CN106905532A - 侧链带pamam的聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了侧链带PAMAM的聚合物胶束及其制备方法。聚合物胶束是侧链带有G2.0‑PAMAM的聚合物乙缩醛‑聚乙二醇‑聚己内酯‑G2.0(Acetal‑PEO‑b‑PCL‑G2.0)，其中G2.0代表2代的聚酰胺‑胺型树枝状大分子(G2.0‑PAMAM)。本发明提供的基于点击化学的制备方法产率高、副反应少、反应条件温和、分离提纯简单、环境污染小，合成的聚合物胶束粒径较小，且表面带有大量正电荷，作为siRNA载体性能优越，具有良好的应用前景。

Description

侧链带PAMAM的聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子化学、生物医用材料及纳米技术研究领域，更具体地，涉及侧链带PAMAM的聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，在癌症的临床治疗中，肿瘤化疗仍然是其主要的治疗手段，但其效果却受到了肿瘤细胞耐药性的限制。肿瘤细胞对化疗药物所产生的多药耐药(multidrug resistance，MDR)是导致癌症临床治疗失败的重要原因。研究表明很多类型的肿瘤细胞的耐药机制均与其细胞膜上过量表达P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)有关。近年来发展起来的小干扰RNA(small interferin RNA，siRNA)技术因其特异性强、易包封、安全高效而显示出广阔的应用前景。研究表明，只需将抗MDR的siRNA导入细胞就可以有效的抑制P-gp的表达，从而逆转肿瘤多药耐药性。但另一方面，由于siRNA分子本身在生理环境中易降解，血液循环的半衰期短，进入细胞的能力弱，因此siRNA的系统给药问题成为其在治疗中应用的主要障碍。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供一种基于点击化学合成的侧链带PAMAM的聚合物胶束，该聚合物胶束利用聚合物载体这一类有前途的siRNA输送体系，该siRNA输送体系在水溶液中，水溶性阳离子聚合物载体可以通过静电相互作用与siRNA形成纳米尺度的复合物，从而保护siRNA，提高进入细胞的能力；聚酰胺-胺型树枝状高分子(Polyamidoaminedendrimer，PAMAM)由于其独特的树枝状结构和较强的质子化能力而使其具有很好的siRNA传递性能；本发明利用点击化学合成了这一种侧链带有G2.0-PAMAM的聚合物，并最终制成了聚合物胶束，通过对胶束粒径、Zeta电位以及临界胶束浓度等方面性质的表征，证明了其具有载siRNA的性质，为进一步研究做了巨大的贡献。
本发明提供了一种基于点击化学合成的侧链带PAMAM的聚合物胶束，其特征在于，所述聚合物胶束是侧链带有G2.0-PAMAM的聚合物乙缩醛-聚乙二醇-聚己内酯-G2.0(Acetal-PEO-b-PCL-G2.0)，其中，G2.0代表2代的聚酰胺-胺型树枝状大分子(G2.0-PAMAM)，所述聚合物胶束的化学结构式如下所示：
本发明还提供了一种基于点击化学合成侧链带PAMAM的聚合物胶束的方法，所述方法包括以下步骤：1)聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)的合成：将乙缩醛-聚乙二醇和辛酸亚锡溶解于甲苯，得到第一混合物，然后将ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯加入到所述第一混合物中，在惰性气体保护下进行反应，引发ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯发生开环聚合反应，将所得产物在冰乙醚里沉淀，得到固体聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)；2)聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)的合成：将聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)、NaN3溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在惰性气体保护下进行反应，将反应产物透析纯化，然后经冻干得到侧链带有叠氮基团的聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)；3)PAMAM-G2.0树枝状大分子的合成：将3-炔丙胺溶于甲醇中，然后向溶液中滴加丙烯酸甲酯，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第二混合物过硅胶柱进行提纯，得到淡黄色液体PAMAM-G0.5，将得到的PAMAM-G0.5溶于甲醇中，向溶液中滴加乙二胺，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第三混合物溶于甲醇并且在冰乙醚里沉淀以除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G1.0；将所述PAMAM-G1.0溶于甲醇中，然后向溶液中滴加丙烯酸甲酯，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第四混合物过硅胶柱进行提纯，得到淡黄色液体PAMAM-G1.5，将得到的PAMAM-G1.5溶于甲醇中，向溶液中滴加乙二胺，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第五混合物溶于甲醇并且在冰乙醚里沉淀以除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G2.0；4)利用点击化学合成聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0：将聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)和PAMAM-G2.0溶于二甲基亚砜(DMSO)中得到混合液，在氩气保护下，将五水硫酸铜溶液和抗坏血酸钠溶液依次滴加到所述混合液中以发生反应，将所得的第六混合物进行透析、冻干，得到黄褐色粉末Acetal-PEO-b-PCL-G2.0；5)聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0胶束的制备：将聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0溶于二甲基亚砜(DMSO)中配置成溶液并且进行溶胀，在搅拌下滴加超纯水得到胶束粗产品，然后将胶束粗产品透析，对透析液进行超滤、冻干，制得所述聚合物胶束。
在上述方法中，其中，在步骤1)中，乙缩醛-聚乙二醇、辛酸亚锡、ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯的摩尔比为1:0.05:10:5，乙缩醛-聚乙二醇与甲苯的用量比为1mmol：25mL。
在上述方法中，其中，在步骤2)中，聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol:60mL。
在上述方法中，其中，在步骤3)的合成PAMAM-G0.5的反应中，3-炔丙胺、丙烯酸甲酯与甲醇的摩尔比为1:4:20。
在上述方法中，其中，在步骤3)的合成PAMAM-G1.0的反应中，PAMAM-G0.5、乙二胺与甲醇的摩尔比为1:15:20，并且其中，在将所得的第三混合物溶于甲醇时，所述第三混合物和甲醇的体积比为1:2。
在上述方法中，在步骤3)的合成PAMAM-G1.5的反应中，PAMAM-G1.0、丙烯酸甲酯与甲醇的摩尔比为1:8:15。
在上述方法中，在步骤3)的合成PAMAM-G2.0的反应中，PAMAM-G1.5、乙二胺与甲醇的摩尔比为1:20:50，并且其中，在将所得的第五混合物溶于甲醇时，所述第五混合物和甲醇的体积比为1:2。
在上述方法中，其中，在步骤4)中，聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)、PAMAM-G2.0与二甲基亚砜的摩尔比为1:5:100。
在上述方法中，其中，在步骤5)中，聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0、二甲基亚砜与超纯水的用量比为5mg:1ml:15ml。
本发明的优点是：
1)在聚合物的合成过程中，主要涉及到开环聚合反应，Michael加成反应和点击反应，以上几种反应机理明确，反应条件成熟，操作简单，且应用广泛。其中点击反应作为一种重要的化学反应，即在Cu(I)化合物催化叠氮化合物与炔基化合物反应生成1,2,3-三唑五元环化合物，该方法具有产率高、副反应少、反应条件温和、分离提纯简单、环境污染小等特点，因此得到了广泛的运用。特别是在功能聚合物、生物大分子、表面修饰、生物和化学传感器等方面取得了瞩目的成就；
2)PAMAM作为一类树枝状大分子，具有较强的质子化能力，因此具有很好的siRNA传递性能；不同代数的PAMAM分子，载siRNA的能力不同，因此可以实现siRNA传递系统的优化；并且合成过程简单，易于分离提纯，产率高；
3)最终合成的聚合物胶束，粒径较小，且表面带有大量正电荷，作为siRNA载体性能优越，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明中所合成的各种聚合物的FT-IR图。
图2为本发明所合成的聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0的NMR图。
图3为本发明制备的聚合物胶束的粒径分布图。
图4为本发明制备的胶束在测定CMC时的荧光分光光度图。
图5为本发明制备的胶束在测定CMC时所作的数据处理图。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
基于点击化学合成的侧链带PAMAM的聚合物胶束是侧链带有G2.0-PAMAM的聚合物乙缩醛-聚乙二醇-聚己内酯-G2.0(Acetal-PEO-b-PCL-G2.0)，其中G2.0代表2代的聚酰胺-胺型树枝状大分子(G2.0-PAMAM)，该聚合物胶束的化学结构式如下所示：
该聚合物胶束的制备方法的步骤如下：
1)聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)的合成
称取2g的乙缩醛-聚乙二醇(Acetal-PEO)、3mg的辛酸亚锡溶解于10mL甲苯中；再称取0.64g的ε-己内酯和0.37g的α-溴代-ε-己内酯，在氮气保护下，加入到溶解有Acetal-PEO)和辛酸亚锡的甲苯中，于140℃反应24h，将所得产物在200mL的冰乙醚里进行沉淀，最终得到固体产物Acetal-PEO-P(α–Br-CL)，称重为2.8g，产率为93.3％，其中，乙缩醛-聚乙二醇(Acetal-PEO)为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，甲苯为溶剂。使用凝胶渗透色谱仪(Waters 1525，美国Waters公司)测定聚合物的分子量，Mn＝22391，PDI＝1.42。计算得出y＝4，z＝29。反应式如下所示：
式中：x为125，Sn(Oct)2为辛酸亚锡。
2)聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)的合成
将1g的聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)与30mg的NaN3溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下，80℃搅拌反应24h。所得产物在3500分子量的透析袋中经透析纯化，除去未反应的NaN3和残留溶剂DMF。在冷冻干燥机里冻干，最终得到Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)，称重为0.93g，产率为92.9％。反应式如下所示：
3)PAMAM-G2.0树枝状大分子的合成
①PAMAM-G1.0的合成
称取1.1g的3-炔丙胺，将其溶于10mL的甲醇中，向溶液中滴加6.5mL丙烯酸甲酯，优选地，丙烯酸甲酯是重蒸过的。在氩气保护下，于30℃搅拌48～72h。旋干溶剂，将所得混合物过硅胶柱，在石油醚/乙酸乙酯(体积比为2/1)的展开剂下，纯化得到淡黄色液体PAMAM-G0.5，称重为2.8g，产率为84.8％。称取0.92g的PAMAM-G0.5，溶于5mL的甲醇中，向溶液中滴加5.0mL乙二胺。在氩气保护下，于30℃搅拌48～72h。将溶剂旋干，所得混合物溶于2mL甲醇，在150mL的冰乙醚里沉淀，除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G1.0，称重为1.23g，产率为92.3％。
②PAMAM-G2.0的合成
称取1.13g的PAMAM-G1.0，将其溶于10mL的甲醇中，向溶液中滴加2.5mL的丙烯酸甲酯，优选地，丙烯酸甲酯是重蒸过的。在氩气保护下，于30℃搅拌48～72h。旋干溶剂，将所得混合物过硅胶柱，在乙酸乙酯/甲醇为(体积比为10/1)的展开剂下纯化，得到淡黄色液体PAMAM-G1.5，称重为2.35g，产率为92.1％。称取1.35g的PAMAM-G1.5，溶于5mL的甲醇中，向溶液中滴加2.8mL乙二胺。在氩气保护下，于30℃搅拌48～72h。旋干溶剂，所得混合物按体积比1:1溶于甲醇，在冰乙醚里沉淀，除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G2.0，称重为1.42g，产率为89.3％。反应式如下所示：
4)利用点击化学合成聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0
称取0.1g的聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)和16.3mg的PAMAM-G2.0，溶于10mL的DMSO中，用氩气保护。称取8.85mg的抗坏血酸钠和5.5mg的五水硫酸铜，分别溶于1ml蒸馏水中，制成水溶液，作为反应的催化剂。在氩气保护下，将五水硫酸铜溶液和抗坏血酸溶液依次滴加到上述DMSO溶液中，在80℃下反应24h。将所得混合物在分子量3500的透析袋中进行透析，除去DMSO和未反应的PAMAM-G2.0。经冻干，最终得到黄褐色粉末Acetal-PEO-b-PCL-G2.0，称重为103mg，产率为91.3％。反应式如下所示：
图1为本发明所合成的聚合物的FT-IR图。图中表明：聚合物侧链的-Br先是被-N3取代，接着发生点击化学反应，-N3完全反应，最终生成Acetal-PEO-b-PCL-G2.0。
图2为本发明所合成的聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0的NMR图。图中显示为Acetal-PEO-b-PCL-G2.0的核磁共振氢谱，虽无明显的G2-PAMAM的峰，但结合图1的红外谱图，亦可证明结构正确。
5)聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0胶束的制备：
称取20mg聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0溶于4mL的DMSO中，溶胀24h。将上述溶液放于250mL的圆底烧瓶里，剧烈搅拌下，向其滴加60mL超纯水，得到胶束粗产品。在分子量3500的透析袋中透析24h。取出透析液超滤10次(冷冻离心机5000r/min，每次进行20min)，最终得到3～4mL胶束。取出0.5mL胶束冻干，所得粉末称重为2mg，经计算得出胶束溶液的浓度为4mg/mL。
聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0胶束的表征：
1)胶束的粒径和Zeta电位的测定
首先，先量取0.5mL的浓度为4mg/mL的胶束溶液，溶于3.5mL的超纯水中，配制成0.5mg/mL的溶液。使用Nano ZS激光纳米粒度测定仪测定胶束的粒径为208.3±15nm，Zeta电位为20.5±0.5mV。
图3为本专利所制聚合物胶束的粒径分布图。图中表明：聚合物胶束的粒径为208.3±15nm，成胶束性质良好。
2)胶束的临近胶束浓度(CMC)的测定。
本发明采用芘(Pyrene)增溶法测定聚合物胶束的临界胶束浓度。首先，准确量取1mL的浓度为4mg/mL的胶束溶液，加去离子水配制成250μg/mL的胶束溶液16mL。然后，准确称量10.017mg的固体芘，加丙酮配制成1×10-6mol/L的溶液10mL。将180μL芘的丙酮溶液溶于棕色玻璃瓶中，避光通风，将丙酮挥干，使得瓶中含芘1.8×10-6mol。配制不同浓度(μg/mL)梯度的胶束溶液各5mL，浓度分别为0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2.5、5、7.5、10、25、50、75、100、250μg/mL。分别向18个棕色瓶中加入以上浓度的胶束溶液3mL，避光的条件下，摇床内37℃平衡24h。最后，使用荧光分光光度计测定发射波长在393nm下300-360nm范围内的激发光谱(激发、发射狭缝均为5nm)。
图4为本发明制备的胶束在测定CMC时的荧光分光光度图。图中表明：特征吸收峰发生偏移，证明胶束浓度较高时，芘被包进胶束中。芘的表面环境发生改变导致峰的偏移。
图5为本发明制备的胶束在测定CMC时所作的数据处理图。取荧光强度I338/I335对LgC(胶束浓度)作图，所得图的拐点为临界胶束浓度，最终计算出临界胶束浓度(CMC)为33.8μg/mL。

Claims (10)

1.一种基于点击化学合成的侧链带PAMAM的聚合物胶束，其特征在于，所述聚合物胶束是侧链带有G2.0-PAMAM的聚合物乙缩醛-聚乙二醇-聚己内酯-G2.0(Acetal-PEO-b-PCL-G2.0)，其中，G2.0代表2代的聚酰胺-胺型树枝状大分子(G2.0-PAMAM)，所述聚合物胶束的化学结构式如下所示：
2.一种基于点击化学合成侧链带PAMAM的聚合物胶束的方法，所述方法包括以下步骤：
1)聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)的合成：将乙缩醛-聚乙二醇和辛酸亚锡溶解于甲苯，得到第一混合物，然后将ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯加入到所述第一混合物中，在惰性气体保护下进行反应，引发ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯发生开环聚合反应，将所得产物在冰乙醚里沉淀，得到固体聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)；
2)聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)的合成：将聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)、NaN3溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在惰性气体保护下进行反应，将反应产物透析纯化，然后经冻干得到侧链带有叠氮基团的聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)；
3)PAMAM-G2.0树枝状大分子的合成：将3-炔丙胺溶于甲醇中，然后向溶液中滴加丙烯酸甲酯，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第二混合物过硅胶柱进行提纯，得到淡黄色液体PAMAM-G0.5，将得到的PAMAM-G0.5溶于甲醇中，向溶液中滴加乙二胺，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第三混合物溶于甲醇并且在冰乙醚里沉淀以除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G1.0；
将所述PAMAM-G1.0溶于甲醇中，然后向溶液中滴加丙烯酸甲酯，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第四混合物过硅胶柱进行提纯，得到淡黄色液体PAMAM-G1.5，将得到的PAMAM-G1.5溶于甲醇中，向溶液中滴加乙二胺，在惰性气体保护下搅拌48-72h，旋干溶剂，将所得的第五混合物溶于甲醇并且在冰乙醚里沉淀以除去未反应的乙二胺，得到淡黄色液体产物PAMAM-G2.0；
4)利用点击化学合成聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0：将聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)和PAMAM-G2.0溶于二甲基亚砜(DMSO)中得到混合液，在氩气保护下，将五水硫酸铜溶液和抗坏血酸钠溶液依次滴加到所述混合液中以发生反应，将所得的第六混合物进行透析、冻干，得到黄褐色粉末Acetal-PEO-b-PCL-G2.0；
5)聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0胶束的制备：将聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0溶于二甲基亚砜(DMSO)中配置成溶液并且进行溶胀，在搅拌下滴加超纯水得到胶束粗产品，然后将胶束粗产品透析，对透析液进行超滤、冻干，制得所述聚合物胶束。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤1)中，乙缩醛-聚乙二醇、辛酸亚锡、ε-己内酯和α-溴代-ε-己内酯的摩尔比为1:0.05:10:5，乙缩醛-聚乙二醇与甲苯的用量比为1mmol：25mL。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤2)中，聚合物Acetal-PEO-P(α-Br-CL)与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为1mmol:60mL。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤3)的合成PAMAM-G0.5的反应中，3-炔丙胺、丙烯酸甲酯与甲醇的摩尔比为1:4:20。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤3)的合成PAMAM-G1.0的反应中，PAMAM-G0.5、乙二胺与甲醇的摩尔比为1:15:20，并且其中，在将所得的第三混合物溶于甲醇时，所述第三混合物和甲醇的体积比为1:2。
7.根据权利要求2所述的方法，在步骤3)的合成PAMAM-G1.5的反应中，PAMAM-G1.0、丙烯酸甲酯与甲醇的摩尔比为1:8:15。
8.根据权利要求2所述的方法，在步骤3)的合成PAMAM-G2.0的反应中，PAMAM-G1.5、乙二胺与甲醇的摩尔比为1:20:50，并且其中，在将所得的第五混合物溶于甲醇时，所述第五混合物和甲醇的体积比为1:2。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤4)中，聚合物Acetal-PEO-b-P(α-N3-CL)、PAMAM-G2.0与二甲基亚砜的摩尔比为1:5:100。
10.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤5)中，聚合物Acetal-PEO-b-PCL-G2.0、二甲基亚砜与超纯水的用量比为5mg:1ml:15ml。
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