MX2007005207A - Suspensiones farmaceuticas sin colorante y metodos relacionados. - Google Patents

Abstract

Una suspension farmaceutica libre de colorantes que tiene una cantidad terapeuticamente efectiva de un primer agente activo que consiste esencialmente en un primer agente activo sustancialmente insoluble en agua, una cantidad efectiva de edulcorante no reductor; una cantidad efectiva de agua; y una cantidad efectiva de un sistema de suspension; en donde la suspension farmaceutica libre de colorantes tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 y esta sustancialmente libre de un azucar de reduccion y metodos relacionados.

Description

SUSPENSIONES FARMACÉUTICAS SIN COLORANTE Y MÉTODOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Más particularmente, la invención se refiere a suspensiones farmacéuticas sin colorante que contienen por lo menos un agente activo sustancialmente insoluble en agua, por ejemplo paracetamol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medicamentos o productos farmacéuticos administrados oralmente se dan al paciente en muchas formas, que incluyen formas sólidas como cápsulas, capletas, gelcaps o tabletas, y formas líquidas como soluciones, por ejemplo jarabes y elíxires, emulsiones o suspensiones. Normalmente, los medicamentos administrados en forma sólida están destinados a ser deglutidos enteros; por lo tanto, para formular el medicamento no es necesario tomar en cuenta el sabor frecuentemente desagradable del agente activo, excepto para la provisión de medios para impedir que el sabor sea evidente durante el corto tiempo que el medicamento está en la boca. Tales medios pueden incluir la provisión de un recubrimiento apropiadamente delgado y rápidamente soluble sobre una tableta o capleta, o usar una forma de cápsula de gelatina (la cubierta externa de gelatina de la cápsula mantiene el agente activo en el interior hasta que la cápsula haya sido deglutida), o simplemente comprimiendo una tableta firmemente a fin de que no se empiece a desintegrar durante el corto tiempo que está destinada a estar en la boca. Los niños, las personas de edad avanzada y muchas otras personas, incluyendo los pacientes lisiados o incapacitados, tienen problemas para deglutir las formas sólidas, por ejemplo las tabletas enteras e incluso las cápsulas. Por lo tanto, en los casos en que la dosis por administrar no se puede hacer en una tableta muy pequeña o cápsula, es deseable proveer el medicamento en una forma sólida masticable o en una forma líquida. Para muchos pacientes, que incluyen los pacientes pediátricos y geriátricos, es preferible una forma de dosis oral líquida sobre la forma de dosis masticable, debido a la rápida deglución sin masticar de la forma de dosis líquida. Un problema común asociado con las formas de dosis líquidas es el sabor frecuentemente desagradable de los agentes activos, que se manifiesta durante el tiempo que la forma de dosis líquida está en la boca antes de deglutir. Aunque las suspensiones normalmente ofrecen un enmascaramiento del sabor superior a otras formas líquidas, los expertos en la materia conocen las considerables dificultades técnicas para producir una suspensión estable y organolépticamente aceptable. Las suspensiones son un sistema de dos fases que tienen partículas de un agente activo sólido sustancialmente insoluble en agua, dispersas en todo el medio líquido. Una suspensión no abarca emulsiones, que describe líquidos suspendidos dentro de vehículos líquidos o formulaciones de jarabe que contienen solo agentes activos farmacéuticos completamente disueltos. Como se usa aquí, una "partícula" puede ser un cristal, un granulo, un aglomerado, o cualquier material sólido no disuelto. Las partículas de la presente invención tienen preferiblemente un tamaño medio de partícula (d50%) de aproximadamente 150 mieras, de preferencia de aproximadamente 10 mieras a aproximadamente 100 mieras. Previamente se han manejado los problemas para mantener suspendido el agente activo sustancialmente insoluble en agua, asegurando la estabilidad del agente activo sustancialmente insoluble en agua, y manteniendo la uniformidad de las dosis durante un periodo prolongado. Véanse por ejemplo las patentes de EE. UU. Nos. 5,409,907 y 5,374,659. En una suspensión farmacéutica, normalmente está presente por lo menos un agente activo sustancialmente en forma de partículas sólidas no disueltas, es decir, el agente activo sustancialmente insoluble en agua. Sin embargo, en cualquiera de estos sistemas, una porción de dicho agente activo puede estar en estado disuelto. Al formular dichos sistemas, es ventajoso minimizar la cantidad de fármaco presente en estado disuelto. La minimización de la cantidad del agente activo en solución es ventajosa tanto para el sabor como para la estabilidad química y física del producto. Frecuentemente se añaden colorantes a las suspensiones farmacéuticas para darles elegancia y para enmascarar la decoloración. Sin embargo, se ha encontrado que algunos pacientes desarrollan o tienen alergias con las suspensiones con colorante, o son sensibles a las mismas, o que dichas suspensiones manchan la ropa, los muebles, las alfombras y similares cuando se derraman. Por lo tanto, son muy deseables las suspensiones sin colorante. Los agentes colorantes se agregan frecuentemente a los productos farmacéuticos líquidos para producir características farmacéuticamente aceptables, para proveer un factor de identificación y también para proveer consistencia entre los lotes de un producto. Muchas veces el color de los excipientes que se utilizan para fabricar el producto contribuye a una decoloración del producto. Este color generalmente depende de los lotes de los excipientes y puede cambiar durante el almacenamiento sin efectos adversos sobre el producto. Sin embargo, el consumidor percibe el cambio de color como un efecto adverso sobre la efectividad del producto, dando como resultado el rechazo del producto. La estabilidad del paracetamol (N-acetil-para-aminofenol o "APAP") es afectada por los excipientes de la formulación que son necesarios para fabricar un producto aceptable. De esta manera, son muchos los problemas de fabricación de un producto líquido de APAP aceptable, sin colorante. Al preparar un producto de APAP en suspensión, el formulador debe asegurarse de que las propiedades sensoriales sean aceptables y el producto sea aceptable para el usuario. A este respecto, se agregan al producto los saborizantes, edulcorantes y modificadores de consistencia necesarios. Además, el formulador también debe conocer los atributos farmacéuticos necesarios que se deben incorporar al producto. Estos incluyen: propiedades de suspensión y estabilidad aceptables y propiedades microbianas aceptables. Todos estos requerimientos complican el reto de fabricar un producto aceptable de APAP en suspensión, sin colorante. La presente invención está dirigida al descubrimiento de un sistema de suspensión de APAP acuoso sin colorante, estable, que logra una forma de dosis aceptable para aplicaciones geriátricas y, especialmente, aplicaciones pediátricas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se incorpora y describe completamente aquí, la presente invención provee una suspensión farmacéutica sin colorante que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente en: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer agente activo que consiste esencialmente en un primer agente activo sustancialmente insoluble en agua; (b) una cantidad efectiva de un edulcorante no reductor; (c) una cantidad efectiva de agua; y (d) una cantidad efectiva de un sistema de suspensión; en donde la suspensión farmacéutica sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y está sustancialmente libre de un azúcar reductor. Otra modalidad de la presente invención incluye una suspensión de APAP sin colorante, que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente en: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de APAP; (b) una cantidad efectiva de un edulcorante no reductor; (c) una cantidad efectiva de agua; y (d) una cantidad efectiva de un sistema de suspensión; en donde la suspensión farmacéutica sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y está sustancialmente libre de un azúcar reductor. Una modalidad adicional de la presente invención incluye una suspensión de APAP sin colorante, que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente, por cada 100 mL de dicha suspensión, en: de aproximadamente 1 g a aproximadamente 15 g de APAP; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano; de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 65 g de solución de sorbitol; de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 g de glicerina; de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1 g de saborizante; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 50 g de agua; de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 0.10 g de un conservador antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y combinaciones de los mismos; de aproximadamente 0.003 g a aproximadamente 0.20 g de ácido cítrico; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.5 g de propilenglicol; y en donde la suspensión de APAP sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y sustancialmente está libre de un azúcar reductor.

Otra modalidad de la presente invención incluye una suspensión de paracetamol sin colorante que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente, por cada 100 mL de dicha suspensión, en: de aproximadamente 1 g a aproximadamente 15 g de paracetamol; un agente farmacéutico activo seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1 g de pseudoefedrina HCl, de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.07 g de maleato de clorfeniramina, de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 0.5 g de dextrometorfano HBr, y mezclas de los mismos; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano; de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 65 g de solución de sorbitol; de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 g de glicerina; de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1 g de saborizante; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 50 g de agua; de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 0.10 g de un conservador antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y combinaciones de los mismos; de aproximadamente 0.003 g a aproximadamente 0.20 g de ácido cítrico; y de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.5 g de propilenglicol; en donde la suspensión de paracetamol sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y sustancialmente está libre de un azúcar reductor. Se entiende que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares pero no restrictivas de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa aquí, el término "sin colorante" se usa aquí como un adjetivo y significa que no se agrega un colorante per se a la composición de materia en cualquier punto durante su fabricación o envase. Como se usa aquí, el término "azúcar reductor" significa un azúcar que puede reaccionar químicamente con un reactivo de cobre especial conocido como solución de Fehiings (solución alcalina), con lo cual el azúcar "reductor" reducirá esta solución de cobre a óxido de cobre (óxido cuproso). Los ejemplos de azúcares reductores incluyen, sin limitación, jarabe de maíz, fructosa y azúcares de leche. Como se usa aquí, el término "sustancialmente libre de un azúcar reductor" significa menos de aproximadamente 4 g/100 mL de cualquier azúcar reductor. Como se usa aquí, el término "APAP" significa paracetamol o N-acetil-para-aminofenol, que incluye sin limitación las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, o derivados del mismo. Como se usa aquí, el término "sustancialmente ¡nsoluble en agua" se refiere a composiciones que son insolubles, prácticamente insolubles o ligeramente solubles en agua, según se define en la 24a edición de la Farmacopea de EE. UU. Estas composiciones requieren aproximadamente 100 partes de disolvente por una parte de dicha composición, para completar la disolución. La presente invención provee un sistema de suspensión sin colorante particularmente adecuado para usar en suspensiones farmacéuticas. Es descubrimiento del solicitante que se puede formar una suspensión farmacéutica estable y vertible sin colorante, que tiene en forma suspendida un agente activo sustancialmente insoluble en agua, por ejemplo APAP, y opcionalmente agentes activos adicionales, por lo menos un agente activo sustancialmente insoluble en agua adicional, por lo menos un agente activo sustancialmente soluble en agua, o mezclas de los mismos, en forma suspendida, disuelta o ambas. A continuación se describirá específicamente la invención en términos de varias modalidades. Una modalidad incluye suspensiones acuosas del agente activo sustancialmente insoluble en agua APAP. El APAP es un fármaco usado para fines analgésicos y antipiréticos tanto en preparaciones de venta sin receta como en medicamentos de venta con receta. El APAP generalmente está indicado para el alivio temporal de dolores menores y dolores asociados con el resfriado común, cefalea, dolor dental, dolor muscular, dolor de la espalda, dolor menor de la artritis, para el dolor de cólicos menstruales y para reducir la fiebre. En algunas modalidades, la suspensión de la presente invención incluirá APAP en forma suspendida, junto con agentes activos farmacéuticos adicionales, que pueden estar presentes en forma disuelta o suspendida. También se hará referencia en detalle a otras modalidades preferidas de las composiciones, procesos y métodos de la invención. Los agentes activos farmacéuticos adicionales que son adecuados incluyen agentes analgésicos, antiinflamatorios, antiartríticos, anestésicos, antihistamínicos, antitusivos, antibióticos, antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migraña, productos para la enfermedad de movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares para dormir, agentes para el tracto urinario, y mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, los agentes activos se pueden seleccionar de bisacodilo, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos, y sales, esteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, los agentes activos se pueden seleccionar de analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos: por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE's), que incluyen derivados del ácido propiónico: por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y similares; derivados del ácido acético: por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetin y similares; derivados del ácido fenámico: por ejemplo ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados del ácido bifenilcarbod ílico: por ejemplo diflunisal, flufenisal y similares; y oxicams: por ejemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el agente activo se selecciona de un AINE derivado del ácido propiónico: por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, pranoprofeno, y sales, derivados y combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la invención, el agente activo se puede seleccionar de APAP, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celocoxib, y sales, esteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad de la invención, los agentes activos se pueden seleccionar de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizol, terfenamida, fexofenadina, loratadina, desloratadina, doxilamida, norastemizol, cetirizina, mezclas de los mismos, y sales, esteres, isómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los agentes o ingredientes activos están presentes en un "volumen de dosis unitaria" de la suspensión acuosa, en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada por administración oral, y puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia. Al determinar dichas cantidades, se deben considerar el agente activo particular por administrar, las características de biodisponibilidad del agente activo, el régimen de dosificación, la edad y peso del paciente, y otros factores, como se conoce en la técnica. Como se usa aquí, "un volumen de dosis unitaria" de la suspensión acuosa es un volumen conveniente para dosificar el producto a un paciente. Las instrucciones de dosificación enseñan al paciente a tomar cantidades que son múltiplos del volumen de dosis unitaria, que dependen por ejemplo de la edad o peso del paciente. Normalmente el volumen de dosis unitaria de la suspensión contendrá una cantidad de agentes activos que es terapéuticamente efectiva para el paciente más menudo. Por ejemplo, los volúmenes adecuados de dosis unitarias pueden incluir una cucharadita (aproximadamente 5 ml), una cucharada (aproximadamente 15 ml), un gotero completo, o un mililitro. En una modalidad, la composición de suspensión farmacéutica acuosa de acuerdo con la presente invención incluye de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 40%, por ejemplo de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.02%, o de aproximadamente 1.6% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% en peso por volumen (p/v), de por lo menos un agente activo sustancialmente insoluble en agua. Las cantidades de agente activo en esta escala generalmente son aceptables para modificar el sabor. Es posible incluir en la suspensión más de 40% de un agente activo sustancialmente insoluble en agua teniendo el sabor suficientemente enmascarado para que sea aceptado por el consumidor. También son posibles suspensiones que contienen menos de 0.05% de agentes farmacéuticos activos. En una modalidad en donde el primer agente activo es APAP, la cantidad de agente activo en la suspensión es de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg por 1.6 ml, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% p/v. En otra modalidad en donde el primer agente activo es APAP, la cantidad de agente activo en la suspensión es de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg por cucharadita, o de aproximadamente 1.6 g a aproximadamente 3.2 g por 100 mL, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4% p/v. El presente inventor ha encontrado que la combinación única de APAP que tiene sorbitol y sacarosa, a un pH de aproximadamente 5.1 a 5.9, produce ventajosamente suspensiones de APAP estables en almacenamiento y dispersas homogéneamente. La suspensión farmacéutica de la presente invención puede contener por lo menos un agente farmacéutico adicional. Dicho agente activo farmacéutico adicional puede ser un antihistamínico, anititusivo, guafenesina, y un simpaticomimético. Los ejemplos de antihistamínicos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en maleato de clorfeniramina, terfenadina, astemizol, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de antitusivos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en dextrometorfano HBr, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de simpaticomiméticos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en clorhidrato de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, y mezclas de los mismos. La suspensión de la presente invención también puede incluir una composición de enmascaramiento de sabor para enmascarar el sabor amargo de los agentes activos de la composición, particularmente el paracetamol suspendido. Generalmente, la composición de enmascaramiento de sabor contiene por lo menos un agente edulcorante y por lo menos un agente saborizante. Los agentes saborizantes agregados a la mezcla deben ser del tipo y cantidad deseadas para que la suspensión particular cubra las preferencias dictadas por el consumidor al que está destinada dicha suspensión, por ejemplo pediátrico o adulto. Los agentes edulcorantes adecuados son los azúcares no reductores, alcoholes, polihídricos y edulcorantes de alta intensidad. Los ejemplos de azúcares no reductores adecuados incluyen, sin limitación, los heterodisacáridos sacarosa, lactosa, rafinosa, estaquiosa; el homodisacárido no reductor trehalosa; y los homooligosacáridos no reductores ciclomaltohexa(...deca)osa (también conocidos como dextrinas de Schardinger). La cantidad de edulcorante de azúcar utilizado en la suspensión variará dependiendo del grado de dulzura deseado para la suspensión particular. Generalmente, la cantidad de edulcorante de azúcar estará en la escala de 0 g a aproximadamente 110 g por cada 100 mL de la suspensión. La cantidad de edulcorante de azúcar también puede estar en la escala de aproximadamente 40 g a aproximadamente 100 g por cada 100 mL de la suspensión. En lugar de, o además de, los edulcorantes de azúcar, también se pueden emplear los edulcorantes de alta intensidad solubles en agua. Los ejemplos de edulcorantes de alta intensidad adecuados incluyen, sin limitación, sucralosa, aspartame, sacarina, acesulfame, ciclamato, y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos. La cantidad de edulcorante de alta intensidad utilizado en la suspensión variará dependiendo del grado de dulzura deseada para la suspensión particular. Generalmente, la cantidad de edulcorante de alta intensidad utilizado en la suspensión puede variar en la escala de 0 g a aproximadamente 5 g por 100 mL de suspensión. En modalidades que emplean un edulcorante de alta intensidad como sucralosa, aspartame, acesulfame, sacarina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la cantidad de edulcorante de alta intensidad es de 0 g a aproximadamente 1 g por 100 mL de suspensión; una cantidad útil es de aproximadamente 0 g a aproximadamente 0.5 g por 100 mL de suspensión. La suspensión farmacéutica de la presente invención está sustancialmente libre de azúcares reductores. Los azúcares reductores monosacáridos que son inadecuados para usar en la presente invención incluyen, sin limitación, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, mañosa, sorbosa, arabinosa y xilosa. Los oligosacáridos reductores que son inadecuados para usar en la presente invención incluyen, sin limitación, celobiosa, isomaltosa, maltosa, gentibiosa, laminaribiosa; maltotriosa, maltotetrosa, maltopentosa, maltohexosa; los azúcares reductores heterodisacáridos incluyen, sin limitación, lactosa, lactulosa, maltulosa, melibiosa. Los azúcares reductores son hidroxialdehídos e hidroxicetonas de cadena abierta, y son oxidados fácilmente para formar ácidos. Los grupos amino básicos de las proteínas, péptidos y aminoácidos se unen fácilmente a los grupos carbonilo de los azúcares acíclicos (reductores) por medio de una reacción de condensación. La reacción de Maillard, una reacción muy conocida que da como resultado la formación de un color pardo, procede por medio de enolización de las glicosilaminas resultantes. Un segundo tipo de reacción de descomposición de azúcar que también produce un color pardo, se origina de la enolización de hidroxialdehídos e hidroxicetonas a un pH menor de 4 y a temperatura elevada, seguida por deshidratación, para formar furfurales (2-furaldehídos). Este tipo de reacción es referido algunas veces como "caramelización". Los ejemplos de alcoholes polihídricos adecuados para usar como edulcorantes en la presente invención incluyen, sin limitación, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, y similares, y combinaciones de los mismos. La cantidad de edulcorante de alcohol polihídrico usado en la suspensión variará dependiendo del grado de dulzura deseado para la suspensión particular. Generalmente la cantidad de edulcorante de alcohol polihídrico estará en la escala de aproximadamente 0 g a aproximadamente 90 g por cada 100 mL de la suspensión. . - Los agentes saborizantes adecuados incluyen sabores naturales y/o artificiales tales como mentas (es decir, menta piperita, etc.), mentol, canela, vainilla, vainilla artificial, chocolate, chocolate artificial, sabores de frutas tanto naturales como artificiales (por ejemplo cereza, uva, naranja, fresa, etc.), y combinaciones de dos o más de los mismos. Frecuentemente los agentes saborizantes son mezclas complejas de compuestos químicos, disueltos o dispersos en un medio inerte como propilenglicol. Generalmente estas soluciones o dispersiones se proveen como un componente menor de la suspensión, en cantidades efectivas para dar un sabor agradable a la suspensión. Sin embargo, generalmente, los agentes saborizantes estarán presentes en la suspensión en cantidades en la escala en aproximadamente 0 g a aproximadamente 5 g por cada 100 mL de la suspensión. En algunas modalidades se puede obtener un enmascaramiento óptimo del sabor del agente activo sólido en la suspensión limitando la cantidad de agua disponible en la suspensión para solubilizar los agentes activos. La cantidad mínima de agua debe proveer a la suspensión una base acuosa suficiente para impartir el grado deseado de hidratación de los agentes en suspensión. En algunas de estas modalidades, para enmascarar el sabor de los agentes farmacéuticos amargos se requiere que la cantidad total de agua contenida en la suspensión esté en la escala de aproximadamente 25 g a aproximadamente 60 g, de preferencia de aproximadamente 30 g a aproximadamente 55 g por 100 mL de suspensión. El pH de la suspensión se debe optimizar para minimizar la solubilidad y maximizar la estabjlidad química de cualquier agente activo con sabor desagradable y susceptible de hidrólisis, por ejemplo el APAP. Idealmente, el pH de la suspensión debe ser tan cercano como sea posible a 2 unidades de pH por arriba del pKa de un agente activo básico, y tan cercano como sea posible a 2 unidades de pH por abajo del pKa de un agente activo ácido. En algunas modalidades que emplean APAP como agente activo, el pH de la suspensión debe estar en la escala de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, por ejemplo de aproximadamente 5.1 a aproximadamente 5.9. La suspensión se puede hacer amortiguadora usando agentes ajustadores de pH para mantener el pH de la suspensión en la escala de pH deseada. Los agentes ajustadores de pH adecuados pueden estar presentes en la suspensión en cantidades suficientes para proveer el grado de deseado de amortiguamiento de pH. Los agentes ajustadores de pH normalmente estarán presentes en la escala de aproximadamente 0 g a aproximadamente 1 g por cada 100 mL de la suspensión farmacéutica sin colorante. El agente ajustador de pH para una modalidad que tiene como un agente activo, e incluye un sistema de suspensión que tiene polímeros alcalinos como carboximetilcelulosa de sodio, se puede seleccionar de ácidos orgánicos débiles, tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y similares, que tienen características de sabor aceptables para usar en suspensiones orales con sabor enmascarado. Se puede agregar ácido cítrico a la suspensión para estabilizar su pH de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5, por ejemplo de aproximadamente 5.1 a aproximadamente 5.9. Es útil agregar ácido cítrico a esta escala de pH (esto es, de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5), puesto que aumentará la estabilidad de la suspensión farmacéutica sin colorante. Un pH útil para la suspensión cuando el agente activo farmacéutico usado es el APAP, es entre aproximadamente 5.1 y aproximadamente 5.9, puesto que el APAP sufrirá la menor degradación en suspensión. Los conservadores antimicrobianos se seleccionan de acuerdo con su actividad dentro de esta escala de pH. Los conservadores útiles en las suspensiones farmacéuticas sin colorante incluyen, sin limitación, benzoato de sodio, sorbato de potasio, sales de edetato (conocidas también como sales del ácido etilendiaminotetraacético, o EDTA, tales como edetato de disodio) y parabenos (como los esteres de los ácidos metil-, etil-, propil- y butil-p-hidroxibenzoico). Los conservadores anteriormente mencionados son ejemplares, pero cada conservador debe ser evaluado en una base empírica, en cada formulación, para asegurar la compatibilidad y la eficacia del conservador. Los métodos para evaluar la eficacia de los conservadores en las formulaciones farmacéuticas son conocidos para el experto en la materia. Los derivados de ácido para-aminobenzoico, por ejemplo butilparabeno, metilparabeno y propilparabeno, son ingredientes conservadores particularmente útiles para añadirse a una suspensión farmacéutica sin colorante que contiene APAP, debido a su actividad superior en la escala de pH particularmente preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. En una modalidad particularmente útil, la suspensión farmacéutica sin colorante de la presente invención está sustancialmente libre de ácido benzoico y sus derivados, ya que estos tienen una actividad subóptima en la escala de pH preferida. Los conservadores estarán presentes generalmente en cantidades de hasta 1 g por cada 100 mL de la suspensión. Preferiblemente, los conservadores estarán presentes en cantidades en la escala de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.5 g por cada 100 mL de la suspensión. Para suspensiones farmacéuticas sin colorante que contienen APAP, es útil que esté presente el conservador propilparabeno en la escala de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.1 g por cada 100 mL de la suspensión farmacéutica sin colorante, y que esté presente el conservador butilparabeno en la escala de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.1 g por cada 100 mL de la suspensión farmacéutica sin colorante. Es mas útil que el propilparabeno esté presente en una concentración de 0.045 g por cada 100 mL de la suspensión farmacéutica sin colorante, y el butilparabeno en una concentración de aproximadamente 0.045 g por cada 100 mL de la suspensión farmacéutica sin colorante. La suspensión farmacéutica sin colorante de la presente invención esta sustancialmente libre de agentes colorantes, tales como tinturas o lacas. Sin embargo, la suspensión farmacéutica sin colorante de la presente invención puede incorporar opcionalmente algunos pigmentos como opacificantes, por ejemplo dióxido de titanio y similares.

Las suspensiones también pueden contener uno o más de los siguientes aditivos: agentes antiespumantes, agentes tensioactivos; electrolitos (actualmente se prefieren cationes monovalentes); y agentes secuestrantes. En algunas modalidades opcionales, la suspensión farmacéutica sin colorante de la invención puede emplear un agente tensioactivo para usar como agente de mojado, para ayudar a dispersar algunos agentes activos hidrofóbicos. En algunas otras modalidades, la suspensión de la invención puede estar sustancialmente libre de agente tensioactivo. En modalidades que emplean agente tensioactivo, un agente tensioactivo útil es un éster de oleato de sorbitán, particularmente de monooleato de polioxietilensorbitán, conocido también como polisorbato 80. Las suspensiones de la presente invención pueden emplear sistemas de suspensión como los que se conocen en la técnica, que incluyen, sin limitación, por lo menos un componente espesante. El componente espesante incluye normalmente uno o mas agentes espesantes que se pueden seleccionar de polímeros hidrofílicos, esto es, solubles en agua, tales como hidrocoloides, polímeros hinchables o gelificables, y similares. En una modalidad, el componente espesante combina los atributos de un agente de estructuración y un agente de hinchamiento. En otra modalidad preferida, el componente espesante combina los atributos de por lo menos dos agentes de estructuración, por ejemplo un agente de estructuración primario y un agente de estructuración secundario.

Cuando un agente de estructuración se introduce en un medio acuoso apropiado, forma una estructura ordenada que se cree estabilizada por enlaces de hidrógeno y enmarañamiento molecular. Los hidrocoloides son un tipo particularmente bueno de agente de estructuración. Los hidrocoloides son dispersiones de partículas alrededor de las cuales las moléculas de agua y los iones solvatados forman una estructura similar a una cubierta, ocurre absorción de fluido principalmente por hinchamiento y agrandamiento de la estructura. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, sin limitación, alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, carragenano, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, galano, maltodextrina, galactomanano, pustulan, laminarina, escleroglucan, goma arábiga, inulina, karaya, welan, ramsan, zuglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosan, polímeros celulósicos como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, y derivados y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades de la presente invención los agentes de estructuración útiles se pueden seleccionar de los hidrocoloides goma de xantano, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y derivados, coprecipitados y combinaciones de los mismos. En una modalidad particularmente útil, el componente espesante incluye goma de xantano como agente de estructuración primario y una combinación coprocesada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa (por ejemplo la disponible comercialmente de FMC como Avicel-RC 591 ), como agente de estructuración secundario.

La goma de xantano es un carbohidrato natural de peso molecular alto, específicamente un polisacárido. La goma de xantano adecuada para usar en la presente invención es un polisacárido de peso molecular alto producido por Xanthomonas campestris. Las técnicas y cepas para producir este polisacárido se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 4,752,580 y 3,485,719 (cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia). La goma de xantano utilizada en la presente invención debe tener una viscosidad en una solución de sal al 1 %, de aproximadamente 1000 cP a aproximadamente 1700 cP (mPa-s). La viscosidad de la solución al 1% se debe medir a 25°C con un viscosímetro modelo LV de Brookfield Synchro-Lectric a 60 rpm, husillo no. 3. La goma de xantano está disponible de varios proveedores comerciales, tales como RT Vanderbilt Company y CP Kelco. Los ejemplos de gomas de xantano adecuadas son Keltrol, Keltrol F, Keltrol T, Keltrol TF, Xantural 180 y Vanzan NF-ST. En una modalidad útil, el agente de estructuración secundario usado en la presente invención es un microcristal coprecipitado seco de celulosa y carboximetilcelulosa de sodio. La carboximetilcelulosa de sodio se usa comúnmente como un coprecipitado en celulosa microcristalina. Es particularmente útil si la carboximetilcelulosa de sodio se incluye en la escala de aproximadamente 8% a aproximadamente 19% del peso total del microcristal coprecipitado de celulosa y carboximetilcelulosa de sodio. Son útiles los productos de celulosa microcristalina que están en la escala de aproximadamente 8% a aproximadamente 14% en peso de 4 carboximetilcelulosa de sodio. Estas mezclas, como se describió arriba, están disponibles comercialmente de una variedad de proveedores que incluyen FMC, bajo la marca Avicel® CL-611 , Avicel® RC-581 y Avicel® RC-591. El componente espesante puede comprender opcionalmente un agente de hinchamiento, que cuando se expone a un medio acuoso apropiado se expande y puede interaccionar con el agente de estructuración. El almidón pregelatinizado es un agente de hinchamiento particularmente bueno. El almidón pregelatinizado, conocido también como almidón "instantáneo" se cuece previamente, de modo que se hincha y empieza a espesarse instantáneamente cuando se agrega al agua fría. Un almidón pregelatinizado particularmente adecuado se prepara del almidón de maíz grado alimento, modificado, estabilizado y ceroso, y está disponible comercialmente de National Starch Company como almidón instantáneo Ultrasperse M. En algunas modalidades se usa en la presente invención un agente de suspensión auxiliar opcional. El agente de suspensión auxiliar se puede seleccionar del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa y una sal farmacéuticamente aceptable de carboximetilcelulosa. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de carboximetilcelulosa incluyen las sales de sodio y calcio de un éter de policarboximetilo de celulosa, disponible comercialmente como carboximetilcelulosa de sodio USP, y carboximetilcelulosa de calcio NF. La carboximetilcelulosa de sodio USP contiene de aproximadamente 6.5% a aproximadamente 7.5% en peso de sodio en base seca, y está disponible comercialmente de Aqualon Co, bajo la 5 designación de producto Aqualon. La hidroxietilcelulosa es un poli(hidroxietil)éter de celulosa parcialmente sustituido. La hidroxicelulosa NF está disponible de Aqualon Co bajo la designación de producto Natrosol. La presente invención también provee un proceso de preparación de la composición farmacéutica en suspensión acuosa. Un procedimiento útil incluye los siguientes pasos secuenciales: (a) agregar de aproximadamente 35% a aproximadamente 40% en peso de agua para lograr un volumen adecuado para mezclar; (b) dispersar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.0% de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa (coprocesadas), y de aproximadamente 0.1% a 0.2% de goma de xantano, y mezclar hasta que se hidratan; (c) agregar de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% de alcohol polihídrico dulce, preferiblemente sorbitol, en peso por volumen de la suspensión total, seguido por aproximadamente 5% a aproximadamente 20% de glicerina. (d) en algunas modalidades, opcionalmente agregar a la dispersión del paso (c) de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% de azúcar, preferiblemente sacarosa, en peso por volumen de la suspensión total, y revolver hasta que los ingredientes se dispersen uniformemente en la mezcla; (e) agregar a la mezcla del paso (d) suficiente ácido cítrico anhidro en polvo para bajar el pH de la solución a un valor de entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5, hasta que los ingredientes se dispersen uniformemente en toda la mezcla; o en otras modalidades se agrega citrato de sodio anhidro en polvo para ajustar el pH; (f) agregar una mezcla de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 0.06% de propilparabeno y de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 0.06% de butilparabeno disueltos en aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.0% de propilenglicol; (g) agregar el primer agente activo, por ejemplo de aproximadamente 3% a aproximadamente 12% de APAP, seguido por el sistema saborizante de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.15%, y edulcorante de alta intensidad adecuado, por ejemplo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.2% de sucralosa; y (h) agregar a la mezcla del paso (g) suficiente agua y revolver, para producir una suspensión farmacéutica sin colorante de 100% del volumen deseado. En modalidades útiles del procedimiento se agrega a la mezcla una cantidad efectiva de conservador, tal como por ejemplo propilparabeno y butilparabeno, en el paso (f), y la suspensión del paso (h) se somete a un paso de desaireación, de tal manera que el volumen de la suspensión se ajusta a 100% agregando agua después de dicha desaireación. Los ingredientes saborizantes agregados a la mezcla en el paso (g) pueden ser del tipo y cantidad deseadas para que la suspensión particular cumpla las preferencias dictadas por el consumidor a quien va dirigida dicha suspensión, por ejemplo pediátrico o adulto. En los siguientes ejemplos se da un ejemplo más detallado de un procedimiento útil de la presente invención. La viscosidad de la suspensión se mide usando un viscosímetro Brookfield LV, equipado con husillo del No. 31. Una muestra de una botella cerrada se dispuso en la cámara de muestra y se equilibró en un baño de agua a 25°C. Después del equilibrio, la muestra se agitó a 1.5 rpm y la viscosidad se leyó después de 2 min. La viscosidad útil de la suspensión de la presente invención es de aproximadamente 1500 centipoises a aproximadamente 7000 centipoises, por ejemplo no menor de 1800 centipoises, o no menor de 2300 centipoises, medida de acuerdo con el método anterior.

EJEMPLOS A continuación se describirá la invención por medio de ejemplos.

Estos ejemplos no tienen la intención de ser limitativos del alcance de la presente invención, pero leídos junto con la descripción detallada y general anteriores, proveen una mejor comprensión de la presente invención y un bosquejo del procedimiento preferido para preparar las composiciones de la invención.

EJEMPLO 1 Suspensión de APAP sin colorante Instrucciones de operación 1.- A un vaso tarado, equipado con mezclador de vacío de alto esfuerzo cortante, agregar aproximadamente de 35% a aproximadamente 40% en peso de agua purificada para obtener un volumen adecuado para mezclar. 2.- Dispersar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.0% de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa (coprocesadas), y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.2% de goma de xantano y revolver hasta que se hidraten. 3.- Agregar la solución de sorbitol, seguida por glicerina y revolver. 4.- Agregar la sacarosa y revolver hasta que se disuelva. 5.- Agregar ácido cítrico anhidro en polvo, seguido por el propilparabeno y butilparabeno disueltos previamente en propilenglicol, y revolver hasta que se disuelvan. 6.- Dispersar el APAP, seguido por sucralosa y el sistema saborizante, y revolver. 7.- Llevar la suspensión a un volumen final con agua purificada, y revolver al vacío para desairear. Lo anterior produce un tamaño de lote de aproximadamente 7570 litros o 2000 galones de suspensión de paracetamol sin colorante (100 mg /5 ml), con un pH de 5.5.

EJEMPLO 2 Gotas de suspensión de APAP sin colorante Instrucciones de operación 1.- A un vaso tarado, equipado con mezclador de vacío de alto esfuerzo cortante, agregar aproximadamente 35% en peso de agua purificada y aproximadamente 24% en peso de solución de sorbitol para obtener un volumen adecuado para mezclar. 2.- Dispersar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.0% de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa (coprocesadas), y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.2% de goma de xantano y revolver hasta que se hidraten. 3.- Agregar la solución de sorbitol restante, seguida por glicerina, y revolver. 4.- Agregar ácido cítrico anhidro en polvo, seguido por el propilparabeno y butilparabeno disueltos previamente en propilenglicol, y revolver hasta que se disuelvan. 5.- Agregar el APAP, seguido por sucralosa y el sistema saborizante, y revolver para dispersar. 6.- Llevar la suspensión a un volumen final con agua purificada, y revolver al vacío para desairear. Lo anterior produce un tamaño de lote de aproximadamente 3785 litros de gotas de paracetamol en suspensión (80 mg /0.8 ml), sin colorante, con un pH de 5.5.

EJEMPLO 3 Forma de dosis en gotas de suspensión de APAP, dextrometorfano HBr y pseudoefedrina HCl, sin colorante Se efectúa el procedimiento del ejemplo 2, excepto que se agrega bromhidrato de dextrometorfano y se revuelve para disolverlo entre la hidratación de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa (coprocesadas) y la goma de xantano. Justo antes de la adición del paracetamol se agrega el clorhidrato de pseudoefedrina y se revuelve para disolverlo. Se agrega citrato de sodio anhidro en polvo en lugar de ácido cítrico anhidro para ajustar el pH.

EJEMPLO 4 Forma de dosis de suspensión de APAP, dextrometorfano HBr, pseudoefedrina HCl y maleato de clorfeniramina, sin colorante Se efectúa el procedimiento del ejemplo 1 , excepto que se agrega bromhidrato de dextrometorfano y se revuelve para disolverlo entre la hidratación de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa (coprocesadas) y la goma de xantano. Justo antes de la adición del paracetamol se agrega el maleato de clorfeniramina y el clorhidrato de pseudoefedrina y se revuelve para disolverlos.

EJEMPLO 5 Comparación de suspensiones que contienen HFCS y suspensiones sustancialmente libres de azúcares reductores Gotas de suspensión de paracetamol, dextrometorfano HBr y pseudoefedrina HCl libre de colorante Se efectúa el procedimiento del ejemplo 3, excepto que en las suspensiones que contienen las diferentes cantidades de jarabe de maíz rico en fructosa al 55%, se retira una porción de la solución de sorbitol USP al 70% para permitir la adición. Las 4 muestras se envasaron y colocaron bajo condiciones de esfuerzo de 40°C y 50°C durante varias semanas. Después de observar las muestras sometidas a las condiciones de esfuerzo en los diversos periodos, por ejemplo 1 semana, 2 semanas, etc, se observó que en las muestras que contenían jarabe de maíz rico en fructosa al 55% aumentó el grado de decoloración desarrollado. A continuación se muestra la decoloración de gotas en suspensión de paracetamol, dextrometorfano HBr y pseudoefedrina HCl sin colorante en muestras sometidas a esfuerzo de temperatura.

Comparación de suspensiones que contienen HFCS y suspensiones sustancialmente libres de azúcares reductores * Observaciones de color: NC: sin cambio. 1. Cambio muy ligero, notable para un analista entrenado. 2. Cambio definitivo, notable para un analista entrenado. 3: Cambio apenas notable para un consumidor. 4: Cambio definitivo, notable para un consumidor. 5: Cambio extremo. Las suspensiones que contienen azúcar reductor en una cantidad tan baja como 5% p/v muestran una decoloración más notable que la suspensión preferida sin azúcar reductor. El alcance de la presente invención no está limitado por la descripción, ejemplos y usos sugeridos de la presente; se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Por ejemplo, se pueden agregar fármacos adicionales a la suspensión acuosa para proveer un medicamento de combinación. Además, la suspensión farmacéutica de la invención puede ser utilizada para ingredientes que no son medicamentos, incluyendo nutrientes como vitaminas y minerales. La aplicación de las composiciones y método de la presente invención para usos médicos y farmacéuticos se puede hacer mediante cualquier método o técnica clínica, médica y farmacéutica, como las actualmente conocidas o las conocidas prospectivamente para el experto en la materia. De esta manera, se considera que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de esta invención, siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una suspensión farmacéutica sin colorante que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer agente activo que consiste esencialmente en un primer agente activo sustancialmente insoluble en agua; (b) una cantidad efectiva de un edulcorante no reductor; (c) una cantidad efectiva de agua; y (d) una cantidad efectiva de un sistema de suspensión; en donde la suspensión farmacéutica sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y está sustancialmente libre de un azúcar reductor. 2.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el edulcorante no reductor se selecciona del grupo que consiste en azúcares no reductores, alcoholes polihídricos, edulcorantes de alta intensidad, y combinaciones de los mismos. 3.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el edulcorante no reductor comprende una combinación de sacarosa y sorbitol. 4.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el sistema de suspensión consiste esencialmente en aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano por cada 100 mL de la suspensión, y aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina por cada 100 mL de la suspensión. 5.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo, seleccionado del grupo que consiste en un segundo agente activo sustancialmente insoluble en agua, un agente activo soluble en agua, o mezclas de los mismos. 6.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste en un antitusivo, un expectorante, un antihistamínico, un simpaticomimético, y mezclas de los mismos. 7.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el segundo agente activo (por lo menos uno) es un antihistamínico seleccionado del grupo que consiste en maleato de clorfeniramina, terfenadina, astemizol, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. 8.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el segundo agente activo es un antitusivo seleccionado del grupo que consiste en dextrometorfano HBr, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. 9- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el segundo agente activo es guaifenesina. 10.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el segundo agente activo es un simpaticomimético seleccionado del grupo que consiste en clorhidrato de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, y mezclas de los mismos. 11.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el segundo agente activo comprende clorhidrato de pseudoefedrina y maleato de clorfeniramina. 12.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el segundo agente activo también comprende bromhidrato de dextrometorfano. 13.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en xilosa, ribosa, glucosa, mañosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, sólidos de almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz parcialmente hidrolizado, sorbitol, xilitol, manitol, glicerina, aspartame, sucralosa, ciclamatos, sacarina y mezclas de los mismos. 14.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 60 gramos de agua por cada 100 mL de la suspensión. 15.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una viscosidad de aproximadamente 1500 centipoises a aproximadamente 7000 centipoises. 16.- La suspensión farmacéutica sin colorante de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el segundo agente activo está sustancialmente disuelto. 17.- Una suspensión de APAP sin colorante que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de APAP; (b) una cantidad efectiva de un edulcorante no reductor; (c) una cantidad efectiva de agua; y (d) una cantidad efectiva de un sistema de suspensión; en donde la suspensión farmacéutica sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y está sustancialmente libre de un azúcar reductor. 18.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el edulcorante no reductor se selecciona del grupo que consiste en azúcares no reductores, alcoholes polihídricos, edulcorantes de alta intensidad, y combinaciones de los mismos. 19.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el edulcorante no reductor comprende una combinación de sacarosa y sorbitol. 20.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el sistema de suspensión consiste esencialmente en aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano por cada 100 mL de la suspensión, y aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina por cada 100 mL de la suspensión. 21.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo, seleccionado del grupo que consiste en un segundo agente activo sustancialmente insoluble en agua, un agente activo soluble en agua, o mezclas de los mismos. 22.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo se selecciona del grupo que consiste en un antitusivo, un expectorante, un antihistamínico, un simpaticomimético, y mezclas de los mismos. 23.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo es un antihistamínico seleccionado del grupo que consiste en maleato de clorfeniramina, terfenadina, astemizol, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. 24.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo es un antitusivo seleccionado del grupo que consiste en dextrometorfano HBr, clorhidrato de difenhidramina, y mezclas de los mismos. 25- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo es guaifenesina. 26.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo es un simpaticomimético seleccionado del grupo que consiste en clorhidrato de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, y mezclas de los mismos. 27.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo comprende clorhidrato de pseudoefedrina y maleato de clorfeniramina. 28.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el segundo agente activo también comprende bromhidrato de dextrometorfano. 29.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende una composición de enmascaramiento de sabor que comprende por lo menos un agente edulcorante y por lo menos un agente saborizante. 30.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en xilosa, ribosa, glucosa, mañosa, galactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, sólidos de almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz parcialmente hidrolizado, sorbitol, xilitol, manitol, glicerina, aspartame, sucralosa, ciclamatos, sacarina y mezclas de los mismos. 31.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende de aproximadamente 25 gramos a aproximadamente 60 gramos de agua por cada 100 mL de la suspensión. 32.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque tiene una viscosidad de aproximadamente 1500 centipoises a aproximadamente 7000 centipoises. 33.- La suspensión de APAP sin colorante de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo agente activo está sustancialmente disuelto. 34.- Una suspensión de APAP sin colorante que comprende, por cada 100 mL de dicha suspensión: de aproximadamente 1 g a aproximadamente 15 g de APAP; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano; de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 65 g de solución de sorbitol; de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 g de glicerina; de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1 g de saborizante; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 50 g de agua; de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 0.10 g de un conservador antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y combinaciones de los mismos; de aproximadamente 0.003 g a aproximadamente 0.20 g de ácido cítrico; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.5 g de propilenglicol; y en donde la suspensión de APAP sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y sustancialmente está libre de un azúcar reductor. 35.- Una suspensión de paracetamol sin colorante que comprende, por cada 100 mL de dicha suspensión: de aproximadamente 1 g a aproximadamente 15 g de paracetamol; un agente farmacéutico activo seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 1 g de pseudoefedrina HCl, de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.07 g de maleato de clorfeniramina, de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 0.5 g de dextrometorfano HBr, y mezclas de los mismos; de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.25 g de goma de xantano; de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 1 g de celulosa microcristalina; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 65 g de solución de sorbitol; de aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 g de glicerina; de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1 g de saborizante; de aproximadamente 20 g a aproximadamente 50 g de agua; de aproximadamente 0.001 g a aproximadamente 0.10 g de un conservador antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y combinaciones de los mismos; de aproximadamente 0.003 g a aproximadamente 0.20 g de ácido cítrico; y de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 0.5 g de propilenglicol; en donde la suspensión de paracetamol sin colorante tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, y sustancialmente está libre de un azúcar reductor.