KR20070085529A

KR20070085529A - 염료 비함유 약제학적 현탁액 및 관련된 방법

Info

Publication number: KR20070085529A
Application number: KR1020077012108A
Authority: KR
Inventors: 게일 케이 뷰엘러
Original assignee: 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2007-08-27
Also published as: ATE518522T1; EP1809241B1; WO2006050302A2; CA2585852A1; KR101317657B1; BRPI0517245A; JP2008518948A; PL1809241T3; WO2006050302A3; CA2585852C; RU2007119722A; CN101068530A; US20060093631A1; AR051411A1; RU2395275C2; ES2368249T3; MX2007005207A; EP1809241A2

Abstract

본 발명은 사실상 수불용성 제1 활성제로 본질적으로 이루어진 치료학적 유효량의 제1 활성제, 유효량의 비-환원 감미제, 유효량의 물 및 유효량의 현탁 시스템을 포함하고, pH가 약 5 내지 약 6이고 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 약제학적 현탁액 및 관련된 방법에 관한 것이다.

염료 비함유 약제학적 현탁액, 제1 활성제, 비-환원 감미제, 현탁 시스템

Description

염료 비함유 약제학적 현탁액 및 관련된 방법{DYE-FREE PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS AND RELATED METHODS}

본 발명은 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 사실상 수불용성인 하나 이상의 활성제, 예를 들면, 아세트아미노펜을 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액에 관한 것이다.

경구 투여 약물 또는 약제는 캡슐, 캐플렛, 겔 캡 또는 정제와 같은 고형 및 용액, 예를 들면, 시럽 및 엘릭시르, 유액 또는 현탁액과 같은 액형을 포함하는 많은 형태로 환자에게 제공된다. 고형으로 투여되는 약물은 통상적으로 그대로 삼킬 수 있어 약물이 입안에 있는 단시간 동안 식별할 수 있는 맛을 예방하기 위한 수단을 제공한 경우를 제외하고는 약물을 제형화하는데 활성제의 종종 불쾌한 맛은 고려하지 않는다. 이러한 수단은 정제 또는 캐플렛 상에 적당히 얇고 빠르게 용해되는 피복물의 제공 또는 젤라틴 캡슐 형의 사용을 포함하거나(캡슐의 젤라틴 외부 쉘은 캡슐을 삼킬때까지 활성제를 보유한다), 간단하게는 정제를 단단히 압형시켜 입안에 있는 단시간 동안 분해되지 않도록 한다.

어린이, 노인 및 장애인(disabled 또는 incapacitated patient)를 포함하는 많은 사람은 고형, 예를 들면, 완전 정제(whole tablet) 및 심지어 캡슐을 삼키는데 문제가 있다. 따라서, 투여되는 용량이 매우 작은 정제 또는 캡슐로 제조할 수 없는 경우, 약물을 깨물수 있는 고형 또는 액형으로 제공하는 것이 바람직하다. 소아 및 노인 환자를 포함하는 많은 환자에서, 액체 투여형이 깨물지 않고도 쉽게 삼킬 수 있으므로, 깨물 수 있는 투여형에 비해 액체 경구 투여형이 바람직하다.

액체 투여형과 관련된 통상의 문제점은 종종 액체 투여형이 삼키기 전 입안에 있는 시간 동안 나타나는 활성제의 불쾌한 맛이다. 현탁액은 전형적으로 기타 액형에 비해 우수한 맛 은폐를 제공하나, 당해 분야의 숙련가는 안정하고 감각 수용적으로 허용되는 현탁액을 제조하는데 상당한 기술적 어려움이 있음을 알고 있다.

현탁액은 액체 매질을 통해 분산된 사실상 수불용성인 고형 활성제 입자를 갖는 2상 시스템이다. 현탁액은 사실상 완전히 용해된 약제학적 활성제만을 포함하는 시럽 제형 또는 액체 담체 내에 현탁된 액체를 의미하는 유액을 포함하지 않는다. 본 명세서에서 '입자'는 결정, 과립, 응집물 또는 용해되지 않은 고형 물질일 수 있다. 본 발명의 입자는 바람직하게는 평균 입자 크기(d50%)가 약 2 내지 약 150㎛, 보다 바람직학하게는 약 10 내지 약 100㎛이다. 사실상 수불용성인 활성제를 현탁 상태로 유지시키고, 사실상 수불용성인 활성제의 안정성을 보장하고, 연장된 시간 동안 용량을 균일하게 유지시키는 시도가 이전에 제기되었다[참조: 미국 특허 제5,409,907호 및 제5,374,659호].

약제학적 현탁액에서, 전형적으로 하나 이상의 활성제는 사실상 용해되지 않은 입자, 즉 사실상 수불용성인 활성제의 형태로 존재한다. 그러나, 이러한 시스템에서, 활성제의 일부는 용해된 상태로 존재할 수 있다. 이러한 시스템을 제형화함에 있어서, 용해된 상태로 존재하는 약물의 양을 최소화하는 것이 유익하다. 용액 중의 활성제의 양을 최소화하는 시도가 생성물의 맛 및 화학적 및 물리적 안정성 둘 다에 유익하다.

염료는 종종 고상하고 변색을 은폐하기 위해 약제학적 현탁액에 첨가한다. 그러나, 몇몇 환자는 염색된 현탁액에 대하여 알러지를 나타내거나, 민감하거나, 이러한 현탁액이 엎지러지는 경우, 의류, 가구, 카펫 등을 오염시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 염료 비함유 현탁액이 매우 바람직하다.

착색제는 종종 약제학적 액체 생성물에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 특징을 생성하고, 확인 인자를 제공하고 또한 생성물의 배취 중에서 콘시스턴시를 제공한다. 종종, 생성물을 제조하기 위해 사용된 부형제의 색상은 색이 좋지 않은 생성물을 제공한다. 이러한 색상은 종종 부형제의 로트에 의존하고, 생성물에 대한 부작용 없이 저장 동안 변할 수 있다. 그러나, 소비자는 색상 변화를 생성물의 유효성에 대한 부작용으로 인지하여 생성물을 거부한다.

아세트아미도펜(N-아세틸 파라아미노페놀 또는 "APAP")의 안정성은 허용되는 생성물을 제조하기 위해 요구되는 제형 부형제에 영향을 받는다.

따라서, 허용되는 염료 비함유 APAP 액체 생성물을 제조하고자 하는 시도가 다양하다. APAP 현탁액 생성물을 제조하는데 있어서, 제형업자는 감각 특성이 허 용되고, 생성물이 사용자에게 허용되어야 한다는 것을 확실히 해야 한다. 이와 관련하여, 필요한 조미제(flavoring agent), 감미제 및 콘시스턴시 조절제가 생성물에 첨가된다. 또한, 제형업자는 생성물에 혼입되어야 하는 필요한 약제학적 특성을 알야야 한다. 이들은 허용되는 현탁액 특성, 안정성 및 미생물 특성을 포함한다. 이들 요건 모두는 허용되는 염료 비함유 APAP 현탁액 생성물를 제조하고자 하는 시도를 복잡하게 한다.

본 발명은 노인 및 특히 소아 적용시 맛좋은 투여형을 달성하는 안정한 염료 비함유 수성 APAP 현탁액 시스템의 개발에 관한 것이다.

발명의 요약

본 명세서에서 구체화하고 충분히 기술한 바와 같이, 본 발명은 (a) 사실상 수불용성 제1 활성제로 본질적으로 이루어진 치료학적 유효량의 제1 활성제, (b) 유효량의 비-환원 감미제, (c) 유효량의 물 및 (d) 유효량의 현탁 시스템을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 이들로 본질적으로 이루어지고, pH가 약 5 내지 약 6이고 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 약제학적 현탁액을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 (a) 치료학적 유효량의 APAP, (b) 유효량의 비-환원 감미제, (c) 유효량의 물 및 (d) 유효량의 현탁 시스템을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 이들로 본질적으로 이루어지고, pH가 약 5 내지 약 6이고 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 APAP 현탁액을 포함한다.

본 발명의 추가의 양태는 현탁액 100ml당, APAP 약 1 내지 약 15g; 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g; 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g; 소르비톨 용액 약 20 내지 약 65g; 글리세린 약 1 내지 약 20g; 향미제 약 0.01 내지 약 1g; 물 약 20 내지 약 50g; 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물 보존제 약 0.001 내지 약 0.10g; 시트르산 약 0.003 내지 약 0.20g; 및 프로필렌 글리콜 약 0.1 내지 약 0.5g을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 이들로 본질적으로 이루어지고, pH가 약 5 내지 약 6이고, 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 APAP 현탁액을 포함한다.

본 발명의 또 다른 추가의 양태는 현탁액 100ml당, 아세트아미노펜 약 1 내지 약 15g; 슈도에페드린 HCl 약 0.1 내지 약 1g, 클로르페니라민 말레에이트 약 0.01 내지 약 0.07g, 덱스트로메토르판 HBr 약 0.05 내지 약 0.5g 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 활성제; 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g; 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g; 소르비톨 용액 약 20 내지 약 65g; 글리세린 약 1 내지 약 20g; 향미제 약 0.01 내지 약 1g; 물 약 20 내지 약 50g; 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물 보존제 약 0.001 내지 약 0.10g; 시트르산 약 0.003 내지 약 0.20g; 및 프로필렌 글리콜 약 0.1 내지 약 0.5g을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나, 이들로 본질적으로 이루어지고, pH가 약 5 내지 약 6이고, 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 아세트아미노펜 현탁액을 포함한다.

상기 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 본 발명을 예시하기 위함이며, 본 발명을 이로 한정하고자 하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "염료 비함유"는 부수적으로 사용되고, 염료 그자체가 제조 또는 팩키징 동안 임의 시점에서 조성물에 첨가되지 않음을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "환원 당"은 펠링스(Fehlings) 용액(알칼리성 용액)으로서 공지된 특정 구리 시약과 화학적으로 반응할 수 있는 당을 의미하며, 이에 의해 "환원" 당은 이러한 구리 용액을 구리 산화물(산화제1구리)로 환원시킬 수 있다. 환원 당의 예는 옥수수 시럽, 프럭토즈 및 유당을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "환원 당을 사실상 함유하지 않는"는 환원 당 약 4g/100ml 미만을 함유함을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "APAP"는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 유도체를 포함하나, 이로 한정되지 않는 아세트아미노펜 또는 N-아세틸 파라-아미노페놀을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "사실상 수불용성"은 문헌[참조: U.S. Pharmacopeia, 24^th edition]에 정의된 바와 같이 물에 불용성이거나, 사실상 불용성이거나 난용성인 조성물을 의미한다. 이들 조성물은 완전 용해를 위해 조성물 1부당 용매 약 100부 이상을 요구한다.

본 발명은 약제학적 현탁액으로 사용하기에 특히 적합한 염료 비함유 현탁액 시스템을 제공한다. 본 출원인은 사실상 수불용성 활성제, 예를 들면, APAP를 현탁된 형태로 포함하고, 하나 이상의 추가의 사실상 수불용성 활성제, 하나 이상의 사실상 수용성 활성제 또는 이들의 혼합물인 임의의 추가의 활성제를 현탁된 형태, 용해된 형태 또는 이들 둘 다의 형태로 포함하는 안정하고 주입 가능한 염료 비함유 약제학적 현탁액을 형성시킬 수 있음을 발견하였다.

이제, 본 발명을 각종 양태 면에서 구체적으로 기술하고자 한다. 한 양태는 사실상 수불용성 활성제 APAP의 수성 현탁액을 포함한다. APAP는 일반 판매 약제 및 진통 및 해열 목적으로 처방 약물로 둘 다로 사용되는 약물이다. APAP는 일반적으로 경미한 쑤심 및 일반 감기, 두통, 치통, 근육통, 요통과 관련된 통증의 일시적 경감, 관절염의 경미한 통증, 생리경련의 통증 및 열 내림용으로 제안된다. 특정 양태에서, 본 발명의 현탁액은 용해된 또는 현탁된 형태로 존재할 수 있는 추가의 약제학적 활성제와 함께 현탁된 형태로 APAP를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물, 방법 및 공정의 기타 바람직한 양태에 대하여 본 명세서에서 상세하게 언급될 것이다.

적합한 추가의 약제학적 활성제는 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 제토제, 가스제거제, 항진균제, 항연축제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관제, 중추 신경계제, 중추 신경계 자극제, 충혈제거제, 이뇨제, 거담제, 위장관제, 편두통제, 동요병제, 점액용해제, 근육 이완제, 골다공증제, 폴리디메틸실록산, 호흡제, 수면 보조제, 요로제 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 한 양태에서, 활성제(들)는 비스아코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프리드, 디페녹실레이트, 로페라미드, 락타제, 메살라민, 비스무스, 안타시드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.

다른 양태에서, 활성제(들)는 진통제, 소염제 및 해열제, 예를 들면, 프로피온산 유도체, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등, 아세트산 유도체, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 톨메틴 등, 페남산 유도체, 예를 들면, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산 등, 바이페닐카보딜산 유도체, 예를 들면, 디플루니살, 플루페니살 등 및 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄, 서독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등을 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAID)로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 활성제는 프로피온산 유도체 NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 플루르바이프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 서프로펜 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 배합물로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, 활성제는 APAP, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀렉콕시브 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 활성제(들)는 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디페닐하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데슬로라티딘, 독실라민, 노라스테미졸, 세티리진, 이의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물로부터 선택될 수 있다.

활성제 또는 성분은 경구 투여시 목적하는 치료학적 반응을 생성시키고 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정되는 양인 치료학적 유효량으로 수성 현탁액의 "단위 용량 용적"으로 존재한다. 이러한 양의 결정에서, 투여되는 특정 활성제, 활성제의 생체이용율 특성, 용량 섭샙, 환자의 나이 및 체중, 당해 분야에 공지된 기타 인자가 고려되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 수성 현탁액의 "단위 용량 용적"은 생성물을 환자에게 투여하는데 편리한 용적이다. 복용법은 예를 들면, 환자의 나이 또는 체중에 따르는 다수의 단위 용량 용적인 양을 환자에게 제공한다. 전형적으로, 현탁액의 단위 용량 용적은 가장 작은 환자에 대하여 치료학적으로 효과적인 양의 활성제(들)를 함유한다. 예를 들면, 적합한 단위 용량 용적은 1 티스푼(약 5mL), 1 테이블스푼(약 15mL), 1 드롭퍼풀(dropperful) 또는 1ml이다.

한 양태에서, 본 발명에 따르는 수성 약제학적 현탁액 조성물은 하나 이상의 사실상 수불용성 활성제 약 0.05 내지 약 40%(w/v), 예를 들면, 약 0.05 내지 약 0.2%(w/v), 또는 약 1.6 내지 약 10%(w/v), 또는 약 15 내지 약 40%(w/v)를 함유한다. 이러한 범위의 활성제의 양은 일반적으로 맛 조절에 허용된다. 사실상 수불용성 활성제 40% 초과가 현탁액에 포함될 수 있으며, 충분히 맛을 은폐하여 소비자에게 수락될 수 있다. 약제학적 활성제 0.05% 미만을 함유하는 현탁액도 가능하다.

제1 활성제가 APAP인 한 양태에서, 현탁액에서 활성제의 수준은 약 80 내지 약 160mg/1.6mL, 또는 약 5 내지 약 10% w/v이다. 제1 활성제가 APAP인 다른 양태에서, 현탁액에서 활성제의 수준은 약 80 내지 약 160mg/티스푼, 또는 약 1.6 내지 약 3.2g/100mL, 또는 약 1 내지 약 4% w/v이다.

본 발명자에 의해, 소르비톨과 슈크로즈를 함유하는 APAP의 독특한 배합물이 약 5.1 내지 5.9의 pH에서 유익하게는 APAP의 저장 안정성이고 균일하게 분산된 현탁액을 제공함을 발견하였다.

본 발명의 약제학적 현탁액은 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 추가의 약제학적 활성제는 항히스타민제, 진해제, 구아페네신 및 교감신경 흥분제일 수 있다.

항히스타민제의 예는 클로르페니라민 말레에이트, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제를 포함한다.

진해제의 예는 덱스트로메토르판 HBr, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진해제를 포함한다.

교감신경 흥분제의 예는 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 교감신경 흥분제를 포함한다.

본 발명의 현탁액은 또한 조성물에서 활성제, 특히 현탁된 아세트아미도펜의 쓴 맛을 은폐하기 위한 맛 은폐 조성물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 맛 은폐 조성물은 하나 이상의 감미제 및 하나 이상의 향미제를 함유한다. 혼합물에 첨가되는 향미제는 이러한 현탁액에 대하여 소비자, 예를 들면, 소아 또는 성인이 선호하는 특정 현탁액에 대하여 바람직한 형태 및 양이어야 한다.

적합한 감미제는 비-환원 당, 다가 알코올 및 고강도 감미제이다. 적합한 비-환원 당의 예는 헤테로디사카라이드 슈크로즈, 락토즈, 라피노즈, 스타키오즈, 비-환원 호모디사카라이드 트레할로즈 및 비-환원 호모올리고사카라이드 사이클로말토헥사(...데카)오즈(또한 사르딩거 덱스트린으로서 공지됨)을 포함하나 이로한정되지 않는다.

현탁액에서 사용되는 당 감미제의 양은 특정 현탁액에 대하여 바람직한 감미도에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 당 감미제의 양은 현탁액 100ml당 0 내지 약 110g이다. 당 감미제의 양은 현탁액 100ml당 약 40 내지 약 100g이다.

수용성 고강도 감미제는 또한 당 감미제 대신에 또는 당 감미제에 더하여 사용할 수 있다. 적합한 고강도 감미제의 예는 슈크랄로즈, 아스파르탐, 사카린, 아세설팜, 사이클라메이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 배합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 현탁액에 사용되는 고강도 감미제의 양은 특정 현탁액에 바람직한 감미도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 현탁액에 사용되는 고강도 감미제의 양은 현탁액 100ml당 0 내지 약 5g이다. 고강도 감미제, 예를 들면, 슈크랄로즈, 아스파르탐, 아세설팜, 사카린 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 양태에서, 고강도 감미제의 양은 현탁액 100ml당 0 내지 약 1g이고, 유용한 수준은 현탁액 100ml당 약 0 내지 약 0.5g이다.

본 발명의 약제학적 현탁액은 환원 당을 사실상 함유하지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합하지 않은 모노사카라이드 환원 당은 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈, 리보즈, 만노즈, 소르보즈, 아라비노즈 및 크실로즈를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합하지 않은 환원 올리고사카라이드는 셀로비오즈, 이소말토즈, 말토즈, 젠티비오즈, 라미나리비오즈; 말토트리오즈, 말토테트로즈, 말토펜토즈, 말토헥소즈를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 헤테로디사카라이드 환원 당은 락토즈, 락툴로즈, 말툴로즈, 멜리비오즈를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 환원 당은 개방쇄 하이드록시 알데히드 및 하이드록시 케톤이고, 용이하게 산화되어 산을 형성한다. 단백질, 펩티드 및 아미노산의 염기성 아미노 그룹은 축합 반응을 통해 아사이클릭 (환원) 당의 카보닐 그룹에 용이하게 첨가된다. 갈색 형성을 초래하는 널리 공지된 반응인 마일라드(Maillard) 반응은 생성된 글리코실아민의 엔올화를 통해 먼저 일어난다. 갈색 형성을 또한 초래하는 제2 형태의 당 분해 반응은 pH 4 미만 및 승온에서 하이드록시알데히드 및 하이드록시케톤의 엔올화를 초래한 다음, 탈수되어 푸르푸랄(2-푸르알데히드)를 형성한다. 이러한 형태의 반응은 때때로 "카라멜화"라 한다.

본 발명에서 감미제로서 사용하기에 적합한 다가 알코올의 예는 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 말티톨 및 이들의 배합물 등을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 현탁액에서 사용되는 다가 알코올 감미제의 양은 특정 현탁액에 바람직한 감미도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 다가 알코올 감미제의 양은 현탁액 100ml당 약 0 내지 약 90g이다.

적합한 향미제는 천연 및/또는 인공 향미제, 예를 들면, 민트(즉, 페퍼민트 등), 멘톨, 신나몬, 바닐라, 인공 바닐라, 초콜렛, 인공 초콜렛, 천연 및/또는 인공 과일 향미제(예: 체리, 포도, 오랜지, 딸기 등) 및 이들 2개 이상의 배합물을 포함한다. 향미제는 종종 불활성 매질, 예를 들면, 프로필렌 글리콜에 용해 또는 분산된 화학적 화합물의 복합 혼합물이다. 이들 용액 또는 분산액은 일반적으로 현탁액에 맛 좋은 향를 제공하기에 효과적인 양으로 현탁액의 미량 성분으로서 제공된다. 그러나, 향미제는 일반적으로 현탁액 100ml당 약 0 내지 약 5g의 양으로 현탁액에 존재한다.

특정 양태에서. 현탁액에서 고체 약제학적 활성제의 최적 맛 은폐는 활성제(들)를 가용화시키는 현탁액 중의 물의 양을 제한함으로써 달성될 수 있다. 최소량의 물은 또한 현탁제의 목적하는 수화도를 제공하기에 충분한 수성 염기를 갖는 현탁액을 제공해야 한다. 이러한 특정 양태에서, 쓴 약제(들)의 맛 은폐는 현탁액에 함유된 물의 총량이 현탁액 100ml당 약 25 내지 약 60g, 바람직하게는 약 30 내지 약 55g의 범위이어야 한다.

현탁액의 pH는 용해도를 최소화시키고, 불쾌한 맛 및 가수분해 민감성 활성제, 예를 들면, APAP의 화학적 안정성을 최대화시키도록 최적화되어야 한다. 이상적으로, 현탁액의 pH는 염기성 활성제의 pKa 보다 2 pH 단위 이상에 가깝고, 산성 활성제의 pKa 보다 2 pH 단위 이하에 가까와야 한다. 활성제로서 APAP를 사용하는 특정 양태에서, 현탁액의 pH는 약 5 내지 약 6, 예를 들면, 약 5.1 내지 약 5.9이다. 현탁액은 목적하는 pH 범위로 현탁액의 pH를 유지시키기 위해 pH 조절제를 사용하여 완충될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 목적하는 pH 완충도를 제공하기에 충분한 양으로 현탁액에 존재할 수 있다. pH 조절제는 전형적으로 염료 비함유 약제학적 현탁액 100ml당 약 0 내지 약 1g의 범위로 존재할 수 있다. 활성제로서 갖고 알칼리성 중합체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈를 갖는 현탁 시스템을 포함하는 양태에 대한 pH 조절제는 맛 은폐 경구 현탁액에 사용하기에 허용되는 맛 특성을 갖는 유기 약산, 예를 들면, 시트르산, 말산, 글루탐산 등으로부터 선택될 수 있다. 시트르산을 현탁액에 가하여 현탁액의 pH를 약 4.5 내지 약 6.5, 예를 들면, 약 5.1 내지 약 5.9에서 안정화시킬 수 있다. 이러한 pH 범위(즉, 약 4.5 내지 약 6.5)가 염료 비함유 약제학적 현탁액의 안정성을 증가시키므로 시트르산이 유익하게 첨가된다. APAP가 현탁액에서 최소 분해되므로 APAP가 사용되는 약제학적 활성제인 경우 현탁액에 유용한 pH는 약 5.1 내지 약 5.9이다. 이러한 pH 범위 내에서 이들의 활성에 대하여 항균 보존제를 선택한다.

염료 비함유 약제학적 현탁액에 유용한 보존제는 나트륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 에데테이트의 염(또한 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 EDTA의 염으로서 공지됨, 예를 들면, 이나트륨 에데테이트) 및 파라벤(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조산 에스테르)를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 상기 보존제는 일례이며, 각각의 보존제는 실험 기준으로 보존제의 화합성 및 효능을 보장하기 위해 각각의 제형에서 평가되어야 한다. 약제학적 제형에서 보존제의 효능을 평가하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 파라-아미노벤조산 유도체, 예를 들면, 부틸파라벤, 메틸파라벤 및 프로필파라벤은 약 5 내지 약 6의 특히 바람직한 pH 범위에서 이들의 우수한 활성으로 APAP를 함유하는 염료 비함유 약제학적 현탁액에 첨가하기에 특히 유용한 보존제 성분이다. 특히 유용한 양태에서, 본 발명의 염료 비함유 약제학적 현탁액은 바람직한 pH 범위에서 차선의 활성을 가지므로 벤조산 및 이의 유도체를 사실상 함유하지 않는다.

보존제는 일반적으로 현탁액 100ml당 1g 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 보존제는 현탁액 100ml당 약 0.01 내지 약 0.5g의 양으로 존재한다. APAP를 함유하는 염료 비함유 약제학적 현탁액에서, 보존제 프로필파라벤이 염료 비함유 약제학적 현탁액 100mL당 약 0.01 내지 약 0.1g으로 존재하고, 부틸파라벤이 염료 비함유 약제학적 현탁액 100mL당 약 0.01 내지 약 0.1g으로 존재하는 것이 유용하다. 프로필파라벤이 염료 비함유 약제학적 현탁액 100mL당 0.045g의 농도로 존재하고, 부틸파라벤이 염료 비함유 약제학적 현탁액 100mL당 0.045g의 농도로 존재하는 것이 가장 유용하다.

본 발명의 염료 비함유 약제학적 조성물은 착색제, 예를 들면, 염료 또는 레이크를 사실상 함유하지 않는다. 그러나, 본 발명의 염료 비함유 약제학적 현탁액은 임의로 불투명화제로서 특정 안료, 예를 들면, 이산화티탄 등을 포함할 수 있다.

현탁액은 또한 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 소포제, 계면활성제, 전해질(1가 양이온이 통상 바람직하다) 및 격리제를 함유할 수 있다.

특정의 임의 양태에서, 본 발명의 염료 비함유 약제학적 현탁액은 특정 소수성 활성제의 분산을 도모하기 위해 습윤제로서 계면활성제를 사용할 수 있다. 특정의 기타 양태에서, 본 발명의 현탁액은 계면활성제를 사실상 함유하지 않는다. 계면활성제를 사용하는 양태에서, 유용한 계면활성제는 소르비탄 올레에이트 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80으로서 공지된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다.

본 발명의 현탁액은 하나 이상의 증점 성분을 포함하나 이로 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 현탁 시스템을 사용할 수있다. 증점 성분은 통상적으로 친수성, 즉 수용성 중합체, 예를 들면, 하이드로콜로이드, 팽윤 도는 겔화 중합체 등으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 증점제를 포함한다. 한 양태에서, 증점 성분은 구조화제 및 팽윤제의 특성을 겸한다. 다른 바람직한 양태에서, 증점 성분은 2개 이상의 구조화제, 예를 들면, 제1 구조화제 및 제2 구조화제의 특성을 겸한다.

적절한 수성 환경으로 도입되는 경우, 구조화제는 수소 결합 및 분자 얽힘에 의해 안정화되는 것으로 여겨지는 정돈된 구조를 형성한다. 하이드로콜로이드는 구조화제의 특히 양호한 형태이다. 하이드로콜로이드는 수 분자 및 용해화된 이온이 쉘형 구조를 형성하는 입자의 분산액이고, 유체 흡수는 구조물의 팽윤 및 확대에 의해 주로 나타난다.

적합한 하이드로콜로이드의 예는 알기네이트, 아가, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸쓰툴란(pusstulan), 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 카라야, 웰란(whelan), 람산(rhamsan), 주글란(zooglan), 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 셀룰로즈성 중합체, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 이들의 유도체 및 배합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 양태에서, 유용한 구조화제는 하이드로콜로이드 크산탄 검, 미정질 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 및 이들의 유도체, 공침전물 및 배합물로부터 선택될 수 있다. 특히 유용한 양태에서, 증점 성분은 제1 구조화제로서 크산탄 검 및 제2 구조화제로서 미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈의 공-가공 배합물[예: Avicel-RC 591(제조원: FMC)]을 포함한다.

크산탄 검은 고분자량 천연 탄수화물, 구체적으로는 폴리사카라이드이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 크산탄 검은 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris)에 의해 생성된 고분자량 폴리사카라이드이다. 이러한 폴리사카라이드의 생성 기술 및 변종은 미국 특허 제4,752,580호 및 제3,485,719호(이의 기술은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. 본 발명에서 사용되는 크산탄 검은 1% 염 용액에서 점도가 약 1,000 내지 약 1,700cP(mPa-sec)이다. 1% 용액의 점도는 25℃에서 LV 모델 브룩필드 신크로-렉트릭(Brookfield Synchro-Lectric) 점도계를 사용하여 60rpm, 제3 스핀들에서 측정해야 한다. 크산탄 검은 몇몇 제조사(예: RT Vanderbilt Company 및 CP Kelco)로부터 입수할 수 있다. 적합한 크산탄 검의 예는 켈트롤(Keltrol), 켈트롤 F, 켈트롤 T, 켈트롤 TF, 크산투랄(Xantural) 180 및 반잔(Vanzan) NF-ST이다.

유용한 양태에서, 본 발명에서 사용되는 제2 구조화제는 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈의 건조 공침전 미세결정이다. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈는 미정질 셀룰로즈 중의 공침전물로서 통상 사용된다. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈가 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈의 공침전 미세 결정의 약 8 내지 약 19중량%의 범위로 포함되는 경우 특히 유용하다. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 약 8 내지 약 14중량%의 미정질 셀룰로즈 생성물이 유용하다. 상기 기술된 혼합물은 FMC을 포함하는 각종 공급원으로부터 상표명 Avicel

CL-611, Avicel

RC-581 및 Avicel

RC-591하에 시판된다.

증점 성분은 임의로 팽윤제를 포함할 수 있고, 적절한 수성 환경에 노출되는 경우 팽창되고 구조화제와 상호작용할 수 있다. 예비 겔화 녹말은 특히 양호한 팽윤제이다. "인스턴트화" 녹말로서 또한 공지된 예비 겔화 녹말은 예비 쿠깅되어 냉수에 첨가되는 경우 팽윤되고 즉시 농후해지기 시작한다. 특히 적합한 예비 겔화 전분은 개질, 안정화 및 왁스 옥수수 전분으로부터 제조되고 인스탄트 녹말, Ultrasperse M(제조원: National Starch Company)으로서 시판된다.

특정 양태에서, 임의의 보조 현탁제가 본 발명에 사용된다. 보조 현탁제는 하이드록시에틸셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 카복시메틸셀룰로즈의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 USP 및 칼슘 카복시메틸셀룰로즈 NF로서 시판되는 셀룰로즈의 폴리카복시메틸 에테르의 나트륨 및 칼슘 염을 포함한다. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 USP는 무수 기준으로 나트륨 약 6.5 내지 약 7.5중량%를 함유하고, Aqualon(제조원: Aqualon Co.)하에 시판된다. 하이드록시에틸셀룰로즈는 셀룰로즈의 부분 치환 폴리(하이드록시에틸) 에테르이다. 하이드록시셀룰로즈 NF는 Natrosol(제조원: Aqualon Co.)하에 시판된다.

본 발명은 또한 수성 약제학적 현탁액 조성물의 제조방법을 제공한다. 유용한 방법은 다음의 연속 단계를 포함한다:

(a) 물 약 35 내지 약 40중량%를 첨가하여 혼합에 적합한 용적을 달성하는 단계;

(b) 미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) 약 0.5 내지 약 1.0% 및 크산탄 검 약 0.1 내지 0.2%를 분산시키고 수화될때까지 혼합하는 단계;

(c) 전체 현탁액의 용적을 기준으로 하여, 단맛나는(sweet) 다가 알코올, 바람직하게는 소르비톨 약 10 내지 약 50중량%에 이어 글리세린 약 5 내지 약 20중량%를 첨가하는 단계;

(d) 임의로, 몇몇 양태에서 단계(c)의 분산액에 전체 현탁액의 용적을 기준으로 하여 당, 바람직하게는 슈크로즈 약 20 내지 약 50중량%를 첨가하고, 성분이 혼합물에서 균일하게 분산될때까지 혼합하는 단계;

(e) 성분이 혼합물을 통해 균일하게 분산될때까지 단계(d)의 혼합물에 충분한 시트르산 무수 분말을 첨가하여 용액의 pH를 약 4.5 내지 약 6.5로 낮추거나 다른 양태에서 나트륨 시트레이트 무수 분말을 첨가하여 pH를 조절하는 단계;

(f) 프로필렌 글리콜 약 0.1 내지 약 1.0%에 가용화된 프로필파라벤 약 0.03 내지 약 0.06% 및 부틸파라벤 약 0.03 내지 약 0.06%의 혼합물을 첨가하는 단계;

(g) 제1 활성제, 예를 들면, APAP 약 3 내지 약 12%에 이어 향미 시스템 약 0.05 내지 약 0.15% 및 적합한 고강도 감미제, 예를 들면, 슈크랄로즈 약 0.1 내지 약 0.2%를 첨가하는 단계; 및

(h) 충분한 물을 단계(g)의 혼합물에 첨가하고 혼합하여 100% 목적 용적의 염료 비함유 약제학 현탁액을 제조하는 단계.

본 방법의 유용한 양태에서, 유효량의 보존제, 예를 들면, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 단계(f)에서 혼합물에 첨가하고, 단계(h)에서 현탁액을 탈기시켜 현탁액의 용적을 이러한 탈기 후에 물을 첨가하여 100%로 조절한다. 단계(g)에서 혼합물에 첨가한 향미 성분은 이러한 현탁액에 대하여 소비자, 예를 들면, 소아 또는 성인이 선호하는 특정 현탁액에 대하여 바람직한 형태 및 양이어야 한다. 본 발명의 유용한 방법의 보다 상세한 예는 다음 실시예에 의해 제공된다.

현탁액 점도는 스핀들 #31이 장착된 브룩필드 LV 점도계를 사용하여 측정한다. 개봉하지 않은 병으로부터의 샘플을 샘플 챔버로 분배하고 25℃의 수욕에서 평형시킨다. 평형 후, 샘플을 1.5rpm에서 교반하고, 점도를 2분 후 판독한다.

본 발명의 현탁액의 유용한 점도는 상기 방법에 따라 측정하는 경우, 약 1,500 내지 약 7,000cP, 예를 들면, 1,800cP 이상, 또는 2,300cP 이상이다.

이제, 본 발명은 실시예에 의해 예시될 것이다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며 상기 상세하고 일반적인 기술과 함께 이해되고, 본 발명의 추가의 이해 및 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 바람직한 방법의 윤곽을 제공한다.

실시예 1

염료 비함유 APAP 현탁액

성분	양(% w/v)	% 고형분
정제수 USP	45	0
소르비톨 용액 USP 70%	20	14
미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) NF	0.70	0.70
크산탄 검 NF	0.14	0.14
글리세린 USP	10	10
슈크로즈 NF	45	45
시트르산 USP 무수	0.006	0.006
프로필렌 글리콜 USP	0.25	0.25
부틸파라벤 NF	0.045	0.0125
프로필파라벤 NF	0.045	0.045
아세트아미노펜 USP 미세 분말	3.2	3.2
슈크랄로즈 액체 농축물	0.30	0.075
향미제	0.07	0.34

총	100ml	74% 고형분 51% 물

가공 방법

1. 고전단 진공 혼합기가 장착된 테어드(tared) 용기에 정제수 약 35 내지 약 40중량%를 첨가하여 혼합한 적합한 용적을 달성한다.

2. 미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) 약 0.5 내지 약 1.0% 및 크산탄 검 0.1 내지 약 0.2%를 분산시키고 수화될때까지 혼합한다.

3. 소르비톨 용액에 이어 글리세린을 첨가하고 혼합한다.

4. 슈크로즈를 첨가하고 용해될때까지 혼합한다.

5. 시트르산 무수 분말에 이어 프로필렌에 예비 용해된 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 첨가하고 용해될때까지 혼합한다.

6. APAP에 이어 슈크랄로즈 및 향미 시스템을 분산시키고 혼합한다.

7. 현탁액을 정제수를 사용하여 최종 용적으로 조절하고, 진공하에 혼합하여 탈기시킨다.

상기 생성물은 pH 5.5에서 염료 비함유 아세트아미노펜 현탁액의 배취 크기가 약 7,570ℓ 또는 2,000갤론(100mg/5ml)이다.

실시예 2

염료 비함유 APAP 현탁액 점적제

성분	양(% w/v)	% 고형분
정제수 USP	36	0
소르비톨 용액 USP 70%	62	43.4
미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) NF	0.70	0.70
크산탄 검 NF	0.14	0.14
글리세린 USP	10	10

시트르산 USP 무수	0.002	0.002
프로필렌 글리콜 USP	0.25	0.25
부틸파라벤 NF	0.045	0.0125
프로필파라벤 NF	0.045	0.045
아세트아미노펜 USP 미세 분말	10	10
슈크랄로즈 액체 농축물	0.50	0.125
향미제	0.082	0.082

총	100ml	65% 고형분 55% 물

가공 방법

1. 고전단 진공 혼합기가 장착된 테어드 용기에 정제수 약 35중량% 및 소르비톨 용액 약 24중량%를 첨가하여 혼합한 적합한 용적을 달성한다.

2. 미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) 약 0.5 내지 약 1.0% 및 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.2%를 분산시키고 수화될때까지 혼합한다.

3. 잔여 소르비톨 용액에 이어 글리세린을 첨가하고 혼합한다.

4. 시트르산 무수 분말에 이어 프로필렌에 예비 용해된 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 첨가하고 용해될때까지 혼합한다.

5. APAP에 이어 슈크랄로즈 및 향미 시스템을 첨가하고 혼합 분산시킨다.

6. 현탁액을 정제수를 사용하여 최종 용적으로 조절하고, 진공하에 혼합하여 탈기시킨다.

상기 생성물은 pH 5.5에서 염료 비함유 아세트아미노펜 현탁액의 배취 크기가 3785ℓ(80mg/0.8ml)이다.

실시예 3

염료 비함유 APAP, 덱스트로메토르판 HBr 및 슈도에페드린 HCl 현탁액 점적제 용량 형태

성분	양(% w/v)
정제수 USP	35
소르비톨 용액 USP 70%	62
미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) NF	0.90
덱스트로메토르판 HBr USP	0.3125
크산탄 검 NF	0.18
글리세린 USP	5

나트륨 시트레이트 USP 무수	0.018
프로필렌 글리콜 USP	0.25
부틸파라벤 NF	0.045
프로필파라벤 NF	0.045
슈도에페드린 HCl USP	0.9375
아세트아미노펜 USP 미세 분말	10
슈크랄로즈 액체 농축물	0.60
향미제	0.092

총	100ml

미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) 및 크산탄 검의 수화 사이에서 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 첨가하고 혼합하여 용해시키는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 수행한다. 아세트아미노펜 첨가전에 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 첨가하고 혼합하여 용해시킨다. 나트륨 시트레이트 무수 분말을 pH 조절을 위해 시트르산 무수 분말 대신 첨가한다.

실시예 4

염료 비함유 APAP, 덱스트로메토르판 HBr, 슈도에페드린 HCl 및 클로르페니라민 말레에이트 현탁액 투여형

성분	양(% w/v)
정제수 USP	44
소르비톨 용액 USP 70%	20
미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) NF	0.70
덱스트로메토르판 HBr USP	0.10
크산탄 검 NF	0.14
글리세린 USP	10
슈크로즈 NF	45
프로필렌 글리콜 USP	0.25
부틸파라벤 NF	0.045
프로필파라벤 NF	0.045
클로르페니라민 말레에이트 USP	0.02
슈도에페드린 HCl USP	0.30
아세트아미노펜 USP 미세 분말	3.2
슈크랄로즈 액체 농축물	0.40
향미제	0.08

총	100ml

미정질 셀룰로즈와 카복시메틸셀룰로즈(공-가공) 및 크산탄 검의 수화 사이에서 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 첨가하고 혼합하여 용해시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 수행한다. 아세트아미노펜 첨가전에 클로르페니라 민 말레에이트 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.

실시예 5

HFCS-함유 현탁액 및 환원 당을 사실상 함유하지 않는 현탁액의 비교

염료 비함유 아세트아미노펜, 덱스트로메토르판 HBr 및 슈도에페드린 HCl 현탁액 점적제

성분	양(% w/v) 환원 당 사실상 함유하지 않음	양(% w/v) 5% 환원 당	양(% w/v) 10% 환원 당	양(% w/v) 20% 환원 당
정제수 USP	38	38	38	38
소르비톨 용액 USP 70%	62	57	52	42
고 프럭토즈 옥수수 시럽 55%	0	5	10	20
미정질 셀룰로즈와 카복시메틸 셀룰로즈(공-가공) NF	0.90	0.90	0.90	0.90
덱스트로메토르판 HBr USP	0.3125	0.3125	0.3125	0.3125
크산탄 검 NF	0.18	0.18	0.18	0.18
글리세린 USP	5	5	5	5
나트륨 시트레이트 USP 무수	0.018	0.018	0.018	0.018
프로필렌 글리콜 USP	0.25	0.25	0.25	0.25
부틸파라벤 NF	0.045	0.045	0.045	0.045
프로필파라벤 NF	0.045	0.045	0.045	0.045
슈도에페드린 HCl USP	0.9375	0.9375	0.9375	0.9375
아세트아미노펜 USP 미세 분말	10	20	10	10
슈크랄로즈 액체 농축물	0.60	0.60	0.60	0.60
향미제	0.092	0.092	0.092	0.092

총	100ml	100ml	100ml	100ml

각종 수준의 고 프럭토즈 옥수수 시럽 55%를 함유하는 현탁액에서, 소르비톨 용액 USP 70%의 부분을 제거하여 첨가하는 것만 제외하고는 실시예 3의 방법을 수행한다. 4개의 샘플을 패키징하고, 수주 동안 4O 내지 50℃의 스트레스 조건하에 방치하였다. 각종 시간, 예를 들면, 1주, 2주 등에서 스트레스 조건으로부터의 샘플을 관찰한 후, 고 프럭토즈 옥수수 시럽 55%를 함유하는 샘플에서 나타난 탈색도의 수준이 증가함을 알았다.

염료 비함유 아세트아미노펜, 덱스트로메토르판 HBr 및 슈도에페드린 HCl 현탁액 점적제에서 온도 스트레스 샘플의 탈색

색 관찰^*	환원 당 사실상 함유하지 않음	5% w/v 환원 당	10% w/v 환원 당	20% w/v 환원 당
50℃에서 스트레스 1개월	3	4	4	5
40℃에서 스트레스 2개월	2	3	3	4

* 색 관찰 :

NC: 변화 없음

1: 매우 경미한 변화, 훈련된 분석자 눈에 보임

2: 명확한 변화, 훈련된 분석자 눈에 보임

3: 변화, 소비자 눈에 간신히 보임

4: 명확한 변화, 소비자 눈에 보임

5: 극심한 변화

5% w/v 만큼 낮은 수준으로 환원 당을 함유하는 현탁액은 환원당을 함유하지 않는 바람직한 현탁액보다 현저하게 탈색됨을 보인다.

본 발명의 범위는 본 명세서에서 설명, 실시예 및 제안된 용도로 한정되지 않으며, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 추가의 약제를 수성 현탁액에 첨가하여 배합 약제를 제공할 수 있다. 추가로, 본 발명의 약제학적 현탁액은 비타민 및 미네랄과 같은 영양소를 포함하는 비-약제 성분에 이용할 수 있다. 의약 및 약제학적 용도의 본 발명의 조성물 및 방법의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 현재 공지되거나 장차 공지되는 임상, 의학 및 약제학적 방법 및 기술에 의해 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 범주 및 이의 등가물 내에 포함되는 본 발명의 변형 및 변경을 포함한다.

Claims

(a) 사실상 수불용성 제1 활성제로 본질적으로 이루어진 치료학적 유효량의 제1 활성제,

(b) 유효량의 비-환원 감미제,

(c) 유효량의 물 및

(d) 유효량의 현탁 시스템을 포함하고, pH가 약 5 내지 약 6이고 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 비-환원 감미제가 비-환원 당, 다가 알코올, 고강도 감미제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제2항에 있어서, 비-환원 감미제가 슈크로즈와 소르비톨의 배합물을 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 현탁 시스템이 현탁액 100ml당, 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g 및 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g으로 본질적으로 이루어진 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 현탁액이 사실상 수불용성 제2 활성제, 수용성 활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 제2 활성제를 추가로 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제5항에 있어서, 제2 활성제가 진해제, 거담제, 항히스타민제, 교감신경흥분제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제6항에 있어서, 하나 이상의 제2 활성제가 클로르페니라민 말레에이트, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제6항에 있어서, 제2 활성제가 텍스트로메토르판 HBr, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진해제인 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제6항에 있어서, 제2 활성제가 구아이페네신인 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제6항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로 판올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 교감신경 흥분제인 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제6항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드 및 클로르페니라민 말레에이트를 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제9항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 추가로 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 감미제가 크실로즈, 리보즈, 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 프럭토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 말토즈, 부분 가수분해된 녹말 고형분, 부분 가수분해된 옥수수 시럽 고형분, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 글리세린, 아스파르탐, 슈크랄로즈, 시클라메이트, 사카린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 현탁액 100ml당 물 약 25 내지 약 60g을 포함하는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제1항에 있어서, 점도가 약 1,500 내지 약 7,000cP인 염료 비함유 약제학적 현탁액.
제5항에 있어서, 제2 활성제가 사실상 용해되어 있는 염료 비함유 약제학적 현탁액.
(a) 치료학적 유효량의 아세트아미도펜(APAP),

(b) 유효량의 비-환원 감미제,

(c) 유효량의 물 및

(d) 유효량의 현탁 시스템을 포함하고, pH가 약 5 내지 약 6이고 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 아세트아미도펜(APAP) 현탁액.
제17항에 있어서, 비-환원 감미제가 비-환원 당, 다가 알코올, 고강도 감미제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제18항에 있어서, 비-환원 감미제가 슈크로즈와 소르비톨의 배합물을 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제17항에 있어서, 현탁 시스템이 현탁액 100ml당, 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g 및 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g으로 본질적으로 이루어진 염료 비함유 APAP 현탁액.
제17항에 있어서, 현탁액이 사실상 수불용성 제2 활성제, 수용성 활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 제2 활성제를 추가로 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 진해제, 거담제, 항히스타민제, 교감신경흥분제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 클로르페니라민 말레에이트, 테르페나딘, 아스테미졸, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항히스타민제인 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 텍스트로메토르판 HBr, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진해제인 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 구아이페네신인 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 교감신경 흥분제인 염 료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 슈도에페드린 하이드로클로라이드 및 클로르페니라민 말레에이트를 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제27항에 있어서, 제2 활성제가 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드를 추가로 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제17항에 있어서, 하나 이상의 감미제 및 하나 이상의 향미제(flavoring agent)를 포함하는 맛 은폐 조성물을 추가로 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제29항에 있어서, 감미제가 크실로즈, 리보즈, 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 프럭토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 말토즈, 부분 가수분해된 녹말 고형분, 부분 가수분해된 옥수수 시럽 고형분, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 글리세린, 아스파르탐, 슈크랄로즈, 시클라메이트, 사카린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제17항에 있어서, 현탁액 100ml당 물 약 25 내지 약 60g을 포함하는 염료 비함유 APAP 현탁액.
제17항에 있어서, 점도가 약 1,500 내지 약 7,000cP인 염료 비함유 APAP 현탁액.
제21항에 있어서, 제2 활성제가 사실상 용해되어 있는 염료 비함유 APAP 현탁액.
현탁액 100ml당, APAP 약 1 내지 약 15g; 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g; 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g; 소르비톨 용액 약 20 내지 약 65g; 글리세린 약 1 내지 약 20g; 향미제 약 0.01 내지 약 1g; 물 약 20 내지 약 50g; 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물 보존제 약 0.001 내지 약 0.10g; 시트르산 약 0.003 내지 약 0.20g; 및 프로필렌 글리콜 약 0.1 내지 약 0.5g을 포함하고, pH가 약 5 내지 약 6이고, 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 APAP 현탁액.
현탁액 100ml당, 아세트아미노펜 약 1 내지 약 15g; 슈도에페드린 HCl 약 0.1 내지 약 1g, 클로르페니라민 말레에이트 약 0.01 내지 약 0.07g, 덱스트로메토르판 HBr 약 0.05 내지 약 0.5g 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 활성제; 크산탄 검 약 0.1 내지 약 0.25g; 미정질 셀룰로즈 약 0.4 내지 약 1g; 소르비톨 용액 약 20 내지 약 65g; 글리세린 약 1 내지 약 20g; 향미제 약 0.01 내지 약 1g; 물 약 20 내지 약 50g; 부틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물 보존제 약 0.001 내지 약 0.10g; 시트르산 약 0.003 내지 약 0.20g; 및 프로필렌 글리콜 약 0.1 내지 약 0.5g을 포함하고, pH가 약 5 내지 약 6이고, 환원 당을 사실상 함유하지 않는 염료 비함유 아세트아미노펜 현탁액.