CN114306282B - 一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肿瘤治疗领域,具体涉及一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用。本发明的增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法包括如下步骤:S1.合成聚合物链P‑ss‑D;S2.合成肉桂醛前药CA‑OH;S3.将氯化铁溶液或六水氯化钆溶液逐滴加入含有P‑ss‑D与CA‑OH的混合有机溶液中,搅拌均匀,透析除去多余的有机溶剂,之后微孔过滤,制得FCS颗粒;所述P‑ss‑D、CA‑OH、氯化铁、六水氯化钆之间的摩尔比为:1:4:3:1。本发明的载药纳米颗粒通过放大肿瘤细胞中的氧化还原失衡,从而增强铁死亡效果,达到癌症治疗的目的,具有靶向性和高效性。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗领域,具体涉及一种增强铁死亡效果的诊疗一体化载药纳米颗粒及其制备方法与应用。
背景技术
目前,临床上采用的系统性肿瘤治疗方法,如化疗,大多以凋亡通路作为靶点。然而肿瘤细胞表型多样性和上皮-间质转化诱导的多药耐药表明单一细胞死亡方式通常不能根除所有类型的癌细胞,导致肿瘤复发和转移。因此,探索新的治疗靶点在肿瘤治疗领域有着重要的意义,为联合多靶点肿瘤治疗提供基础。铁死亡作为近年来新发现的一种非凋亡细胞死亡形式,取得了广泛关注。其特征是以铁介导的氧化应激升高和致死性脂质过氧化物的积累。与主流抗肿瘤治疗中使用的常规程序性细胞死亡途径相比,铁死亡不受常见的肿瘤相关突变的影响,如抗凋亡蛋白的上调或促凋亡蛋白的下调。然而,铁死亡的效率严重受限于肿瘤微环境,过氧化氢(H2O2)水平不足及谷胱甘肽水平(GSH)过高阻碍了铁死亡的效果。有研究联合铁死亡药物与化疗药物如顺铂、阿霉素,来调节肿瘤细胞内氧化还原水平,从而增强铁死亡治疗效率。但这些调节作用相对较弱,且有化疗药物的干扰,无法真实反应铁死亡的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法及其应用,该材料通过放大肿瘤细胞中的氧化还原失衡,从而增强铁死亡效果,达到癌症治疗的目的,具有靶向性和高效性。
本发明采用以下技术方案实现本发明的目的:
本发明提供了一种增强铁死亡效果载药纳米颗粒的制备方法,包括如下步骤:
S1.合成聚合物链P-ss-D;
S2.合成肉桂醛前药CA-OH;
S3.将氯化铁溶液或六水氯化钆溶液逐滴加入含有P-ss-D与CA-OH的混合有机溶液中,搅拌均匀,透析除去多余的有机溶剂,之后微孔过滤,制得FCS颗粒;所述P-ss-D、CA-OH、氯化铁、六水氯化钆之间的摩尔比为:1:4:3:1。
进一步地,所述步骤S1合成聚合物链P-ss-D通过以下方法实现:
(1)1,3-二巯基-2-丙醇与1,3-二巯基丙醇、2,2-二硫代二吡啶发生聚合反应生成P-ss;1,3-二巯基-2-丙醇、1,3-二巯基丙醇、2,2-二硫代二吡啶之间的摩尔比为1:1:2.2;
(2)P-ss与N,N'-羰基二咪唑发生接枝反应生成P-ss-CDI;P-ss与N,N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1:20;
(3)P-ss-CDI与多巴胺和mPEG-NH2发生缩合反应生成P-ss-D;P-ss-CDI与多巴胺、mPEG-NH2之间的摩尔比为1:4:2。
进一步地,所述步骤S2合成肉桂醛前药CA-OH通过以下方法实现:
(1)肉桂醛与3-巯基丙酸发生缩合反应生成CA-S,肉桂醛与3-巯基丙酸的摩尔比为1:2.2;
(2)CA-S与多巴胺发生缩合反应生成CA-OH;CA-S与多巴胺的摩尔比为1:1。
本发明还提供了一种由本发明所述的制备方法制备得到的载药纳米颗粒。
进一步地,所述纳米颗粒的粒径为90~120nm。
本发明还提供了本发明所述增强铁死亡效果的载药纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种增强铁死亡效果的诊疗一体化材料,所述材料的主要有效成分为所述的增强铁死亡效果载药纳米颗粒。
本发明的有益效果为:本发明制得增强铁死亡效果的载药纳米颗粒;对肿瘤组织的高GSH水平位点实现特异性响应释药,从而在肿瘤部位释放大量的Fe3+和CA,增强铁死亡效率,对肿瘤组织具有杀伤作用,提高抗肿瘤效果;另外,该材料还具有成像效果,释放的Gd3+能作为对比剂对肿瘤组织进行特异性磁共振成像,便于在治疗过程中对肿瘤组织进行实时监测;此外,该材料还具有良好的生物相容性和可降解性,具有巨大的临床应用前景。
附图说明
图1为P-ss-D的合成路线示意图;
图2为P-ss-D的1H NMR图;
图3为CA-OH合成路线示意图;
图4为CA-OH的1H NMR图;
图5为FCS的粒径图;
图6为FCS在GSH孵育前后的粒径图;
图7为FCS的紫外吸收图;
图8为CS、FS、FCS在溶液水平消耗GSH柱状图;
图9为CS、FS、FCS在溶液水平产生·OH柱状图;
图10为MTT检测CS、FS、FCS对4T1的细胞毒性图;
图11为微孔板检测CS、FS、FCS消耗细胞内GSH定量图;
图12为微孔板检测CS、FS、FCS下调细胞内GPX4定量图;
图13为增强铁死亡效果载药纳米颗粒的体内治疗疗效图;
图14为体内治疗实验中各实验组小鼠体重变化曲线图;
图15为溶液水平FCS的T1加权MRI示意图;
图16为小鼠注射FCS前后的T1加权MRI示意图。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点,下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案。如无特殊说明,本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品,均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1
本实施例提供了一种增强铁死亡效果的诊疗一体化材料FCS的制备方法,具体步骤如下:
一、P-ss-D的合成
P-ss-D的合成过程主要包括四个步骤,其合成路线如图1所示,具体合成过程如下:
1、1,3-二巯基-2-丙醇的合成
将二硫化钠九水合物(Na2S·9H2O 24g,100mmol)溶解在12mL水溶液中,并向该反应液中加入二硫化碳(CS2,6.6mL,110mmol),该反应液在40℃搅拌反应5h,然后浓缩除去过量的二硫化碳,剩余的溶液用35mL水稀释,得到约33%的三硫代碳酸钠溶液,并在室温下向其中缓慢滴加1,3-二氯2-丙醇(4.61g,35mmol),将反应液在60℃下搅拌反应5h。反应结束后,停止加热,使溶液冷却至室温,然后用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。收集水相并向其中缓慢滴加浓硫酸将其酸化,然后用乙醚(3×75mL)萃取。用水(2×50mL)进一步洗涤有机相萃取物,并用无水硫酸镁干燥,得到浅棕色油状的粗产物,通过柱色谱法对其进行进一步纯化,将所得产物以10:7的体积比分别在正己烷和氯仿中洗脱,得到的无色液体的产物为1,3-二巯基-2-丙醇(1.56g,36%)。
2、P-ss的合成
将1,3-二巯基-2-丙醇(0.34g,2.74mmol)和1,3-二巯基丙醇(0.29g,2.74mmol)加入带有磁力搅拌器的烧瓶中,加入2mL无水二氯甲烷使之溶解,随后加入2,2-二硫代二吡啶(1.26g,5.74mmol),最后加入1滴冰醋酸催化反应。反应混合物在氮气保护下于25℃搅拌反应4h。然后将悬浊液溶于DMF(500μL)中,并从大量的冰乙醚中沉淀出来,将浅黄色沉淀重溶在DMF中,再次沉淀至冰乙醚中,产物真空干燥,得的浅黄色蜡状固体为P-ss(0.35g,58%)。
3、P-ss-CDI的合成
将P-ss(300mg,0.1mmol)和N,N'-羰基二咪唑(CDI,500mg,3mmol)溶解在DMF中,反应液在氮气保护下室温搅拌反应24h,得到蜡状溶液。将该蜡状溶液滴加到大量的冰乙醚沉淀,反复沉淀两次,产物真空干燥后获得的浅黄色蜡状固体为P-ss-CDI(0.22g,45%)。
4、P-ss-D的合成
将三乙胺(55mg,0.54mmol)和多巴胺(77.2mg,0.41mmol)溶解在DMF中,并将该反应液在氮气保护下于室温搅拌4h。然后,将P-ss-CDI(276mg,0.14mmol)溶于2mL DMF后并滴加到上述体系中,向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶(16.6mg,0.14mmol)和mPEG-NH2(407mg,0.20mmol),并将混合液于氮气保护下在40℃搅拌反应4h。反应液用大量的冰乙醚中反复沉淀两次,并在真空下干燥,得到浅黄色固体,即为P-ss-D(0.15g,68.4%)。
对P-ss-D进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析,如图2所示,P-ss-D的1H NMR图谱字母标记了归属于P-ss-D的质子氢。
二、CA-OH的合成
CA-OH的合成过程主要包括两个步骤,其合成路线如图3所示,具体合成过程如下:
1、CA-S的合成
将肉桂醛(6.49g,49.1mmol)和3-巯基丙酸(11.44g,108.02mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中,冰浴下加入两滴三氟乙酸,在0℃避光搅拌反应24小时后,得到产物,用水和正己烷交替洗涤,将产物真空干燥过夜后得到的白色固体即为CA-S。
2、CA-OH的合成
向CA-S(1mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)(1.1mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(1.1mmol),反应液0℃下搅拌反应30分钟,并在室温下搅拌1.5小时。随后加入三乙胺(3mmol)和多巴胺(1mmol),并将反应液在室温搅拌过夜。反应结束后,向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤,并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂后,产物通过快速柱色谱法纯化,得到CA-OH。
对CA-OH进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析,如图4所示,CA-OH的1HNMR图谱字母标记了归属于CA-OH的质子氢。
三、FCS颗粒的制备
以两亲性聚合物P-ss-D为原料,采用纳米沉淀法制备了FCS颗粒,具体方法如下:
以两亲性聚合物P-ss-D为原料,采用纳米沉淀法制备了FCS颗粒。先将P-ss-D(20mg)、CA-OH(7.2mg)溶于2.0mL DMSO中,然后逐滴加入12ml超纯水中搅拌1h,随后将FeCl3(2mg)及六水氯化钆(GdCl3·6H2O 2mg)溶于300μL超纯水中逐滴加入颗粒溶液中。搅拌1h后,将溶液转入透析袋(MWCO7000)中,在超纯水中透析24h以除去DMSO,之后使用0.22μm过滤器过滤,得到FCS颗粒。
上述实施例中的缩写表示的含义具体如下:
实施例2增强铁死亡效果载药纳米颗粒的表征
本实施例以实施例1中制得的FCS或GCS颗粒原料,鉴定其理化性质。
1、利用动态光散射仪(Dynamic light scattering,DLS)检测增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS的粒径,其粒径分布如图5所示,可见,大部分FCS的粒径集中在90~120nm内,粒径为100nm左右的FCS居多。为探究其谷胱甘肽(GSH)响应效能,测量与GSH共孵育前后FCS的粒径,如图6所示,大部分FCS在孵育前的粒径为100nm作用,孵育后的粒径降到10nm作用,证明FCS颗粒有良好的GSH响应解聚能力。
2、利用紫外分光光度计检查载药纳米颗粒FCS的紫外吸收峰,如图7所示。可见,在270nm处及550-700nm处有吸收峰,与肉桂醛前药(CA-OH)的紫外吸收峰及Fe3+螯合特征峰吻合,证明成功装载了CA-OH并螯合了Fe3+。
实施例3本发明载药纳米颗粒FCS的消耗GSH和产生·OH的能力
试验一:增强铁死亡效果的载药纳米颗粒FCS在溶液水平消耗谷胱甘肽(GSH)试验。
二硝基苯甲酸(DTNB)可与GSH反应生成黄色物质。将实施例1的FCS(同时包含P-ss-D,Fe3+和CA-OH)、FS(只包含P-ss-D和Fe3+)、CS(只包含P-ss-D和CA-OH)、PBS分别与GSH水溶液(50μg/mL)混合,37℃孵育12h,测定细胞外GSH消耗情况。加入500μL DTNB(50μg/mL),5min后在412nm处用紫外分光光度法测定吸光度。
测试结果如图8所示,FCS组的GSH水平明显低于FS、CS组,而前三者皆低于PBS组,说明本发明载药纳米颗粒FCS具有良好的消耗GSH的能力。
本试验是中对照纳米颗粒FS制备方法与本发明纳米颗粒FCS的唯一区别在于:不添加CA-OH;对照纳米颗粒CS制备方法与本发明纳米颗粒FCS的唯一区别在于:不添加FeCl3。
试验二:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS在溶液水平产生·OH试验。
在芬顿反应中,对苯二甲酸可被·OH快速氧化,生成具有荧光的物质。将100μLFCS、FS、CS、PBS,与50μL H2O2(100mM)和100μL对苯二甲酸(50μM)混合,在37℃下孵育12h,以定量细胞外·OH的水平。使用荧光分光光度计,采用310nm激发光在425nm处测量荧光。
测试结果如图9所示,FCS组与FS组的·OH水平明显高于CS组及PBS组,说明实验组FCS具有良好的产生·OH的能力。
实施例4本发明载药纳米颗粒FCS的体外细胞增强铁死亡抗肿瘤效果验证试验一:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS对4T1细胞的杀伤效果。
以鼠源性乳腺癌细胞系4T1细胞作为实验对象,通过含有不同浓度FCS药物的培养基对上述细胞进行孵育,作为试验组,并以添加FS、CS培养基作为对照组,借助MTT法对上述经孵育后的细胞活性进行检测,以分析增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS对4T1细胞的杀伤效果,具体试验过程如下:
将4T1细胞接种到96孔板(8000细胞/孔),孵育24h后,吸弃上清,分别加入用无血清的RPMI 1640培养基稀释至不同Fe3+/CA浓度梯度(60μM,45μ,30μM,23μM,15μM,7.5μM,3.8μM,2μM)的增强铁死亡效果载药纳米颗粒(FCS),对照组加入相同Fe或CA浓度的FS及CS,并以不添加药物的无血清的RPMI 1640培养基作为空白对照组,每组设6个复孔。37℃、5%CO2条件下,药物孵育24h。孵育时间结束后,将噻唑蓝(MTT)试剂溶解在PBS中至浓度0.5mg/mL,将96孔板中含药培养基替换为含MTT的PBS溶液,37℃、5%CO2条件下,孵育4h;吸去含MTT试剂的PBS,每孔加入0.15mL DMSO溶解甲臜结晶,震荡30min,微孔检测仪检测490nm/570nm吸收值;根据实验组与空白对照组的吸收值比值计算实验组的细胞活性。
测试结果如图10所示,FCS对4T1两种肿瘤细胞的杀伤强于FS、CS,这表明本发明的本发明载药纳米颗粒FCS具有良好的杀伤肿瘤细胞效果。
试验二:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS降低肿瘤细胞内GSH水平。
选取4T1细胞系用于探究增强铁死亡效果载药纳米颗粒增强对肿瘤细胞的铁死亡效应。以FCS(Fe3+/CA=30μM)为实验组,FS(Fe3+=30μM)、CS(CA=30μM)、PBS为对照组,将4T1细胞与以上纳米颗粒共同培养12h。用GSH荧光探针ThiolTracker Violet与细胞共孵育,使用酶标仪定量检测肿瘤细胞的荧光强度。
实验结果如图11所示,GSH水平在FCS组中最低,FS、CS组其次,在PBS组中最高,表明增强铁死亡载药纳米颗粒FCS能有效降低肿瘤细胞内GSH水平。
试验三:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS下调肿瘤细胞内谷胱甘肽过氧化物酶水平。
利用谷胱甘肽过氧化物酶检测试剂盒检测增强铁死亡效果载药纳米颗粒在4T1细胞内下调GPX4的情况,具体操作为:设置FCS、FS、CS、PBS四个组,将4T1细胞和上述四组药物分别孵育12h,按照试剂盒说明书操作,最后使用酶标仪定量肿瘤细胞内GPX4水平。
试验结果如图12所示,在FCS组中观察到最明显的GPX4活性下调,FS组与CS组其次,PBS组作为对照反映细胞内正常GPX4水平。这证明了FCS能有效下调GPX4。
试验四:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS的抗肿瘤效果动物试验。
取24只植有4T1皮下肿瘤模型的BALB/C小鼠,随机分为4组,每组6只小鼠。分别尾静脉注射100μL的PBS、100μL CS(CA:11mg/kg)、100μL FS(Fe3+:5mg/kg)和100μL FCS(CA:11mg/kg;Fe:5mg/kg),每两天给一次药,一共给四次药,对小鼠进行为期14d的治疗实验。在整个治疗过程中,每两天是用卡尺对肿瘤的体积进行测量,并检测各实验组小鼠体重变化。肿瘤体积的计算公式如下:体积(mm3)=0.5×长×宽2。
试验结果如图13所示,PBS组肿瘤生长最为迅速。CS组和FS组对肿瘤生长具有一定的抑制效果。而FCS组对肿瘤生长具有更为明显的抑制作用,这是由于本发明的增强铁死亡效果载药纳米颗粒通过改善肿瘤部位的氧化还原状态,增强肿瘤部位的铁死亡效应,实现对肿瘤的治疗效果。如图14所示,在整个治疗过程中,各组小鼠体重未出现明显变化,证明了增强铁死亡效果载药纳米材料具有良好的生物相容性。
实施例5本发明增强铁死亡效果载药纳米颗粒的磁共振成像效果
本实施例将从溶液水平及动物水平来说明实施例1中的增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS的具有磁共振成像能力。
试验一:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS在溶液水平的磁共振成像。
配置含有不同浓度Gd3+的FCS溶液(0.2mM,0.1mM,0.05mM,0.025mM,0.0125mM),分别在不含GSH及含10mM GSH的条件下孵育12h。然后进行磁共振成像(重复时间:600ms;回波时间:12ms;翻转角:3°、18°;层厚:3mm),获取T1加权图像,计算弛豫率。
如图15所示,GSH孵育组的信号T1显著增强,说明FCS有良好的GSH响应效能及磁共振成像效果,可实现靶向释放成像。
试验二:增强铁死亡效果载药纳米颗粒FCS在动物水平的磁共振成像。
取5只4T1荷瘤小鼠,尾静脉注射FCS(Gd3+浓度2mg/kg),在注射前及注射后2h,4h,8h,12h,24h在室温下使用配有软线圈的3.0T MRI扫描仪(Verio,Siemens,Erlangen,Germany)进行扫描(重复时间:600ms,回波时间:12ms),获取T1加权图像。然后用内置工作站分析T1加权图像,采用同一冠状面上肢肌肉信号和肿瘤部位信号进行统计分析。
如图16所示,小鼠肿瘤部分的信号随时间变化而变化,在4h时达到最高,之后缓慢下降。说明FCS可到达肿瘤部位,实现肿瘤靶向成像。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S1所述合成聚合物链P-ss-D通过以下方法实现:
(1)1,3-二巯基-2-丙醇与1,3-二巯基丙醇、2,2-二硫代二吡啶发生聚合反应生成P-ss;1,3-二巯基-2-丙醇、1,3-二巯基丙醇、2,2-二硫代二吡啶之间的摩尔比为1:1:2.2;
(2)P-ss与N,N'-羰基二咪唑发生接枝反应生成P-ss-CDI;P-ss与N,N'-羰基二咪唑之间的摩尔比为1:20;
(3)P-ss-CDI与多巴胺和mPEG-NH2发生缩合反应生成P-ss-D;P-ss-CDI与多巴胺、mPEG-NH2之间的摩尔比为1:4:2。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于,步骤S2所述合成肉桂醛前药CA-OH通过以下方法实现:
(1)肉桂醛与3-巯基丙酸发生缩合反应生成CA-S,肉桂醛与3-巯基丙酸的摩尔比为1:2.2;
(2)CA-S与多巴胺发生缩合反应生成CA-OH;CA-S与多巴胺的摩尔比为1:1。
4.一种由权利要求1~3任一项所述的制备方法制备得到的载药纳米颗粒。
5.根据权利要求4所述载药纳米颗粒,其特征在于,所述纳米颗粒的粒径为90~120nm。
6.根据权利要求4或5所述的载药纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.一种增强铁死亡效果的诊疗一体化材料,其特征在于,所述材料的主要有效成分为权利要求4或5所述的载药纳米颗粒。
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