descrito acima, um ou mais de sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo “quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do composto que é suficiente para induzir o efeito profiláctico ou terapêutico desejado, tal como inibir proteína lisina cinase e/ou atividade antitumor, enquanto a quantidade particular variará com fatores conhecidos a uma pessoa versada na técnica, tal como as propriedades físicas e químicas do composto, e características do veículo, bem como o regime de dosagem a ser aplicado. Além disso, a composição farmacêutica desta invenção pode também compreender outros agentes ativos, tal como outro inibidor de lisina cinase e/ou substância antitumor, para um efeito melhorado.
[000161] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para esta invenção incluem, por exemplo, sacarídeos, tal como lactose, glicose e sacarose; amidos, tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tal como carboximetil celulose sódica, etil celulose, e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tal como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, e óleo semente de cacau; polióis, tal como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificadores, tal como Tween; agentes umectantes, tal como dodecil sulfato de sódio; agentes colorantes; agentes flavorizantes; agente de formação de comprimidos; estabilizadores; antioxidantes; preservativos; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e solução de tampão de fosfato.
[000162] A composição farmacêutica desta invenção pode ser administrada em qualquer dosagem e maneira convencionais.
[000163] O composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros, sais aceitáveis farmacêuticos do mesmo, solvatos farmacêuticos aceitáveis do mesmo, ou composição farmacêutica como descrito acima pode ser usado para prevenir ou tratar distúrbios associados com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase in vivo anormal, ou doenças associadas com angiogênese ou metástase de câncer, particularmente, doenças associadas com a superexpressão ou superativação de receptor proteína tirosina cinase c-Met, tal como câncer do fígado, câncer das vias biliares, câncer pancreático, câncer do pulmão, câncer da tireoide, mesotelioma pleural, câncer do pulmão, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer renal, glioma, melanoma, etc.
[000164] Portanto, em outro aspecto, esta invenção está também relacionada a um método para prevenir ou tratar distúrbios associados com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase anormal in vivo, e doenças relacionadas à angiogênese ou metástase em um indivíduo em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz do composto ou composição farmacêutica desta invenção ao referido indivíduo. Em uma modalidade preferida, as doenças estão associadas com a superexpressão ou superativação de receptor proteína tirosina cinase c-Met. Mais preferivelmente, a referida doença é selecionada a partir de cânceres associados com a superexpressão ou superativação de receptor proteína tirosina cinase c-Met, tal como câncer do fígado, câncer das vias biliares, câncer pancreático, câncer do pulmão, câncer da tireoide, mesotelioma pleural, câncer do pulmão, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer ovariano, câncer renal, glioma, e melanoma.
[000165] Os seguintes exemplos são fornecidos para especificamente descrever a preparação dos compostos desta invenção, e sua atividade biológica como inibidor contra tirosina cinase, particularmente c-Met, porém esta invenção não é limitada a estes exemplos.
[000166] Medidas de H-RMN foram feitas em Bruker AMX-300 ou 400. Irradiação de micro-onda foi realizada usando Biotage Initiator Microwave Reactor. Todos os solventes para reações são purificados de acordo com métodos rotineiros. Sílica-gel (malha 200-300 ou malha 300-400) para cromatografia de coluna foi fabricada por Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. Cromatografia preparativa rápida foi realizada em Parallel Frac FR-260 de YAMAZEN, Japan. Placa de cromatografia de camada fina e placa preparativa HSGF-254 é fabricada por Jiangyou Silica Development Co., Ltd. of Yantai. Todos os solventes foram de solventes de grau analítico. Todos os reagentes foram comprados de Sinopharm Chemical Reagent Co, Ltd. Desenvolvimento de cor foi realizado por meios de iodo, fluorescência ultravioleta, e outros. Remoção de solvente orgânico por evaporação sob pressão reduzida foi realizada em um evaporador giratório.
[000167] Exemplo 1: Preparação de 1-(2-nitrobenzenossulfonil)-6-[(1- metil)-4 - pirazolil]-1-H-pirrolo[3,2-b]piridina
Figure img0046
Etapa 1: Preparação de composto j
[000168] Sessenta cinco miligramas de anidrido de sódio foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, agitados durante 5 minutos em temperatura ambiente. Cento e sessenta miligramas de composto h foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionados em solução de tetra- hidrofurano de hidreto de sódio, agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente depois que a adição foi concluída. Cento e noventa e oito miligramas de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionados em solução de reação, agitados durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi concluída, a reação foi em seguida completada. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, o restante foi dissolvido em dicloromethane, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto j alvejado (m=256 mg, rendimento: 82%).
[000169] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,79-7,73 (m, 1H), 6,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação de 1-(2-nitrobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirrolo[3,2-b]piridina
[000170] Em um tubo de reação de micro-onda foram dispostos 80 mg do composto j, 65 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol e 87 mg de carbonato de potássio, no tubo de reação de micro-onda foram adicionados 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 8,5 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no referido tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado e colocado em reator de microonda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, até que a reação foi concluída. O líquido de reagente foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 1 alvo (m=62 mg, rendimento: 77%).
[000171] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
[000172] Exemplo 2: Preparação de 3-(2-nitrobenzenossulfonil)-5-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0047
Etapa 1: Preparação do composto e
[000173] Quatro gramas do composto d e 10,25 g de iodo foram dissolvidos em 50 ml de N,N-dimetilformamida, agitados durante 5 minutos em temperatura ambiente. Lentamente, 2,83 g de hidróxido de potássio foram adicionados na solução anterior, e também agitados em temperatura ambiente durante 3 horas, até que a reação foi concluída. O líquido de reagente foi derramado em 1000 ml de água, sólido foi precipitado, filtrado, a massa filtrada foi lavada três vezes por imersão em água, secada a vácuo para obter composto e (m=1,35 g, rendimento: 41,3%).
[000174] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação do composto k
[000175] Em 30 ml de isopropanol, 1,5 g do composto e, 1,44 g de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, 88 mg de iodeto de cuproso e 516 ml de glicol foram dissolvidos, ar foi deslocado durante três vezes, aquecido a 140°C para reagir durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois que a reação foi concluída, o líquido de reagente foi resfriado em temperatura ambiente, adicionado 250ml de diclorometano, e filtrado. O filtrado foi lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto k alvo (m=832 mg, rendimento: 51,2%).
[000176] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H). Etapa 3: Preparação do composto m
[000177] Em 20 ml de triclorometano, 612 mg do composto k e 601 mg de ácido m-cloroperbenzoico foram dissolvidos, agitados em temperatura ambiente durante 3 horas, a reação foi concluída. O líquido de reagente foi diluído por 30 ml de diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o m composto-alvo (m=268 mg, rendimento: 40,1%).
[000178] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46-8,42 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H). Etapa 4: Preparação de 3-(2-nitrobenzenossulfonil)-5-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina
[000179] Em um tubo de reação de micro-onda, 70 mg do composto 15, 57 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol e 76 mg de carbonato de potássio foram dispostos, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de microonda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 7,5 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de microonda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de microonda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, até que a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 2 alvo (m=58 mg, rendimento: 83%).
[000180] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,07 - 8,05 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
[000181] Exemplo 3: Preparação de 1-(2-nitrobenzenossulfonil)-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina:
Figure img0048
Etapa 1: Preparação do composto n
[000182] Em um tubo de reação de micro-onda, 300 mg do composto a, 473 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol e 628 mg de carbonato de potássio foram dispostos 5 ml de dioxano, 2.5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 62 mg complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, até que a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto n (m =275 mg, rendimento: 91%).
[000183] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de 1-(2-nitrobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
[000184] Sessenta cinco mg de hidreto de sódio foi dissolvido em 15 ml de DMF anidroso, agitado durante 5 minutos em temperatura ambiente. Cento e noventa e oito mg do composto n foram dissolvidos em 15 ml de DMF anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionados em solução de hidreto de sódio em DMF, e agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente depois que a adição foi acabada. Cento e noventa e oito mg de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila foram dissolvidos em 15 ml de DMF anidroso, lentamente e gota a gota adicionados em solução de reação, agitados durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi acabada, até que a reação foi concluída. DMF foi removido por evaporação, o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 3 alvo (m=256 mg, rendimento: 82%).
[000185] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 8,42 (m, 1H), 8,41 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000186] Exemplo 4: Preparação de 1-benzenossulfonil-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0049
[000187] Exceto para cloreto de fenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-benzenossulfonil-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000188] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H).
[000189] Exemplo 5: Preparação de 1-(3-fluorobenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0050
[000190] Exceto para cloreto de 3-fluorofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(3- fluorobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000191] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54-7,41 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000192] Exemplo 6: Preparação de 1-(2-fluorobenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0051
[000193] Exceto para cloreto de 2-fluorofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(2- fluorobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000194] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000195] Exemplo 7: Preparação de 1-(4-fluorobenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0052
[000196] Exceto para cloreto de 4-fluorofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(4- fluorobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000197] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,94 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 4,03 (s, 3H).
[000198] Exemplo 8: Preparação de 1-(2-cianobenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0053
[000199] Exceto para cloreto de 2-cianofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(2- cianobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000200] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (m, 3H), 4,01 (s, 3H).
[000201] Exemplo 9: Preparação de 1-(4-nitrobenzenossulfonil)-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0054
[000202] Exceto para cloreto de 4-nitrofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(4- nitrobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000203] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 - 8,38 (m, 2H), 8,38 - 8,31 (m, 2H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000204] Exemplo 10: Preparação de 1-(3,4-dimetoxibenzen- ossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0055
[000205] Exceto para cloreto de 3,4-dimetoxifenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(3,4- dimetoxibenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000206] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
[000207] Exemplo 11: Preparação de 1-(3,5-dimetilisoxazolsulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0056
[000208] Exceto para cloreto de 3,5-dimetilisoxazolsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(3,5- dimetilisoxazolsulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000209] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 8,38 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000210] Exemplo 12: Preparação de 1-(2,4- difluorobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-
Figure img0057
[000211] Exceto para cloreto de 2,4-difluorofenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(2,4- difluorobenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000212] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 14,3, 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000213] Exemplo 13: Preparação de 1-(4-acetilbenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0058
[000214] Exceto para cloreto de 4-acetilfenilsulfonila, composto 1-(4- acetilbenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000215] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,14-8,09 (m, 2H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000216] Exemplo 14: Preparação de 1-(2- trifluorometilbenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0059
[000217] Exceto para cloreto de 2-trifluorometilfenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(2- trifluorometilbenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000218] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50- 8,46 (m, 2H), 8,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 4,03 (s, 3H).
[000219] Exemplo 15: Preparação de 1-(4-trifluorometilbenzenoss- ulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0060
[000220] Exceto para cloreto de 4-trifluorometilfenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(4- trifluorometilbenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000221] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H).
[000222] Exemplo 16: Preparação de 1-(3-trifluorometilbenzenos- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0061
[000223] Exceto para cloreto de 3-trifluorometilfenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(3- trifluorometilbenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000224] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000225] Exemplo 17: Preparação de 1-(4-metoxibenzenossulfonil)-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0062
[000226] Exceto para cloreto de 4-metoxifenilsulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(4- metoxibenzenossulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000227] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
[000228] Exemplo 18: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)- 5 - sulfonil)]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0063
[000229] Exceto para cloreto de (6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)-5- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-[(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)-5-sulfonil)]-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000230] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000231] Exemplo 19: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0064
[000232] Exceto para cloreto de imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1- (imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000233] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 1H), 7,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000234] Exemplo 20: Preparação de 1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0065
[000235] Exceto para cloreto de benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1- (benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000236] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 6,9, 0,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
[000237] Exemplo 21: Preparação de 1-(imidazo[1,2-b]piridazina-3- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0066
[000238] Exceto para cloreto de imidazo[1,2-b]piridazina-3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1- (imidazo[1,2-b]piridazina-3-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000239] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000240] Exemplo 22: Preparação de 1-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0067
[000241] Exceto para cloreto de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1- (pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000242] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 6,9, 4,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
[000243] Exemplo 23: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0068
[000244] Exceto para cloreto de imidazo[1,2-a]pirimidina-3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1- (imidazo[1,2-a]pirimidina-3-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000245] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 7,0, 4,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000246] Exemplo 24: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0069
[000247] Exceto para cloreto de (6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-[(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000248] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000249] Exemplo 25: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-
Figure img0070
[000250] Exceto para cloreto de (6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina)-3- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-[(6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000251] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000252] Exemplo 26: Preparação de 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0071
[000253] Exceto para cloreto de (6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2- nitrofenilsulfonila, composto 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina)- 3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000254] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,53 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000255] Exemplo 27: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0072
[000256] Em um tubo de reação de micro-onda foi carregado 120 mg do Composto do Exemplo 24, 64 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4- borato pinacol e 120 mg de carbonato de potássio, e 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 11,8 mg de complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reagido a 90°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=23 mg, rendimento: 17,3%).
[000257] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,17 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H).
[000258] Exemplo 28: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0073
Etapa 1: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-bromo-1- H-pirazolo[4,3-b]piridina
[000259] Quarenta seis mg de hidreto de sódio foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, agitado durante 5 minutos em temperatura ambiente. Cento e sessenta mg de 6-bromo-1H- pirazolo[4,3-b]piridina foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado em solução de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano, agitado durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi acabada. Cento e sessenta sete mg de cloreto de imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonila foram dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidroso, lentamente e gota a gota adicionado no líquido de reagente, agitado durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi acabada, a reação foi concluída. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, e o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter 1- (imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-bromo-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina (m=231 mg, rendimento: 79%).
[000260] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,5, 6,4 Hz, 1H). Etapa 2: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-fenil-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
[000261] Oitenta mg de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-bromo- 1-H-pirazolo[4,3-b]piridina, 31 mg de ácido fenilborônico e 88 mg de carbonato de potássio foram carregados em um tubo de reação de micro-onda, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram carregados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 8,6 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, até que a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=54 mg, rendimento: 68%).
[000262] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 3H), 7,62-7,47 (m, 4H), 7,21-7,13 (m, 1H).
[000263] Exemplo 29: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3 - sulfonil)-6-(3-tienil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0074
[000264] Exceto para ácido 3-tiofenoborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-(3- tienil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000265] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,13 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,75 (dt, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 9,0, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H).
[000266] Exemplo 30: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(3-piridinil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0075
[000267] Exceto para ácido 3-piridinaborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6- (3-piridinil)-1-H-pirazolo [4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000268] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 9,03 8,91 (m, 2H), 8,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H).
[000269] Exemplo 31: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3 - sulfonil)-6-(3-furanil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0076
[000270] Exceto para ácido 3-furanborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-(3- furanil)-1-H-pirazolo [4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000271] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,13 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,17 (td, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H).
[000272] Exemplo 32: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-trifluorometilfenil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0077
[000273] Exceto para pacido 4-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-trifluorometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000274] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 9,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,89-7,79 (m, 4H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
[000275] Exemplo 33: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(2-naftil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0078
[000276] Exceto para ácido 2-naftilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-(2- naftil)-1-H-pirazolo [4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 9,15 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,18 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H).
[000278] Exemplo 34: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3 - sulfonil)-6-(4-metilsulfamidofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0079
[000279] Exceto para ácido 4-metilsulfamidofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonil)-6-(4-metilsulfamidofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000280] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,08 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 3H).
[000281] Exemplo 35: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-[(1-t-butoxicarbonil)-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0080
[000282] Exceto para éster de (1-t-butoxicarbonil)-4-1,2,3,6-tetra- hidropiridinaborato pinacol que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-[(1-t-butoxicarbonil)-4- (1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000283] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,40-6,21 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
[000284] Exemplo 36: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-[6-(1,4-benzodioxanil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0081
[000285] Exceto para ácido 6-(1,4-benzodioxanil)borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonil)-6-[6-(1,4-benzodioxanil)]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000286] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H).
[000287] Exemplo 37: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0082
[000288] Exceto para ácido 4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-[4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000289] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,19 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
[000290] Exemplo 38: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6 - (4-morfolinometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0083
[000291] Exceto para ácido 4-morfolinometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonil)-6-(4-morfolinometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000292] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (dt, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,18 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 3,83-3,72 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,61-2,45 (m, 4H).
[000293] Exemplo 39: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-morfolinilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0084
[000294] Exceto para ácido 4-morfolinilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-morfolinilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000295] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,18-9,11 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,05-3,85 (m, 4H), 3,30 (dd, J = 5,9, 3,8 Hz, 4H).
[000296] Exemplo 40: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-acetilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0085
[000297] Exceto para ácido 4-acetilfenilborônico ácido que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-acetilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000298] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 2H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,75 (dt, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 9,0, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
[000299] Exemplo 41: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-dimetilaminocarbonilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0086
[000300] Exceto para ácido 4-dimetilaminocarbonilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonil)-6-(4-dimetilaminocarbonilfenil)-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000301] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,19 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H).
[000302] Exemplo 42: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-dimetilaminofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0087
[000303] em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(4-dimetilaminofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000304] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,16 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
[000305] Exemplo 43: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)- 6-(2,5-dimetoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0088
[000306] Exceto para ácido 2,5-dimetoxifenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-(2,5-dimetoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000307] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57-7,46 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
[000308] Exemplo 44: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0089
[000309] Exceto para Éster {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato de pinacol que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-{{1-[(1-t- butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000310] 1H RMN RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,4, 6,5 Hz, 1H), 4,44-4,33 (m, 3H), 3,04- 2,83 (m, 2H), 2,23 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000311] Exemplo 45: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0090
[000312] Cinquenta mg do composto do Exemplo 44 foram dissolvidos em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, o pH foi ajustado em 8~9 usando solução de carbonato de sódio saturada, e diluída adicionando 20 ml de diclorometano, lavada três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=37 mg, rendimento: 91%).
[000313] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,75-3,58 (m, 3H), 3,33-3,18 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H).
[000314] Exemplo 46: Preparação de 1-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0091
[000315] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazolo-4-borônico, composto 1-(pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 22.
[000316] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 8,72-8,68 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 4,44-4,23 (m, 3H), 3,03-2,86 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000317] Exemplo 47: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0092
[000318] Cinquenta mg do composto do Exemplo 46 foram dissolvidos em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão de éter secada a vácuo para produzir o composto-alvo (m=37 mg, rendimento: 91%).
[000319] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 8,72-8,64 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 4,44-4,35 (m, 3H), 3,23-2,96 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H).
[000320] Exemplo 48: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)- 5-sulfonil)]-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H-pirrolo[4,3-b]piridina
Figure img0093
[000321] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)-5- sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirrolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 18. Oitenta e sete mg de 1-[(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol)-5-sulfonil)]-6- {{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirrolo[4,3- b]piridina foram dissolvidos em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão em éter, secada a vácuo para produzir o composto-alvo (m=65 mg, rendimento: 90%).
[000322] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,8, 0,7 Hz, 1H), 4,67-4,52 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 4H).
[000323] Exemplo 49: Preparação de 1-(imidazo[1,2-b]piridazina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0094
[000324] Exceto para {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato, 1-[(4-morfolinilfenil)-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil]- 1-H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 107. ESI (m/z): 461,1 [M+H]+.
[000325] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 9,3, 4,5 Hz, 1H), 4,46-4,23 (m, 3H), 3,042,85 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000326] Exemplo 50: Preparação de cloreto de 1-(imidazo[1,2- b]piridazina-3-sulfonil)-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0095
[000327] Cinquenta mg do composto do Exemplo 49 foi dissolvido em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão em éter, secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=35 mg, rendimento: 89%).
[000328] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,08 (dd, J = 9,3, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,70-2,51 (m, 4H).
[000329] Exemplo 51: Preparação de 1-(imidazo[1,2-b]piridazina-3- sulfonil)-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0096
[000330] Cinquenta mg do composto do Exemplo 50 foi dissolvido em 10 ml solução de bicarbonato de sódio saturada, agitado durante 5 minutis. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, evaporada para secar, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=45 mg, rendimento: 98%).
[000331] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,08 (dd, J = 9,3, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,70-2,51 (m, 4H).
[000332] Exemplo 52: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0097
[000333] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazolo-4-borônico, composto 1-(imidazo[1,2-a]pirimidina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 23.
[000334] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,37 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,9, 4,0 Hz, 1H), 4,44-4,28 (m, 3H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H).
[000335] Exemplo 53: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-etil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0098
[000336] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 45 foi dissolvido em 5 mml de etanol, em seguida 12,5 μl de acetalaldeído, 319 μl de ácido acético e 17,5 mg de cianoboroidreto de sódio foram sequencialmente adicionados, agitados em temperatura ambiente durante 5 horas, a reação foi concluída. O líquido de reagente foi diluído com 20 ml de diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=47 mg, rendimento: 88%).
[000337] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29-8,22 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 18,6, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 24,4, 12,2 Hz, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,35 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
[000338] Exemplo 54: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-acetil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0099
[000339] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 45 e 46,6 μl de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano, em seguida 8,7 μl de cloreto de acetila adicionado gota a gota, agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi concluída. O líquido de reagente foi lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=48 mg, rendimento: 88%).
[000340] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,18 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 18,6, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 24,4, 12,2 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 - 1,96 (m, 2H).
[000341] Exemplo 55: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0100
[000342] Exceto para cloreto de ciclopropilcarbonila que foi usado em vez de cloreto de acetila, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)- 6-{{1-[(1-ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 54.
[000343] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,88-4,66 (m, 1H), 4,57-4,35 (m, 2H), 3,44-3,26 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,42-2,20 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,87-0,74 (m, 2H).
[000344] Exemplo 56: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-ciclopentilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0101
[000345] Exceto para cloreto de ciclopentilcarbonila que foi usado em vez de cloreto de acetila, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)- 6-{{1-[(1-ciclopentilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 54.
[000346] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,16-9,08 (m, 1H), 8,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80-7,67 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,56-4,38 (m, 1H), 4,14 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,64-2,46 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 3H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 3H).
[000347] Exemplo 57: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-ciclo-hexilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0102
[000348] Exceto para cloreto de ciclo-hexilcarbonila que foi usado em vez de cloreto de acetila, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)- 6-{{1-[(1-ciclo-hexilcarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 54.
[000349] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,13 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,18 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,54-4,41 (m, 1H), 4,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,96 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,951,81 (m, 5H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 3H).
[000350] Exemplo 58: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-p-trifluorometilbenzoil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0103
[000351] Exceto para cloreto de p-trifluorometilbenzoíla que foi usado em vez de cloreto de acetila, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-p-trifluorometilbenzoil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 54.
[000352] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,16 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,01-4,82 (m, 1H), 4,59-4,44 (m, 1H), 4,01-3,81 (m, 1H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,17-2,99 (m, 1H), 2,44-2,01 (m, 4H).
[000353] Exemplo 59: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-isopropil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0104
[000354] Exceto para acetona que foi usada em vez de acetaldeído, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-{{1-[(1-isopropil)-4- piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 53.
[000355] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,35-8,31 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,18 (td, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 4,57-4,44 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,38-3,23 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,53-2,37 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[000356] Exemplo 60: Preparação de 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonil)-6-{{1-[(1-ciclopentil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0105
[000357] Exceto para ciclopentanona que foi usada em vez de acetaldeído, composto 1-(imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-6-{{1-[(1- ciclopentil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 53.
[000358] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,13 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,88-8,82 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,96 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,52-4,37 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 1H), 2,86-2,62 (m, 2H), 2,59-2,32 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,70-1,53 (m, 2H).
[000359] Exemplo 61: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0106
[000360] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6-cloro-imidazo[1,2- b]piridazina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 25.
[000361] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 8,69 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 17,0, 7,4 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,44-4,24 (m, 3H), 3,03-2,86 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 2H), 2,01 (qd, J = 12,4, 4,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000362] Exemplo 62: Preparação de 1-{(6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4- piperidinila]}-4-pirazolil}-imidazo[1,2-b]piridazina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-t- butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0107
[000363] Em um tubo de reação de micro-onda foram carregados 141 mg do composto do Exemplo 61, 100 mg de éster de {1-[(1-t- butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazoloborato pinacol e 100 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 9,8 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reagido a 90 °C durante 10 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=154 mg, rendimento: 80%).
[000364] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,8, 5,2 Hz, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,474,11 (m, 5H), 4,04-3,87 (m, 1H), 3,02-2,86 (m, 2H), 2,84-2,66 (m, 2H), 2,22 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,03 (qd, J = 12,3, 4,4 Hz, 2H), 1,92-1,73 (m, 4H), 1,50 (d, J = 4,5 Hz, 18H).
[000365] Exemplo 63: Preparação de 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina 0
Figure img0108
[000366] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 26.
[000367] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,53 (dd, J = 1,7, 1,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 4,46-4,25 (m, 3H), 3,03-2,86 (m, 2H), 2,29-2,18 (m, 2H), 2,02 (tt, J = 12,4, 6,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000368] Exemplo 64: Preparação de cloreto de 1-[(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0109
[000369] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 63 foi dissolvido em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão en éter secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=37 mg, rendimento: 83%).
[000370] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,69-4,53 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 2H), 3,38-3,19 (m, 2H), 2,75-2,47 (m, 4H).
[000371] Exemplo 65: Preparação de 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0110
[000372] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 64 foi adicionado em 10 ml de solução de bicarbonato de sódio saturada, agitado durante 5 minutos. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, evaporada para secar, a camada orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio anidros em seguida concentrada, secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=42 mg, rendimento: 97%).
[000373] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,54 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,69-4,53 (m, 1H), 3,83-3,63 (m, 2H), 3,38-3,19 (m, 2H), 2,75-2,47 (m, 4H).
[000374] Exemplo 66: Preparação de cloreto de 1-(imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonil)-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0111
[000375] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 44 foi dissolvido em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão em éter, secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=36 mg, rendimento: 86%).
[000376] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,75-3,58 (m, 3H), 3,33-3,18 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H).
[000377] Exemplo 67: Preparação de 1-[(6-cloro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0112
[000378] Exceto para éster de {1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4- pirazoloborato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridina)- 3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 24.
[000379] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 (dd, J = 5,3, 4,4 Hz, 1H), 8,89-8,76 (m, 1H), 8,43 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 1H), 4,46-4,16 (m, 3H), 3,06-2,79 (m, 2H), 2,31-2,13 (m, 2H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
[000380] Exemplo 68: Preparação de 1-{(6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4- piperidinil]}-4-pirazolil}-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-t- butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0113
[000381] Em um tubo de reação de micro-onda foram carregados 150 mg do composto do Exemplo 67, 103 mg de éster de {1-[(1-t- butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazoloborato pinacol e 103 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 9,9 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reagido a 90°C durante 10 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=159 mg, rendimento: 80%).
[000382] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,44-4,21 (m, 6H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,28-2,16 (m, 4H), 2,09-1,94 (m, 4H), 1,50 (s, 18H).
[000383] Exemplo 69: 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil)]-6-{{1-[(1-isopropil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0114
[000384] Exceto para composto do Exemplo 65 foi usado em vez do composto do Exemplo 45, composto 1-[(6-trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil)]-6-{{1-[(1-isopropil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 59.
[000385] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,53 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,72-4,55 (m, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 1H), 3,06-2,79 (m, 2H), 2,31-2,13 (m, 2H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
[000386] Exemplo 70: Preparação de 1-[(6-bromo-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0115
[000387] Exceto para cloreto de (6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de (6-cloro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonila, composto 1-[(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 24.
[000388] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H).
[000389] Exemplo 71: Preparação de 1-[(6-fenil-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0116
[000390] Em um tubo de reação de micro-onda foi carregado 80 mg do composto do Exemplo 70, 25,7 mg de ácido de fenilborônico e 87 mg de carbonato de potássio, 2 ml de dioxano, 1 ml de etanol e 1 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 8,6 mg complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reagido a 90°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto-alvo (m=83 mg, rendimento: 86%).
[000391] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,27 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 4,04 (s, 3H).
[000392] Exemplo 72: Preparação de 1-{[6-(3-tiofeno)-imidazo[1,2- a]piridina] -3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0117
[000393] Exceto para ácido tiofeno-3-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-tiofeno)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000394] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000395] Exemplo 73: Preparação de 1-{[6-(4- dimetilaminocarbonilfenil)-imidazo [1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b] piridina
Figure img0118
[000396] Exceto para ácido 4-dimetilaminocarbonilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4- dimetilaminocarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)- 4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000397] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,30 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,12 (d, J = 40,7 Hz, 6H).
[000398] Exemplo 74: Preparação de 1-{[6-(5-pirimidina)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0119
[000399] Exceto para ácido pirimidina-5-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(5-pirimidina)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000400] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,43 (dd, J = 1,8, 1,1 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000401] Exemplo 75: Preparação de 1-{[6-(4-morfolinilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0120
[000402] Exceto para ácido 4-morfolinilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-morfolinilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000403] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 3,26 (m, 4H).
[000404] Exemplo 76: Preparação de 1-{(6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4- piperidinil]}-4-pirazolil}-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0121
[000405] Exceto para éster de 1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}- pirazolo-4-pinacol que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{(6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000406] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,17 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 4,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000407] Exemplo 77: Preparação de 1-{[6-(4-trifluorometilfenil)- imidazo [1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-
Figure img0122
[000408] Exceto para ácido 4-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-trifluorometilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000409] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (m, 5H), 4,04 (s, 3H).
[000410] Exemplo 78: Preparação de 1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenil)- imidazo [1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0123
[000411] Exceto para ácido 3-fluoro-4-metilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-fluoro-4-metilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000412] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,36 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
[000413] Exemplo 79: Preparação de 1-{[6-(4-isopropoxil)fenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0124
[000414] Exceto para ácido 4-isopropoxilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-isopropoxil)fenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000415] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (m, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[000416] Exemplo 80: Preparação de 1-{[6-[4-(4-metilpiperazina-1- carbonil) fenil]-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]- 1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0125
[000417] Exceto para ácido 4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000418] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,31 (m, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,50 (d, J = 47,2 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H).
[000419] Exemplo 81: Preparação de 1-{[6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0126
[000420] Exceto para ácido 4-fluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000421] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 0H), 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000422] Exemplo 82: Preparação de cloreto de 1-{[6-([1-(4- piperidinil)]-4-pirazolil)-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0127
[000423] Cinquenta miligramas do composto do Exemplo 76 foi dissolvido em 5 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concluída, e filtrada para obter massa filtrada que foi lavada três vezes por imersão em éter, secada a vácuo para obter o composto-alvo (m=36 mg, rendimento: 86%).
[000424] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,06 (m, 3H).
[000425] Exemplo 83: Preparação de 1-{[6-(3-trifluorometilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0128
[000426] Exceto para ácido 3-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-trifluorometilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000427] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000428] Exemplo 84: Preparação de 1-{[6-(2-trifluorometilfenil)- imidazo [1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0129
[000429] Exceto para ácido 2-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(2-trifluorometilfenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000430] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H).
[000431] Exemplo 85: Preparação de 1-{[6-(4-dimetilaminofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0130
[000432] Exceto para ácido 4-dimetilaminofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-dimetilaminofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000433] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 3,5, 2,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,03 (s, 6H).
[000434] Exemplo 86: Preparação de 1-{[6-(3-fluorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0131
[000435] Exceto para ácido 3-fluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-fluorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000436] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (tdd, J = 8,5, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000437] Exemplo 87: Preparação de 1-{[6-(2,4-difluorofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0132
[000438] Exceto para ácido 2,4-difluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(2,4-difluorofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000439] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,24 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000440] Exemplo 88: Preparação de 1-{[6-(3,4,5-trifluorofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0133
[000441] Exceto para ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3,4,5-trifluorofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000442] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000443] Exemplo 89: Preparação de 1-{[6-(4-metoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0134
[000444] Exceto para ácido 4-metoxifenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-metoxifenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000445] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
[000446] Exemplo 90: Preparação de 1-{[6-(4-metilfenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0135
[000447] Exceto para ácido 4-metilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-metilfenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000448] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
[000449] Exemplo 91: Preparação de 1-{[6-(4-morfolinometilfenil)- imidazo [1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0136
[000450] Exceto para ácido 4-morfolinometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4- morfolinometilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000451] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,30 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,52 (m, 4H).
[000452] Exemplo 92: Preparação de 1-{[6-(4-cianofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0137
[000453] Exceto para ácido 4-cianofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-cianofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000454] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,37 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,5, 0,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,75 (m, 3H), 4,04 (s, 3H).
[000455] Exemplo 93: Preparação de 1-{[6-[6-(1,4-benzodioxanil)]- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0138
[000456] Exceto para ácido (1,4-benzodioxanil)-6-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-[6-(1,4- benzodioxanil)]-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000457] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,18 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 4H), 4,03 (s, 3H).
[000458] Exemplo 94: Preparação de 1-{[6-(4-clorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0139
[000459] Exceto para ácido 4-clorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-clorofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000460] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (m, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 9,3 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000461] Exemplo 95: Preparação de 1-{[6-(3-fluoro-4-piridinil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0140
[000462] Exceto para ácido 3-fluoro-piridina-4-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-fluoro-4-piridinil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000463] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,47 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,97 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
[000464] Exemplo 96: Preparação de 1-{[6-(3,4-dimetoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-
Figure img0141
[000465] Exceto para ácido 3,4-dimetoxifenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3,4-dimetoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000466] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
[000467] Exemplo 97: Preparação de 1-{[6-(2-metoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0142
[000468] Exceto para ácido 2-metoxifenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(2-metoxifenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000469] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,93 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
[000470] Exemplo 98: Preparação de 1-{[6-[5-(1,2-metilenodioxifenil)]- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0143
[000471] Exceto para ácido 5-(1,2-metilenodioxifenil)borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-[5-(1,2- metilenodioxifenil)]-imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000472] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000473] Exemplo 99: Preparação de 1-{[6-(2-fluoro-5-piridinil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0144
[000474] Exceto para ácido 2-fluoro-piridina-5-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(2-fluoro-5-piridinil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000475] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,34 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,08 (ddd, J = 8,2, 7,5, 2,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
[000476] Exemplo 100: Preparação de 1-{[6-(3-cianofenil)- imidazo[1,2-a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-
Figure img0145
[000477] Exceto para ácido 3-cianofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(3-cianofenil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000478] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,78 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 4,04 (s, 3H).
[000479] Exemplo 101: Preparação de 1-{(6-(3-fluoro-4- metilaminocarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)- 4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0146
[000480] Exceto para ácido 3-fluoro-4-metilaminocarbonilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{(6-(3-fluoro- 4-metilaminocarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000481] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,6, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,10 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
[000482] Exemplo 102: Preparação de 1-{(6-(3-fluoro-4- metilaminocarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(2- dimetilaminoetil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0147
[000483] Exceto para éster de 2-dimetilaminoetil-1H-pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de pinacol de ácido 1-metil-1H- pirazolo-4-borônico, composto 1-{(6-(3-fluoro-4- metilaminocarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(2- dimetilaminoetil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000484] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,6, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H).
[000485] Exemplo 103: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-7-isopropil-1- H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0148
[000486] Cinquenta miligramas do composto 27, foram dissolvidos 61 mg de bis(isopropil)sulfinato de zinco em 5 ml de dimetil sulfóxido, 32 μl de hidroperóxido de t-butila foi adicionado com agitação vigorosa, reação foi conduzida a 50°C durante 12 horas. Depois que a reação foi concluída, o líquido de reagente foi resfriado em temperatura ambiente, 50 ml de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, extraído três vezes com 30 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, e isolada por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 103 alvo (m=15 mg, rendimento: 30%).
[000487] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[000488] Exemplo 104: Preparação de 1-{[6-(4-pirazolil)-imidazo[1,2- a]piridina]-3-sulfonil}-6-(4-pirazolil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0149
[000489] Oitenta miligramas hidreto de sódio foi dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, agitado durante 5 minutos em temperatura ambiente. Quatrocentos e quarenta miligramas de 6- bromoindazol foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado na solução de tetra- hidrofurano de hidreto de sódio, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente depois que a adição foi concluída. Setecentos e vinte e três miligramas de cloreto de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonila foi dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado no líquido de reagente, agitados durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi terminada, a reação foi concluída. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, e o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter 1-[(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil]-6-bromo-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina (m=755 mg, rendimento: 74,3%). ESI (m/z): 458,0 [M+H]+.
[000490] Em um tubo de reação de micro-onda foram dispostos 80 mg de 1-[(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-bromo-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina, 113 mg de éster de pinacol de ácido 1-t- butoxicarbonil-1H-pirazolo-4-borônico e 97 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado por três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 7,2 mg de complexo de 1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II)diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada. O sólido concentrado foi dissolvido em 10 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida evaporado para remover a fase orgânica, e isolado por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 104 alvo (m=64 mg, rendimento: 85%). ESI (m/z): 432,0 [M+H]+.
[000491] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
[000492] Exemplo 105: Preparação de 1-{[6-(4-pirazolil)-imidazo[1,2- a]piridina] -3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0150
[000493] Exceto para ácido de ácido pirazolo-4-borônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-{[6-(4-pirazolil)-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 71.
[000494] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,57 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 1,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
[000495] Exemplo 106: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-(4-pirazolil)-1-H-pirazolo[4,3-
Figure img0151
[000496] Cem miligramas de hidreto de sódio foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, agitado durante 5 minutos em temperatura ambiente. Quinhentos e cinquenta miligramas de 6- bromoindazol foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado na solução de tetra- hidrofurano de hidreto de sódio, agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente depois que a adição foi concluída. Vovecentos e sete miligramas de cloreto de 6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonila foi dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, lentamente e gota a gota adicionados no líquido de reagente, agitado durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi terminada, a reação foi concluída. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolado por cromatografia preparativa rápida para obter composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-bromo-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina (m=968 mg, rendimento: 76%). ESI (m/z): 460,0, 458,0 [M+H]+.
[000497] Em um tubo de reação de micro-onda foram dispostos 100 mg de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6- bromo-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina, 77 mg de éster de 1-t-butoxicarbonil- 1H-pirazolo-4-borato pinacol e 90 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 9 mg complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada. O sólido concentrado foi dissolvido em 10 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, foi agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, evaporado para remover a fase orgânica, e isolado por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 106 alvo (m=80 mg, rendimento: 82%).
[000498] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,30 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).
[000499] Exemplo 107: Preparação de 1-{(5-[(1-metil)-4-pirazolil])-1- H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-sulfonil}-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0152
[000500] Oitenta miligramas de hidreto de sódio foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, agitado durante 5 minutos em temperatura ambiente. Duzentos e sessenta e cinco miligramas de 1-H- pirazolo[3,4-b]piridina em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado na solução de tetra- hidrofurano de hidreto de sódio, agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente depois que a adição foi concluída. Novecentos e sete miligramas de cloreto de 1-benzil-5-bromo-1-H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonila foram dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidroso, lentamente e gota a gota adicionado no líquido de reagente, agitado durante a noite em temperatura ambiente depois que a adição foi terminada, a reação foi concluída. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 1-[(1-benzil-5-bromo-pirrolo[2,3- b]piridina)-3-sulfonil]-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina(m=697 mg, rendimento: 67%). ESI (m/z): 470,0, 468,0 [M+H]+.
[000501] Em um tubo de reação de micro-onda foram dispostos 90 mg de 1-[(1-benzil-5-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina)-3-sulfonil]-1-H- pirazolo[3,4-b]piridina, 48 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol e 80 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 7,8 mg de complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de micro-onda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter 1-{(5-[(1-metil)-4-pirazolil])- 1-benzil-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil}-1-H-pirazolo[3,4- b]piridina(m=90 mg, rendimento: 85%). ESI (m/z): 549,4 [M+H]+.
[000502] Cinquenta miligramas de 1-{(5-[(1-metil)-4-pirazolil])-1- benzil-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil}-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina e 17 mg de 10% de paládio em carbono foram dissolvidos em 30 ml de etanol, reagido a 70°C sob 20 pis de pressão de hidrogênio, filtrado para remover o paládio em carbono, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 107 (m=38 mg, rendimento: 94%). ESI (m/z): 380,0 [M+H]+.
[000503] Exemplo 108: Preparação de 1-{[6-[4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil]-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil}-6-[(1-metil)-4- pirazolil]-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure img0153
[000504] Exceto para 6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina que foi usado em vez de 1-H-pirazolo[3,4-b]piridina, e ácido 4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)fenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{[6-[4-(4- metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil}-6- [(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 107. ESI (m/z): 581,5 [M+H]+.
[000505] Exemplo 109: Preparação de 1-[(3-clorofenil)-1-H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil]-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0154
[000506] Exceto para ácido 3-clorofenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(3- clorofenil)-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil]-1-H-pirazolo[3,4- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 107. ESI (m/z): 410,0 [M+H]+.
[000507] Exemplo 110: Preparação de 1-[(4-morfolinilfenil)-1-H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-sulfonil]-1-H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0155
[000508] Exceto para ácido 4-morfolinilfenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(4- morfolinilfenil)-1-H-pirrolo [2,3-b]piridina-3-sulfonil]-1-H-pirazolo[3,4- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 107. ESI (m/z): 461,1 [M+H]+.
[000509] Exemplo 111: Preparação de 1-(naftaleno-1-sulfonil)-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0156
[000510] Exceto para cloreto de naftaleno-1-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(naftaleno-1-sulfonil)- 6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000511] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 4,03 (s, 3H).
[000512] Exemplo 112: Preparação de 1-(naftaleno-2-sulfonil)-6-[(1- metil)- 4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0157
[000513] Exceto para cloreto de naftaleno-2-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 2-nitrofenilsulfonila, composto 1-(naftaleno-2-sulfonil)- 6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 3.
[000514] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,88 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H).
[000515] Exemplo 113: Preparação de 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3-etoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0158
[000516] Exceto para cloreto de 6-nitro-imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonila, e ácido 3-etoxifenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-[(6-nitro-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6- (3-etoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000517] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,11 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[000518] Exemplo 114: Preparação de 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3,5-diclorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0159
[000519] Exceto para ácido 3,5-diclorofenilborônico que foi usado em vez de ácido 3-etoxifenilborônico, composto 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3,5-diclorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 113. Oitenta miligramas de 1-[(6-nitro-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3,5- diclorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina, 58 mg de pó de ferro reduzido e 28 mg de formato de amônio foram dissolvidos em tolueno, reagido a 90°C durante 8 horas, filtrado enquanto ainda quente, evaporado para remover a fase orgânica, o sólido obtido de evaporação foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 114 (m=42 mg, rendimento: 56%).
[000520] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,89 (br, 2H).
[000521] Exemplo 115: Preparação de 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-trifluorometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0160
[000522] Exceto para ácido 4-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-trifluorometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 113.
[000523] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,25-8,17 (m, 2H), 8,07 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
[000524] Exemplo 116: Preparação de 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0161
[000525] Exceto para ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-[(6-nitro-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 113.
[000526] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03-7,92 (m, 2H), 7,77 (d, J = 12,2 Hz, 1H).
[000527] Exemplo 117: Preparação de 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0162
[000528] Exceto para ácido fenilborônico que foi usado em vez de ácido 3,5-diclorofenilborônico, composto 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 114.
[000529] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 10,0, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,77 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 5,39 (br, 2H).
[000530] Exemplo 118: Preparação de 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0163
[000531] Exceto para ácido 4-fluorofenilborônico que foi usado em vez de ácido 3,5-diclorofenilborônico, composto 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 114.
[000532] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 6,09 (br, 2H).
[000533] Exemplo 119: Preparação de 1-[(6-n-butilamino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0164
[000534] Exceto para éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de ácido 3,5-diclorofenilborônico, composto 1-[(6- amino-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 114. Cinquenta miligramas de 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina, 18 mg de n-butilaldeído, 32 mg de cianoboroidreto de sódio e 8 μl de ácido acético foram dissolvidos em 30 ml de etanol, reagidos a 50°C durante 8 horas, evaporados para remover a fase orgânica, o sólido obtido por evaporação foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 119 (m=48 mg, rendimento: 85%).
[000535] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000536] Exemplo 120: Preparação de 1-[(6-acetilamino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0165
[000537] Exceto para éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de ácido 3,5-diclorofenilborônico, composto 1-[(6- amino-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 114. Cinquenta miligramas de 1-[(6-amino-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina, 11 mg de cloreto de acetila e 18,5 mg de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 30 ml de diclorometano, agitados em temperatura ambiente durante 3 horas, a fase orgânica foi lavada três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 120 (m=53 mg, rendimento: 95%).
[000538] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 9,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[000539] Exemplo 121: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0166
[000540] Exceto para cloreto de 6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonila que foi usado em vez de cloreto de imidazo[1,2-a]piridina-3- sulfonila, e éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de ácido fenilborônico, composto 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 28.
[000541] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 8,62 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,8, 0,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
[000542] Exemplo 122: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-isoquinolinil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0167
[000543] Exceto para ácido isoquinolina-4-borônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6- metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-isoquinolinil)-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 121.
[000544] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,40 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H).
[000545] Exemplo 123: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(6-metóxi-2-naftil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0168
[000546] Exceto para ácido 6-metoxinaftaleno-2-borônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(6-metóxi-2- naftil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 121.
[000547] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 15,5, 8,8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,7, 0,6 Hz, 1H), 7,297,24 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H).
[000548] Exemplo 124: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-morfolinilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0169
[000549] Exceto para ácido 4-morfolinilfenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6- metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-morfolinilfenil)-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 121.
[000550] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 9,8, 0,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 4H).
[000551] Exemplo 125: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3-trifluorometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0170
[000552] Exceto para ácido 3-trifluorometilfenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1- [(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3-trifluorometilfenil)-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 121.
[000553] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,64-8,60 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
[000554] Exemplo 126: Preparação de 1-[(6-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-metoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0171
[000555] Exceto para ácido 4-metoxifenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-[(6- metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-metoxifenil)-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 121. Cinquenta miligramas de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(4-metoxifenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano, a 0°C, 33 μl de tribrometo de boro foi lentamente e gota a gota adicionado no líquido de reagente, agitado em temparartura ambiente durante 3 horas depois que a adição foi concluída, o líquido de reagente foi resfriado novamente a 0°C e 3 ml de etanol foi adicionado lentamente, em seguida a fase orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 126 (m=16 mg, rendimento: 34%).
[000556] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57-8,53 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H).
[000557] Exemplo 127: Preparação de 1-[(6-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0172
[000558] Exceto para ácido fenilborônico que foi usado em vez de ácido 4-metoxifenilborônico, composto 1-[(6-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 126.
[000559] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,62-7,47 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H).
[000560] Exemplo 128: Preparação de 1-[(6-isobutirilóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0173
[000561] Composto 121 foi usado no mesmo processo como Exemplo 126 para produzir 1-[(6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1- metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina. Cinquenta miligramas de 1-[(6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1- H-pirazolo[4,3-b]piridina, 15 mg de cloreto de isobutirila e 18,5 mg de 4- dimetilaminopiridina foram dissolvidos em 30 ml de diclorometano, agitados em temperatura ambiente durante 3 horas, a fase orgânica foi lavada três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 128 (m=54 mg, rendimento: 92%).
[000562] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,15-9,05 (m, 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,90 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 7,1, 0,9 Hz, 6H).
[000563] Exemplo 129: Preparação de 1-[(6-furan-2-acilóxi- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0174
[000564] Exceto para cloreto de 6-furan-2-carbonila que foi usado em vez de cloreto de isobutirila, composto 1-[(6-furan-2-acilóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-[(1-metil)-4-pirazolil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 128.
[000565] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,31-9,20 (m, 1H), 8,94-8,83 (m, 1H), 8,52-8,45 (m, 1H), 8,41 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,39-8,35 (m, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 4,06 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
[000566] Exemplo 130: Preparação de 1-[(6-bromo-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-etoxicarbonil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0175
[000567] Três gramas de 6-bromopirazolopiridina foram dissolvidos em 80 ml de tetra-hidrofurano anidroso, 3,6 ml de n-butil lítio foram adicionados a -78°C, agitado durante 5 minutos, 15 ml de dolução de tetra-hidrofurano anidroso de cloroformiato de etila foram adicionados a -78°C, também agitado durante 30 minutos. A reação foi terminada por solução de bicarbonato de sódio saturada, acetato de etila foi adicionado para extração, a camada orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 6- etoxicarbonil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina(m=200 mg, rendimento: 14%). ESI (m/z): 192,0 [M+H]+.
[000568] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[000569] Oitenta miligramas de hidreto de sódio e 53 mg de pirazolopiridina-6-formato de etila foram dissovidos em 10 ml de tetra- hidrofurano anidroso, agitados durante 30 minutos, 60 mg de cloreto de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonila foram dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano anidroso, em seguida lentamente e gota a gota adicionado no líquido de reagente, agitado em temperatura ambiente durante 4 horas depois que a adição foi concluída. Tetra-hidrofurano foi removido por evaporação, o restante foi dissolvido em diclorometano, lavado três vezes com água, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 130 (m=15 mg, rendimento: 12%). ESI (m/z): 450,0 [M+H]+.
[000570] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,35 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2 9,30 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[000571] Exemplo 131: Preparação de 1-[(6-bromo-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-benzamido-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0176
[000572] 6-bromo-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,07 g) foi dissolvido em 30 ml de DMF, 0,72 g de hidreto de sódio foi adicionado a 0°C, agitado durante 30 minutos, 1,8 ml de cloreto de 2-(trissilil)etoximetila foi adicionado, agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. Após terminado com água gelada, o líquido de reação foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 1-[2- (trimetilsilil)etoximetil]-6-bromopirazolo[4,3-b]piridina (m=1,3 g, rendimento: 73,3%).
[000573] 1H RMN (400 MHz, Acetona-d) δ 8,62 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,06 (d, J = 15,5 Hz, 9H).
[000574] Duzentos miligramas do composto 1-[2-(trimetilsilil)eto- ximetil]-6-bromopirazolo[4,3-b]piridina e 30 mg de penta-hidrato de sulfato cobre foram dissolvidos em 5 ml de amônia aquosa concentrada, reagidos durante a noite a 150°C em recipiente selado. O líquido de reagente foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-6-aminopirazolo[4,3-b]piridina (m=56 mg, rendimento: 34,8%).
[000575] 1H RMN (400 MHz, Acetona-d) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H).
[000576] Cem miligramas do composto 1-[2-(trissilil)etoximetil]-6- aminopirazolo[4,3-b]piridina foram dissolvidos em 6 ml de diclorometano, 44 μl de cloreto de benzoíla foram adicionados, agitados durante a noite em temperatura ambiente. O líquido de reagente foi extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 1-[2- (trissilil)etoximetil]-6-benzoilamidopirazolo[4,3-b]piridina(m=116 mg, rendimento: 96%).
[000577] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 3,70-3,56 (m, 2H), 1,00-0,89 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
[000578] Cento e trinta e cinco miligramas do composto 1-[2- (trissilil)etoximetil]-6-benzoilamidopirazolo[4,3-b]piridina foi adicionado em 2 ml de solução de tetra-hidrofurano de 1N de TBAF, refluxado durante a noite. O líquido de reagente foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi evaporada para secar, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 6-benzamido-1H-pirazolo[4,3- b]piridina (m=40 mg, rendimento: 45,8%). ESI (m/z): 239,0 [M+H]+.
[000579] Quatorze miligramas de hidreto de sódio foi suspenso em 5 ml de tetra-hidrofurano anidroso, 5 ml de solução de tetra-hidrofurano compreendendo 40 mg do composto 6-benzamido-1H-pirazolo[4,3- b]piridina foi adicionado, agitado durante 30 minutos, 5 ml de solução de tetra-hidrofurano compreendendo 50 mg do composto cloreto de 6- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonila foi adicionado, agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado para extração, a camada orgânica foi evaporada para secar, e purificada por cromatografia de coluna, isolada por cromatografia preparativa rápida para obter composto 131 (m=50 mg, rendimento: 59,9%).
[000580] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,64 (m, 3H).
[000581] Exemplo 132: Preparação de 1-[(6-bromo-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-propionamido-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0177
[000582] Exceto para cloreto de propionila que foi usado em vez de cloreto de benzoíla, composto 1-[(6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil]-6-propionamido-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 131.
[000583] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,05 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 2,49-2,42 (q, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[000584] Exemplo 133: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-benzamido-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina
Figure img0178
[000585] Em um tubo de reação de micro-onda foram dispostos 40 mg do composto 131, 20 mg de éster de 1-metil-1H-pirazolo-4-borato pinacol e 33 mg de carbonato de potássio, 5 ml de dioxano, 2,5 ml de etanol e 2,5 ml de água foram adicionados no tubo de reação de micro-onda, ar foi deslocado durante três vezes, sob uma atmosfera de nitrogênio, 3,2 mg de complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) e diclorometano foi adicionado no tubo de micro-onda, em seguida o tubo de micro-onda foi selado. O tubo de microonda foi colocado em um reator de micro-onda, reação foi conduzida em uma temperatura de 120°C durante 30 minutos, a reação foi concluída. O líquido de reagente mencionado acima foi derramado em 15 ml de água, extraído três vezes com diclorometano, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso em seguida concentrada. O sólido concentrado foi dissolvido em 10 ml de dioxano saturado com ácido clorídrico, agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, evaporado para remover a fase orgânica, e isolado por cromatografia preparativa rápida para obter o composto 133 alvo (m=20 mg, rendimento: 50%).
[000586] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,73-7,54 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).
[000587] Exemplo 134: Preparação de 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil]-6-(3-metoxibenzamido)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0179
[000588] Exceto para cloreto de 3-metoxibenzoíla que foi usado em vez de cloreto de benzoíla, e cloreto de 6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina- 3-sulfonila que foi usado em vez de cloreto de 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-sulfonila, composto 1-[(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil]-6-(3-metoxibenzamido)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 131.
[000589] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63-7,38 (m, 4H), 7,27-7,10 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
[000590] Exemplo 135: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-ciclopentil)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0180
[000591] Exceto para éster de 1-ciclopentil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina- 4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-ciclopentil)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000592] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
[000593] Exemplo 136: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-ciclopentil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0181
[000594] Exceto para éster de 1-[(1-ciclopentil)-4-piperidinil]pirazolo- 4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-ciclopentil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000595] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,16 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,50-8,44 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,59-4,46 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,55 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 21,5, 6,8 Hz, 1H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 13,3, 7,1 Hz, 3H), 2,00-1,81 (m, 6H), 1,64 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 3H).
[000596] Exemplo 137: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-isopropil)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0182
[000597] Exceto para éster de 1-isopropil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4- borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[(1-isopropil)-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000598] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m,2H), 3,01 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[000599] Exemplo 138: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-etil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0183
[000600] pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo- 4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-etil)-4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000601] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 18,6, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 24,4, 12,2 Hz, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,35 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
[000602] Exemplo 139: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)]-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0184
[000603] Exceto para éster de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo- 4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil}-6-[4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridinil)]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000604] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,70- 3,60 (m, 2H), 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H).
[000605] Exemplo 140: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0185
[000606] Exceto para éster de 1-(4-piperidinil)-pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo- 4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2- a]piridina)-3-sulfonil}-6-{[1-(4-piperidinil)]-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000607] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,06 (m, 3H).
[000608] Exemplo 141: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)-4- piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0186
[000609] Exceto para éster de 1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]- pirazolo-4-borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t- butoxicarbonil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)- 4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-t-butoxicarbonil)- 4-piperidinil]}-4-pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000610] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,17 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 4,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
[000611] Exemplo 142: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-[4-(4-metilpiperazina-1- carbonil)fenil]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0187
[000612] Exceto para 4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenilborato que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil}-6-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1-H-pirazolo[4,3- b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000613] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65-8,59 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 4H), 7,67-7,58 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,94-3,80 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
[000614] Exemplo 143: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-(4-morfolinometilfenil)-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0188
[000615] Exceto para ácido 4-morfolinometilfenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina)-3- sulfonil}-6-(4-morfolinometilfenil)-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000616] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,18 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,59-2,44 (m, 4H).
[000617] Exemplo 144: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0189
[000618] Exceto para ácido de fenilborônico que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H-pirazolo-4-borato pinacol, composto 1- {(6-[(1-metil)-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-fenil-1-H- pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000619] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 4H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).
[000620] Exemplo 145: Preparação de 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo [1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-{{1-[(1-isopropil)-4-piperidinil]}-4- pirazolil}-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0190
[000621] Exceto para éster de 1-[(1-isopropil)-4-piperidinil]pirazolo-4- borato pinacol que foi usado em vez de éster de 1-t-butoxicarbonil-1H- pirazolo-4-borato pinacol, composto 1-{(6-[(1-metil)-4-pirazolil]- imidazo[1,2-a]piridina)-3-sulfonil}-6-fenil-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina foi preparado pelo mesmo processo como Exemplo 106.
[000622] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,16 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,27 (td, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 9,7, 6,1 Hz, 2H), 2,91 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,232,01 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Teste I: O efeito de compostos em atividade de enzima c-Met no nível molecular 1. Método de Teste
[000623] Substrato de reação enzimático Poly(Glu,Tyr)4:1 foi diluído a 20 (g/mL em PBS livre de íon de potássio (10 mM de tampão de fosfato de sódio, 150 mM de NaCl, pH 7,2-7,4), microplaca foi revestida com esta solução em 125 μL por cavidade, e reagida a 37°C durante 12-16 horas. Líquido nas cavidades foi descartado. Lavagem de placa: a placa foi lavada 3 vezes durante 5 minutos cada com 200 μL por cavidade de T-PBS (PBS livre de íon de potássio contendo 0,1% de Tween-20). A microplaca foi secada em forno de 37°C durante 1-2 horas.
[000624] Em cada cavidade foram adicionados 49 μL de solução de ATP diluída em tampão de reação (50 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCk, 0,2 mM de Na3VO4, 1 mM de DTT), e 1 μL por cavidade de composto a ser testado foi adicionado, em seguida 50 μL solução diluída de proteína recombinante de domínio de c-Met cinase em tampão de reação foi adicionado para iniciar a reação, cada teste foi configurado com duas cavidades de controle livre de ATP. Reação foi realizada em uma agitadora de 37°C (100 rpm) durante 1 hora. Líquido nas cavidades foi descartado, e a placa foi lavada três vezes com T-PBS.
[000625] Anticorpo PY99 foi adicionado a 100 μL por cavidade (o anticorpo foi 1:500 diluído em T-PBS contendo 5mg/mL de BSA), incubado em uma agitadora a 37°C durante 0,5 hora. Líquido nas cavidades foi descartado, e a placa foi lavada três vezes com T-PBS.
[000626] Anticorpo secundário de camundongo anticabra rotulado com peroxidase rábano silvestre foi adicionado a 100 μL por cavidade (o anticorpo foi 1:2000 diluído em T-PBS contendo 5mg/mL de BSA), incubado em uma agitadora a 37°C durante 0,5 hora. Líquido nas cavidades foi descartado, e a placa foi lavada três vezes com T-PBS.
[000627] Solução de visualização de OPD (2 mg/ml) foi adicionada a 100 μL por cavidade (diluída em 0,1 M de ácido cítrico - tampão de citrato de sódio contendo 0,03% de H2O2 (pH=5,4)), reagido no escuro a 25°C durante 1-10 minutos.
[000628] Reação foi terminada adicionando-se 50μL por cavidade de 2M de H2SO4, a placa foi lida a 490nm usando uma leitora de microplaca VERSAmax com comprimento de onda sintonizável.
[000629] Taxa de inibição da amostra foi calculada usando a seguinte equação:
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2. Resultado de teste
[000630] O teste de atividade de enzima no nível molecular (Tabela 1) sugere que os compostos desta invenção podem inibir atividade de tirosina cinase significativamente c-Met, alguns dos compostos exibiram atividade de inibição de c-Met mais forte do que o composto comparativo 1-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil)-6-[(1-metil)-4-pirazolil- ]-1-H-pirazolo[4,3-b]piridina (um análogo informado em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 2780-2784), porém mais fraco do que a atividade do controle positivo PF2341066. Tabela 1 Taxa de inibição de receptor de tirosina cinase c-Met por compostos em uma concentração de 10 μM
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Teste II: Teste adicional no efeito de compostos em atividade de enzima c-Met no nível molecular 1. Método de Teste
[000631] Substrato de reação enzimático Poly(Glu,Tyr)4:1 foi diluído a 20 (g/mL em PBS livre de íon de potássio (10 mM de tampão de fosfato de sódio, 150 mM de NaCl, pH 7,2-7,4), microplaca foi revestida com esta solução a 125 μL por cavidade, e reagida a 37°C durante 12-16 horas. Líquido nas cavidades foi descartado, em seguida a placa foi lavada 3 vezes durante 5 minutos cada com 200 μL por cavidade de T- PBS (PBS contendo 0,1% de Tween-20). O microplaca foi secada no forno a 37°C durante 1-2 horas.
[000632] Em cada cavidade foram adicionados 50 μL de solução diluída de ATP em tampão de reação (50 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de MgCl2, 0,5 mM de MnCl2, 0,2 mM de Na3VO4, 1 mM de DTT), a concentração final foi 5 μM. Composto de teste foi diluído em DMSO a própria concentração, adicionado a 1 μL por cavidade ou nível correspondente de DMSO (cavidades de controle negativo), em seguida 49 μL de solução diluída de proteína recombinante de domínio de c-Met cinase em tampão de reação foi adicionado para iniciar a reação, cada teste foi configurado com duas cavidades de controle livre de ATP. Reação foi realizada em uma agitadora a 37°C (100 rpm) durante 1 hora. A placa foi lavada três vezes com T-PBS. Solução diluída de anticorpo primário PY99 foi adicionada a 100 μL por cavidade, incubada em uma agitadora a 37°C durante 0,5 hora. A placa foi lavada três vezes com T-PBS. Anticorpo secundário de camundongo anticabra rotulado com peroxidase rábano silvestre foi adicionado a 100 μL por cavidade, incubado em uma agitadora a 37°C durante 0,5 hora. A placa foi lavada três vezes com T-PBS. Solução de visualização de OPD (2 mg/ml) foi adicionada a 100 μL por cavidade (diluída em 0,1 M de ácido cítrico- tampão de citrato de sódio contendo 0,03% de H2O2 (pH=5,4)), reagido no escuro a 25°C durante 1-10 minutos (dissolução de OPD foi realizada com tratamento de ultrassom, e a solução de visualização foi feita imediatamente antes do uso). Reação foi terminada adicionando-se 50 μL por cavidade de 2M H2SO4, a placa foi lida a 490 nm usando uma leitora de microplaca SPECTRA MAX 190 com comprimento de onda sintonizável.
[000633] Taxa de inibição da amostra foi calculada usando a seguinte equação:
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[000634] IC50 foi calculado ajustando-se os dados para um ajuste de parâmetro quatro usando curva de inibição. Resultados de teste são mostrados abaixo na Tabela 2.
Teste III: Teste a cerca do efeito de compostos em proliferação mediada por c-Met de célula de tumor e proliferação de célula criada 1. Método de teste
[000635] Ensaios na inibição de crescimento dos compostos contra célula de tumor gástrica MKN45, carcinoma de célula não pequena, célula de EBC-1 (ambos são linhagens celulares ativadas persistentes de MET devido à amplificação de gene MET, e são linhagens celulares de tumor dependente de MET, célula de MKN45 foi comprada de JCRB, Japão, célula de EBC-1 foi comprada de ATCC, USA) foram detectados usando manchamento de sulforodamina B (SRB). Uma certa quantidade de células de MKN45 e células de EBC-1 em fase de log foi inoculada em placa de cultura de 96 cavidades em 90 μL por cavidade, incubada durante a noite e em seguida 10 μL de composto em várias concentrações ou controle de veículo (solução salina normal) foi adicionada, cada concentração foi testada em triplicata. Depois da incubação com composto durante 72 horas, a incubação foi terminada, células aderentes foram retidas e meio foi descartado, 10% (p/v) ácido tricloroacético (100 μL por cavidade) foi adicionado, as células foram fixas a 4°C durante 1 hora, em seguida enxaguada com água destilada durante 5 vezes, depois de secar em temperatura ambiente, solução de SRB (4 mg/mL, dissolvida em 1% de ácido acético glacial) foi adicionado a 100 μL por cavidade, incubada e manchada em temperatura ambiente durante 15 minutos, em seguida enxaguada com 1% de ácido acético glacial durante 5 vezes para remover qualquer SRB não ligado, secado em temperatura ambiente, em seguida 10 mM de solução de Tris foram adicionados a 100 μL por cavidade, a densidade óptica (OD) valor a 515 nm foi medido usando leitora de microplaca VERSMax.
[000636] A taxa de inibição de crescimento de célula de tumor pelo composto foi calculada pela seguinte equação: taxa de inibição (%) = (OD de cavidade de controle - OD de cavidade administrada) / OD de controle bem x 100%. Experiências foram conduzidas em duplicatas. Valor de IC50 foi calculado ajustando-se os dados para um ajuste de parâmetro quatro usando curva de inibição, os resultados são mostrados abaixo na Tabela 2.
[000637] Ensaios na inibição de crescimento dos compostos contra célula BaF3/TPR-Met criada (linhagem celular criada tendo proteína de fusão de TPR-Met estavelmente expressa em citoplasma, persistentemente ativada, linhagem celular sensível dependente de Met; célula de BaF3 foi comprada de DSMZ, German) foram detectados usando manchamento de tetrozólio de microcultura (MTT). Uma certa quantidade de células BaF3/TPR-Met na fase de log foi inoculada em placa de cultura de 96 cavidades a 90 μL por cavidade, incubada durante a noite e em seguida 10 μL de composto em várias concentrações ou controle de veículo (solução salina normal) foram adicionados, cada concentração foi testada em triplicata. Depois da incubação com composto durante 72 horas, a incubação foi terminada, solução de MTT (5 mg/mL) foi adicionada a 20 μL por cavidade, incubada a 37°C durante 4 horas, em seguida 100 μL de solução de tripleto (10% de SDS - 5% de isobutanol - 0,01 M de HCl) foram adicionados, incubados durante a noite a 37°C, valor de OD foi medido a 570 nm. A taxa de inibição de crescimento de célula de tumor pelo composto foi calculada pela seguinte equação: taxa de inibição (%) = (OD de cavidade de controle - OD de cavidade administrada) / OD de cavidade de controle x 100%. Experiências foram conduzidas em duplicatas. Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 2.
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Teste IV: Efeito de compostos em célula de câncer do pulmão de célula não pequena humana, crescimento de xenoenxerto de EBC-1 em camundongos nus 1. Método de teste
[000638] Células de EBC-1 foram implantadas subcutaneamente na axilla direita de camundongos nus em 5x106 células por camundongo, xenoenxerto desenvolvido desse modo foi passado em camundongos nus por 3 gerações antes do uso. Tecido de tumor a fase de crescimento rápida foi tirado, picado sob condição estéril em pedaços de cerca de 1,5 mm3, em seguida subcutaneamente implantado na axila direita de camundongos nus. Diâmetros de tumor xenoenxertado foram determinados por medidas de calibrador, quando o tumor cresceu para produzir um volume de tumor de 100-200 mm3, os animais foram aleatorizados em grupos com base no volume de tumor, 12 animais no grupo de controle de veículo, e 6 animais em cada grupo de teste. Os grupos de teste foram administrados oralmente com composto 142 ou 145 (50mg/kg, 100mg/kg), a administração foi feita diariamente durante 21 dias consecutivos, enquanto o grupo de controle de veículo foi administrado com quantidade equivalente de solvente (0,5% de carboximetil celulose sódica).
[000639] Diâmetros de tumor xenoenxertados foram medidos duas vezes por semana, e pesos corporais dos camundongos foram medidos ao mesmo tempo. Volume de tumor (TV) foi calculado pela seguinte equação: TV = 1/2xaxb2, em que a, b refere-se ao comprimento e largura, respectivamente. Com base na medida, Volume de Tumor Relativo (RTV) foi calculado pela seguinte equação: RTV = Vt/V0, em que V0 é o volume de tumor medido quando dividido para administração (isto é, d0), Vt é o volume de tumor medido a cada ponto de tempo. Atividade antitumor é avaliada pelos seguintes índices: 1) taxa de proliferação de tumor relativa T/C (%), calculada pela seguinte equação: T/C (%) = (TRTV / CRTV)x100%, TRTV: RTV de grupo de tratamento; CRTV: RTV de grupo de controle negativo; 2) taxa de inibição de aumento de volume de tumor GI%, calculada pela seguinte equação: GI%=[1-(TVt- TV0)/(CVt-CV0)] x100%, TVt é o volume de tumor do grupo de tratamento medido a cada ponto de tempo; TV0 é o volume de tumor do grupo de tratamento medido quando dividido para administração; CVt é o volume de tumor do grupo de controle medido em cada ponto de tempo; CV0 é o volume de tumor do grupo de controle medido quando dividido para administração. 2. Resultado de teste
[000640] Quando administração foi concluída (d21), composto 142 exibiu inibição dependente de dose muito significante contra o crescimento de tumor de câncer de pulmão humano, xenoenxerto de EBC-1 subcutâneo em camundongos nus, 100mg/kg e 50mg/kg grupos de dosagem obtiveram porcentagens de T/C de 1,05% e 16,91%, respectivamente, no dia 21, em 100mg/kg de grupo de dosagem, dois camundongos exibiram regressão de tumor completa no dia 11 e quatro camundongos exibiram regressão de tumor completa ao final da experiência. Composto 145 exibiu inibição dependente de dose muito significante contra o crescimento de tumor de câncer de pulmão humano, xenoenxerto de EBC-1 subcutâneo em camundongos nus, 100mg/kg e 50mg/kg de grupos de dosagem obtiveram porcentagens de T/C de 0,40% e 2,36%, respectivamente, no dia 21; em 100mg/kg de grupo de dosagem, dois camundongos exibiram regressão de tumor completa no dia 11 e quatro camundongos exibiram regressão de tumor completa ao final da experiência; em 50mg/kg de grupo de dosagem, dois camundongos exibiram regressão de tumor completa no dia 18 e três camundongos exibiram regressão de tumor completa ao final da experiência. Durante o período de administração, camundongos em todos os grupos de tratamento estavam em estado bom e sobreviveram (Fig. 1). Tabela 3 Efeito terapêutico experimental de compostos em câncer de pulmão humano, xenoenxerto de EBC-1 em camundongos nus
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Teste V: Efeito de composto em célula de glioblastoma maligna humana, xenoenxerto de U87MG em camundongos nus 1. Método de teste
[000641] Células de U87-MG foram expandidas por cultura in vitro, células em fase de log foram colhidas e ressuspensas em EMEM, ajustadas em uma densidade celular de 2,8*107/mL, em seguida subcutaneamente implantadas na axila direita de camundongos nus. Animais e os estados de crescimento do xenoenxerto foram monitorados periodicamente, quando volume de tumor geralmente alcançou 100~300 mm3, animais suportaram tumor em tamanho muito grande, tamanho muito pequeno, ou em forma irregular foram eliminados, e os camundongos suportando o tumor restante foram aleatorizados em 2 grupos com base no volume de tumor, um grupo de controle de veículo (5% de DMAC contendo 0,5% de metilcelulose), e um grupo de teste recebendo Amostra 19 a 50mg/kg diariamente durante 14 dias consecutivos.
[000642] Durante a experiência, diâmetros de tumor e pesos do animal foram duas vezes medidos por semana. Volume de tumor (TV) foi calculado pela seguinte equação: TV = 1/2*a*b2, em que a, b representam comprimento e largura, respectivamente. Com base na medida, Volume de Tumor Relativo (RTV) foi calculado pela seguinte equação: RTV = Vt/V0, em que V0 é o volume de tumor medido quando dividido para administração (isto é, d0), Vt é o volume de tumor medido em cada ponto de tempo. Atividade antitumor é avaliada pelos seguintes índices: 1) taxa de proliferação de tumor relativa T/C (%), calculada pela seguinte equação: T/C (%) = (TRTV / CRTV)X100%, TRTV: RTV de grupo de tratamento; CRTV: RTV de grupo de controle negativo; 2) taxa de inibição de aumento de volume de tumor GI%, calculada pela seguinte equação: GI%=[1-(TV-TVo)/(CV-CVo)] X100%, TVt é o volume de tumor do grupo de tratamento medido em cada ponto de tempo; TV0 é o volume de tumor do grupo de tratamento medido quando dividido para administração; CVt é o volume de tumor do grupo de controle medido em cada ponto de tempo; CV0 é o volume de tumor do grupo de controle medido quando dividido para administração. 2. Resultado de teste
[000643] Quando administração foi concluída (d14), grupo de teste recebendo composto 19 em 50mg/kg exibiu atividade antitumor favorável, taxa de proliferação de tumor relativa (% T/C) ao término da tentativa foi 7,29% (P < 0,01), o grupo de teste exibiu uma diferença muito significante em volume de tumor relativo quando comparado ao grupo de controle de veículo. Durante o período de administração, todos os camundongos em grupo de tratamento estavam em estado bom e sobreviveram (Fig. 2). Tabela 4. Efeito terapêutico experimental de composto em xenoenxerto de U87MG em camundongos nus
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teste t de Student vs grupo de controle de veículo, **, p < 0,01
[000644] Embora a presente invenção seja descrita referindo-se a exemplos específicos, é óbvio a uma pessoa versada na técnica que numerosas modificações e variações podem ser feitas a esta invenção sem partir do espírito e escopo da presente invenção. Desta maneira, as reivindicações anexas abrangem todas estas modificações dentro do escopo desta invenção. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui estão incorporados aqui por referência.

Claims (12)

1. Composto de piridina fundida de heterociclo de 5 membros, caracterizado pelo fato de que apresenta uma estrutura de Fórmula (II),
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(II), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na qual R1 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; ou heterociclila de 4 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; em que, substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), fenila não substituída ou fenila substituída por 1-4 de R3, ou heteroarila de 4 a 7 membros não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S ou heteroarila de 4 a 7 membros contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S substituída por 1-4 de R4; R2 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; ou heterociclila de 4 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; em que, substituinte(s) no grupo(s) substituído(s) é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou -NRcRd, C1-C6 alcóxi, C1-C6 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’; sendo que R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou morfolinila; R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou piperidinila não substituída ou substituída por C1-C6 alcoxicarbonila; R’ é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NRaRb, ou heterociclila de 4 a 7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila; R’’ é C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila; C1-C6 alquilcarbonila; C1-C6 alcoxicarbonila; C3-C6 cicloalquilcarbonila; ou benzoíla não substituída ou benzoíla substituída por substituinte(s) selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila, e C1-C6 alquila substituída por halogênio; Ra e Rb são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila; Rc e Rd são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila; ou, Rc e Rd, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são ligados, formam heterociclila de 3 a 7 membros.
2. Composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de fenila, naftila, isoxazolila, imidazo[2,1-b] tiazolila, imidazo[1,2-a] piridinila, benzo[1,2,5] oxadiazolila, imidazo[1,2- b] piridazinila, pirazol[1,5-a] imidazolila, imidazo [1,2-a] pirimidinila; em que o substituinte no grupo substituído é halogênio; nitro; hidroxila; ciano; alquila C1-C5 não substituída ou substituída com halogênio ou morfolinila; alcóxi C1-C5; alquilcarbonila C1-C5; alcoxicarbonila C1-C5; - NRaRb; -C(O)(NRaRb); fenila não substituída ou fenila substituída por de 1 a 3 de R3; ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S substituídos por de 1 a 3 de R4, em que a referida heteroarila é furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila; R2 é arila C6-C10 substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, O e S; ou heterociclila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída compreendendo de 1 a 5 heteroátomos selecionados de N, O e S; em que o substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, alquilenodioxi C1-C4; alquila C1-C5 não substituída ou alquila C1-C5 substituída por halogênio ou -NRcRd; alcóxi C1-C5; Sulfamida C1-C5; -NRaRb; -C(O)R'; morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’; R3 é halogênio; nitro; ciano; alquilenodioxi C1-C4; alquila C1C5 não substituída ou substituída com halogênio ou morfolinila; alcóxi C1-C5; -NRaRb; -C(O)R'; ou morfolinila; R4 é halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C5 não substituída ou alquila C1-C5 substituída por halogênio; alcóxi C1-C5; -NRaRb; -C(O)R'; ou piperidinila não substituída ou alcoxicarbonila C1-C5 substituída; R' é alquila C1-C5; alcóxi C1-C5; --NRaRb; ou heterociclila de 5 a 6 membros não substituída ou halogênio ou alquila C1-C5; R'' é alquila C1-C5; cicloalquila C3-C6; alquilcarbonila C1-C5; alcoxicarbonila C1-C5; cicloalquilcarbonila C3-C6; ou benzoíla substituída ou benzoíla não substituída por substituinte(s) selecionado(s) de halogênio, alquila C1-C5, alquila C1-C5 substituída por halogênio; Ra e Rb são independentemente H ou alquila C1-C5; e Rc e Rd são independentemente H ou alquila C1-C5; ou, Rc e Rd, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, formam heterocicliloa de 3 a 7 membros.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0209
sendo que Rm é H, halogênio, nitro, ciano; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila; C1-C4 alcóxi; C1C4 alquilcarbonila; C1-C4 alcoxicarbonila; -NRaRb; -C(O)(NRaRb); - OC(O)-Rf; fenila não substituída ou fenila substituída por 1-3 de R3; ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S ou heteroarila de 5 a 7 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S substituída por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada dentre furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila; R2 é C6-C20 arila substituída ou não substituída; heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; ou heterociclila de 4 a 10 membros substituída ou não substituída contendo 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; em que, substituinte no grupo substituído é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquilenodióxi, C1-C6 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou -NRcRd ou C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 sulfamido, -NRaRb, -C(O)R’, morfolinila, ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’; R3 é halogênio, nitro, ciano, C1-C2 alquilenodióxi, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio ou morfolinila, C1C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, ou 4-morfolinila; R4 é halogênio, nitro, ciano, C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, -C(O)R’, 4-piperidinila, ou 1-t-butoxicarbonil-4-piperidinila; R’ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, ou 4- metilpiperazinila; R’’ é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou p- trifluorometilbenzoíla; Ra e Rb são cada qual independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila; Rf é C1-C6 alquila ou heteroarila de 4 a 7 membros não substituída ou substituída por halogênio ou C1-C6 alquila, a referida heteroarila de 4 a 7 membros é selecionada dentre furanila, pirrolila, tienila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que:
Figure img0210
sendo que Rm é H, halogênio, nitro, hidroxila, C1-C4 alcóxi, fenila não substituída ou fenila substituíram antes de 1-3 de R3, ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S ou heteroarila de 5 a 7 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S substituída por 1-3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada dentre furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila; Rn é H, halogênio; nitro; ciano; C1-C4 alquila não substituída ou substituída por halogênio, dimetilamino, 4-morfolinila, 1-aziridinila, 1- azetidinila, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinila ou 1-homopiperidinila; C1C4 alcóxi; C1-C4 sulfamido; -NRaRb; -C(O)R’; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’; R’ é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NRaRb, ou 4- metilpiperazinila; R’’ é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alquilcarbonila, C1-C4 alcoxicarbonila, C3-C6 cicloalquilcarbonila, ou p- trifluorometilbenzoíla; Ra e Rb são independentemente H, C1-C4 alquila ou C1-C4 alquilcarbonila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que:
Figure img0211
sendo que Rm é H, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, alcoxicarbonila C1-C4; Rn é H, halogênio; nitro; ciano; alquilenodioxi C1-C2; alquila C1-C4 substituída por halogênio, dimetilamina, 4-morfolinil-, 1-aziridinil-, 1-azetidinil-, 1-tetra-hidropirrolila, 1-piperidinil- ou 1-homopiperidinila; alcóxi C1-C4; sulfamida C1-C4; -NRaRb; -C(O)R'; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída por R’’; R'é alquila C1-C4; alcóxi C1-C4; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila; R'' é alquila C1-C4; cicloalquila C3-C6; alquilcarbonila C1-C4; alcoxicarbonila C1-C4; cicloalquilcarbonila C3-C6; ou p- trifluorometilbenzoíla; e Ra e Rb são independentemente H, alquila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:
Figure img0212
Rm é H, halogênio; nitro; ciano; alquila C1-C4 não substituída ou substituída com halogênio ou morfolinila; alcóxi C1-C4; alquilcarbonila C1-C4; alcoxicarbonila C1-C4; -NRaRb; -C(O)(NRaRb); -OC(O)-Rf; fenila não substituída ou fenila substituída por de 1 a 3 de R3; ou heteroarila de 5 a 7 membros não substituída compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S ou heteroarila de 5 a 7 membros compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S substituídos por de 1 a 3 de R4, em que a referida heteroarila é selecionada de furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piranila, piridinila, morfolinila, oxazinila, pirazinila; Rn é H, halogênio; alquila C1-C4 substituída por halogênio, dimetilamina, 4-morfolinil-, 1-aziridinil-, 1-azetidinil-, 1-tetra- hidropirrolila, 1-piperidinil- ou 1-homopiperidinila; alcóxi C1-C4; sulfamida C1-C4; -C(O)R'; 4-morfolinila; ou piperidinila não substituída ou substituída popr R’’; R3 é halogênio, nitro, ciano, alquilenodioxi C1-C2, alquila C1C4 não substituída ou substituída com halogênio ou morfolinila; alcóxi C1-C4; -NRaRb; -C(O)R'; ou 4-morfolinila; R4 é halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C4 não substituída ou substituída com halogênio; alcóxi C1-C4; -NRaRb; -C(O)R'; 4-piperidinila; ou 1-t-butoxicarbonil-4-piperidinila; R' é alquila C1-C4; alcóxi C1-C4; -NRaRb; ou 4- metilpiperazinila; R'' é alquila C1-C4; cicloalquila C3-C6; alquilcarbonila C1-C4; alcoxicarbonila C1-C4; cicloalquilcarbonila C3-C6; ou p- trifluorometilbenzoíla; Ra e Rb são independentemente H, alquila C1-C4 ou alquilcarbonila C1-C4; Rf é alquila C1-C6, ou heteroarila substituída ou não substituída por alquila C1-C6 com halogênio com de 4 a 7 membros, a referida heteroarila com de 4 a 7 membros sendo selecionada de furanila, pirrolila, tienila.
7. Composto de piridina fundida de heterociclo de 5 membros, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes compostos:
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Uso do composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenir ou tratar doenças associadas com proliferação celular anormal, mudança morfológica e hipercinesia relacionada à proteína tirosina cinase anormal, ou doenças relacionadas a angiogênese ou metástase, em que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer do fígado, câncer do duto biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de tireóide, mesotelioma pleural, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de colon, câncer de próstata, câncer esofágico, câncer de ovário, câncer renal, glioma e melanoma.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade profilatica ou terapeuticamente eficaz de um composto de piridina fundido de heterociclo de 5 membros ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de doenças associadas com proliferação celular anormal, alteração morfológica e hipercinesia relacionadas com a proteína tirosina quinase anormal ou doenças relacionadas à angiogênese ou metástase, em um indivíduo em necessidade do mesmo.
11. Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que as doenças estão associadas à sobre-expressão ou à sobre- ativação da proteína tirosina quinase c-Met do receptor.
12. Composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em câncer de fígado, câncer do duto biliar, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de tireóide, mesotelioma pleural, câncer de estômago, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de ovário, câncer renal, glioma e melanoma.
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