CN1235581C - 一种龙血竭总黄酮制剂的制备方法及其质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种龙血竭总黄酮制剂的制备工艺及其质量控制方法。本发明龙血竭总黄酮制剂的制备方法为：龙血竭总黄酮：100-400重量份；淀粉：10-40重量份；取淀粉加沸水搅拌制成淀粉浆，加入龙血竭总黄酮细粉中，制成临床可接受的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。本发明胶囊剂质量控制方法包括鉴别方法和含量测定方法。本发明龙血竭总黄酮制剂疗效确切，质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药制剂制备方法及其质量控制方法，特别是涉及一种龙血竭总黄酮制剂的制备工艺及其质量控制方法。
背景技术
血竭作为传统名贵中药材，始载于《唐本草》，在以往的医疗实践中，其来源曾经长期依赖进口。在我国研制出进口代用品龙血竭以后，近年来对龙血竭则进行了比较系统的研究。其中很多文献报道集中在龙血竭的化学成份研究上。我国的广西血竭(龙血竭)和云南血竭均含有挥发油、黄酮、酚类、强心苷、多糖等成份。药理作用研究表明龙血竭具有消炎止痛作用、对血液流变学的双向调节作用； 对子宫平滑肌收缩的抑制作用等。
临床应用研究表明龙血竭具有促进表皮修复、治疗冠心病、消化道出血、大面积褥疮、结肠炎等作用。
技术内容
本发明目的在于提供一种龙血竭总黄酮制剂的制备工艺及其质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
龙血竭药材粉碎成粗粉，加6-10倍量乙酸乙酯回流提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并2次滤液，回收乙酸乙酯并浓缩至干；乙酸乙酯提取物粉碎成粗粉，以20-40倍提取物量的0.2-0.5％NaOH溶液搅拌20-40分钟使溶解，滤过；滤液用5-12％HCl调pH至1～2，静置8-24小时，倾出上清液，弃去；沉淀离心滤过，收集沉淀物，用去离子水洗至pH试纸检测为中性，60℃以下真空干燥，粉碎，即得龙血竭总黄酮。
用本发明龙血竭总黄酮制剂的制备方法：
龙血竭总黄酮 100-400重量份
淀粉 10-40重量份
取淀粉加沸水搅拌制成10-30％淀粉浆，将淀粉浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，制成临床可接受的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。上述淀粉可以用糊精或其他药用辅料代替。
本发明胶囊剂质量控制方法为：
鉴别：取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13-16∶1氯仿—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以1-3∶0.5-1.5的石油醚(沸程为60-90℃)-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
含量测定：总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法 取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B(C18H20O5)和7，4`-二羟基黄酮(C15H10O3)之和计，不得少于150.0mg。
7，4`-二羟基黄酮 照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；22-25∶74-77乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以18-22∶0.5-1.5氯仿—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理2-8分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮(C15H10O3)不得少于1.50mg。
实验例1：龙血竭总黄酮胶囊对局灶性脑缺血大鼠的行为及脑组织损伤的影响
实验动物随机分为7组，即：
①模型组(溶剂对照，n＝13)：每日灌服0.25％CMC，0.5ml/100g体重，连续4大。末次给药15min后按方法3.2复制局灶性脑缺血模型。
②假手术组(n＝6)：每日灌服0.25％CMC，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手术同模型组，但不插线。
③尼莫地平组(n＝10)：每日灌服尼莫地平5mg/kg体重，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手不同模型组。
④脑得生组(n＝10)：每日灌服脑得生2.7g/kg体重，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手术同模型组。
⑤龙血竭总黄酮大剂量组(n＝15)：每日灌服龙血竭总黄酮100mg/kg体重，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手术同模型组。
⑥龙血竭总黄酮中剂量组(n＝10)：每日灌服龙血竭总黄酮50mg/kg体重，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手术同模型组。
⑦龙血竭总黄酮小剂量组(n＝8)：每日灌服龙血竭总黄酮25mg/kg体重，0.5ml/100g，连续4天。末次给药15min后手术同模型组。
大鼠局灶性脑缺血模型
参照Longa方法，阻塞大脑中动脉(MCA)造成大鼠局灶性脑缺血模型。取SD大鼠，以10％的水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，仰位固定，沿颈部中线切开皮肤及皮下组织，分离右侧颈总动脉及其颈内和颈外分支。结扎颈总和颈外动脉，动脉夹夹闭颈内动脉，剪开颈总动脉远心端，将直径为0.26mm的尼龙线插入颈总动脉，穿过颈内和颈脉动脉分叉处进入颈内动脉。
松开动脉夹，继续将线插入到颈内动脉的颅内段。当感到明显阻力时，此时插入线的总长度约为2.0cm，即可阻断MCA。结扎插线以防脱落，缝合皮肤。
神经功能行为评分和脑梗死范围测定
脑缺血24h后，对大鼠的神经功能行为进行评分。评分参照Bederson和Lin的方法进行。具体方法如下(总分为11分)：①提起鼠尾离开地面，观察前肢情况。正常大鼠两前肢对称地伸向地面。出现腕曲、肘曲、肩内旋者分别评为1～3分，同时出现肩内旋伴腕曲或肘曲者评为4分。②将大鼠置平滑地板上，分别推左(或右)肩向对侧移动，检查抵抗推动的阻力。正常大鼠双侧阻力明显对称。右肩向左侧移动时，发现阻力下降者，根据下降的轻、中、重程度，分别评为1～3分。③将大鼠两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。正常大鼠两前肢肌张力明显对称。发现左前肢肌张力下降者，根据下降的轻、中、重程度，分别评为1～3分。④将大鼠置地板上，观察其行走。出现明显转圈者，评为1分，否则0分。分数越高，说明动物的行为障碍越严重。评分采用单盲法。
脑梗死范围测定采用TIC染色法。脑缺血24h后，大鼠断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，将前脑冠状切成5片。切片位置为：大脑前极和视交叉连线中点、视交叉部位、漏斗柄部位和漏斗柄与后极之间处。将脑片浸入5mlTTC染色液中(包括4％TTC 1.5ml，1mol/LK2HPO40.1ml和蒸馏水3.4ml)，37℃避光染色30min。然后照相，计算机分析，获得梗死区域面积占前脑半球总面积的百分比，来表示脑梗死范围。
统计学处理，所有数据皆以平均值±标准差表示。两组间比较用t检验。
结果
1、龙血竭总黄酮对局灶性脑缺血后神经功能行为评分的影响
大脑中动脉阻断24h引起局灶性脑缺血-后，模型组大鼠左前肢肌张力下降，表现左前肢腕曲、胴曲、肩内旋和握持力下降，神经功能均评分为8.6分。假手术组部分动物左前肢肌张力也梢有下降，神经功能平均评分为2.2分，明显低于模型组(P＜0.01)。龙血竭总黄酮100、50、25mg/kg体重、尼莫地平5mg/kg体重或脑得生2.7g/kg体重给药后神经功能行为评分分别下降17.2％、12.9％(P＜0.01)、11.5％(P＜0.05)、9.5％和6.0％。
表1.龙血竭总黄酮对局灶性脑缺血后神经功能行为评分的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 神经功能行为评分(X±SD) | 药物组下降百分率(％) |
| 模型组 | - | 13 | 8.6±1.2 | - |
| 假手术组 | - | 6 | 2.2±2.4** | - |
| 尼莫地平组 | 5 | 10 | 7.8±1.5 | 9.5 |
| 脑得生组 | 2700 | 10 | 8.1±2.0 | 6.0 |
| 龙血竭大剂量组 | 100 | 15 | 7.1±1.7 | 17.2 |
| 龙血竭中剂量组 | 50 | 10 | 7.5±0.5** | 12.9 |
| 龙血竭小剂量组 | 25 | 8 | 7.6±0.9* | 11.5 |
注：经t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2、龙血竭总黄酮对局灶性脑缺血后脑梗死范围的影响
大脑中动脉阻断24h后，可见明显的脑组织缺血梗死区(未染色部位)。模型组大鼠脑梗死范围占前脑半球面积的28.0％。龙血竭总黄酮100、50、25mg/kg体重、尼莫地平5mg/kg体重或脑得生2.7g/kg体重给药后脑梗死范围分别减少21.5％、48.9％(P＜0.01)、40.3％(P＜0.01)、18.1％(P＜0.05)和21.7％。
表2.龙血竭总黄酮对局灶性脑缺血后脑梗死范围的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 脑梗死范围(％)(X±SD) | 药物组下降百分率(％) |
| 模型组 | - | 13 | 28.0±6.0 | - |
| 尼莫地平组 | 5 | 10 | 20.1±8.3* | 28.2 |
| 脑得生组 | 2700 | 10 | 21.6±10.4 | 22.7 |
| 龙血竭大剂量组 | 100 | 15 | 21.9±10.6 | 21.5 |
| 龙血竭中剂量组 | 50 | 10 | 14.3±11.3** | 48.9 |
| 龙血竭小剂量组 | 25 | 8 | 16.7±8.1* | 40.3 |
注：经t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明，脑缺血24h后，模型组大鼠的左前肢肌张力明显下降，神经功能行为评分为8.6分：脑组织染色出现明显的缺血梗死区，占前脑半球面积的28.0％。龙血竭总黄酮50、25mg/kg体重，连续灌胃4天，可显著降低大鼠的神经功能行为评分(P＜0.01或P＜0.05)，并明显减少了脑梗死范围(P＜0.01)，疗效强于阳性对照药尼莫地平5mg/kg体重及脑得生2.7g/kg体重。
实验例2：龙血竭总黄酮对大鼠脑血流量的影响
实验分组与剂量设计
实验动物随机分为5组，
①伪模型动物组：实验动物20只。仪实施假手术，不测脑血流量。
②正常动物组兼模型动物组：实验动物25只。每日灌服0.25％CM(：(溶剂对照)1ml.100g体重，连续10天。
③阳性药舒血宁组：实验动物15只。每日灌服舒血宁100mg/kg体重，连续10天。
④龙血竭大剂量组：实验动物25只。每日灌服龙血竭总黄酮200mg/kg体重，连续10天。
⑤龙血竭小剂量组：实验动物25只。每日灌服龙血竭总黄酮100mS/kg体重，连续10天。
两个实验共用一批动物，前期给药方式相同。正常对照组动物测完脑血流量后，实施双侧颈总动脉结扎，在脑水肿实验中为模型动物组。
实验步骤，末次给药后1小时，以水合氯醛(0.35g/kg，中)麻醉，分离大鼠两侧颈总动脉，分别埋线后，再分离左侧颈外动脉，埋线后，将直径为1mm电磁流量计探头钩在左侧颈总动脉上，稍后片刻，待颈总动脉血流稳定后，记录颈总动脉血流量数值。结扎左侧颈外动脉，此时电磁流量计显示的是颈内动脉血流量数值，可在一定程度上反映脑血流量。记录后，摘下电磁流量计探头，迅速结扎双侧颈总动脉。伪模型组动物只埋线不结扎。缝合切口，单笼放置观察，室温保持在18±1℃。记录48小时内实验动物死亡情况。48小时内若遇动物刚刚死亡，立即断头取脑，称重。其余动物48小时时，取脑称湿重。110℃烤10小时脱水后，称干重。计算脑内含水量，并进行组间统计学比较。
实验结果见表3、表4。
表3.龙血竭总黄酮对大鼠脑血流量的影响
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 实验动物数(只) | 颈内动脉血流量(ml/min.) |
| 正常对照组 | - | 25 | 3.8±1.1 |
| 舒血宁组 | 100 | 25 | 4.9±1.7* |
| 龙血竭大剂量组 | 200 | 25 | 5.0±1.9* |
| 龙血竭小剂量组 | 100 | 25 | 4.5±1.2* |
注：经t检验，与正常对照组相比，*P＜0.05。
表4、龙血竭总黄酮对结扎双侧颈总动脉造所致大鼠缺血性脑水肿的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 48小时内死亡数(只) | 48小时内动物(死亡率％) | 脑湿重(g) | 脑干重(g) | 脑含水量(％) |
| 实验动物总数(只) | ||||||
| 伪模型组 | - | 0/20 | 0 | 1.238±0.061 | 0.278±0.015 | 77.5±0.342 |
| 模型组 | - | 13/25 | 52 | 1.374±0.031## | 0.282±0.013 | 79.4±0.980## |
| 舒血宁组 | 100 | 10/25 | 40 | 1.313±0.054** | 0.279±0.014 | 78.7±0.642* |
| 龙血竭大剂量组 | 200 | 10/25 | 40 | 1.325±0.075* | 0.284±0.013 | 78.5±0.907* |
| 龙血竭小剂量组 | 100 | 12/25 | 48 | 1.358±0.051 | 0.287±0.011 | 78.9±0.624 |
注：经t检验，与假手术组相比，##P＜0.01；与模型组相比，**P＜0.01、*＜0.05
实验表明，龙血竭总黄酮200mg/kg体重和100mg/kg体重，连续灌胃10天，可明显增加实验动物的脑血流量，经t检验，与正常对照绢动物相比，P＜0.05，药效与阳性对照药舒血宁100mg/kg相当；龙血竭总黄酮200mg/kg体重，连续灌胃10天，可明显降低结扎双侧颈总动脉造成急性脑缺血大鼠的脑含水量，经t检验，与模型动物组相比，P＜0.05，疗效与舒血宁100mg/kg相当，并有降低实验动物48小时内死亡率的趋势。
实施例1：
龙血竭药材粉碎成粗粉，加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次1小时，滤过，合并2次滤液，回收乙酸乙酯并浓缩至干；乙酸乙酯提取物粉碎成粗粉，以30倍提取物量的0.35％NaOH溶液搅拌30分钟使溶解，滤过；滤液用10％HCl调pH至1～2，静置12小时，倾出上清液，弃去；沉淀离心滤过，收集沉淀物，用去离子水洗至pH试纸检测为中性，60℃以下真空干燥，粉碎，过80目筛，即得龙血竭总黄酮；取龙血竭总黄酮300g，淀粉30g；
取淀粉加沸水搅拌制成20％淀粉浆，将淀粉浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，整粒，灌装0号胶囊，制成硬胶囊1000粒，即得，一次2粒，一日3次，每粒装0.33g。
实施例2：
本发明胶囊剂质量控制方法
鉴别：取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶1氯仿—甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以2∶1，60-90℃石油醚—醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，254nm置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法，取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法(中国药典2000年版一部附录VB)，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B(C18H20O5)和7，4`-二羟基黄酮(C15H10O3)之和计，不得少于150.0mg；
7，4`-二羟基黄酮 照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；24∶76乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得，
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以20∶1氯仿—甲醇为展开剂，展开16cm，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理5分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮(C15H10O3)不得少于1.50mg。
实施例3：
龙血竭总黄酮 200g 糊精 20g
取糊精加沸水搅拌制成25％糊精浆，将糊精浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，制成颗粒剂。
Claims (10)
1、一种龙血竭总黄酮制剂，其特征在是按照如下的制备方法制成的：
龙血竭总黄酮 100-400重量份
淀粉 10-40重量份
取淀粉加沸水搅拌制成10-30％淀粉浆，将淀粉浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，制成临床可接受的剂型；
其中，龙血竭总黄酮按照如下方法制备：
龙血竭药材粉碎成粗粉，加6-10倍量乙酸乙酯回流提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并2次滤液，回收乙酸乙酯并浓缩至干；乙酸乙酯提取物粉碎成粗粉，以20-40倍提取物量的0.2-0.5％NaOH溶液搅拌20-40分钟使溶解，滤过；滤液用5-12％HCl调pH至1～2，静置8-24小时，倾出上清液，弃去；沉淀离心滤过，收集沉淀物，用去离子水洗至pH试纸检测为中性，60℃以下真空干燥，粉碎，即得龙血竭总黄酮。
2、如权利要求1所述的龙血竭总黄酮制剂，其特征在是按照如下的制备方法制成的：
取龙血竭总黄酮300重量份，淀粉30重量份；
取淀粉加沸水搅拌制成20％淀粉浆，将淀粉浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，整粒，制成胶囊；
其中，龙血竭总黄酮按照如下方法制备：
龙血竭药材粉碎成粗粉，加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次1小时，滤过，合并2次滤液，回收乙酸乙酯并浓缩至干；乙酸乙酯提取物粉碎成粗粉，以30倍提取物量的0.35％NaOH溶液搅拌30分钟使溶解，滤过；滤液用10％HCl调pH至1～2，静置12小时，倾出上清液，弃去；沉淀离心滤过，收集沉淀物，用去离子水洗至pH试纸检测为中性，60℃以下真空干燥，粉碎，过80目筛，即得龙血竭总黄酮。
3、如权利要求1所述的龙血竭总黄酮制剂，其特征在是按照如下的制备方法制成的：
龙血竭总黄酮 200重量份
淀粉 20重量份
取淀粉加沸水搅拌制成25％淀粉浆，将淀粉浆加入龙血竭总黄酮细粉中，混匀，制成软材，置摇摆式制粒机中制粒；将制好的湿颗粒于80℃烘干，制成颗粒剂；
其中，龙血竭总黄酮按照如下方法制备：
龙血竭药材粉碎成粗粉，加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次1小时，滤过，合并2次滤液，回收乙酸乙酯并浓缩至干；乙酸乙酯提取物粉碎成粗粉，以30倍提取物量的0.35％NaOH溶液搅拌30分钟使溶解，滤过；滤液用10％HCl调pH至1～2，静置12小时，倾出上清液，弃去；沉淀离心滤过，收集沉淀物，用去离子水洗至pH试纸检测为中性，60℃以下真空干燥，粉碎，过80目筛，即得龙血竭总黄酮。
4、如权利要求1、2、或3所述的龙血竭总黄酮制剂，其特征在于其制备方法中淀粉可以用糊精或其他药用辅料代替。
5、如权利要求2所述的龙血竭总黄酮制剂中胶囊剂的鉴别方法，其特征在于该方法为：
取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13-16∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法试验，取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以1-3∶0.5-1.5的沸程为60-90℃石油醚-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
6、如权利要求5所述的鉴别方法，其特征在于该方法为：
取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以2∶1的沸程为60-90℃石油醚-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，254nm置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
7、如权利要求2所述的龙血竭总黄酮制剂中胶囊剂含量测定方法，其特征在于该方法为：
总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法，取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B和7，4`-二羟基黄酮之和计，不得少于150.0mg；
7，4`-二羟基黄酮照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；22-25∶74-77乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，照薄层色谱法试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以18-22∶0.5-1.5氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理2-8分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮不得少于1.50mg。
8、如权利要求7所述的含量测定方法，其特征在于该方法为：
总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法，取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B和7，4`-二羟基黄酮之和计，不得少于150.0mg；
7，4`-二羟基黄酮照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；24∶76乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得，
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液；照薄层色谱法试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以20∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开16cm，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理5分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮不得少于1.50mg。
9、如权利要求2所述的龙血竭总黄酮制剂中胶囊剂质量控制方法，其特征在于该方法为：
取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13-16∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法试验，取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以1-3∶0.5-1.5的沸程为60-90℃石油醚-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，？分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法，取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B和7，4`-二羟基黄酮之和计，不得少于150.0mg；
7，4`-二羟基黄酮照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；22-25∶74-77乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液，照薄层色谱法试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以18-22∶0.5-1.5氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理2-8分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮不得少于1.50mg。
10、如权利要求9所述的质量控制方法，其特征在于该方法为：
取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取7，4`-二羟基黄酮对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
取龙血-素B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；取本品内容物约5mg，加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与上述对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以2∶1的沸程为60-90℃石油醚-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，254nm置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
总黄酮龙血素B标准曲线的制备，精密称取在60℃压干燥至恒重的龙血素B对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀，精密量取1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml与5.0ml，分别置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
7，4`-二羟基黄酮标准曲线的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，摇匀；精密量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.5ml与3.5ml，分别置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在330nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；
测定法，取本品内容物，研细，取15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；照分光光度法，在275nm和330nm的波长处分别测定吸收度，分别从标准曲线上读出供试品溶液中龙血素B和7，4`-二羟基黄酮的重量，计算，即得，本品每粒含总黄酮以龙血素B和7，4`-二羟基黄酮之和计，不得少于150.0mg；
7，4`-二羟基黄酮照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；24∶76乙腈-1％冰醋酸溶液为流动相：检测波长为330nm，理论板数按7，4`-二羟基黄酮峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备，精密称取在60℃减压干燥至恒重的7，4`-二羟基黄酮对照品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得，
供试品溶液的制备，取本品内容物，研细，取110mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，收集续滤液；照薄层色谱法试验，精密量取上述溶液2ml，点于硅胶G薄层板上使成条状，再精密吸取对照品溶10μl，点于同一硅胶G薄层板上，以20∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开16cm，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视定位，刮取7，4`-二羟基黄酮斑点，置25ml量瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理5分钟，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，收集续滤液，即得；
测定法，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得，本品每粒含7，4`-二羟基黄酮不得少于1.50mg。
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Granted publication date: 20060111 |