CN105601650B - 二乙烯三胺基斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的结构、制备和用途 - Google Patents

二乙烯三胺基斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的结构、制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种斑蝥素衍生物的结构、制备/结晶方法及部分性质。该化合物外观呈无色棒状晶体，熔点126.0‑127.2℃，分子式C20H21N3O6，化学名为：2,2'‑ (3‑氮杂戊烷‑1,5‑二基)二(3a,4,7,7a‑四氢‑4,7‑环氧‑1,3‑二氢异吲哚‑1,3‑二酮)，其结构如下：。其结晶为三斜晶系，P‑1空间群，a=8.765(3)Å，b=9.709(3)Å，c=11.940(4)Å，α=76.723(4)°，β=78.423(4)°，γ=74.682(4)°，V=943.1(5)Å3，Z=2。该化合物制备方法简单，对肺癌细胞和乳腺癌细胞具有温和的抑制效果。

Description

二乙烯三胺基斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的结构、制备和用途
技术领域
本发明涉及有机化学、药物化学和晶体学领域，具体为二乙烯三胺基连接的不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的结构、制备和用途。。
背景技术
作为一种典型的小分子蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）抑制剂, 从1264年开始，斑蝥素已经在世界范围内作为抗癌药物使用了，它对肝癌，胰腺癌，结肠癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤均有一定的治疗效果。值得注意的是，对常规药物产生了抗药性的癌细胞仍能被斑蝥素杀死，这使得该类化合物成为治疗癌症的新希望。不难理解，斑蝥素能杀死癌细胞的同时，对一些正常细胞也有毒性，尤其是胃肠道、尿道、肾脏处的正常细胞，这阻碍了它们在医药领域的广泛应用。因此，设计合成毒性小并且能高效抑制肿瘤细胞的斑蝥素衍生物具有重要的意义。在过去的五十年里，已有上千种斑蝥素衍生物合成出来并且得到了系统全面的研究，除较早研究成功并已应用于临床的去甲基斑蝥素外，还有（去甲基）斑蝥素-铂配合物系列，（去甲基）斑蝥酰亚胺系列, 酸酐环开环系列等。其中，（去甲基）斑蝥酰亚胺系列格外引人注目，原因有三：首先，该类化合物的N原子上易于引入各种基团而使化合物的结构更富于变化；其次，该类化合物与同类型的（去甲基）斑蝥素有类似的丝氨酸/苏氨酸PP1 和 PP2A抑制活性，从而也表现出高的抗癌活性；第三，还可以抑制黄嘌呤氧化酶，在由凝血酶、花生四烯酸、胶原蛋白和血小板活化因子诱导的血小板聚集方面具有抗血小板作用。
另一方面，在天然产物中广泛存在的二聚体结构被普遍认为具有比相应的单体结构更好的生物活性，具有二聚体结构的药物分子已被大量合成，并用于治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、疟疾和各种寄生虫病。但是基于斑蝥酰亚胺的二聚体种类非常少，这与大量斑蝥素衍生物的广泛研究极不相称。此外，在屈指可数的斑蝥酰亚胺二聚体衍生物中，未见一种该类化合物的晶体结构被报道。研究发现，大部分(>90%)小分子药物都以晶体状态入药，并且当前市场上有至少一半的固态化学药物存在多晶型问题，所以确定药物分子的晶体结构意义重大。同时，在药物化学中，全面可靠的分子结构对确定其与生物靶点间的关键作用点具有重要意义。这些都需要确定药物分子的晶体结构。斑蝥酰亚胺二聚体至今未见晶体结构被报道，说明其结晶困难，这是一个挑战。。
发明内容
本发明的内容是合成了一种不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体，外观呈无色棒状晶体，熔点126.0-127.2℃，分子式C20H21N3O6，分子量为399.40，化学名为：2,2' - (3-氮杂戊烷-1,5-二基) 二 (3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)，英文系统命名为：2,2' - (3-aza-1,5-pentanediyl) bis (3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1,3-bishydroisoindole-1,3-dione)，其结构如下。
。
1、结构鉴定。
元素分析表明，其C、H、N的百分含量分别为60.22%、5.41%和10.63% （按分子式C20H21N3O6计算的理论值分别为60.14%、5.30%和10.52%）；单晶结构分析表明，其结晶为三斜晶系，P-1空间群，a=8.765(3) Å，b= 9.709(3) Å，c= 11.940(4)Å，α=76.723(4)°，β=78.423(4)°， γ= 74.682(4)°，V= 943.1(5)Å3，Z=2，有关的1HNMR谱、13CNMR谱分别见附图1、附图2；附图3、附图4分别是该化合物的热椭球晶体结构图和晶体结构堆积图。
2、合成方法。
该化合物有两种合成方法：方法一是以不饱和去甲基斑蝥素（5,6-dehydronorcantharimide）和二乙烯三胺为原料，步骤如下。
将不饱和去甲基斑蝥素和二乙烯三胺分别溶于合适的有机溶剂后，按照一定的物质的量之比混合，在一定温度下搅拌反应一定时间，得到白色粉末状固体，挥发浓缩溶液，过滤，粉末状固体通过合适的溶剂重结晶，得无色棒状晶体，即为目标产物。
方法二是以不饱和去甲基斑蝥酰亚胺和二（2-溴乙基）胺为原料，步骤如下。
将不饱和去甲基斑蝥酰亚胺和二（2-溴乙基）胺溶于合适的有机溶剂后，按照一定的物质的量之比混合，在一定温度下搅拌反应一定时间，得到白色粉末状固体，挥发浓缩溶液，过滤，粉末状固体通过合适的溶剂重结晶，得无色棒状晶体，即为目标产物。
以上两种方法的区别在于反应物不同，但反应物的摩尔比均介于4:1与1:4之间。
以上两种方法中的有机溶剂（反应用溶剂或重结晶用溶剂）选自：甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等。
优选的,所述反应温度为常温或加热回流，反应方法为搅拌。
优选的，所述反应时间选自：4－24h。
本发明的有益效果是：能够以比较简单的步骤和反应物合成比较复杂的药物分子材料。
、体外抗肿瘤活性。
将处于对数期生长的A549肺癌细胞和4T1乳腺癌细胞，分别用0.25%胰酶消化细胞，使其成为单细胞，分别用含10%胎牛血清的F12K培养液制成浓度为1.25×107个/L的单细胞悬液，将细胞接种于96孔培养板中，每孔200μL（每孔2.5×103个细胞）。将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中，在37℃，5%CO2条件下，培养48h。
当孔内细胞长满（90%满即可）时，按实验分组加入不同剂量的本斑蝥酰亚胺二聚体溶液（200μL/孔），使待测化合物的终浓度分别为5μM、10μM、30μM、50μM、100μM，150μM，200μM，250μM，300μM，每组设3个复孔，培养96h。
各个孔中分别加入20μL浓度为0.5g/L的MTT，继续培养4h，使MTT还原为甲瓒（Formazan）。吸出全部上清液后，每孔加入200μL的DMSO，震摇15min，使甲瓒充分溶解后，运用酶联免疫检测仪测定490nm处的吸光度（OD值）。然后按照下式进行计算。
细胞抑制率%=（对照组OD值 - 实验组OD值）/ 对照组OD值 ×100%。
测试结果表明，该斑蝥酰亚胺二聚体对肺癌细胞A549的IC50（药物的半数抑制浓度）为168.0μM，对乳腺癌细胞4T1的IC50为180.0μM。这表明该斑蝥酰亚胺二聚体对肺癌细胞和乳腺癌细胞具有温和的抑制效果。
具体实施方式。
为了更好的理解本发明内容，下面通过两个具体实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1。
将0.33g不饱和去甲基斑蝥素溶解于30ml乙腈中，以物质的量比例2:1加入二乙烯三胺0.10g，常温搅拌20h，得白色粉末状沉淀，待溶剂挥发至剩余约10ml，过滤，所得沉淀用甲醇重结晶，可得无色棒状晶体，即为目标产物。
实施例2。
将0.33g不饱和去甲基斑蝥酰亚胺溶解于30ml乙腈中，以物质的量比例2:1加入二（2-溴乙基）胺0.23g，常温搅拌20h，得白色粉末状沉淀，待溶剂挥发至剩余约10ml，过滤，所得沉淀用甲醇重结晶，可得无色棒状晶体，即为目标产物。
附图说明。
附图1是2,2'-(3-氮杂戊烷-1,5-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)的1H NMR谱图。
附图2是2,2'-(3-氮杂戊烷-1,5-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)的13CNMR谱图。
附图3是2,2'-(3-氮杂戊烷-1,5-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)的晶体结构图，椭球概率30%。
附图4是2,2'-(3-氮杂戊烷-1,5-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)的晶体结构堆积图。

Claims (4)

1.一种斑蝥素衍生物，外观呈无色棒状晶体，熔点126.0-127.2℃，分子式C20H21N3O6，化学名为：2,2'-(3-氮杂戊烷-1,5-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)，其结构如下：
其结晶为三斜晶系，P-1空间群，α＝76.723(4)°，β＝78.423(4)°，γ＝74.682(4)°，Z＝2。
2.如权利要求1中所述化合物的合成及结晶方法，其特征在于：以不饱和去甲基斑蝥素和二乙烯三胺为原料，在有机溶剂中反应并结晶，步骤如下：
1)将不饱和去甲基斑蝥素和二乙烯三胺分别溶于甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺后，按照1:4至4:1物质的量之比混合，在常温或加热回流温度下搅拌反应4-24小时，得到白色粉末状固体，为目标产物粗产品；
2)挥发浓缩溶液，过滤，粉末状固体通过甲醇重结晶，得无色棒状晶体，即为目标产物晶体。
3.如权利要求1中所述化合物的合成及结晶方法，其特征在于：以不饱和去甲基斑蝥酰亚胺和二(2-溴乙基)胺为原料，在有机溶剂中反应并结晶，步骤如下：
1)将不饱和去甲基斑蝥酰亚胺和二(2-溴乙基)胺分别溶于甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺后，按照1:4至4:1物质的量之比混合，在常温或加热回流温度下搅拌反应4-24小时，得到白色粉末状固体，为目标产物粗产品；
2)挥发浓缩溶液，过滤，粉末状固体通过甲醇重结晶，得无色棒状晶体，即为目标产物晶体。
4.如权利要求1中所述化合物或其他药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌或乳腺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106278998A (zh) * 2016-07-21 2017-01-04 中国科学院新疆理化技术研究所 降冰片烯酰亚胺类结构的三脚架型功能单体分子的合成方法
CN108659820B (zh) * 2017-03-28 2020-06-30 齐鲁工业大学 二乙烯三胺基不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的用途
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101245103A (zh) * 2008-03-20 2008-08-20 重庆大学 斑蝥素人工抗原的制备方法
CN101812066A (zh) * 2010-03-04 2010-08-25 绍兴文理学院 吡唑并n-取代去甲去氢斑蝥素酰亚胺衍生物及其合成方法、活性测试方法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101245103A (zh) * 2008-03-20 2008-08-20 重庆大学 斑蝥素人工抗原的制备方法
CN101812066A (zh) * 2010-03-04 2010-08-25 绍兴文理学院 吡唑并n-取代去甲去氢斑蝥素酰亚胺衍生物及其合成方法、活性测试方法与应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N，N’-双-(二甲酰胺基烃基)-哌嗪化合物的合成与抗肿瘤活性研究;王树，等;《化学通报》;19981231(第3期);第38-41页 *
Synthesis, crystal structure, spectroscopic properties and potential anti-cancerous activities of four unsaturated bis-norcantharimides;Shuang-Shuang Cheng，等;《Journal of Molecular Structure》;20160227;第1115卷(第5期);第230页图4、第2.1段，第234页表1，第237-238页第3.6部分、表2，Supporting Information第4页表S1 *
斑蝥素及其衍生物的抗肿瘤构效关系研究进展;董环文，等;《药学实践杂志》;20071231;第25卷(第5期);第276-280页 *

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