CN110183363A - 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110183363A
CN110183363A CN201910529091.0A CN201910529091A CN110183363A CN 110183363 A CN110183363 A CN 110183363A CN 201910529091 A CN201910529091 A CN 201910529091A CN 110183363 A CN110183363 A CN 110183363A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ester
thio
bis
methacrylic acid
hexanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910529091.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110183363B (zh
Inventor
邓联东
周俊辉
董岸杰
张建华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin University
Original Assignee
Tianjin University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin University filed Critical Tianjin University
Priority to CN201910529091.0A priority Critical patent/CN110183363B/zh
Publication of CN110183363A publication Critical patent/CN110183363A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110183363B publication Critical patent/CN110183363B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/03—Use of a di- or tri-thiocarbonylthio compound, e.g. di- or tri-thioester, di- or tri-thiocarbamate, or a xanthate as chain transfer agent, e.g . Reversible Addition Fragmentation chain Transfer [RAFT] or Macromolecular Design via Interchange of Xanthates [MADIX]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种甲基丙烯酸‑3,4‑二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用；以甲基丙烯酸‑3,4‑二硫代羟己酯、对硝基氯甲酸卞酯为原料，三乙胺为缚酸剂，制备中间产物甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(对硝基苄基碳酸酯)‑1‑己醇)酯；以甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(对硝基苄基碳酸酯)‑1‑己醇)酯和N,N‑二甲氨基乙二胺为原料，反应得到衍生物淡黄色液体甲基丙烯酸(3,4‑二硫代‑6‑(2‑二甲氨基‑乙基‑氨基甲酸酯)‑1‑己醇)酯；通过自由基聚合反应生成的聚合物具有合适的pKa和氧化还原敏感性，在氧化还原的条件下，二硫键断裂，释放出二甲氨基，同时，所负载的基因药物脱落。

Description

一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法 与应用
技术领域
本发明涉及一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用，具体是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制备方法与应用，属于有机化合物的技术领域。
背景技术
甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)是一种常见的阳离子单体，其聚合物(PDMAEMA)可以用来递送基因药物。PDMAEMA是一种被广泛研究的阳离子聚合物。由于链段上所带的正电荷，PDMAEMA可以有效地负载包括DNA、siRNA等在内的多种核酸分子。PDMAEMA的递送核酸分子的能力主要是由N,N-二甲氨基的质子海绵效应产生的。未经改性的PDMAEMA的递送效率总体来说并不高，不同结构的PDMAEMA的基因递送效率也是千差万别，而经过疏水改性的PDMAEMA的基因转染效率比未改性的PDMAEMA的转染效率有大幅提高。这是由于疏水改性后的PDMAEMA与细胞作用更加强烈，可以明显增加基因的胞吞量，从而提高PDMAEMA的基因递送效率。但是，疏水改性后的PDMAEMA生物相容性也显著降低，影响载体的临床推广。
另外，根据质子海绵效应，具有较强质子缓冲能力的递送载体有利于增强基因的内涵体逃逸效率。pH敏感型阳离子聚合物具有较强的质子缓冲能力，但并不是所有具有强质子缓冲能力的pH敏感型阳离子聚合物都能够增强基因的内涵体逃逸能力，比如聚甲基丙烯酸N,N-二异丙基氨基乙酯(PDPA)等。具有合适pKa的阳离子聚合物(pH敏感)能够增强基因的内涵体逃逸效率，进而增强基因沉默效率。
除此之外，针对PDMAEMA的改性技术要求复杂且不便操作。为了克服上诉的缺点，我们设计并合成了一种具有合适pKa的、可降解的单体。
发明内容
本发明的目的是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯及其制备方法与应用。甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通过自由基聚合反应生成的聚合物具有合适的pKa和氧化还原敏感性，在氧化还原的条件下，二硫键断裂，释放出二甲氨基，同时，使所负载的基因药物脱落，提高基因的转染效果。
本发明是通过以下技术方案加以实现的：
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，其特征在于甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯呈淡黄色液体，其结构式如下：
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的制备方法，包括如下步骤：
1)将甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯(CAS:1205532-50-8)、对硝基氯甲酸卞酯、三乙胺加入反应器中，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6～24h，终止反应，过滤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；
2)将甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和N,N-二甲氨基乙二胺加入反应器中，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6～24h，终止反应，过滤，旋蒸后得到淡红色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到淡黄色液体，即甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯。
所述步骤1)中甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、对硝基氯甲酸卞酯和三乙胺的摩尔比为1:0.5～3:1～2。
所述步骤2)中甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和N,N-二甲氨基乙二胺的摩尔比为1:0.5～4，
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的制备方法，三乙胺为缚酸剂。
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的应用，其特征是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通过聚乙二醇基大分子RAFT试剂引发的RAFT(可逆加成-断裂链转移)聚合反应生成具有合适的pKa(6.3)和氧化还原敏感性的两亲性共聚物，即聚乙二醇-b-聚甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯(PSDMAEMA)。
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的应用，其特征在于聚乙二醇的分子量为500-10000。
本发明所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的应用，其特征在于PSDMAEMA在水中自组装为纳米粒，这些纳米粒与基因药物如DNA或RNA或siRNA等复合形成具有酸敏感和氧化还原敏感的复合物，肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和弱酸性微环境促进了复合物的崩解和基因药物的释放与逃逸。
本发明提供的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通过RAFT聚合反应生成的PSDMAEMA，可在水中自组装为具有良好的酸敏感性和氧化还原敏感性的纳米粒，与基因药物如DNA或RNA或siRNA等复合形成复合物，这些复合物在血液循环过程中具有很好的稳定性，并通过内吞进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞的微环境下，酸和氧化还原双重敏感性促进了这些复合物的崩解和基因药物的释放与逃逸，进而提高了基因药物的转染效果，以siRNA为例，对稳定表达荧光素酶蛋白(luciferase)的HepG-2细胞的抑制效率，由Liprofectamine 2000的59％，提高到PSDMAEMA的65％～99％(N/P＝10～20)。
附图说明
图1甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的核磁共振碳谱图；图2PSDMAEMA的核磁共振碳谱图；
图3用氧化剂(GSH)处理PSDMAEMA的siRNA释放图；
图4PSDMAEMA负载siRNA的转染效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。需要指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：
在反应器中分别加入30mmol甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、30mmol对硝基氯甲酸卞酯和30mmol三乙胺，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应12h，终止反应，过滤，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物24mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；
在反应器中分别加入20mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和20mmol N,N-二甲氨基乙二胺，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应24h，终止反应，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到14mmol淡黄色液体，即甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，产率为70％，其氢核磁谱图(Hx,ppm)如图1所示：Ha,1.89ppm；Hb,6.07ppm；Hc,5.54ppm；Hd,4.34ppm；He,2.91ppm；Hf,2.85ppm；Hg,4.23ppm；Hh,3.20ppm；Hm,2.15ppm,Hi,2.35ppm。
实施例2：
在反应器中分别加入20mmol甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、30mmol对硝基氯甲酸卞酯和30mmol三乙胺，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6h，终止反应，过滤，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物18mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；
在反应器中分别加入15mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和20mmol N,N-二甲氨基乙二胺，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6h，终止反应，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到13mmol淡黄色液体，即甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，产率为86.6％。
实施例3：
在反应器中分别加入15mmol甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、20mmol对硝基氯甲酸卞酯和30mmol三乙胺，用150mL四氢呋喃溶解，在室温条件下反应12h，终止反应，过滤，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物14mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；
在反应器中分别加入10mmol甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和20mmol N,N-二甲氨基乙二胺，用100mL四氢呋喃溶解，在室温条件下反应12h，终止反应，用NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗涤，旋蒸后得到黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到8mmol淡黄色液体，即甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，产率为80％。
实施例4
在反应器中加入1g的聚乙二醇分子量为2000的RAFT大分子引发剂PEG2K-CTAm(Theranostics,2017,7,3432-3445)，用二甲基亚砜(DMSO)溶解后，加入1.15g甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，30-80℃下反应一段时间后，浓缩，在冰乙醚中沉淀，抽滤，真空干燥，得到聚(甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙氨基甲酸酯)-1-己醇)酯)(PSDMAEMA)，其氢核磁谱图(Hx,ppm)如图2所示：Ha+b,3.64ppm；Hc+e+d,0.78-1.25ppm；Hf,4.35ppm；Hg+h,2.93ppm；Hi,4.24ppm；Hk,2.45ppm；Hj,3.29ppm；Hm,2.26ppm。
实施例5
装置与操作同实施例4，只是将聚乙二醇的分子量改为500或10000。
实施例6
准确称取10mg的PSDMAEMA，溶于1mL的四氢呋喃中，把聚合物溶液缓慢滴加到10mL搅拌的纯净水(也可以是PBS或生理盐水)中，室温搅拌24h后，得到自组装纳米粒分散液；
取一个1.5mL EP管，向管中加入6μL的269ng/μL的siRNA水溶液，取38.4μL的1mM氮浓度的PSDMAEMA纳米粒分散液，然后加入355.60μL含DMEM的水溶液，混合后静置400μL得负载纳米粒分散液；
将20μL纳米粒/siRNA复合物溶液(N/P比为3:1,5:1,7:1,10:1,15:1,20:1)分别于与4μL pH＝7.4缓冲液充分和4μL的100mM GSH溶液混合后上样至0.8％琼脂糖凝胶胶孔中(含5μg/mL EB)。电泳缓冲液为1×TAE,于120V电压下持续电泳20min，然后在紫外照相系统中观察siRNA电泳图谱并拍摄，如图3所示，经GSH处理后，siRNA被释放出来。
实施例7
在24孔板中接种HepG-2细胞，细胞密度为1×104细胞/孔，细胞为稳定表达荧光素酶蛋白(luciferase)的HepG-2细胞，培养基体积为0.5mL。培养18h后，细胞融合率达到50％。转染前，将培养基换成DMEM培养基。将100μL含1.0μg siRNA的PSDMAEMA负载纳米粒溶液加入至24孔板中，每个样品设置3个平行孔。37℃及5％CO2的条件下，将细胞培养4h，然后取出孔中液体，换为含2％FBS的DMEM低糖培养基，0.5mL/孔。培养48h后，弃去孔中的液体，用PBS清洗2次，然后向每孔加入200μL基因裂解缓冲液，冻融1次，使细胞裂解完全。吹打完全后，吸出细胞裂解液至新的EP管，离心(12000rpm，30s)，将上清液吸出。向10μL上清液中加入50μL底物后，采用荧光计(Synergy HT,BioTek,USA)测定相对发光单位。用BCA(Pierce,USA)试剂盒测定总蛋白的浓度。将未加入任何试剂的细胞所表达的荧光素酶蛋白作为基准，载体组表达的荧光素酶蛋白量除以未加入任何试剂的细胞表达的荧光素酶蛋白量即可得到蛋白表达的相对抑制效率，如图4所示，当N/P大于10后，siRNA的抑制效率可由Liprofectamine 2000阳性对照组的59％提高到PSDMAEMA的65％～99％。
实施例8
装置与操作同实施例6和7，只是将siRNA替换为DNA或RNA。

Claims (7)

1.一种甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯，其特征在于甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯呈淡黄色液体，其结构式如下：
2.权利要求1所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、对硝基氯甲酸卞酯、三乙胺加入反应器中，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6～24h，终止反应，过滤，旋蒸后得到淡黄色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到中间产物甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯；
2)将甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和N,N-二甲氨基乙二胺加入反应器中，用四氢呋喃溶解，在室温条件下反应6～24h，终止反应，过滤，旋蒸后得到淡红色油状液体粗产物，采用硅胶层析柱纯化处理得到淡黄色液体甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述步骤1)中甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯、对硝基氯甲酸卞酯和三乙胺的摩尔比为1:0.5～3:1～2。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是所述步骤2)中甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(对硝基苄基碳酸酯)-1-己醇)酯和N,N-二甲氨基乙二胺的摩尔比为1:0.5～4。
5.如权利要求1所述的甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯的应用，其特征是甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯通过聚乙二醇基大分子RAFT试剂引发的RAFT聚合反应生成具有pKa6.3和氧化还原敏感性的两亲性共聚物，即聚乙二醇-b-聚甲基丙烯酸(3,4-二硫代-6-(2-二甲氨基-乙基-氨基甲酸酯)-1-己醇)酯(PSDMAEMA)。
6.如权利要求5所述的应用，其特征是聚乙二醇的分子量为500-10000。
7.如权利要求5所述的应用，其特征是制备的PSDMAEMA在水中自组装为纳米粒，这些纳米粒与基因药物如DNA或RNA或siRNA复合形成具有酸敏感和氧化还原敏感的复合物。
CN201910529091.0A 2019-06-18 2019-06-18 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用 Expired - Fee Related CN110183363B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910529091.0A CN110183363B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910529091.0A CN110183363B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110183363A true CN110183363A (zh) 2019-08-30
CN110183363B CN110183363B (zh) 2021-02-05

Family

ID=67722342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910529091.0A Expired - Fee Related CN110183363B (zh) 2019-06-18 2019-06-18 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110183363B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015038649A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2016025747A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Stayton Patrick S Nonlinear copolymers as intracellular delivery vehicles and related methods
WO2017205901A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Hydrophilic polymer conjugate with multiple antiviral agents for treating a viral infection
CN108785687A (zh) * 2018-07-11 2018-11-13 西南大学 一种多刺激响应的协同抗肿瘤聚合物前药的制备方法
CN109045306A (zh) * 2018-11-07 2018-12-21 西南大学 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法
CN109364262A (zh) * 2018-11-07 2019-02-22 西南大学 一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015038649A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2016025747A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Stayton Patrick S Nonlinear copolymers as intracellular delivery vehicles and related methods
WO2017205901A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Hydrophilic polymer conjugate with multiple antiviral agents for treating a viral infection
CN108785687A (zh) * 2018-07-11 2018-11-13 西南大学 一种多刺激响应的协同抗肿瘤聚合物前药的制备方法
CN109045306A (zh) * 2018-11-07 2018-12-21 西南大学 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法
CN109364262A (zh) * 2018-11-07 2019-02-22 西南大学 一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNA H. F. ANDERSEN 等: "Long-Acting, Potent Delivery of Combination Antiretroviral Therapy", 《ACS MACRO LETT.》 *
ANTON A. A. SMITH 等: "Albumin−Polymer−Drug Conjugates: Long Circulating, High Payload Drug Delivery Vehicles", 《ACS MACRO LETT》 *
ZHENG-HONG PENG 等: "Dual-Function Polymeric HPMA Prodrugs for the Delivery of miRNA", 《MOL. PHARMACEUTICS》 *
刘艳红 等: "肿瘤微环境响应型智能纳米药物载体的研究进展", 《中国药科大学学报》 *
岳鑫业: "聚乙二醇-聚酯-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯三嵌段共聚物纳米粒基因载体的研究", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
林道舒: "基于聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的阳离子纳米载体及其对siRNA的体内外递送功效", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
韩尚聪: "基于聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的两亲性聚合物纳米粒的结构修饰与基因递送功效的研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
黄平升: "pH与氧化还原响应型聚两性离子纳米药物载体的构建与肿瘤靶向药物递送", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110183363B (zh) 2021-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103665384B (zh) 新型阳离子接枝共聚物及多重复合非病毒基因载体制备方法和应用
CN103834002A (zh) 基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用
CN105463024B (zh) 基于聚乙烯亚胺-环糊精的多功能超分子基因运载系统及其制备方法
CN103709400B (zh) 一种超支化聚乙烯亚胺接枝的聚丙氨酸共聚物及其制备方法
CN104840975B (zh) 一种靶向传递小干扰rna的超分子组装体及制备方法
US20190224318A1 (en) Preparation and Application of Novel Multifunctional Nanocomposite Material with new Photosensitizer
CN109880021B (zh) 聚合物及其制备方法、ROS响应型siRNA纳米胶束及其应用
CN112915205B (zh) 一种抗肿瘤光动力学增敏治疗的光敏剂/酶组合递送系统及其制备方法
CN105859990B (zh) 侧链含硫辛酰基的聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡及其应用
CN113679845A (zh) 一种基于一氧化氮的聚碳酸酯类载药纳米化疗增敏剂的制备方法及其应用
CN114306282B (zh) 一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用
CN104877092A (zh) 含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物及其制备和作为抗肿瘤药物载体的应用
CN110183363A (zh) 一种甲基丙烯酸-3,4-二硫代羟己酯的衍生物及其制备方法与应用
CN109851799B (zh) 一种c(RGDfk)环肽-壳聚糖硬脂酸嫁接物载药胶束及制备与应用
CN105330794B (zh) 具有主动‑被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物及其制备和应用
CN104650307B (zh) 基于PDEAEMA的pH敏感五嵌段线性聚合物及胶束
CN109096495A (zh) 一种酸敏感两亲性嵌段聚合物及合成方法和应用
CN106750273B (zh) 一种嵌段聚合物肿瘤放疗增敏剂及其制备方法
CN102532411B (zh) 一种用于非病毒基因载体材料的功能性寡聚物及应用
CN109988780A (zh) 基于甲基丙烯酸缩水甘油酯的高性能基因载体及其应用
CN106279678B (zh) 一种可共价载药的还原敏感性纳米胶束的制备
CN109400830A (zh) 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用
CN111848685B (zh) 一种两亲性pn=ps型含磷树冠大分子纳米胶束的制备方法及其药物载体应用
CN111991552B (zh) 一种基于角蛋白巯基—二硫键交换反应的硫化氢供体及其合成方法和应用
CN107496936A (zh) 一种两性小分子自组装靶向性纳米粒子载药系统及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210205

Termination date: 20210618

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee