JP5280364B2 - フッ素化カタランチン誘導体、それらの製造、およびビンカ二量体アルカロイド前駆体としてそれらの利用 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
本発明は、カタランチン(catharanthine)のフッ素化誘導体、それらの製造、およびフッ素化二量体ビンカアルカロイド、特にビンフルニンの前駆体としてのそれらの使用に関する。
ビンフルニン１は、Pierre Fabre研究所により開発された広域スペクトル抗癌剤である。この分子は、乳および肺癌の治療における標準薬である、ビノレルビン５（Navelbine）のフッ素化アナログである。ビンフルニンの構造は、ビノレルビンのものと非常に類似しており、それとはＣ２０でgem-二フッ素化された基の存在と二重結合Ｃ３′‐Ｃ４′の非存在のみで異なる。ビンフルニン１（Javlor）は近年見出された最も活性なフッ素化化合物である。現在、それは乳、膀胱、および肺癌の治療で臨床試験の第三相にあり、ビンカアルカロイドのファミリーに由来する最も有望な分子として今日、歓迎されている。
ビンフルニンは、日日草の葉から直接抽出される二つのサブユニット カタランチン２およびビンドリン３のカップリングにより得られる、３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４前駆体から製造されてもよい（経路１）。一方、ビンフルニンはビノレルビンの直接フッ素化によっても製造されてもよい。
次いで、３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４は、環縮小によりビノレルビン５へ、または“北側”フラグメントの側鎖で２フッ素原子の導入、次いで環縮小によりビンフルニン１へ変換される（経路２）。このフッ素化操作は塩素化溶媒の存在下において、超酸媒体（ＨＦ‐ＳｂＦ５）中で行う。これらの反応条件は特にドラスティックであり、二量体アルカロイド４の部分的分解、ひいては変換の総化学収率の低下を生じる。Ｃ２０′のgem-二フッ素化は、Ｃ３′‐Ｃ４′二重結合の随伴的還元と共に進行する。４′において形成された立体中心は絶対配置（Ｒ）を有する。ビンフルニンはビノレルビン５（Navelbine）のフッ素化においても製造される。その合成は３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４の環縮小により行われる。
３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４は高付加の生成物である。フッ素化段階はそのためこの貴重な中間体の著しい量の棄損を引き起こす。この状況は危機的であり、日日草の葉の大きな需要増加を時に生じる。幾つかの戦略がビンフルニン１の開発を続けるために研究されている。
超酸混合物中で３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンのフッ素化がカタランチンに由来するその“北側”フラグメントのみを修飾するという観察に基づき、本発明の範囲内に属する、フッ素原子をカタランチン２の骨格へ直接導入することからなる解決法が提起されていた。このアプローチは幾つかの利点を有している：それは３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４より低付加価値の生成物へ合成に際して上流でフッ素を導入する。ビンフルニンの合成は次いでビンドリン３とのバイオミメティックカップリングを経てアクセスされる。事実、２０′，２０′‐ジフルオロカタランチン６が、ビンドリン３とカップリングされて、３′，４′‐アンヒドロ‐２０′，２０′‐ジフルオロビンブラスチン７を生じる。後者は最後に専門家に周知の工程により、環縮小反応に続いて不飽和Ｃ３′‐Ｃ４′二重結合の還元により、ビンフルニン１へ変換される（経路３）。
このアプローチは、従来の超酸条件下においてはアクセスしえない、他のオリジナル二フッ素化誘導体、（３′，４′‐アンヒドロ‐２０′，２０′‐ジフルオロビンブラスチン７、２０′，２０′‐ジフルオロビノレルビン８）へもアクセスしうる。これらの分子はすべて更に興味深く、ビンカアルカロイドの領域４′および２０′がそれらの抗腫瘍活性と強く関連していることが構造活性相関の研究から示されたからである。しかも、フッ素化カタランチンの合成中間体（および誘導体）のカップリングは、ビンカの二量体アルカロイドの他のオリジナルフッ素化誘導体を同様に生じる。
したがって、本発明は下記一般式Ｉで表されるカタランチンのフッ素化誘導体に関する：
上記式中：
‐点線は、置換‐Ｘが存在しない場合に二重結合であり、他方‐Ｘが下記群の置換：
・Ｈ
・ＯＲ
・ＮＲ′Ｒ″
・ＳＲ、または
・ハロゲンの原子（Ｒ、Ｒ′、およびＲ″は、互いに独立して、水素の原子またはＣ１‐Ｃ６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を表す）を表す場合には単結合である可能性を表し、
‐基Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がフッ素の原子を表す条件において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、水素、フッ素の原子、またはメチル化基を表し、および
‐ｎ＝１または２。
‐点線は、置換‐Ｘが存在しない場合に二重結合であり、他方‐Ｘが下記群の置換：
・Ｈ
・ＯＲ
・ＮＲ′Ｒ″
・ＳＲ、または
・ハロゲンの原子（Ｒ、Ｒ′、およびＲ″は、互いに独立して、水素の原子またはＣ１‐Ｃ６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を表す）を表す場合には単結合である可能性を表し、
‐基Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がフッ素の原子を表す条件において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、水素、フッ素の原子、またはメチル化基を表し、および
‐ｎ＝１または２。
本発明は、同様に、ビンカのフッ素化二量体アルカロイドの製造に有用な合成中間体としての、特にビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応における反応パートナーとして、これらフッ素化誘導体の利用に関する。特に、ビンフルニンは、ビンドリンと、２０，２０‐ジフルオロカタランチンとをカップリングさせて２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンを得、次いで環縮小反応に続いてＣ３′‐Ｃ４′位において環内二重結合の還元反応へ付すことにより得られる。
カタランチン２へのフッ素原子の導入は、カタランチンの側鎖の酸化およびフッ素化を経由して考えられる。
本発明のフッ素化カタランチン誘導体の製造は、このようにカタランチンの側鎖の酸化工程を伴い、これは下記一般式IIで表されるカタランチンの酸化誘導体へ至る条件下において行われる：
上記式中：
‐ｎ＝１または２、
‐Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣＯＲ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表し、および
‐Ｚは、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す。
‐ｎ＝１または２、
‐Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣＯＲ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表し、および
‐Ｚは、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す。
したがって、本発明は下記一般式IIで表されるカタランチンの酸化誘導体にも関する：
上記式中：
‐ｎ＝１または２、
‐Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣＯＲ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を表し、および
‐Ｚは、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す。
‐ｎ＝１または２、
‐Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、またはＣＯＲ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を表し、および
‐Ｚは、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す。
式IIにおけるカタランチンの好ましい酸化誘導体は：
‐ｎ＝２、
‐Ｘが、Ｃ＝Ｏ基を表し、
‐Ｙが、ＣＯ２Ｒ基を表し、ＲはＣ１‐Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキル基を表し、および
‐Ｚが、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す
誘導体である。
‐ｎ＝２、
‐Ｘが、Ｃ＝Ｏ基を表し、
‐Ｙが、ＣＯ２Ｒ基を表し、ＲはＣ１‐Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキル基を表し、および
‐Ｚが、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す
誘導体である。
本発明は、ビンカのフッ素化二量体ビンカアルカロイド、特にビンフルニンの製造に有用な合成中間体として、これら酸化誘導体の使用に関する。この製造は、カタランチンの酸化誘導体のフッ素化に続いて二窒素原子の脱保護を伴い、本発明のカタランチンのフッ素化誘導体へ至る。製造は更に該フッ素化誘導体とビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応を伴う。特に、ｎ＝２、Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＯ２Ｒ（Ｒは上記の通り）、およびＺ＝Ｃ＝Ｏである上記カタランチンの酸化誘導体のフッ素化および二窒素原子の脱保護により得られた２０，２０‐ジフルオロカタランチンとビンドリンをカップリングさせて、２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンを得、次いで環縮小反応に続いてＣ３′‐Ｃ４′位で環内二重結合の還元反応へ付すことにより、ビンフルニンが得られる。
用語“アリール”はここでは、場合によりヘテロ原子、特に酸素または窒素を含んでなる、５〜７炭素原子の環式芳香族基、例えばフェニルまたはピリジニル基に関する。
このように、例として、２０，２０‐ジフルオロカタランチンは次のように合成される。
側鎖の活性化は、更なる官能基化(functionalisation)前における、環外位置への環内二重結合の異性化により達成される。２から１０への異性化反応は、パラジウム炭の存在中、部分水素圧下において行われる。インドール環が次いでメチルカルバメート１１の形態により、および三級窒素がアミド１２の形態により保護される。
１２の二重結合は次いでＯｓＯ４で二ヒドロキシル化され、得られたジオール１３が環状サルフェート１４の形態で２回活性化される。アリル系アルコール１５がテトラブチルアンモニウムフルオリドの作用、次いで硫酸との処理により得られる。アルコール官能基は次いでＭｎＯ２により酸化され、得られたエノン１６がDeoxofluor（ビス（２‐メトキシエチル）アミノスルフィドトリフルオリド）の作用により二フッ素化される。インドールの保護基（カルバメート）はメタノール中、炭酸カリウムの作用により除去される。１７のアミド基は最後に還元されて、２０，２０‐ジフルオロカタランチン６へ至る。後者は天然源のカタランチンの場合と同様にビンドリンとカップリングされて、３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンのフッ素化アナログ（７）を生じ、これが環縮小後にビノレルビンのフッ素化アナログ（８）へ至る。最後に、北側フラグメントの二重結合の選択的還元により、ビンフルニン１の形成に至る。
別の合成ルートによると、アリル系アルコール１５は、メチルカルバメートによるカタランチン２のインドール環の初期保護（化合物２６）と、アミド２７の形態で三級窒素の保護によっても得られる。後者は次いでＳｅＯ２によりアリル系アルコール１５へ直接酸化される（経路６）。
２０，２０‐ジフルオロカタランチン６へ至る合成中間体は、２０，２０‐ジフルオロカタランチンへは至らないが、構造アナログである、官能基配置により開発しうる。これらのアナログは天然源のカタランチンの場合と同様にビンドリンとカップリングされて、対応フッ素化二量体アルカロイドを生じる。
したがって、中間体１３から出発すると、二級アルコール官能基の酸化によりケトン１８へ至る。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノスルフィドトリフルオリド）によるケトアルコール１８のフッ素化でジフルオロ‐アルコール１９を得る。後者は脱保護の通常段階後（→２０）にビンドリンとカップリングされて、これも顕著な抗癌性を有するアルカロイドであるビンブラスチンの二フッ素化アナログ２１を形成する（経路７）。
更に、カタランチン骨格への単一フッ素原子の導入が中間体１５から可能である（経路８）。後者がＤＡＳＴで処理された場合、側鎖の一フッ素化生成物（２２）が形成される。既に前記されているように、この生成物はモノフルオロアナログ３′，４′‐アンヒドロ‐２０′‐フルオロビンブラスチン２４および２０′‐フルオロビノレルビン２５へ至り、これが二重結合の還元の追加段階によりビンフルニンの一フッ素化アナログへ至る。
最後に、イソカタランチン１０もビンカのフッ素化二量体アルカロイド、特にビンフルニンの製造において合成中間体として用いられる。この製造は、該イソカタランチンと、ビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応を伴う。
このように、ビンドリン３と、イソカタランチンとをカップリングさせて、４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチン２８へ至ることにより、ビンフルニン１が得られる。この中間体は次いで３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４のフッ素化に関して記載された条件を用いて二フッ素化される（J.-C.Jacquesy et al.,Journal of Fluorine Chemistry,2002,114,139）。得られた生成物（４′Ｒ）‐４′‐デオキシ‐２０′，２０′‐ジフルオロビンブラスチン３０は、３′，４′‐アンヒドロビンブラスチン４のフッ素化により形成される生成物と同一である。環縮小による３０からビンフルニン１への変換は、文献において記載されている（J.-C.Jacquesy et al.,Journal of Fluorine Chemistry,2002,114,139）（経路９）。
一方、ビンフルニン１は、４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチン２８の環縮小により２９へ至り、次いで上記と同様の方法に従いgem-二フッ素化によっても得られる。
本発明は、ビンフルニンの古典的合成に代わる戦略を提供し、より効率的で、ひいてはより経済的な工程の使用を可能にするようである。加えて、ビンドリン３とのカップリング反応において、本発明によるカタランチンのフッ素化中間体、例えば２０‐フルオロカタランチン２３および２０，２０‐ジフルオロ‐３‐ヒドロ‐４‐ヒドロキシカタランチン２０の利用は、潜在的抗癌活性を有する新規二量体アルカロイドの製造を可能にする。ビノレルビンおよびビンフルニンの他の具体的構造アナログもこの方法で容易にアクセスされる。
上記すべての製造法および反応経路が、ｎ＝２の一般式（Ｉ）で表されるカタランチンのフッ素化誘導体の製造の場合について詳述されてきた。ｎ＝１の一般式（Ｉ）で表されるすべての対応誘導体は、専門家に周知の技術により、特にAndriamialisoa,R.Z.,Langlois,N.,Langlois,Y.,Potier P.,Tetrahedron,1980,36,3053-3060において記載されているものにより、二量体の北側カタランチン由来部分の環縮小の工程により容易に得られる。
本発明は、カタランチンのフッ素化誘導体、特に２０，２０‐ジフルオロカタランチンへ至る主要段階の実例として以下で述べられた製造例により、更に詳細にここで記載される。
イソカタランチン（１０）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、水素において既に活性化されたパラジウム（質量１０％）炭（５．７ｇ，５．４ｍｍｏｌ，０．２当量）の懸濁液にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（＋）‐カタランチン２（９．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液へ加える。反応混合液を減圧下で水素（０．３ｂａｒ）中に置き、次いで環境温度で減圧下攪拌しながら単離および放置する。出発物質が消失するまで（約２ｈ）、反応を１Ｈ ＮＭＲにより追跡する。反応混合液を次いでセライト５４５で濾過し、次いでＭｅＯＨで再結晶化させ、半透明結晶の形態で化合物１０（６．５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，７２％）を得る。
化学式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ Ｍ＝３３６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３／７）
Ｆ＝７８℃‐８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓｌ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．２２‐７．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．４８‐５．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６２‐３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．４４‐３．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；３．１８‐３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１９）；３．０８‐２．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１９およびＨ‐８）；２．８８‐２．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．４４‐２．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐３）；２．２０‐２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；１．９０‐１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７５．２；１３７．７；１３５．９；１２９．５；１２２．６；１２０．１；１１９．４；１１９．０；１１１．２；１１１．１；６４．２；５６．１；５３．８；５３．３；５１．１；３８．０；３０．３；２７．９；２２．０；１３．４．
ＩＲ（フィルム）：３３６８，２９１６，２８５５，１７１４，１４６１，１２６４，７４０ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：３３７〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋３５（ｃ＝２．３；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ Ｍ＝３３６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３／７）
Ｆ＝７８℃‐８１℃
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Ｎａ‐カルボメトキシイソカタランチン（１１）
０℃において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化カリウム（０．７２ｇ，６．３ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１０（１．３５ｇ，４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を滴下する。攪拌下０℃において３０分間後、クロロギ酸メチル（０．５ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下する。攪拌下、０℃において１ｈ後、反応媒体を環境温度に戻し、攪拌を１８ｈ維持する。飽和Ｋ２ＣＯ３の水溶液（１０ｍＬ）を加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３）により精製し、白色固体物の形態で１１（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ，８２％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ Ｍ＝３９４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９４／６）
Ｆ＝６２℃‐６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３８‐７．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．３２‐５．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４０‐３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１９）；２．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１９）；２．８０‐２．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐１）；２．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；１．７６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．４；１５１．８；１３８．１；１３５．８；１２９．５；１２４．６；１２２．７；１１９．７；１１８．２；１１５．５；６０．６；５７．９；５４．１；５３．０；５２．０；３７．５；２９．７；２７．９；２１．８；１２．６．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：３９５〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ４の計算値 ３９５．１９７１
実測値 ３９５．１９５６
〔α〕Ｄ ２０＝＋４８（ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ Ｍ＝３９４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９４／６）
Ｆ＝６２℃‐６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３８‐７．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．３２‐５．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４０‐３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１９）；２．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１９）；２．８０‐２．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐１）；２．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；１．７６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．４；１５１．８；１３８．１；１３５．８；１２９．５；１２４．６；１２２．７；１１９．７；１１８．２；１１５．５；６０．６；５７．９；５４．１；５３．０；５２．０；３７．５；２９．７；２７．９；２１．８；１２．６．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：３９５〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ４の計算値 ３９５．１９７１
実測値 ３９５．１９５６
〔α〕Ｄ ２０＝＋４８（ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ３）
Ｎａ‐カルボメトキシ‐１９‐オキソイソカタランチン（１２）
Ｎａ２ＣＯ３（６７５ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ，９．３当量）の水溶液５ｍＬに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１１（２７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を加える。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、ヨウ素（８００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，４．６当量）の溶液を０℃において滴下する。反応混合液を次いで環境温度に戻し、１８時間攪拌する。次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３で飽和された水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合液を攪拌下において３０分間放置する。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製し、白色固体物の形態により１２（２３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，８２％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ Ｍ＝４０８ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９４／６）
Ｆ＝９４℃‐９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０４‐７．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５２‐７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．５３‐５．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．３２‐４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．２８‐３．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．８４‐２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．５６‐２．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐３）；２．００‐１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．６；１７２．０；１５１．６；１３６．４；１３５．１；１３２．５；１２９．２；１２４．９；１２２．８；１２０．９；１１８．１；１１７．０；１１５．６；６１．５；６０．１；５８．７；５３．２；５２．１；４０．３；３８．９；３７．２；２８．５；２１．２；２０．８；１３．９；１３．１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４０９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）；８１７〔２Ｍ＋Ｈ＋〕（３４）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋２５５（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ Ｍ＝４０８ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９４／６）
Ｆ＝９４℃‐９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０４‐７．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５２‐７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．５３‐５．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．３２‐４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．２８‐３．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．８４‐２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．５６‐２．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐３）；２．００‐１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．６；１７２．０；１５１．６；１３６．４；１３５．１；１３２．５；１２９．２；１２４．９；１２２．８；１２０．９；１１８．１；１１７．０；１１５．６；６１．５；６０．１；５８．７；５３．２；５２．１；４０．３；３８．９；３７．２；２８．５；２１．２；２０．８；１３．９；１３．１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４０９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）；８１７〔２Ｍ＋Ｈ＋〕（３４）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋２５５（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
（４Ｒ，２０Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐３‐ヒドロ‐４，２０‐ジヒドロキシ‐１９‐オキソカタランチン（１３）
０℃において、アセトン／水混合液（８／１）（２７ｍＬ）中、１２（１．２６ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ｔ‐ＢｕＯＨ中ＯｓＯ４の溶液（２．５％，１．９ｍＬ，０．１５４ｍｍｏｌ，０．０５当量）、次いで１５分間後に少しずつＮＭＯ（０．７２ｇ，６．２ｍｍｏｌ，２当量）を加える。０℃において１５分間後、反応混合液を攪拌下環境温度において１８ｈ放置する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えることにより反応を止め、攪拌下において２０分間放置する。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７／３）により精製し、白色固体物の形態で１３（１．１６ｇ，２．６１ｍｍｏｌ，８５％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ Ｍ＝４４２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）
Ｆ＝１０２℃‐１０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；４．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．３０‐４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；４．０５‐３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．３４‐３．０８（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．６５‐２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．０２‐１．７４（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐１およびＨ‐３）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．１；１７２．５；１５１．７；１３５．３；１２９．０；１２５．１；１２３．０；１１８．２；１１７．２；１１５．６；６９．８；５９．２；５５．９；５３．４；５３．３；５２．９；４２．１；３８．５；３７．５；３６．７；２１．１；１７．８．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４０２，２９５４，１７４１，１６５７，１４５８，７６０ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１１）；４６５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；９０７〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（３６）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｎａの計算値 ４６５．１６３８
実測値 ４６５．１６３１
〔α〕Ｄ ２０＝＋９７（ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７ Ｍ＝４４２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）
Ｆ＝１０２℃‐１０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；４．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．３０‐４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；４．０５‐３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．３４‐３．０８（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．６５‐２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．０２‐１．７４（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐１およびＨ‐３）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．１；１７２．５；１５１．７；１３５．３；１２９．０；１２５．１；１２３．０；１１８．２；１１７．２；１１５．６；６９．８；５９．２；５５．９；５３．４；５３．３；５２．９；４２．１；３８．５；３７．５；３６．７；２１．１；１７．８．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４０２，２９５４，１７４１，１６５７，１４５８，７６０ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１１）；４６５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；９０７〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（３６）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｎａの計算値 ４６５．１６３８
実測値 ４６５．１６３１
〔α〕Ｄ ２０＝＋９７（ｃ＝０．５；ＣＨＣｌ３）
（４Ｒ，２０Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐３‐ヒドロ‐４，２０‐ジヒドロキシサルフェート‐１９‐オキソカタランチン（１４）
０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、ジオール１３（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ，２．３当量）を加え、次いで塩化チオニル（４３μＬ，０．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）を滴下する。０℃において３０分間後、ＮａＣｌで飽和された溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えることにより反応を止める。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いで７．５ｍＬ ＣＨ３ＣＮおよび６．５ｍＬ Ｈ２Ｏの混合液へ直接入れ、激しく攪拌する。ＲｕＣｌ３（５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびＮａＩＯ４（２４２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，２．５当量）を次いで連続的に加え、１ｈ３０後にＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）を加える。攪拌を１０分間延長する。水相を３×１０ｍＬ Ｅｔ２Ｏで抽出し、次いで合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３で飽和された溶液（３０ｍＬ）およびＮａＣｌで飽和された溶液（３０ｍＬ）により洗浄する。有機相を次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。シリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）による精製から、白色固体物の形態により１４（１３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，６０％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｓ Ｍ＝５０４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
Ｆ＝１４０℃‐１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３７‐７．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．７５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．２４‐４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ ３）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ ３）；３．５３‐３．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．３５‐２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐８）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．９０‐２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．４５‐２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐３）；２．０２‐１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．２；１７１．５；１５２．４；１３６．１；１３４．８；１２９．３；１２５．６；１２３．５；１１８．８；１１７．５；１１６．０；９４．８；８４．９；５６．９；５５．１；５４．０；５３．４；４０．９；３８．４；３７．７；３２．３；２１．２；１５．８．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１７３５，１６８７，１４５９，１３８２，１２１５，９０４ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：５０５〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）；１００９〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１３）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１６５（ｃ＝０．３；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｓ Ｍ＝５０４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
Ｆ＝１４０℃‐１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３７‐７．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．７５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．２４‐４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ ３）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ ３）；３．５３‐３．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．３５‐２．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐８）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．９０‐２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．４５‐２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐３）；２．０２‐１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．２；１７１．５；１５２．４；１３６．１；１３４．８；１２９．３；１２５．６；１２３．５；１１８．８；１１７．５；１１６．０；９４．８；８４．９；５６．９；５５．１；５４．０；５３．４；４０．９；３８．４；３７．７；３２．３；２１．２；１５．８．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１７３５，１６８７，１４５９，１３８２，１２１５，９０４ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：５０５〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）；１００９〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１３）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１６５（ｃ＝０．３；ＣＨＣｌ３）
（２０Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０‐ヒドロキシ‐１９‐オキソカタランチン（１５）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、サルフェート１４（１．５９ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にＮＢｕ４Ｆの溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ，６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，２当量）を滴下する。環境温度において１８ｈの攪拌後、ＴＨＦ中、２Ｍ Ｈ２ＳＯ４の溶液（３７ｍＬ）および３．７ｍＬ水を加える。環境温度において４８ｈの攪拌後、ＮａＨＣＯ３で飽和された溶液（２００ｍＬ）を加える。水相をＡｃＯＥｔ（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物の形態により１５（８２８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，６２％）を単離する。
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４２４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
Ｆ＝１８８℃‐１９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．４１‐４．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．１７‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４７‐３．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ‐８，Ｈ‐２およびＨ‐７）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．１；１７３．８；１５２．０；１４５．３；１３６．６；１３５．３；１２９．３；１２８．５；１２５．１；１２３．１；１１８．４；１１６．７；１１５．８；６７．１；５８．０；５４．３；５３．６；５２．８；４４．０；４０．７；３８．４；２１．３；２１．１．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４１４，２９４４，１７４３，１６５３，１４５８，１４３７，１３２７，１２４２，７５４ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４７〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；８７１〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（６４）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１８１（ｃ＝０．７；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４２４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
Ｆ＝１８８℃‐１９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．４１‐４．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．１７‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４７‐３．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ‐８，Ｈ‐２およびＨ‐７）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．１；１７３．８；１５２．０；１４５．３；１３６．６；１３５．３；１２９．３；１２８．５；１２５．１；１２３．１；１１８．４；１１６．７；１１５．８；６７．１；５８．０；５４．３；５３．６；５２．８；４４．０；４０．７；３８．４；２１．３；２１．１．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４１４，２９４４，１７４３，１６５３，１４５８，１４３７，１３２７，１２４２，７５４ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４７〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；８７１〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（６４）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１８１（ｃ＝０．７；ＣＨＣｌ３）
Ｎａ‐カルボメトキシ‐１９，２０‐ジオキソカタランチン（１６）
８ｍＬのジクロロメタン中、アリル系アルコール１５（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を０℃に冷却する。１４０ｍｇの活性化二酸化マンガン（１６ｍｍｏｌ，７０当量）を一度にこれへ加える。得られた黒色懸濁液を窒素雰囲気下、０℃において１ｈ３０攪拌し、次いで環境温度へ戻す。反応混合液をセライト５４５で濾過し、次いでジクロロメタンを用いて十分に洗浄する。濾液を減圧下で濃縮させ、白色固体物の形でエノン１６（８５ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，８５％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４２２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）
Ｆ＝１０８℃‐１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；７．３７‐７．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．１８‐４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４８‐３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．３２‐３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ＨｚおよびＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４ＨｚおよびＪ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９３．３；１７２．２；１７１．６；１５１．９；１４３．６；１４２．３；１３５．８；１３５．３；１２９．２；１２５．２；１２３．１；１１８．４；１１７．０；１１５．８；５７．３；５３．５；５２．６；５２．５；４５．５；４１．３；３７．４；２４．６；２０．９．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１７４０，１６６８，１２５２，７５１ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４２３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１０）；４４５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；８６７〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（３２）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｎａの計算値 ４４５．１３７６
実測値 ４４５．１３５７
〔α〕Ｄ ２０＝＋１８３（ｃ＝１．８；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４２２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）
Ｆ＝１０８℃‐１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；７．３７‐７．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．１８‐４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４８‐３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．３２‐３．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８ＨｚおよびＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４ＨｚおよびＪ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９３．３；１７２．２；１７１．６；１５１．９；１４３．６；１４２．３；１３５．８；１３５．３；１２９．２；１２５．２；１２３．１；１１８．４；１１７．０；１１５．８；５７．３；５３．５；５２．６；５２．５；４５．５；４１．３；３７．４；２４．６；２０．９．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１７４０，１６６８，１２５２，７５１ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４２３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１０）；４４５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）；８６７〔２Ｍ＋Ｎａ＋〕（３２）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｎａの計算値 ４４５．１３７６
実測値 ４４５．１３５７
〔α〕Ｄ ２０＝＋１８３（ｃ＝１．８；ＣＨＣｌ３）
２０，２０‐ジフルオロ‐１９‐オキソカタランチン（１７）
フッ素化：Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０，２０‐ジフルオロ‐１９‐オキソカタランチン
エノン１６（３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１当量）をDeoxofluor（３ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ，２３当量）の溶液へ入れる。３滴のエタノールを次いで加え、反応混合液を攪拌下８０℃において２４ｈ放置する。０．６ｍＬのDeoxofluor（３．３ｍｍｏｌ，５当量）および２滴のエタノールを次いで加え、攪拌をこの温度において、更に４８ｈ続ける（出発物質が消失するまで、反応を１Ｈ ＮＭＲで追跡する）。反応媒体を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、Ｋ２ＣＯ３で飽和された水溶液１００ｍＬを次いで加える。混合液を攪拌下環境温度で１５分間放置し、次いで水相を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカゲルで２回の濾過（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２およびＣ６Ｈ１２／ＡｃＯＥｔ６／４）により精製し、残渣を次の段階へ入れる。
化学式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｆ２ Ｍ＝４４４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４０／６０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１‐７．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５３‐７．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３８‐７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．８７‐６．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２０‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６１‐３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４５‐３．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．９３‐２．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．０９‐１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
フッ素化：Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０，２０‐ジフルオロ‐１９‐オキソカタランチン
化学式：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｆ２ Ｍ＝４４４ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４０／６０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１‐７．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５３‐７．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３８‐７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．８７‐６．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２０‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６１‐３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４５‐３．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．９３‐２．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．０９‐１．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
インドール：２０，２０‐ジフルオロ‐１９‐オキソカタランチン（１７）の脱保護
１００ｍＬのメタノール中、上記保護２０，２０‐ジフルオロカタランチンの溶液に２ｇの炭酸カリウム（１４．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、懸濁液を環境温度において１８ｈ攪拌する。５０ｍＬの水を次いで現在透明の反応媒体へ加え、混合液を３×５０ｍＬジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮する。得られた残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混合液７／３中で沈殿させ、白色固体物の形態で１７（１１８ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，２工程で４３％）を得る。
化学式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３ Ｍ＝３８６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．２６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．１６‐７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．５５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．３６‐３．２４（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．８；１７１．６；１３９．５（ｔ，Ｊ＝３０Ｈｚ）；１３５．８；１３５．２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１３３．８；１２７．７；１２２．４；１１９．７；１１９．１（ｔ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）；１１８．４；１１０．６；１０８．８；５６．３；５３．６；５３．０；４４．０；４２．８；３５．６；；２２．４（ｔ，Ｊ＝２８ｚ）；２０．７．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１５５（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３ Ｍ＝３８６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．２６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．１６‐７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．５５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．３６‐３．２４（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．８；１７１．６；１３９．５（ｔ，Ｊ＝３０Ｈｚ）；１３５．８；１３５．２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１３３．８；１２７．７；１２２．４；１１９．７；１１９．１（ｔ，Ｊ＝２３３Ｈｚ）；１１８．４；１１０．６；１０８．８；５６．３；５３．６；５３．０；４４．０；４２．８；３５．６；；２２．４（ｔ，Ｊ＝２８ｚ）；２０．７．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１５５（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
２０，２０‐ジフルオロカタランチン（６）
５０ｍＬのテトラヒドロフラン中、１７（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に３６０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｍｏｌ，２６．５当量）を一度に加える。得られた懸濁液を０℃に冷却し、攪拌および窒素雰囲気下に置く。１．９ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ，４０．５当量）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を滴下し、次いで反応混合液を環境温度に戻し、３ｈ攪拌する。溶媒を真空下において蒸発させ、３０ｍＬのメタノールと入れ替え、それに６ｍＬの水および４．５ｍＬの１０％塩酸溶液を加える。全体を環境温度において１５ｈ攪拌する。メタノールを蒸発させ、２０ｍＬのジクロロメタンと入れ替える。媒体を炭酸水素ナトリウムで飽和された水溶液４０ｍＬの添加により中和し、次いで３×２０ｍＬのジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮する。シリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）による残渣の精製から、白色固体物の形態で７４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ，５５％）の６を得る。
化学式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２ Ｍ＝３７２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１３）；７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１２）；６．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐８）；２．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐２およびＨ‐１９）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；１．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．４；１４３．３（ｔ，Ｊ＝２８Ｈｚ）；１３６．１；１３５．３；１３２．１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１２８．８；１２２．１；１１９．７（ｔ，Ｊ＝２３２Ｈｚ）；１１９．４；１１８．３；１１０．６；１１０．４；５７．０；５５．３；５２．７；５２．３；４７．０；３７．０；３０．８；２２．６（ｔ，Ｊ＝２８ｚ）；２１．６．
ＳＭ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：３５３〔Ｍ−ＨＦ＋Ｈ＋〕（６）；３７３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋４３（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２ Ｍ＝３７２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１３）；７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１２）；６．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．６４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐８）；２．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐２およびＨ‐１９）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；１．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．４；１４３．３（ｔ，Ｊ＝２８Ｈｚ）；１３６．１；１３５．３；１３２．１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１２８．８；１２２．１；１１９．７（ｔ，Ｊ＝２３２Ｈｚ）；１１９．４；１１８．３；１１０．６；１１０．４；５７．０；５５．３；５２．７；５２．３；４７．０；３７．０；３０．８；２２．６（ｔ，Ｊ＝２８ｚ）；２１．６．
ＳＭ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：３５３〔Ｍ−ＨＦ＋Ｈ＋〕（６）；３７３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋４３（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
（４Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐３‐ヒドロ‐４‐ヒドロキシ‐１９，２０‐ジオキソカタランチン（１８）
−６５℃に維持されたＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ，２．２当量）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（０．８５０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（１．１５ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ，５．５当量）の溶液を滴下する。混合液を２０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中、ジオール１３（１．３ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を滴下しながら、温度を−６０℃〜−６５℃に調節する。４５分間の攪拌後、トリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ，９．０当量）を加え、次いで混合液の温度を４５分間かけて環境温度に戻す。水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）を加え、次いで反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３）により精製し、白色固体物の形でケト‐アルコール１８（６４７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，５０％）および１３（５２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，４０％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７ Ｍ＝４４０ｇ．ｍｏｌ−１
Ｆ＝１２３℃‐１２５℃
Ｒｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．１６（ｓｌ，１Ｈ，ＯＨ）；５．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２３‐４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４１‐３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；３．３５‐３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．７９‐２．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；２．２６‐２．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；１．９１‐１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０４．５；１７４．３；１７３．０；１５１．９；１３７．１；１３５．０；１２９．３；１２５．１；１２３．１；１１８．４；１１６．６；１１５．８；５７．６；５４．９；５３．５；５２．７；４２．１；３８．９；３８．６；３４．９；２４．７；２１．２．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３２７０，２９５３，１７３２，１６５２，１４６１，７５９，７４７ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４１〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｎａの計算値 ４６３．１４８１
実測値 ４６３．１４７２
〔α〕Ｄ ２０＝＋１２１（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７ Ｍ＝４４０ｇ．ｍｏｌ−１
Ｆ＝１２３℃‐１２５℃
Ｒｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．１６（ｓｌ，１Ｈ，ＯＨ）；５．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２３‐４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４１‐３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐８）；３．３５‐３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０ＨｚおよびＪ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．７９‐２．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐３）；２．２５（ｓ，３Ｈ，Ｈ‐２１）；２．２６‐２．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；１．９１‐１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０４．５；１７４．３；１７３．０；１５１．９；１３７．１；１３５．０；１２９．３；１２５．１；１２３．１；１１８．４；１１６．６；１１５．８；５７．６；５４．９；５３．５；５２．７；４２．１；３８．９；３８．６；３４．９；２４．７；２１．２．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３２７０，２９５３，１７３２，１６５２，１４６１，７５９，７４７ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４４１〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
ＨＲＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ７Ｎａの計算値 ４６３．１４８１
実測値 ４６３．１４７２
〔α〕Ｄ ２０＝＋１２１（ｃ＝０．４；ＣＨＣｌ３）
（４Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０，２０‐ジフルオロ‐３‐ヒドロ‐４‐ヒドロキシ‐１９‐オキソカタランチン（１９）
−７８℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、ケト‐アルコール１８（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にＤＡＳＴ（６７μＬ，０．５ｍｍｏｌ，５当量）を加える。反応混合液を次いで攪拌下環境温度において１８ｈ放置する。次いで、１０％のＮａＨＣＯ３の水溶液（５ｍＬ）を０℃において滴下し、混合液を攪拌下環境温度において１５分間放置し、次いで水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６／４）により精製し、１９（２６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，５６％）を得る。
化学式：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４６２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２１‐４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．３０‐３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ‐８，Ｈ‐７およびＨ‐１）；２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．６２‐２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．１５‐２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；１．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝１９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４８５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）．
化学式：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６ Ｍ＝４６２ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．２１‐４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．３０‐３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ‐８，Ｈ‐７およびＨ‐１）；２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；２．６２‐２．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．１５‐２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；１．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝１９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４８５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕（１００）．
Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０‐フルオロ‐１９‐オキソカタランチン（２２）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）中、ＤＡＳＴ（８μＬ，０．０６ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中アリル系アルコール１５（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１当量）を加える。反応混合液を次いで攪拌下環境温度において１５分間放置する。次いで、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液（２ｍＬ）を０℃において滴下し、混合液を攪拌下環境温度において１５分間放置し、次いで水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでプレパラティブシリカプレート（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２）により精製し、二種のエピマーＡおよびＢの形態で２２（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，４９％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ Ｍ＝４２６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．５３‐６．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ Ａ，Ｈ‐５）；５．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ Ｂ，Ｈ‐５）；４．９８（ｄｑ，Ｊ＝４７．６ＨｚおよびＪ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．２０‐４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５３‐３．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．４３‐３．１９（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐２）；２．８９‐２．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５１（ｄｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ Ａ，Ｈ‐２１）；１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ Ｂ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．５；１７１．８；１７１．６；１５１．９；１４２．１；１４１．９；１３６．５；１３６．４；１３５．３；１３０．０；１２９．３；１２５．１；１２３．１；１１８．３；１１６．８；１１５．８；８７．７（ｄ，Ｊ＝１６１Ｈｚ）；８７．６（ｄ，Ｊ＝１６１Ｈｚ）；５７．９；５７．７；５５．２；５４．７；５３．４；５３．３；５２．６；４４．３；４１．１；４０．９；４０．６；３８．７；３７．４；２９．６；２１．５；２１．１；１９．１（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１８．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４６５〔Ｍ＋Ｋ＋〕（１００），８９１〔２Ｍ＋Ｋ＋〕（３３）．
化学式：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５ Ｍ＝４２６ｇ．ｍｏｌ−１
Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３５‐７．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．５３‐６．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ Ａ，Ｈ‐５）；５．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ Ｂ，Ｈ‐５）；４．９８（ｄｑ，Ｊ＝４７．６ＨｚおよびＪ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；４．２０‐４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．５３‐３．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．４３‐３．１９（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐２）；２．８９‐２．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．５１（ｄｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ Ａ，Ｈ‐２１）；１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ Ｂ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７３．５；１７１．８；１７１．６；１５１．９；１４２．１；１４１．９；１３６．５；１３６．４；１３５．３；１３０．０；１２９．３；１２５．１；１２３．１；１１８．３；１１６．８；１１５．８；８７．７（ｄ，Ｊ＝１６１Ｈｚ）；８７．６（ｄ，Ｊ＝１６１Ｈｚ）；５７．９；５７．７；５５．２；５４．７；５３．４；５３．３；５２．６；４４．３；４１．１；４０．９；４０．６；３８．７；３７．４；２９．６；２１．５；２１．１；１９．１（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）；１８．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ ＴＯＦ）：４６５〔Ｍ＋Ｋ＋〕（１００），８９１〔２Ｍ＋Ｋ＋〕（３３）．
Ｎａ‐カルボメトキシカタランチン（２６）
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、（＋）‐カタランチン２（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を０℃においてＴＨＦ（５ｍＬ）中、水素化カリウム（５１０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）の懸濁液に滴下する。攪拌下０℃において１ｈ後、クロロギ酸メチル（０．３５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下する。攪拌下０℃において３０分間後、飽和Ｋ２ＣＯ３の水溶液（１０ｍＬ）を加える。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）により抽出し、有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３）で精製し、白色固体物の形態で２６（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，７０％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ Ｍ＝３９４ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３３‐７．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．０３‐２．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐１９）；２．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐２およびＨ‐８）；２．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．９；１５１．７；１４７．３；１３８．６；１３５．９；１２９．５；１２４．５；１２３．３；１２２．７；１１９．６；１１８．２；１１５．４；５８．５；５５．９；５５．８；５２．９；５２．７；５２．０；３８．２；３１．５；２６．７；２１．９；１０．３．
化学式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ Ｍ＝３９４ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３３‐７．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；５．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ‐５）；３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐８）；３．０３‐２．８５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐７およびＨ‐１９）；２．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐２およびＨ‐８）；２．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２０）；１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐１）；１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７２．９；１５１．７；１４７．３；１３８．６；１３５．９；１２９．５；１２４．５；１２３．３；１２２．７；１１９．６；１１８．２；１１５．４；５８．５；５５．９；５５．８；５２．９；５２．７；５２．０；３８．２；３１．５；２６．７；２１．９；１０．３．
Ｎａ‐カルボメトキシ‐９‐オキソカタランチン（２７）
Ｎａ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，９．３当量）の水溶液１５ｍＬにＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２６（８２０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を加える。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ヨウ素（２．４６ｇ，９．７ｍｍｏｌ，４．６当量）の溶液を０℃において滴下する。反応混合液を次いで環境温度に戻し、１８時間攪拌する。次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３で飽和された水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合液を攪拌下で３０分間放置する。水相を次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製し、白色固体物の形態により２７（７８７ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，９２％）を得る。
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ Ｍ＝４０８ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０６‐７．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５３‐７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．２３‐６．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．１９‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４７‐３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．３６‐３．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．８３‐２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２４‐１．８９（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐２０およびＨ‐１）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．５；１７１．９；１５１．８；１４４．１；１３６．８；１３５．３；１２９．３；１２５．６；１２５．０；１２３．０；１１８．２；１１６．８；１１５．７；５９．０；５７．７；５３．４；５２．４；４４．１；４１．０；３７．８；２６．５；２１．１；１１．０．
ＩＲ（フィルム）：２９９６，２９５９，２８８１，１７３９，１６８１，１４６１，１４３ｃｍ−１．
ＭＳ（ＩＣ）：４０９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１４１（ｃ＝１．９；ＣＨＣｌ３）
化学式：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５ Ｍ＝４０８ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０６‐７．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１１）；７．５３‐７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１４）；７．３６‐７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ‐１２およびＨ‐１３）；６．２３‐６．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐３）；４．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐５）；４．１９‐４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐７）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）；３．４７‐３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐２）；３．３６‐３．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐８およびＨ‐７）；２．８３‐２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ‐１）；２．２４‐１．８９（ｍ，３Ｈ，Ｈ‐２０およびＨ‐１）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ‐２１）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７４．５；１７１．９；１５１．８；１４４．１；１３６．８；１３５．３；１２９．３；１２５．６；１２５．０；１２３．０；１１８．２；１１６．８；１１５．７；５９．０；５７．７；５３．４；５２．４；４４．１；４１．０；３７．８；２６．５；２１．１；１１．０．
ＩＲ（フィルム）：２９９６，２９５９，２８８１，１７３９，１６８１，１４６１，１４３ｃｍ−１．
ＭＳ（ＩＣ）：４０９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
〔α〕Ｄ ２０＝＋１４１（ｃ＝１．９；ＣＨＣｌ３）
（２０Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０‐ヒドロキシ‐１９‐オキソカタランチン（１５）を得るために保護カタランチン（２７）のアリル位酸化
２５ｍＬの圧力チューブ中で、５０ｍｇの保護カタランチン２７（０．１２３ｍｍｏｌ，１当量）を１．５ｍＬの９５％エタノールに溶解する。２．５ｍＬの９５％エタノール中、５１ｍｇの二酸化セレン（０．４５９ｍｍｏｌ，３．７当量）の溶液を加える。チューブをテフロンコルク（ジョイント装備）で密封し、磁気攪拌下１２０℃（油浴の温度）において置く。２４時間後、４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ，２．９当量）のＳｅＯ２を（固体形で）一度に加える。この操作を４日間にわたり２４時間毎に繰返す（毎添加前、安全にコルクを抜くために、チューブを環境温度に戻す）。５日間の反応後、出発物質が完全に消費される。反応混合液を環境温度に戻し、Ｅｔ２Ｏで希釈する。それを２０ｍＬの塩水により洗浄する。水相をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８／２、次いで９５／５）により精製し、アリル系アルコール１５で表される３５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ，６７％）の白色固体物を得るが、そのスペクトル特性はイソカタランチンを用いるプロトコールで得られたアリル系アルコールのものと一致する。
２０，２０‐ジフルオロカタランチン（６）、脱保護後の（４Ｒ）‐Ｎａ‐カルボメトキシ‐２０，２０‐ジフルオロ‐３‐ヒドロ‐４‐ヒドロキシ‐１９‐オキソカタランチン（１９）および脱保護のＮａ‐カルボメトキシ‐２０‐フルオロ‐１９‐オキソカタランチン（２２）は、先行技術においてそれ自体周知の手法で、ビンドリンとカップリングされ、次いで環縮小反応および必要ならば環内二重結合Ｃ３′‐Ｃ４′の還元に付されて、ビンフルニン（１）、２０′，２０′‐ジフルオロビンブラスチン（２１）および２０′‐フルオロビノレルビン（２５）を各々生じ、次いでこれらは二重結合の還元の追加工程に付して一フッ素化ビンフルニンアナログへ至る。
４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチン（２８）
６０ｍＬのグリシン緩衝液および１００ｍＬの０．１Ｍ塩酸水溶液の混合液に１ｇ（２．９８ｍｍｏｌ，１当量）のイソカタランチン１０を一度に加える。完全溶解後、１．３６ｇ（１当量）のビンドリン、次いで２．４３ｇ（５当量）のＦｅＣｌ３を加える。窒素雰囲気下に置かれた反応混合液を環境温度において１５ｈ攪拌する。反応を１５ｍＬの２８％ＮＨ３水溶液中１７２ｍｇ（１．５当量）のＮａＢＨ４の溶液の滴下により止める。環境温度において１０分間の攪拌後、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３０ｍＬのロッシェル塩の溶液を加え、混合液を激しく４ｈ攪拌する。それを次いでＣＨ２Ｃｌ２（４×８０ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮する。粗生成物を次いでシリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製し、２８（１．１８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，５０％）を得る。
化学式：Ｃ４６Ｈ５６Ｎ４Ｏ８ Ｍ＝７９２ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓｌ，１Ｈ）；７．９９（ｓｌ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０‐７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｄｄ，Ｊ＝４および１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．６０‐３．０８（ｍ，１０Ｈ）；２．９１‐２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，１Ｈ）；２．４５‐２．３１（ｍ，３Ｈ）；２．１６‐２．０５（ｍ，５Ｈ）；１．８４‐１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５‐１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．２４‐１．１８（ｍ，１Ｈ）；０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３；１２．８；２１．１；２４．６；３０．７；３１．８；３３．３；３４．７；３８．２；４２．６；４４．６；４７．５；５０．０；５０．２；５２．２；５２．４；５３．２；５５．２；５５．８；５６．９；５９．９；６５．２；７６．４；７９．７；８３．２；９４．０；１１０．５；１１６．８；１１８．２；１１９．０；１１９．８；１２０．６；１２２．５；１２２．７；１２３．３；１２４．６；１２９．０；１２９．９；１３０．０；１３３．１；１３５．１；１５２．８；１５８．０；１７０．９；１７１．６；１７４．６．
ＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ）：７９３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
化学式：Ｃ４６Ｈ５６Ｎ４Ｏ８ Ｍ＝７９２ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓｌ，１Ｈ）；７．９９（ｓｌ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０‐７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｄｄ，Ｊ＝４および１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．６０‐３．０８（ｍ，１０Ｈ）；２．９１‐２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，１Ｈ）；２．４５‐２．３１（ｍ，３Ｈ）；２．１６‐２．０５（ｍ，５Ｈ）；１．８４‐１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５‐１．２９（ｍ，１Ｈ）；１．２４‐１．１８（ｍ，１Ｈ）；０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３；１２．８；２１．１；２４．６；３０．７；３１．８；３３．３；３４．７；３８．２；４２．６；４４．６；４７．５；５０．０；５０．２；５２．２；５２．４；５３．２；５５．２；５５．８；５６．９；５９．９；６５．２；７６．４；７９．７；８３．２；９４．０；１１０．５；１１６．８；１１８．２；１１９．０；１１９．８；１２０．６；１２２．５；１２２．７；１２３．３；１２４．６；１２９．０；１２９．９；１３０．０；１３３．１；１３５．１；１５２．８；１５８．０；１７０．９；１７１．６；１７４．６．
ＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ）：７９３〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
ノル‐７′‐４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチン（２９）
０℃において、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中３０μＬ（１当量）のトリフルオロ酢酸の溶液を３ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２で希釈された２９６ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ，２当量）の４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチン２８の溶液に滴下する。１０分間の攪拌後、混合液を−７８℃において冷却し、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、６７ｍｇ（１当量）のＮＢＳ溶液を滴下する。−７８℃において２０分間後、冷浴を取除き、１５分間後に１５ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加える。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）により抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮する。粗生成物を４０ｍＬのＴＨＦ／水１／１混合液に溶解し、１８２ｍｇ（２．５当量）のテトラフルオロホウ酸銀を一度に加える。混合液を環境温度に戻し、３０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加える。混合液をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮する。シリカでクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９３／７）による精製から、ベージュ色固体物の形で２９（５８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，２０％）を得る。
化学式：Ｃ４５Ｈ５４Ｎ４Ｏ８ Ｍ＝７７８ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８‐７．０９（ｍ，３Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄｄ，Ｊ＝４および１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５‐４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．５０‐３．２１（ｍ，５Ｈ）；２．８１‐２．７１（ｍ，６Ｈ）；２．６３‐２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．１２‐２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，１２Ｈ）；１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，１Ｈ）；１．２３（ｍ，１Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１；１３．０；２１．０；３０．０；３０．６；３２．４；３３．５；３８．１；４２．６；４４．５；４５．４；４７．５；４９．７；５０．２；５２．１；５２．７；５３．２；５５．０；５５．７；５９．８；６５．０；７６．３；７９．６；８３．０；９３．９；１１０．４；１１８．９；１１９．８；１２０．６；１２２．２；１２２．９；１２３．３；１２４．８；１２８．４；１２９．７；１３３．５；１３４．５；１５２．９；１５７．９；１７０．８；１７１．５；１７４．０．
ＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ）：７７９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
化学式：Ｃ４５Ｈ５４Ｎ４Ｏ８ Ｍ＝７７８ｇ．ｍｏｌ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８１（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８‐７．０９（ｍ，３Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄｄ，Ｊ＝４および１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５‐４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．５０‐３．２１（ｍ，５Ｈ）；２．８１‐２．７１（ｍ，６Ｈ）；２．６３‐２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．１２‐２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｍ，１２Ｈ）；１．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｍ，１Ｈ）；１．２３（ｍ，１Ｈ）；０．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１；１３．０；２１．０；３０．０；３０．６；３２．４；３３．５；３８．１；４２．６；４４．５；４５．４；４７．５；４９．７；５０．２；５２．１；５２．７；５３．２；５５．０；５５．７；５９．８；６５．０；７６．３；７９．６；８３．０；９３．９；１１０．４；１１８．９；１１９．８；１２０．６；１２２．２；１２２．９；１２３．３；１２４．８；１２８．４；１２９．７；１３３．５；１３４．５；１５２．９；１５７．９；１７０．８；１７１．５；１７４．０．
ＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ）：７７９〔Ｍ＋Ｈ＋〕（１００）．
Claims (29)
- 下記一般式Ｉで表されるフッ素化カタランチン誘導体：
‐点線は、置換‐Ｘが存在しない場合に二重結合であり、他方‐Ｘが下記群の置換：
・Ｈ、または
・ＯＲ
（Ｒは、水素原子またはＣ１‐Ｃ６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表す）を表す場合には単結合である可能性を表し、
‐基Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がフッ素の原子を表す条件により、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、互いに独立して、水素、フッ素の原子、またはメチル基を表し、および
‐ｎ＝２〕。 - 点線付の線が二重結合となり、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３が各々フッ素の原子を表し、ｎ＝２である、請求項１の式に記載の２０，２０‐ジフルオロカタランチン。
- 点線付の線が二重結合となり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々、水素、フッ素、およびメチル基を表し、ｎ＝２である、請求項１の式に記載の２０‐フルオロカタランチン。
- 点線に結合が存在せず、‐Ｘが基‐ＯＨを表し、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３が各々フッ素の原子を表し、ｎ＝２である、請求項１の式に記載の２０，２０‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシカタランチン。
- ビンカのフッ素化二量体アルカロイドの製造に有用な合成中間体としての、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカタランチンのフッ素化誘導体の使用。
- ビンカのフッ素化二量体アルカロイドがビンフルニンである、請求項５に記載の使用。
- 二量体アルカロイドの製造が、ビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応を伴うことを特徴とする、請求項５または６に記載の使用。
- ビンフルニンが、ビンドリンを２０，２０‐ジフルオロカタランチンとカップリングさせて、２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンへ至ることにより製造されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
- 前記カップリングから得られる２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンが、環縮小反応、次いでＣ３′‐Ｃ４′位において環内二重結合の還元反応へ付されることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
- フッ素化反応前にカタランチンの側鎖の酸化を伴うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカタランチンのフッ素化誘導体の製造方法。
- 前記酸化が、接触水素化により環外位置への環内二重結合の異性化による側鎖の活性化の工程により先行されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
- 前記環外二重結合が、二窒素原子の保護後に、二ヒドロキシル化反応へ付され、ジオールの形成に至ることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
- 得られたジオールが環状サルフェートの形態で活性化され、アリル系アルコールへ変換され、次いで対応エノンで酸化され、これが二フッ素化反応、次いでインドールの脱保護およびアミド基の還元に付されて、２０，２０‐ジフルオロカタランチンへ至ることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
- カタランチンの二窒素原子の保護、次いでフッ素化反応前にアルコールまたはケトンでカタランチンの側鎖のアリル位酸化を伴うことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
- 前記酸化工程が、下記一般式IIで表される酸化カタランチン誘導体の形成へ至る条件下において行われる：
‐ｎ＝２、
‐Ｘは、Ｃ＝Ｏ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２ Ｒ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を表し、および
‐ＺはＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す）、請求項１０に記載の方法。 - 下記一般式IIで表される酸化カタランチン誘導体：
‐ｎ＝２、
‐Ｘは、Ｃ＝Ｏ基を表し、
‐Ｙは、ＣＯ２ Ｒ基を表し、Ｒはアリール基またはＣ１‐Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を表し、および
‐Ｚは、ＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す）。 - ‐ｎ＝２、
‐ＸがＣ＝Ｏ基を表し、
‐ＹがＣＯ２Ｒ基を表し、ＲがＣ１‐Ｃ４の直鎖状または分岐状アルキル基を表し、‐ＺがＣＨ‐ＯＨまたはＣ＝Ｏ基を表す、
請求項１６に記載の式IIの酸化カタランチン誘導体。 - ビンカのフッ素化二量体アルカロイドの製造に有用な合成中間体としての、請求項１６および１７のいずれか一項に記載のカタランチンの酸化誘導体の使用。
- ビンカのフッ素化二量体アルカロイドがビンフルニンである、請求項１８に記載の使用。
- 前記二量体アルカロイドの製造が、カタランチンの酸化誘導体のフッ素化反応、次いで二窒素原子の脱保護を伴い、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカタランチンのフッ素化誘導体へ至ることを特徴とする、請求項１８または１９に記載の使用。
- 前記二量体アルカロイドの製造が、フッ素化および脱保護の反応から得られるカタランチンの前記フッ素化誘導体と、ビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応を更に伴うことを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
- ビンフルニンが、Ｚ＝Ｃ＝Ｏである請求項１７に記載のカタランチンの酸化誘導体のフッ素化および二窒素原子の脱保護により得られる２０，２０‐ジフルオロカタランチンとビンドリンをカップリングさせて、２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンへ至ることにより製造されることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の使用。
- 前記カップリングから得られる２０′，２０′‐ジフルオロ‐３′，４′‐アンヒドロビンブラスチンが、環縮小反応、次いでＣ３′‐Ｃ４′位において環内二重結合の還元反応へ付されることを特徴とする、請求項２２に記載の使用。
- 下記式（１０）で表されるイソカタランチン：
- ビンカのフッ素化二量体アルカロイドの製造に有用な合成中間体としての、請求項２４に記載のイソカタランチンの使用。
- ビンカのフッ素化二量体アルカロイドがビンフルニンである、請求項２５に記載の使用。
- 前記二量体アルカロイドの製造が、ビンドリンまたはビンドリンの誘導体とのカップリング反応を伴うことを特徴とする、請求項２５または２６に記載の使用。
- ビンフルニンが、ビンドリンをイソカタランチンとカップリングさせて、４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチンへ至ることにより製造されることを特徴とする、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の使用。
- 前記カップリングから得られる４′，２０′‐アンヒドロビンブラスチンが環縮小反応、次いでgem-二フッ素化反応へ付され、これら二工程の順序が可逆的であることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
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