CN1616074A - 灵芝孢子油脂肪乳剂 - Google Patents
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Abstract
灵芝孢子油脂肪乳剂,涉及一种治疗肿瘤的药物,是以中药灵芝提取的孢子油为主要成分的脂肪乳剂。该药物可以制成100ml的脂肪乳剂中含有灵芝孢子油2.0-8.0g、脂肪油3.0-18.0g、乳化剂0.8-10g、等渗剂0.5-6.0g,余为注射用水。本品既能发挥灵芝孢子油抗肿瘤的效果,也有脂肪油营养补充剂的作用,适用于危重肿瘤病人急救和肿瘤病人术后营养补充;可用于动、静脉注射,灵芝孢子油直接进入人体血液,起效快,吸收较完全;原料易得,工艺简单,适于大规模地投入批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肿瘤的药物,具体是一种以中药灵芝提取的孢子油为主要成分的脂肪乳剂。
背景技术
从八十年代开始,日本已开始对灵芝进行抗肿瘤方面的基础研究;到九十年代,美国、日本等国将灵芝应用至临床,用于癌症及AIDS(艾滋病)治疗方面,得到了国际研究学者的广泛注意。灵芝的主要有效成分包括三萜类、多糖类、灵芝酸、核苷类等;灵芝酸具有强烈的药理活性,能毒杀肿瘤细胞;三萜类、多糖类能破坏癌细胞的端粒酶,肿瘤的生长就会得到控制并逐渐缩小。灵芝孢子油是采用现代科学技术从中药灵芝的孢子粉中提取而得,它高度浓缩了灵芝孢子的有效成分,富含三萜类和灵芝酸类有效成分,现市场已有供应,并以灵芝孢子油为主要成分制成灵芝孢子油软胶囊上市。用作于肿瘤的抑制与预防、肿瘤术后恢复、增强免疫力等。但它是口服剂,服后通过肠胃道吸收起作用,不能直接进入人体的血液,目前未见到灵芝孢子油注射用剂型的文献报道和产品。灵芝孢子油的性状是非水溶性的,所以制备普通的注射剂是有相当难度的,为此,本发明是解决如何制备灵芝孢子油的注射用剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种灵芝孢子油注射用剂型,可以用于动、静脉注射。用于肿瘤的抑制与预防,肿瘤术后恢复增强免疫力。
为实施本发明的目的,所采用的技术方案:这种治疗肿瘤的药物是制成含有灵芝孢子油的脂肪乳剂。
该药物可以是制成每100ml的脂肪乳剂中含有
灵芝孢子油 2.0-8.0g
脂肪油 3.0-18.0g
乳化剂 0.8-10.0g
等渗剂 0.5-6.0g
余为注射用水。
所说的脂肪油可为营养补充剂,现已有脂肪乳剂的产品广泛用于临床,适用于危重肿瘤病人急救和肿瘤病人术后营养补充等,脂肪油可以是一切国家药品食品监督局批准药用的注射用脂肪油,本发明优选采用注射用大豆油;所说的乳化剂可以用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、普流罗尼(也称伯洛沙姆)、海藻酸盐、聚甘油棕榈酸二醇等,本发明优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂;等渗剂也称等张剂,可以用甘油、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖等,本发明优选甘油,目的是使制剂的渗透压接近于人体的生理渗透压。本发明所说的灵芝孢子油脂肪乳剂的较佳的组成是每100ml的脂肪乳剂中含有
灵芝孢子油 2.0-8.0g
注射用大豆油 3.0-8.0g
蛋黄卵磷脂 0.8-1.8g
注射用甘油 0.5-2.3g
余为注射用水。
在灵芝孢子油脂肪乳剂中还可以添加适量的抗氧剂,使减低乳剂中脂质过氧化物的含量,抗氧剂可采用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等钠盐,或维生素A、维生素C或维生素E等,用量为100ml脂肪乳中添加1~1000mg。
本发明所提供的灵芝孢子油脂肪乳剂的优点是:
1.既能发挥灵芝孢子油抗肿瘤的效果,又有脂肪油作为营养补充剂的作用,适用于危重肿瘤病人急救和肿瘤病人术后营养补充。
2.可以用于动、静脉注射,灵芝孢子油可直接进入人体血液,起效快,吸收较完全。
2.原料易得,灵芝孢子油已有市场供应,工艺简单,可用常规的生产设备和工艺制备,适合于具GMP生产注射剂的药厂大规模地投入批量生产。
下面用药效试验证明本发明所提供的药物对于治疗肿瘤的效果。
A、外抗肿瘤实验
试验细胞株:肝癌细胞(BEL-7402),肝癌QGY-7703细胞
实验分组:
阳性药对照组:对照药为5-氟尿嘧啶注射液(5-Fu,规格:0.25g/10ml),
阴性对照组:0.9%生理盐水
受试药剂量组:灵芝孢子油脂肪乳剂拟临床推荐用量为50ml/60kg/d,孢子油脂肪乳的浓度为5%,即:每ml脂肪乳剂中含50mg灵芝孢子油(灵芝孢子油由广州汉方现代中药研究开发有限公司提供)。一般体外试验的浓度应相当于血浆峰值浓度的10倍以内,按有关公式计算,孢子油用量设为20-50ug/ml之间。(为使96孔平板中每孔细胞体系中所加各种浓度的药物量均为10μl,均采用0.9%的生理盐水按不同浓度进行稀释)。
试验方法:
分别将肝癌细胞(BEL-7402),肝癌QGY-7703细胞以1×104P孔的数量接种于96孔培养板中,在37℃培养箱中继续培养48h,分别加入生理盐水、不同浓度的灵芝孢子油脂肪乳和5-FU溶液,每个浓度设6个平行孔。继续温育培养48h后,各孔分别加入20μL MTT温育4h后,弃去培养基,用MTT染色,加入100μL DMSO。震荡器均匀震荡混匀,于595nm波长处读板。依据测得的吸光度值分别计算细胞存活率,进而计算抑制率。
试验结果:
表1 灵芝脂肪乳体外对BEL-7402细胞生长抑制试验
组别 剂量(ug/ml) N OD值(
x±s) 生长抑制率(%) P值
生理盐水 - 12 1.423±0.28 - -
灵芝孢子油脂肪乳 20.0 12 0.952±0.37 33.2 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 30.0 12 0.818±0.25 42.5 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 40.0 12 0.768±0.29 46.0 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 50.0 12 0.586±0.33 58.8 <0.01
5-Fu 10(μg/ml) 12 0.555±0.15 61.3 <0.01
表2 灵芝脂肪乳体外对QGY-7703细胞生长抑制试验
组别 剂量(ug/ml) N OD值(
x±s) 生长抑制率(%) P值
生理盐水 - 12 1.508±0.17 - -
灵芝孢子油脂肪乳 20.0 12 0.852±0.29 43.50 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 30.0 12 0.718±0.25 52.38 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 40.0 12 0.651±0.23 56.83 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 50.0 12 0.596±0.29 60.47 <0.01
5-Fu 10(μg/ml) 12 0.573±0.35 62.00 <0.01
实验结果:灵芝孢子油脂肪乳对体外培养的肝癌细胞BEL-7402,肝癌QGY-7703有明显的抑制作用。
2、体内抗癌作用
实验方法:分别取生长旺盛的小鼠肝癌(QGY)肿瘤、小鼠肉瘤180,用生理盐水匀浆制备成不同浓度的细胞悬液,接种于裸鼠右腋部皮下,0.2m1-5ml/鼠,于接种后次日随机分组并开始给药。接种后约10-30d解剖动物,取瘤称重,计算瘤重抑制率。
阳性对照组给予环磷酰胺,取药液20ml加注射用水20ml,稀释成2.5mg/ml的药液。小鼠阳性对照组的用量为体重30mg/kg。
阴性对照组给予注射用脂肪乳剂。灵芝孢子油规格:50mg/ml,设2个剂量组。
表3 灵芝孢子油脂肪乳对人体肝癌(QGY)瘤的抑瘤率比较
组别 给药剂量 动物数 平均瘤重(g) 抑瘤率(%) P值
模型 20ml/kg 16 1.04±0.43 - -
灵芝孢子油脂肪乳 15ml/kg 16 0.67±0.47 35.6 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 30ml/kg 16 0.42±0.37 59.6 <0.01
环磷酰氨 30mg/kg 16 0.50±0.24 51.9 <0.01
表4 灵芝孢子油脂肪乳对小鼠肉瘤180的抑瘤率比较
组别 给药剂量 动物数 肿瘤平均重量(g) 抑瘤率(%) P值
模型 - 16 1.28±0.68 - -
灵芝孢子油脂肪乳 15ml/kg 16 0.53±0.28 58.5 <0.01
灵芝孢子油脂肪乳 30ml/kg 15 0.45±0.21 64.8 <0.01
环磷酰氨 30mg/kg 16 0.51±0.26 60.2 <0.01
实验结果:与模型组比较,灵芝孢子油注射乳有明显的抑制移植性动物肿瘤小鼠肝癌肿瘤、小鼠肉瘤180生长的作用。
安全性:根据中药注射剂的技术要求对注射用灵芝孢子油脂肪乳各项制剂安全性试验进行了以下试验:
1、血管刺激性实验;
试验方法:每日给家兔静脉注射2.3ml/Kg供试品(按临床用药量折算),连续三次后,解剖动物血管作病理切片观察,应无组织变性或坏死等显著刺激反应。
2、溶血性实验
试验方法:取试管6只,按下表配比量依次加入2%红细胞悬液和生理盐水,混匀后,于37℃恒温箱放置半小时,然后分别加入不同量的药液(第6管为对照管),摇匀后,置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次,1小时后,每隔1小时观察一次,一般观察4小时,如溶液呈透明红色,即表示溶血,如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀。表示有红细胞凝聚作用。
试管编号 1 2 3 4 5 6
2%红细胞混悬液(ml) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
生理盐水(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
药液(ml)(灵芝孢子
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
油含量为5%)
结果判断
①以0.3ml注射剂(第3管),在2小时内不产生溶血作用者认为合格。
②如有红细胞凝聚的现象,可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散,或将凝集物放在载玻片上,在盖被片边缘滴加2滴生理盐水,在显微镜下观察,凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚,供试品可供临床应用,若凝聚物不被播散或在玻片上不被冲散者为真凝聚。
3、全身过敏性实验
试验方法取体重250~320g豚鼠36只,随机分为两组,腹腔注射灵芝孢子油乳15mg/kg或生理盐水0.5ml,隔日一次,连续给药三次,然后分成2组,分别在第一次注射后14日及21日静脉注射灵芝孢子油乳0.5ml或生理盐水,根据《中华人民共和国药典》规定,观察给药后15分钟内豚鼠有无竖毛、喷嚏、干呕、咳嗽、呼吸困难、啰音、抽搐、虚脱或死亡等过敏反应。按下表评级标准进行评级。
豚鼠全身过敏反应评级标准
级数 反应症状
0 无明显反应
1 只有轻微抓鼻,颤抖或竖毛
2 有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或竖毛
3 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难,痉挛、抽搐等
4 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡。
试验结果:第14天及21天动物后未出现竖毛、喷嚏、干呕、咳嗽、呼吸困难、啰音、抽搐、虚脱等现象,表明灵芝孢子油乳豚鼠全身过敏性试验结果为阴性,本品无致敏性。
4、热原检查
试验方法:参照中国药典2000版附录XHIA热原检查法进行试验结果表明灵芝孢子油脂肪乳对家兔血管和肌肉均无刺激性,对豚鼠试验无过敏性,对大鼠无被动皮肤皮肤过敏性,无溶血性与家兔热原检查符合药典规定的标准。表明注射用灵芝孢子油脂肪乳(50mg/ml)符合安全性指标的要求。
下面通过具体实施方式阐述本发明的技术方案
具体实施方式
实施例1
称量:卵磷脂12g,大豆油50g,灵芝孢子油50g,由广州汉方现代中药研究开发有限公司提供,含总三萜30%,甘油15g,灭菌注射用水900ml;最终制得灵芝孢子油脂肪乳1000ml。
制备方法:在通氮气的条件下,将乳化剂(卵磷脂)加入到脂肪油(大豆油)与灵芝孢子油中,高速捣碎至卵磷脂完全溶解;在恒温水浴50℃和高速分散乳化12000rpm的条件下,将油相缓缓加入甘油水溶液中,至混合均匀;用氢氧化钠调节pH至7.0;立即将制好的初乳投入匀质机中,调节均质压力60Mpa、均质次数8次、均质温度60℃,均质后用微孔滤膜滤过,灌装于输液瓶中,通入氮气,加丁基胶塞,铝盖密封;灭菌,即得。制得产品符合上述各项质检规定,并符合药典相关制剂标准。
实施例2:
称量:卵磷脂12g,大豆油50g,灵芝孢子油50g,由广州汉方现代中药研究开发有限公司提供,含总三萜30%,甘油15g,灭菌注射用水900ml;最终制得灵芝孢子油脂肪乳1000ml。
制备方法:在通氮气的条件下,将卵磷脂加入到油相中,高速捣碎至卵磷脂完全溶解;将在恒温条件下加热油相与水相至60℃;将油相和甘油水溶液按1∶9的比例,6ml/min的流速注入高压匀质机,调节均质压力60MPa、均质次数12次、均质温度50℃,经反复均质至乳滴粒度适宜;用氢氧化钠调节pH至7.0;用微孔滤膜滤过,灌装于输液瓶中,通入氮气,加丁基胶塞,铝盖密封;灭菌,即得。制得产品符合上述各项质检规定,并符合药典相关制剂标准。
其它实施例见下表:
油相 | 乳化剂 | 等渗剂 | 抗氧剂 | |
实施例3 | 孢子油2g、大豆油3g | 硬脂酸甘油酯0.1g | 甘露醇6.0g | 维生素E 10mg |
实施例4 | 孢子油4g、长链脂肪油6g | 卵磷脂0.8g、普流罗尼F682.0g | 甘油2.3g | 焦亚硫酸钠50mg |
实施例5 | 孢子油2g、中链脂肪油8g | 普流罗尼F683.0g | 葡萄糖3.0g | 维生素E 10mg维生素A 20mg |
实施例6 | 孢子油6g、大豆油12g | 卵磷脂1.8g | 山梨醇5.0g | 无 |
实施例7 | 孢子油8g、大豆油18g | 伯洛沙姆38810g | 甘油0.5g | 维生素C1000mg |
以上表格中实施例均按实施例1的制备方法制备而成。制得产品符合上述各项质检规定,并符合药典相关制剂标准。
Claims (7)
1、一种用于治疗肿瘤的药物,其特征在于所说的药物是制成含有灵芝孢子油的脂肪乳剂。
2、根据权利要求1所说的治疗肿瘤的药物,其特征在于每100ml的脂肪乳剂中含有:
灵芝孢子油 2.0-8.0g
脂肪油 3.0-18.0g
乳化剂 0.8-10.0g
等渗剂 0.5-6.0g
余为注射用水。
3、根据权利要求2所说治疗肿瘤的药物,其特征在于所说的脂肪油为注射用大豆油。
4、根据权利要求2所说治疗肿瘤的药物,其特征在于所说的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
5、根据权利要求2所说治疗肿瘤的药物,其特征在于所说的等渗剂为注射用甘油、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖。
6、根据权利要求2所说治疗肿瘤的药物,其特征在于每100ml的脂肪乳剂中含有
灵芝孢子油 2.0-8.0g
注射用大豆油 3.0-8.0g
蛋黄卵磷脂 0.8-1.8g
注射用甘油 1.0-2.3g
余为注射用水。
7、根据权利要求2所说治疗肿瘤的药物,其特征在于每100ml灵芝孢子油脂肪乳剂中还可加入1~1000mg的抗氧化剂。
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