CN115087634A - 制备n6-((2-叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了制备N6‑((2‑叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸、N6‑((2‑叠氮乙氧基)羰基)‑L‑赖氨酸和N6‑((2‑叠氮乙氧基)羰基)‑D‑赖氨酸的方法。本文还公开了化合物N2‑(叔丁氧基羰基)‑N6‑((2‑氯乙氧基)羰基)‑L‑赖氨酸叔丁酯和N6‑((2‑叠氮乙氧基)羰基)‑N2‑(叔丁氧基羰基)‑L‑赖氨酸叔丁酯及其用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月23日提交的美国临时申请号62/953,089的优先权，将其公开内容通过引用以其整体特此并入。
背景技术
化合物N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸与两种对映异构体N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸和N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-D-赖氨酸可用于制备作为研究工具和治疗产品的多肽和蛋白质。例如，已经证明正交巴氏甲烷八叠球菌(Methanosarcina barkeri)MS吡咯赖氨酰-tRNA合成酶/tRNA对可以指导在大肠杆菌(Escherichia coli)中N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸有效、位点特异性地掺入重组蛋白中。可以经由[3+2]环加成反应将含有叠氮化物官能团的蛋白质偶联，以将荧光标签和其他官能部分附接到蛋白质上。先前用于制备N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸(包括两种对映异构体)的方法提供了较差的产率或依赖于可能呈现显著安全性危险的化学中间体(Milles,S.等人,J.Am.Chem.Soc.(2012),第134卷,5187-5195；US 2016/0297855)。因此，需要一种用于制备这些化合物的可再现的高产率方法，所述方法依赖于可能会存在减少的安全性危险的化学中间体的制备。
发明内容
在某些实施方案中，本文描述了用于制备N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)赖氨酸和可用于其中的中间体的方法。
涵盖以下实施方案。
实施方案1是一种制备式(VI)的化合物
或其盐的方法，
所述方法包括使式(III)的化合物
与酸反应以得到所述式(VI)的化合物或其盐。
实施方案2是根据实施方案1所述的方法，其中所述酸是以下中的一种或多种：磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。
实施方案3是根据实施方案1或2所述的方法，其中所述酸是盐酸。
实施方案4是根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案5是根据实施方案4所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案6是根据实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括添加碱。
实施方案7是根据实施方案6所述的方法，其中所述碱是以下中的一种或多种：氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。
实施方案8是根据实施方案6或7所述的方法，其中所述碱是氢氧化铵。
实施方案9是根据实施方案6-8中任一项所述的方法，其中所述碱的添加提供了具有从4至10范围内的pH的溶液。
实施方案10是根据实施方案6-9中任一项所述的方法，其中所述碱的添加提供了具有从8至9范围内的pH的溶液。
实施方案11是根据实施方案1-10中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物
实施方案12是一种制备式(III)的化合物的方法
所述方法包括使式(II)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，
与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(III)的化合物。
实施方案13是根据实施方案12所述的方法，其中R1是氯。
实施方案14是根据实施方案12或13所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。
实施方案15是根据实施方案12-14中任一项所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。
实施方案16是根据实施方案12-15中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400、聚乙二醇。
实施方案17是根据实施方案16所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案18是根据实施方案16或17所述的方法，其中所述溶液进一步包含水。
实施方案19是根据实施方案12-18中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物
并且所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物
实施方案20是一种制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括使式(I)的化合物
与式(V)的化合物
反应以得到所述式(II)的化合物，
其中在所述式(I)和式(II)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案21是根据实施方案20所述的方法，其中所述式(I)和式(II)化合物中的每一个中的R1是氯。
实施方案22是根据实施方案20或21所述的方法，其中所述式(V)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案23是根据实施方案22所述的方法，其中所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案24是根据实施方案20-23中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物
并且所述式(V)的化合物是式(Va)的化合物
实施方案25是一种制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括使式(IV)的化合物
与N-羟基琥珀酰亚胺反应以得到所述式(I)的化合物，
其中在所述式(I)和式(IV)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案26是根据实施方案25所述的方法，其中R1是氯。
实施方案27是根据实施方案25或26所述的方法，其中所述式(IV)的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案28是根据实施方案27所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈或2-甲基四氢呋喃。
实施方案29是根据实施方案27或28所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
实施方案30是根据实施方案29所述的方法，其中所述碱是三烷基胺。
实施方案31是根据实施方案29或30所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
实施方案32是一种制备式(VIa)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使
与
反应以形成
(ii)使
与
反应以形成
(iii)使
与NaN3反应以形成
以及
(iv)使
与HCl反应以形成
或其盐。
实施方案33是一种式(I)的化合物：
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案34是根据实施方案33所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案35是一种式(II)的化合物：
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案36是根据实施方案35所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案37是根据实施方案35或36所述的化合物，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
实施方案38是一种式(III)的化合物：
实施方案39是根据实施方案38所述的化合物，其中所述式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：
实施方案40是一种式(VII)的化合物：
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案41是一种式(VIII)的化合物：
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
附图说明
本发明的新型特征具体陈述于所附的权利要求中。将通过参考陈述利用本发明原理的说明性实施方案的以下具体描述和附图获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在所述附图中：
图1示出了实施例10中所述的用于ARC研究的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的自热和压力与温度的关系的图。
图2示出了实施例10中所述的用于ARC研究的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的温度和压力与时间的关系的图。
图3示出了实施例10中所述的用于ARC研究的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的Antoine图。
图4示出了实施例10中所述的用于ARC研究的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的时间与最大速率的图。
图5示出了实施例10中所述的用于ARC研究的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的时间(对数尺度)与温度的关系的图。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。应理解，具体实施方式仅是示例性和解释性的，并且对所要求保护的任何主题均无限制性。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数含义。必须指出，如在说明书中所用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。
尽管本发明的各种特征可以在单一实施方案的上下文中描述，但所述特征也可以单独提供或以任何合适的组合提供。相反，尽管为了清楚起见，本文可以在分开的实施方案的背景下描述本发明，但是本发明也可以在单一实施方案中实现。
在说明书中对“一些实施方案”、“实施方案”、“一个实施方案”或“其他实施方案”的提及意指结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本公开文本的至少一些实施方案中，但不必包括在本发明的所有实施方案中。
如本文所用，范围和数量可以表示为“约”特定值或范围。约也包括确切的量。因此，“约0℃”意指“约0℃”并且也意指“0℃”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量，如例如，在15％、10％或5％内。
本文使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”意指具有从1至6个碳原子并且可以是直链或支链的式CnH2n+1的无环、饱和烃基团。此类基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
如本文所用，术语“C6-C12芳基,”意指含有可以经由环碳原子之一附接的6至12个环碳原子的芳族单环或双环烃。当C6-C12芳基被取代时，所述取代基可以位于环碳原子上。具体的例子包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲基苯基和萘基。芳基取代基的例子包括但不限于烷基、羟基、卤基、腈、烷氧基、三氟甲基、甲酰氨基、SO2CH3、苄基和取代的苄基。
尽管本发明的各种特征可以在单一实施方案的上下文中描述，但所述特征也可以单独提供或以任何合适的组合提供。相反，尽管为了清楚起见，本文可以在分开的实施方案的背景下描述本发明，但是本发明也可以在单一实施方案中实现。
化合物和制备方法
式(I)的化合物
本文描述了式(I)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。在一些实施方案中，R1是氯。在一些实施方案中，R1是溴。在一些实施方案中，R1是碘。
其中R1是氯、溴或碘的式(I)的化合物的C-R1键具有足够的反应性以允许进一步反应，例如与式(V)的化合物的进一步反应。在一些实施方案中，与氟类似物
(WO 2012/019299)相比，式(I)的化合物更具反应性，如与式(V)的化合物以形成式(II)的化合物。在一些实施方案中，与使用相应的氟类似物的反应速率相比，式(I)的化合物与式(V)的化合物形成式(II)的化合物的反应速率更快。在一些实施方案中，与使用相应的氟类似物的反应速率相比，式(I)的化合物与式(V)的化合物形成式(II)的化合物的反应速率更适用于化学合成。
可以使用可商购获得或可通过本领域普通技术人员已知的方法容易地获得的起始材料制备式(I)的化合物。例如，其中R1是氯的式(I)的化合物可以通过允许氯甲酸2-氯乙酯与N-羟基琥珀酰亚胺反应制备，这二者均是可商购获得的或可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。氯甲酸2-氯乙酯与N-羟基琥珀酰亚胺的反应可以在包含诸如以下的非质子溶剂的溶液中进行：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，可以使用的非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在其他实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。在仍进一步的实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。在一些实施方案中，可以使用的非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。其中允许氯甲酸2-卤代乙酯与N-羟基琥珀酰亚胺反应的溶液可以进一步包含碱，所述碱可以包含有机碱或无机碱、或有机碱和无机碱二者。在一些情况下，所述有机碱可以选自杂环碱和三烷基胺、或其混合物。此外，如果使用杂环碱，所述杂环碱可以选自芳族杂环碱或非芳族杂环碱，或芳族杂环碱和非芳族杂环碱的混合物。芳族杂环碱的例子包括但不限于吡啶、1-烷基吡咯和1-烷基咪唑或其混合物。可以使用的芳族杂环碱的进一步例子包括吡啶、1-甲基吡咯和1-甲基咪唑或其混合物。在一些情况下，可以是非芳族杂环碱的使用的杂环碱包括但不限于N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、N-烷基吗啉和1,4-二烷基哌嗪或其混合物。可以使用的非芳族杂环碱的进一步例子包括但不限于N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。在其他情况下，本领域普通技术人员可以使用碱，所述碱是三烷基胺，所述三烷基胺的例子包括但不限于三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述碱是三乙胺。氯甲酸2-卤代乙酯化合物与N-羟基琥珀酰亚胺的反应可以在从约-25℃至约100℃的范围内或在从约0℃至约室温的范围内的温度下进一步进行。在一些实施方案中，所述反应在约0℃的温度下进行。在上述实施方案和本文所述的其中使用非质子溶剂的任何实施方案中，所述反应溶剂可以基本上不含或不含质子溶剂。“基本上不含”意指参考物质不存在或以足够低的量存在以对反应产生可忽略的影响(例如，对反应产率的影响小于15％、10％或5％)。
可用于制备其中R1是氯的式(I)的化合物的方法的例子示出于下文方案1中。
方案1.
类似的方法可以用于分别使用氯甲酸2-溴乙酯或氯甲酸2-碘甲酯制备其中R1是溴或碘的式(I)的化合物。化合物氯甲酸2-溴乙酯是可商购获得的或可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。氯甲酸2-碘甲酯的制备描述于Grimshaw等人,Journal of theChemical Society,1965,第7136-9页中。
在一方面，本文提供了制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IV)的化合物
与N-羟基琥珀酰亚胺反应以得到式(I)的化合物，其中在式(I)和(IV)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。在所述方法的一些实施方案中，R1是氯。在所述方法的一些实施方案中，R1是溴。在所述方法的一些实施方案中，R1是碘。
在本文公开的制备式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(IV)的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是甲基乙基酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述溶液进一步包含碱。在一些实施方案中，所述碱选自有机碱和无机碱。在一些实施方案中，所述有机碱选自杂环碱和三烷基胺或其混合物。在一些实施方案中，所述杂环碱是芳族杂环碱或非芳族杂环碱、或芳族杂环碱和非芳族杂环碱的混合物。在一些实施方案中，所述杂环碱是芳族杂环碱。在一些实施方案中，所述芳族杂环碱选自吡啶、1-烷基吡咯和1-烷基咪唑或其混合物。在一些实施方案中，所述芳族杂环碱选自吡啶、1-甲基吡咯和1-甲基咪唑或其混合物。在一些实施方案中，所述芳族杂环碱是吡啶。在一些实施方案中，所述芳族杂环碱是1-甲基吡咯。在一些实施方案中，所述芳族杂环碱是1-甲基咪唑。在一些实施方案中，所述杂环碱是非芳族杂环碱。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱选自N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、N-烷基吗啉和1,4-二烷基哌嗪或其混合物。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-烷基吡咯烷。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-烷基哌啶。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-烷基吗啉。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是1,4-二烷基哌嗪。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱选自N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-甲基吡咯烷。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-甲基哌啶。在一些实施方案中，所述非芳族杂环碱是N-甲基吗啉。在一些实施方案中，所述有机碱是三烷基胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
在本文公开的制备式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是氯并且所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含碱。在一些实施方案中，所述碱选自三烷基胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
在本文公开的制备式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是溴并且所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含碱。在一些实施方案中，所述碱选自三烷基胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
在本文公开的制备式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是碘并且所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含碱。在一些实施方案中，所述碱选自三烷基胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是三乙胺。在一些实施方案中，所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
式(II)的化合物
本文还公开了式(II)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是氯。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是溴。在式(II)的化合物的一些实施方案中，R1是碘。
本文还公开了式(IIa)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
在式(IIa)的化合物的一些实施方案中，R1是氯。在式(IIa)的化合物的一些实施方案中，R1是溴。在式(IIa)的化合物的一些实施方案中，R1是碘。
本文还公开了式(IIb)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
在式(IIb)的化合物的一些实施方案中，R1是氯。在式(IIb)的化合物的一些实施方案中，R1是溴。在式(IIb)的化合物的一些实施方案中，R1是碘。
式(II)的化合物可以通过以下方式制备：允许其中R1选自氯、溴和碘的式(I)的化合物
与式(V)的化合物
反应以得到所述式(II)的化合物。在一些实施方案中，R1是氯。在一些实施方案中，R1是溴。在一些实施方案中，R1是碘。
式(I)的化合物与式(V)的化合物的反应可以在包含诸如以下的非质子溶剂的溶液中进行：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，可以使用的非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在其他实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。在仍进一步的实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈、或丙酮、或甲基乙基酮、或二氯甲烷、或氯仿、或四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是甲基乙基酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
其中允许式(I)的化合物与式(V)的化合物反应的溶液可以进一步包含碱，所述碱可以包含有机碱或无机碱、或有机碱和无机碱二者。在一些情况下，所述有机碱可以选自杂环碱和三烷基胺、或其混合物。此外，如果使用杂环碱，所述杂环碱可以选自芳族杂环碱或非芳族杂环碱，或芳族杂环碱和非芳族杂环碱的混合物。芳族杂环碱的例子包括但不限于吡啶、1-烷基吡咯和1-烷基咪唑或其混合物。可以使用的芳族杂环碱的进一步例子包括吡啶、1-甲基吡咯和1-甲基咪唑或其混合物。在一些情况下，可以是非芳族杂环碱的使用的杂环碱包括但不限于N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、N-烷基吗啉和1,4-二烷基哌嗪或其混合物。可以使用的非芳族杂环碱的进一步例子包括但不限于N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。在其他情况下，本领域普通技术人员可以使用碱，所述碱是三烷基胺，所述三烷基胺的例子包括但不限于三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述碱是二异丙基乙胺。
式(I)的化合物与式(V)的化合物的反应可以在从约-25℃至约100℃的范围内或在从约0℃至约室温的范围内的温度下进一步进行。在一些实施方案中，所述反应在约10℃的温度下进行。
可用于制备式(II)的化合物的方法的例子示出于下文方案2中。
方案2.
可用于制备其中R1是氯的式(II)的化合物的方法的例子示出于下文方案3中。
方案3.
式(IIa)和(IIb)的化合物可以通过使用如下文方案4和方案5中所示的式(V)的化合物的L-对映异构体或D-对映异构体使用与上文所述的那些类似的方法制备。
方案4.
方案5.
本文还公开了制备式(IIa)的化合物的方法
所述方法包括允许式(I)的化合物
与式(Va)的化合物
反应以得到所述式(IIa)的化合物，其中R1选自氯、溴和碘。在所述方法的一些实施方案中，R1是氯。在所述方法的一些实施方案中，R1是溴。在所述方法的一些实施方案中，R1是碘。在一些实施方案中，所述式(Va)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是甲基乙基酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
本文还公开了制备式(IIb)的化合物的方法
所述方法包括允许式(I)的化合物
与式(Vb)的化合物
反应以得到所述式(IIb)的化合物，其中R1选自氯、溴和碘。在所述方法的一些实施方案中，R1是氯。在所述方法的一些实施方案中，R1是溴。在所述方法的一些实施方案中，R1是碘。在一些实施方案中，所述式(Vb)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是丙酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是甲基乙基酮。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是氯仿。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
式(V)的化合物(包括L-对映异构体和D-对映异构体)是可商购获得的或可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
式(III)的化合物
本文还公开了式(III)的化合物，
在一些实施方案中，所述式(III)的化合物′是式(IIIa)的化合物，
在一些实施方案中，所述式(III)的化合物是式(IIIb)的化合物，
式(III)的化合物可以通过以下方式制备：允许其中R1选自氯、溴和碘的式(II)的化合物与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(III)的化合物。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。在一些情况下，所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。在其他情况下，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。在仍进一步的情况下，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应可以在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。可以使用的非质子溶剂可以选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些情况下，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些情况下，所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应可以在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行，其中所述非质子溶剂是如上文所述的并且所述质子溶剂可以选自水和醇。在一些实施方案中，所述质子溶剂是水。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇。可以使用的醇的例子包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。在一些情况下，所述溶液可以包含水和1,4-二噁烷的混合物。在一些情况下，所述溶液可以包含水和乙腈的混合物。其中R1选自氯、溴和碘的式(II)的化合物与碱叠氮化物盐的反应可以在从约25℃至约150℃或从约75℃至约80℃的范围内的温度下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在约80℃的温度下进行。
可用于通过使其中R1选自氯、溴和碘的式(II)的化合物与碱叠氮化物盐反应制备式(III)的化合物的方法的例子示出于下文方案6中。
方案6.
可用于通过使其中R1是氯的式(II)的化合物与叠氮化钠反应制备式(III)的化合物的方法的例子示出于下文方案7中。
方案7.
式(IIIa)和(IIIb)的化合物可以通过使用如下文方案8和方案9中所示的式(II)的化合物的L-对映异构体或D-对映异构体使用与上文所述的那些类似的方法制备。
方案8.
方案9.
本文还公开了制备式(IIIa)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IIa)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(IIIa)的化合物。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。在一些实施方案中，式(IIa)的化合物与碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述式(IIa)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述质子溶剂选自水和醇。在一些实施方案中，所述质子溶剂是水。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述溶液包含水和1,4-二噁烷的混合物。在一些实施方案中，所述溶液包含水和乙腈的混合物。
本文还公开了制备式(IIIb)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IIb)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(IIIb)的化合物。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。在一些实施方案中，所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。在一些实施方案中，所述式(IIb)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述式(IIb)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述质子溶剂选自水和醇。在一些实施方案中，所述质子溶剂是水。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。在一些实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述溶液包含水和1,4-二噁烷的混合物。在一些实施方案中，所述溶液包含水和乙腈的混合物。
式(VI)的化合物
本文还公开了制备式(VI)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(III)的化合物
与酸反应以得到式(VI)的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(VI)的化合物作为其盐分离。在一些实施方案中，使用本领域普通技术人员已知的方法，将式(VI)的化合物转化为其盐。在一些实施方案中，式(III)的化合物与酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。可用于进行所述反应的非质子溶剂包括但不限于乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在其他情况下，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些情况下，式(III)的化合物与酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行，其中所述质子溶剂包含例如水。在一些实施方案中，式(III)的化合物与酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。可以使用包括但不限于磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸的酸进行式(III)的化合物与酸的反应。在一些情况下，所述酸可以是磷酸。在其他情况下，所述酸可以是盐酸。在仍其他情况下，所述酸可以是乙酸。在进一步的情况下，所述酸可以是三氟乙酸。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(III)的化合物的酸性混合物中。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(III)的化合物的酸混合物中以将所述溶液的pH调节至从约4至10的范围。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(III)的化合物的酸混合物中以将所述溶液的pH调节至从约7至9.5的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至从约8至9.5的范围。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(III)的化合物的酸混合物中以将所述溶液的pH调节至从约7至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至从约7至8的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至从约8至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约4。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约5。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约6。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约7。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约8。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约9。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约10。所述反应可以在从约0℃至约100℃、或从约25℃至约75℃、或从约25℃至约50℃的范围内的温度下或在约40℃下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在从约0℃至约50℃，如从约10℃至约45℃的范围内的温度下进行。
其中允许式(III)的化合物与酸反应以得到式(VI)的化合物的例子示出于以下，在所述例子中允许式(III)的化合物在40℃的温度下在乙腈和水的混合物中与盐酸反应以得到所述式(VI)的化合物。式(VI)的化合物可以作为盐(例如盐酸盐)分离，或者可以如方案10所示通过在式(III)的化合物与酸的反应后将反应混合物中和而以化合物的两性离子形式将其分离。
方案10.
式(VIa)和(VIb)的化合物可以如上文针对式(VI)的化合物所述制备，其中允许式(IIIa)或式(IIIb)的化合物与酸反应，如上文所述并且如下文方案11和12所示。
方案11.
方案12.
本文还公开了制备式(VIa)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(IIIa)的化合物
与酸反应以得到式(VIa)的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行，其中所述质子溶剂可以是水。在一些实施方案中，式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述酸选自磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，所述酸是磷酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。在一些实施方案中，所述酸是乙酸。在一些实施方案中，所述酸是三氟乙酸。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(IIIa)的酸性混合物中。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵。在一些实施方案中，将所述碱添加到包含式(IIIa)的酸混合物中以将溶液的pH调节至从约4至10的范围。在一些实施方案中，将所述碱添加到包含式(IIIa)的酸混合物中以将溶液的pH调节至从约7至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至从约8至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约4。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约5。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约6。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约7。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约8。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约9。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约10。
本文还公开了制备式(VIb)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(IIIb)的化合物
与酸反应以得到式(VIb)的化合物或其盐。在一些实施方案中，式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些实施方案中，式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行，其中所述质子溶剂可以是水。在一些实施方案中，式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。在一些实施方案中，所述酸选自磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，所述酸是磷酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。在一些实施方案中，所述酸是乙酸。在一些实施方案中，所述酸是三氟乙酸。在一些实施方案中，将碱添加到包含式(IIIb)的酸性混合物中。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，所述碱是氢氧化铵。在一些实施方案中，将所述碱添加到包含式(IIIb)的酸混合物中以将溶液的pH调节至从约4至10的范围。在一些实施方案中，将所述碱添加到包含式(IIIb)的酸混合物中以将溶液的pH调节至从约7至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至从约8至9的范围。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约4。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约5。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约6。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约7。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约8。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约9。在一些实施方案中，将所述溶液的pH调节至约10。
在一方面，本文提供了一种制备式(VI)的化合物或其盐的方法，如方案13概述。
方案13.
其中R1是氯、溴或碘。
在其中R1是氯的一些实施方案中，如方案14所概述制备式(VI)的化合物。
方案14.
在一些变型中，如方案15和方案16所概述制备式(VIa)和(VIb)的化合物或其盐。
方案15.
方案16.
式(VII)的化合物
本文还公开了式(VII)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R4是-OR6并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
在式(VII)的化合物的一些实施方案中，R3是碘。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
本文还公开了式(VIIa)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
在式(VIIa)的化合物的一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
在式(VIIa)的化合物的一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
在式(VIIa)的化合物的一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
在式(VIIa)的化合物的一些实施方案中，R3是碘。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
本文还公开了式(VIIb)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
在式(VIIb)的化合物的一些实施方案中，R4是-OR6并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
在式(VIIb)的化合物的一些实施方案中，R3是氯。在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
在式(VIIb)的化合物的一些实施方案中，R3是溴。在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
在式(VIIb)的化合物的一些实施方案中，R3是碘。在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R5是叔丁基。
式(VIII)的化合物
本文还公开了式(VIII)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
在式(VIII)的化合物的一些实施方案中，R7是-OR9，并且R8是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R8是叔丁基。
本文还公开了式(VIIIa)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。在一些实施方案中，R7是-OR9，并且
R8是C1-C6烷基。
在式(VIIIa)的化合物的一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R8是叔丁基。
本文还公开了式(VIIIb)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
在式(VIIIb)的化合物的一些实施方案中，R7是-OR9，并且R8是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9是C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C6烷基是叔丁基。在一些实施方案中，R8是叔丁基。
以游离碱或酸形式存在的如本文所述的所有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物或其任何变体可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理而转化为其盐。可以通过标准技术将本公开文本的化合物的盐转化为其游离碱或酸形式。
示例性实施方案
通过以下实施方案进一步描述本公开文本。每个实施方案的特征都可以在适当和实用的情况下与任何其他实施方案组合。
实施方案P1.一种式(I)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案P2.根据实施方案P1所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案P3.根据实施方案P1所述的化合物，其中R1是溴。
实施方案P4.根据实施方案P1所述的化合物，其中R1是碘。
实施方案P5.一种式(II)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案P6.根据实施方案P5所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案P7.根据实施方案P5所述的化合物，其中R1是溴。
实施方案P8.根据实施方案P5所述的化合物，其中R1是碘。
实施方案P9.一种式(IIa)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案P10.根据实施方案P9所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案P11.根据实施方案P9所述的化合物，其中R1是溴。
实施方案P12.根据实施方案P9所述的化合物，其中R1是碘。
实施方案P13.一种式(IIb)的化合物，
其中R1选自氯、溴和碘。
实施方案P14.根据实施方案P13所述的化合物，其中R1是氯。
实施方案P15.根据实施方案P13所述的化合物，其中R1是溴。
实施方案P16.根据实施方案P13所述的化合物，其中R1是碘。
实施方案P17.一种式(III)的化合物，
实施方案P18.一种式(IIIa)的化合物，
实施方案P19.一种式(IIIb)的化合物，
实施方案P20.一种制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IV)的化合物
与N-羟基琥珀酰亚胺反应以得到所述式(I)的化合物，其中在所述式(I)和(IV)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案P21.根据实施方案P20所述的方法，其中R1是氯。
实施方案P22.根据实施方案P20所述的方法，其中R1是溴。
实施方案P23.根据实施方案P20所述的方法，其中R1是碘。
实施方案P24.根据实施方案P20至P23中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。
实施方案P25.根据实施方案P24所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P26.根据实施方案P25所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P27.根据实施方案P26所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P28.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P29.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是丙酮。
实施方案P30.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲基乙基酮。
实施方案P31.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
实施方案P32.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是氯仿。
实施方案P33.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P34.根据实施方案P27所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P35.根据实施方案P24至P34中任一项所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
实施方案P36.根据实施方案P35所述的方法，其中所述碱选自有机碱和无机碱。
实施方案P37.根据实施方案P36所述的方法，其中所述有机碱选自杂环碱和三烷基胺或其混合物。
实施方案P38.根据实施方案P36所述的方法，其中所述杂环碱是芳族杂环碱或非芳族杂环碱、或芳族杂环碱和非芳族杂环碱的混合物。
实施方案P39.根据实施方案P38所述的方法，其中所述杂环碱是芳族杂环碱。
实施方案P40.根据实施方案P39所述的方法，其中所述芳族杂环碱选自吡啶、1-烷基吡咯和1-烷基咪唑或其混合物。
实施方案P41.根据实施方案P40所述的方法，其中所述芳族杂环碱选自吡啶、1-甲基吡咯和1-甲基咪唑或其混合物。
实施方案P42.根据实施方案P41所述的方法，其中所述芳族杂环碱是吡啶。
实施方案P43.根据实施方案P41所述的方法，其中所述芳族杂环碱是1-甲基吡咯。
实施方案P44.根据实施方案P41所述的方法，其中所述芳族杂环碱是1-甲基咪唑。
实施方案P45.根据实施方案P38所述的方法，其中所述杂环碱是非芳族杂环碱。
实施方案P46.根据实施方案P38所述的方法，其中所述非芳族杂环碱选自N-烷基吡咯烷、N-烷基哌啶、N-烷基吗啉和1,4-二烷基哌嗪或其混合物。
实施方案P47.根据实施方案P46所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-烷基吡咯烷。
实施方案P48.根据实施方案P46所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-烷基哌啶。
实施方案P49.根据实施方案P46所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-烷基吗啉。
实施方案P50.根据实施方案P46所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是1,4-二烷基哌嗪。
实施方案P51.根据实施方案P46所述的方法，其中所述非芳族杂环碱选自N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。
实施方案P52.根据实施方案P51所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-甲基吡咯烷。
实施方案P53.根据实施方案P51所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-甲基哌啶。
实施方案P54.根据实施方案P51所述的方法，其中所述非芳族杂环碱是N-甲基吗啉。
实施方案P55.根据实施方案P37所述的方法，其中所述有机碱是三烷基胺。
实施方案P56.根据实施方案P55所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。
实施方案P57.根据实施方案P56所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P58.根据实施方案P57所述的方法，其中所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P59.根据实施方案P58所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
实施方案P60.根据实施方案P58所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
实施方案P61.根据实施方案P58所述的方法，其中所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
实施方案P62.根据实施方案P24所述的方法，其中R1是氯并且所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P63.根据实施方案P62所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
实施方案P64.根据实施方案P63所述的方法，其中所述碱选自三烷基胺。
实施方案P65.根据实施方案P64所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。
实施方案P66.根据实施方案P65所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P67.根据实施方案P66所述的方法，其中所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P68.根据实施方案P67所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
实施方案P69.根据实施方案P68所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
实施方案P70.根据实施方案P68所述的方法，其中所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
实施方案P71.根据实施方案P24所述的方法，其中R1是溴并且所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P72.根据实施方案P71所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
实施方案P73.根据实施方案P72所述的方法，其中所述碱选自三烷基胺。
实施方案P74.根据实施方案P73所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。
实施方案P75.根据实施方案P74所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P76.根据实施方案P75所述的方法，其中所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P77.根据实施方案P76所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
实施方案P78.根据实施方案P77所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
实施方案P79.根据实施方案P77所述的方法，其中所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
实施方案P80.根据实施方案P24所述的方法，其中R1是碘并且所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P81.根据实施方案P80所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
实施方案P82.根据实施方案P81所述的方法，其中所述碱选自三烷基胺。
实施方案P83.根据实施方案P82所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺和二异丙基乙胺。
实施方案P84.根据实施方案P83所述的方法，其中所述三烷基胺选自三甲胺、三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P85.根据实施方案P84所述的方法，其中所述三烷基胺选自三乙胺、三正丙胺和二异丙基乙胺。
实施方案P86.根据实施方案P85所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
实施方案P87.根据实施方案P86所述的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
实施方案P88.根据实施方案P86所述的方法，其中所述三烷基胺是二异丙基乙胺。
实施方案P89.一种制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括允许式(I)的化合物
与式(V)的化合物
反应以得到所述式(II)的化合物，其中所述式(I)和(II)的化合物中的每一个中的R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案P90.根据实施方案P89所述的方法，其中所述式(V)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。
实施方案P91.根据实施方案P90所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P92.根据实施方案P91所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P93.根据实施方案P92所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P94.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P95.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是丙酮。
实施方案P96.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲基乙基酮。
实施方案P97.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
实施方案P98.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是氯仿。
实施方案P99.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P100.根据实施方案P93所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P101.根据实施方案P89至P100中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(II)的化合物中的每一个中的R1是氯。
实施方案P102.根据实施方案P89至P100中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(II)的化合物中的每一个中的R1是溴。
实施方案P103.根据实施方案P89至P100中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(II)的化合物中的每一个中的R1是碘。
实施方案P104.一种制备式(IIa)的化合物的方法
所述方法包括允许式(I)的化合物
与式(Va)的化合物
反应以得到所述式(IIa)的化合物，其中所述式(I)和(IIa)的化合物中的每一个中的R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案P105.根据实施方案P104所述的方法，其中所述式(Va)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。
实施方案P106.根据实施方案P105所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P107.根据实施方案P106所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P108.根据实施方案P107所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P109.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P110.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是丙酮。
实施方案P111.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲基乙基酮。
实施方案P112.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
实施方案P113.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是氯仿。
实施方案P114.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P115.根据实施方案P108所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P116.根据实施方案P104至P115中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIa)的化合物中的每一个中的R1是氯。
实施方案P117.根据实施方案P104至P115中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIa)的化合物中的每一个中的R1是溴。
实施方案P118.根据实施方案P104至P115中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIa)的化合物中的每一个中的R1是碘。
实施方案P119.一种制备式(IIb)的化合物的方法
所述方法包括允许式(I)的化合物
与式(Vb)的化合物
反应以得到所述式(IIb)的化合物，其中所述式(I)和(IIb)的化合物中的每一个中的R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
实施方案P120.根据实施方案P119所述的方法，其中所述式(Vb)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行。
实施方案P121.根据实施方案P120所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P122.根据实施方案P121所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P123.根据实施方案P122所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P124.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P125.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是丙酮。
实施方案P126.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲基乙基酮。
实施方案P127.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是二氯甲烷。
实施方案P128.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是氯仿。
实施方案P129.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P130.根据实施方案P123所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P131.根据实施方案P119至P130中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIb)的化合物中的每一个中的R1是氯。
实施方案P132.根据实施方案P119至P130中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIb)的化合物中的每一个中的R1是溴。
实施方案P133.根据实施方案P119至P130中任一项所述的方法，其中所述式(I)和(IIb)的化合物中的每一个中的R1是碘。
实施方案P134.一种制备式(III)的化合物的方法
所述方法包括允许式(II)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，与碱叠氮化物盐反应以得到所述的式(III)化合物。
实施方案P135.根据实施方案P134所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。
实施方案P136.根据实施方案P135所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。
实施方案P137.根据实施方案P135所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。
实施方案P138.根据实施方案P135所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。
实施方案P139.根据实施方案P134至P138中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P140.根据实施方案P139所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P141.根据实施方案P140所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P142.根据实施方案P141所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P143.根据实施方案P142所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P144.根据实施方案P142所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P145.根据实施方案P142所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P146.根据实施方案P142所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P147.根据实施方案P139所述的方法，其中所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P148.根据实施方案P147所述的方法，其中所述溶液进一步包含质子溶剂。
实施方案P149.根据实施方案P148所述的方法，其中所述质子溶剂选自水和醇。
实施方案P150.根据实施方案P149所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P151.根据实施方案P149所述的方法，其中所述质子溶剂是醇。
实施方案P152.根据实施方案P151所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。
实施方案P153.根据实施方案P152所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。
实施方案P154.根据实施方案P139所述的方法，其中所述溶液包含水和1,4-二噁烷的混合物。
实施方案P155.一种制备式(IIIa)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IIa)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(IIIa)的化合物。
实施方案P156.根据实施方案P155所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。
实施方案P157.根据实施方案P156所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。
实施方案P158.根据实施方案P156所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。
实施方案P159.根据实施方案P156所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。
实施方案P160.根据实施方案P155至P159中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P161.根据实施方案P160所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P162.根据实施方案P161所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P163.根据实施方案P162所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P164.根据实施方案P163所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P165.根据实施方案P163所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P166.根据实施方案P163所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P167.根据实施方案P163所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P168.根据实施方案P160所述的方法，其中所述式(IIa)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P169.根据实施方案P161至P168中任一项所述的方法，其中所述溶液进一步包含质子溶剂。
实施方案P170.根据实施方案P169所述的方法，其中所述质子溶剂选自水和醇。
实施方案P171.根据实施方案P170所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P172.根据实施方案P170所述的方法，其中所述质子溶剂是醇。
实施方案P173.根据实施方案P172所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。
实施方案P174.根据实施方案P173所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。
实施方案P175.根据实施方案P160所述的方法，其中所述溶液包含水和1,4-二噁烷的混合物。
实施方案P176.一种制备式(IIIb)的化合物的方法
所述方法包括允许式(IIb)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(IIIb)的化合物。
实施方案P177.根据实施方案P176所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。
实施方案P178.根据实施方案P177所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化锂。
实施方案P179.根据实施方案P177所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。
实施方案P180.根据实施方案P177所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钾。
实施方案P181.根据实施方案P176至P180中任一项所述的方法，其中所述式(IIb)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P182.根据实施方案P181所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P183.根据实施方案P182所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P184.根据实施方案P183所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P185.根据实施方案P184所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P186.根据实施方案P184所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P187.根据实施方案P184所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P188.根据实施方案P184所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P189.根据实施方案P181所述的方法，其中所述式(IIb)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂和质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P190.根据实施方案P182至P188中任一项所述的方法，其中所述溶液进一步包含质子溶剂。
实施方案P191.根据实施方案P190所述的方法，其中所述质子溶剂选自水和醇。
实施方案P192.根据实施方案P191所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P193.根据实施方案P191所述的方法，其中所述质子溶剂是醇。
实施方案P194.根据实施方案P193所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇。
实施方案P195.根据实施方案P194所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。
实施方案P196.根据实施方案P195所述的方法，其中所述溶液包含水和1,4-二噁烷的混合物。
实施方案P197.一种制备式(VI)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(III)的化合物
与酸反应以得到式(VI)的化合物。
实施方案P198.根据实施方案P197所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P199.根据实施方案P198所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P200.根据实施方案P199所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P201.根据实施方案P200所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P202.根据实施方案P201所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P203.根据实施方案P201所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P204.根据实施方案P201所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P205.根据实施方案P201所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P206.根据实施方案P198所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P207.根据实施方案P198至P206中任一项所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P208.根据实施方案P198所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。
实施方案P209.根据实施方案P197至P208中任一项所述的方法，其中所述酸选自磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。
实施方案P210.根据实施方案P209所述的方法，其中所述酸是磷酸。
实施方案P211.根据实施方案P209所述的方法，其中所述酸是盐酸。
实施方案P212.根据实施方案P209所述的方法，其中所述酸是乙酸。
实施方案P213.根据实施方案P209所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
实施方案P214.一种制备式(VIa)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(IIIa)的化合物
与酸反应以得到式(VIa)的化合物。
实施方案P215.根据实施方案P214所述的方法，其中所述式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P216.根据实施方案P215所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P217.根据实施方案P216所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P218.根据实施方案P217所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P219.根据实施方案P218所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P220.根据实施方案P218所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P221.根据实施方案P218所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P222.根据实施方案P218所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P223.根据实施方案P214所述的方法，其中所述式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P224.根据实施方案P215至P223中任一项所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P225.根据实施方案P215所述的方法，其中所述式(IIIa)的化合物与所述酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。
实施方案P226.根据实施方案P214至P225中任一项所述的方法，其中所述酸选自磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。
实施方案P227.根据实施方案P226所述的方法，其中所述酸是磷酸。
实施方案P228.根据实施方案P226所述的方法，其中所述酸是盐酸。
实施方案P229.根据实施方案P226所述的方法，其中所述酸是乙酸。
实施方案P230.根据实施方案P226所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
实施方案P231.一种制备式(VIb)的化合物
或其盐的方法，所述方法包括允许式(IIIb)的化合物
与酸反应以得到式(VIb)的化合物。
实施方案P232.根据实施方案P231所述的方法，其中所述式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂、质子溶剂或其混合物的溶液中进行。
实施方案P233.根据实施方案P232所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
实施方案P234.根据实施方案P233所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P235.根据实施方案P234所述的方法，其中所述非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二噁烷。
实施方案P236.根据实施方案P235所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
实施方案P237.根据实施方案P235所述的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
实施方案P238.根据实施方案P235所述的方法，其中所述非质子溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
实施方案P239.根据实施方案P235所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
实施方案P240.根据实施方案P232所述的方法，其中所述式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含质子溶剂和非质子溶剂的混合物的溶液中进行。
实施方案P241.根据实施方案P232至P240中任一项所述的方法，其中所述质子溶剂是水。
实施方案P242.根据实施方案P232所述的方法，其中所述式(IIIb)的化合物与所述酸的反应在包含1,4-二噁烷和水的混合物的溶液中进行。
实施方案P243.根据实施方案P231至P242中任一项所述的方法，其中所述酸选自磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。
实施方案P244.根据实施方案P243所述的方法，其中所述酸是磷酸。
实施方案P245.根据实施方案P243所述的方法，其中所述酸是盐酸。
实施方案P246.根据实施方案P243所述的方法，其中所述酸是乙酸。
实施方案P247.根据实施方案P243所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
实施方案P248.一种式(VII)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P249.根据实施方案P248所述的化合物，其中R3是氯。
实施方案P250.根据实施方案P248所述的化合物，其中R3是溴。
实施方案P251.根据实施方案P248所述的化合物，其中R3是碘。
实施方案P252.根据实施方案P249所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P253.根据实施方案P252所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P254.根据实施方案P253所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P255.根据实施方案P254所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P256.根据实施方案P250所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P257.根据实施方案P256所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P258.根据实施方案P257所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P259.根据实施方案P258所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P260.根据实施方案P251所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P261.根据实施方案P260所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P262.根据实施方案P261所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P263.根据实施方案P262所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P264.一种式(VIIa)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P265.根据实施方案P264所述的化合物，其中R3是氯。
实施方案P266.根据实施方案P264所述的化合物，其中R3是溴。
实施方案P267.根据实施方案P264所述的化合物，其中R3是碘。
实施方案P268.根据实施方案P265所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P269.根据实施方案P268所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P270.根据实施方案P269所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P271.根据实施方案P270所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P272.根据实施方案P266所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P273.根据实施方案P272所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P274.根据实施方案P273所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P275.根据实施方案P274所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P276.根据实施方案P267所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P277.根据实施方案P276所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P278.根据实施方案P277所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P279.根据实施方案P278所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P280.一种式(VIIb)的化合物
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P281.根据实施方案P280所述的化合物，其中R3是氯。
实施方案P282.根据实施方案P280所述的化合物，其中R3是溴。
实施方案P283.根据实施方案P280所述的化合物，其中R3是碘。
实施方案P284.根据实施方案P281所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P285.根据实施方案P284所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P286.根据实施方案P285所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P287.根据实施方案P286所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P288.根据实施方案P282所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P289.根据实施方案P288所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P290.根据实施方案P289所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P291.根据实施方案P290所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P292.根据实施方案P283所述的化合物，其中R4是-OR6，并且R5是C1-C6烷基。
实施方案P293.根据实施方案P292所述的化合物，其中R6是C1-C6烷基。
实施方案P294.根据实施方案P293所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P295.根据实施方案P294所述的化合物，其中R5是叔丁基。
实施方案P296.一种式(VIII)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P297.根据实施方案P281所述的化合物，其中R7是-OR9，并且R8是C1-C6烷基。
实施方案P298.根据实施方案P297所述的化合物，其中R9是C1-C6烷基。
实施方案P299.根据实施方案P298所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P300.根据实施方案P299所述的化合物，其中R8是叔丁基。
实施方案P301.一种式(VIIIa)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P302.根据实施方案P301所述的化合物，其中R7是-OR9，并且R8是C1-C6烷基。
实施方案P303.根据实施方案P302所述的化合物，其中R9是C1-C6烷基。
实施方案P304.根据实施方案P303所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P305.根据实施方案P304所述的化合物，其中R8是叔丁基。
实施方案P306.一种式(VIIIb)的化合物
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
实施方案P307.根据实施方案P306所述的化合物，其中R7是-OR9，并且R8是C1-C6烷基。
实施方案P308.根据实施方案P307所述的化合物，其中R9是C1-C6烷基。
实施方案P309.根据实施方案P308所述的化合物，其中C1-C6烷基是叔丁基。
实施方案P310.根据实施方案P309所述的化合物，其中R8是叔丁基。
实施例
这些实施例仅仅出于说明性目的提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1：(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯的制备
将100L夹套反应器配备顶置式搅拌器、热电偶探头和回流冷凝器。向反应器中添加约750克氯甲酸2-氯乙酯和约15升乙腈。将所得反应混合物冷却至0℃并且搅动。向混合物中添加约786克N-羟基琥珀酰亚胺(1.3当量)，并且然后将约954mL三乙胺经1小时添加到混合物中同时维持混合物的温度在等于或低于3℃持续约一小时的时间段，然后允许反应混合物逐渐温热至环境温度。使用采用乙酸乙酯/己烷(1/3v/v)显影TLC板的薄层色谱法(TLC)监测反应进程，并且将碘蒸气和高锰酸钾染色溶液用于可视化。允许将反应混合物继续搅拌直到通过TLC不再检测到氯甲酸2-氯乙酯的存在，然后添加约30升去离子水得到澄清溶液。然后向反应器中添加约12升乙酸乙酯并且将所得混合物搅动。搅动后，允许将混合物各层分离，将底部水层取出并且置于干净的细颈大肚瓶容器中，然后将剩余的有机层取出并且置于干净的细颈大肚瓶容器中。将水相返回反应器中并且向反应器中添加另一部分的乙酸乙酯(月12升)，将所得混合物搅动，然后允许将各相分离。将底部水相从反应器中取出并且置于干净的细颈大肚瓶容器中，然后将剩余的有机相取出并且置于干净的细颈大肚瓶容器中。将此过程重复三次，然后弃去剩余的水相。将无水硫酸镁添加到有机层中，将混合物用玻璃棒搅拌并且允许将溶液静置不少于一小时直到认为它们是干燥的。将混合物通过中孔隙率过滤器过滤并且将剩余的滤饼用两体积的乙酸乙酯洗涤。将所得混合物在减压下在旋转蒸发器上浓缩直到不再观察到馏出物(最大浴温60℃)，然后将约1.8升己烷添加到剩余残余物中以形成固体。然后将固体通过中孔隙率过滤器过滤，将剩余滤饼用若干体积的己烷洗涤，并且然后允许将剩余固体在减压下干燥以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.56(t,J＝5.8,5.8Hz,2H),3.76(t,J＝5.8,5.8Hz,2H),2.85(s,4H)。
实施例2：N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯(式(Va))的制备
N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸
将100L夹套反应器配备顶置式搅拌器、热电偶探头和回流冷凝器。向反应器中添加约3.8千克N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸、约40升去离子水和约2.05千克(1.1当量)碳酸钾。在单独的容器中添加约3.1千克(1.05当量)二碳酸二叔丁酯和约16升1,4-二噁烷。然后将二碳酸二叔丁酯溶液经1小时逐渐添加到N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸的溶液中，同时将反应混合物的温度维持在约20℃与25℃之间的温度，并且将所得反应混合物搅拌直到确定存在小于1％的N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸材料。将所得混合物使用具有约45℃的浴温的旋转蒸发器在减压下浓缩至大约20升的体积，然后添加约7升去离子水。然后将所得混合物的pH通过逐渐添加1N盐酸(大约22.4升)调节至大约3至4的pH。向所得混合物中添加约20升乙酸乙酯，将混合物搅动，并且允许将各相分离，将水相分离并且置于干净容器中并且将剩余的有机相置于干净容器中。将水相返回到反应器中，添加另外部分(约20升)的乙酸乙酯，将混合物搅动并且允许将各相分离，并且分离水层和有机层。将此过程重复两次，然后弃去水相。将合并的有机相返回反应器，添加约13升1N盐酸，将所得混合物搅动，允许将各相分离，并且将水相取出并且弃去。向剩余的有机相添加约13升去离子水，将所得混合物搅动，允许将各层分离，并且将水层分离并且弃去。向有机相添加约10升饱和氯化钠水溶液，将混合物搅动，允许将各相分离，并且将底部水相取出并且弃去。添加另外部分的约10升氯化钠，将混合物搅动，允许将各相分离，并且将底部水相取出并且弃去。向剩余有机相中添加约2千克无水硫酸镁，将混合物用玻璃棒搅拌并且然后允许静置不少于一小时。将所得混合物通过中孔隙率过滤器过滤并且将滤饼用若干体积的乙酸乙酯洗涤。将所得溶液在减压下在具有约45℃的浴温(最大浴温60℃)的旋转蒸发器上浓缩直到不再观察到进一步的重量损失以得到呈固体的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸。将所得固体在具有约50℃的烘箱温度的真空烘箱中在偶尔搅拌固体的情况下干燥直到干燥失重小于约0.2％/小时。
N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙
酯
将100L夹套反应器配备顶置式搅拌器、热电偶探头和回流冷凝器。向反应器中添加约3.75千克N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸和约22升叔丁醇。允许将所得混合物在从约20℃至约23℃的温度下搅拌直到观察到澄清溶液，然后将约2.85千克(1.1当量)二碳酸二叔丁酯添加到反应器中并且将所得混合物在从约20℃至约25℃的温度下搅拌直到观察到澄清溶液，然后添加约290克(0.2当量)4-二甲基氨基吡啶。将所得混合物在从约20℃至约24℃的温度下搅拌不多于1.5小时，并且监测反应直到剩余小于约1％的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸，然后添加约105克(0.1当量)1,1-二甲基-乙二胺，并且将所得混合物在约20℃的温度下搅拌不少于15分钟。然后将反应混合物冷却至从约-2℃至约3℃的温度，并且约40升0.5摩尔盐酸水溶液和约20升乙酸乙酯得到搅拌的混合物，允许将各相分离，并且将水层和有机层分离并且置于干净容器中。将水相返回反应器中，向其中添加约20升乙酸乙酯，将混合物搅拌，允许将各相分离，并且将水相取出并且弃去。将合并的有机相返回反应器中，添加约20升饱和碳酸氢钠溶液，将所得混合物搅动，允许将各相分离，并且将水层取出并且弃去。向有机相中添加约10升氯化钠水溶液，将混合物搅动，允许将各相分离，并且将相水相取出并且弃去。将约2千克无水硫酸镁添加到有机层中，将混合物用玻璃棒搅拌并且然后允许静置不少于1小时。然后将混合物通过中孔隙率过滤器过滤，将滤饼用若干体积的乙酸乙酯洗涤并且将所得溶液使用具有约45℃的浴温(最大浴温为约60℃)的旋转蒸发器在减压下浓缩直到不再观察到进一步的重量损失以提供呈固体的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯。将所得固体在偶尔搅拌固体的情况下在具有约50℃的温度的真空烘箱中干燥，直到确定干燥失重小于约0.2％/小时。
N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯(式(Va))
将夹套100升不锈钢压力反应器配备顶置式机械搅拌器和氢气/氮气入口。向反应器中添加约4360克N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯、约600克10％钯碳和约50升四氢呋喃(THF)。然后将反应器用在约20psi至40psi范围内的氮气加压并且然后将压力排空。将用氮气加压/排空过程重复三次，然后将反应器用在约20psi至40psi范围内的氢气加压，然后将压力排空。将用氢气加压/排出过程重复三次，然后将反应器用约40psi的氢气加压。然后将反应混合物加热至从约40℃至约60℃的温度并且搅拌。监测反应的过程直到存在小于约1％的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯反应物，然后允许将混合物冷却并且维持在从约20℃至25℃的温度下不少于4小时。然后将反应器排空，用氮气加压并且排空三次。将所得混合物使用中孔隙率过滤器通过在THF中成浆的
床过滤并且将所得滤饼用若干体积的THF洗涤。将所得有机相合并并且使用旋转蒸发器在减压下浓缩直到不再观察到重量损失(最大浴温60℃)以得到N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯(式(Va))。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝7.7Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),2.62(t,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.62-1.50(m,2H),1.50-1.26(m,26H)。质谱正电离模式：m/z303.4(M+H)。
实施例3：N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯(式(Va))的制备
夹套100升不锈钢压力反应器被配有顶置式机械搅拌器氢气分散管。向反应器中添加约4.53千克N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N6-[(苯基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯、约15升四氢呋喃(THF)、约15升甲醇、约1.5升冰乙酸和约1千克SiliaCat 10％钯碳。将所得混合物在氮气下搅拌约15分钟，然后向反应器装入氢气，将加热夹套的温度调节至从约20℃至约25℃的温度，并且将所得混合物搅拌直到剩余小于约1％的起始材料。将所得混合物通过中孔隙率过滤器过滤，同时用四氢呋喃冲洗。将所得溶液使用具有约30℃的浴温的旋转蒸发器浓缩至约6至7升的体积，然后将剩余材料转移至反应器中，然后添加约8升甲基叔丁基醚。将约13升碳酸氢钠水溶液添加到溶液中，将混合物搅动并且将各相分离。将水相用另一部分约4升(x2)的甲基叔丁基醚洗涤，将混合物搅动，并且将各相分离。将有机层用约4升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且将各层分离。将所得有机层用约4升饱和氯化钠水溶液洗涤，将各层分离，并且将约1千克无水硫酸镁添加到有机层中。允许将混合物静置约一小时，然后将其使用中孔隙率过滤器过滤，并且将滤饼用若干部分的甲基叔丁基醚洗涤。将所得溶液使用具有约35℃的浴温的旋转蒸发器浓缩，以得到呈固体的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯(式(Va))。将固体在偶尔搅拌的情况下在具有约35℃的烘箱温度的真空烘箱中干燥，直到确定干燥失重小于约0.2％/小时。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝7.7Hz,1H),3.77–3.69(m,1H),2.62(t,J＝7.3,7.3Hz,2H),1.62–1.50(m,2H),1.50–1.26(m,26H)。质谱正电离模式：m/z 303.4(M+H)。
实施例4：N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯的制备
将100升夹套反应器配备反应器头、搅拌组件、搅拌轴、搅拌桨、特氟隆包被的热电偶和顶置式搅拌器，并且置于正氩气流下。向反应器中添加约2.9kg的N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯和约19升无水N,N-二甲基甲酰胺。将所得混合物在搅拌的情况下冷却至0C至5℃，然后添加约1.5升二异丙基乙胺。向所得混合物中分批逐渐添加固体的约2.11kg的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯，在每个部分添加之间等待约10分钟，同时将混合物的内部温度维持在2℃与7℃之间的温度下。在完全添加(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯后，允许将所得混合物在2℃与7℃之间的温度下搅拌最少4小时。当N2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸1,1-二甲基乙酯的量小于约1％时，通过HPLC确定来追踪反应进程。然后将混合物冷却至约-5℃至约0℃之间的温度并且添加12升庚烷，然后添加约12升乙酸乙酯。通过向容器中添加约28.75升水和约1.25升浓盐酸，向单独的容器中制备约30升0.5摩尔盐酸水溶液，然后将其搅拌并且允许冷却至环境温度。然后将约30升0.5摩尔盐酸溶液添加到其他容器中的反应混合物中，将反应混合物搅拌，将温度调节至约15℃与25℃之间，继续搅拌约15分钟，然后停止搅拌并且允许将各相分离。将水层分离，置于单独的容器中并且然后置于50升反应器中。向水层添加约2升庚烷和2升乙酸乙酯，将所得混合物搅拌10分钟，并且然后允许将各层分离。将水层分离并且置于单独的容器中。重复此过程。将合并的有机层连同来自第一次分离的剩余有机层从50升反应器中转移到100升反应器中，然后添加约12升水，将混合物搅拌15分钟，然后允许将各层分离。向剩余的有机层添加约4升饱和氯化钠溶液，将混合物搅拌，允许将各层分离并且将水层去除。用第二部分的4升的饱和氯化钠溶液重复此过程。向剩余的有机层中添加约1.5kg无水硫酸镁，将混合物搅拌然后通过中玻璃料漏斗过滤。将所得溶液使用旋转蒸发器(使用精过滤的乙酸乙酯以完成从反应器到旋转蒸发器容器的转移，同时将浴温设置为25℃，并且此过程的最大浴温是40℃)在减压下浓缩。向剩余残余物中添加约4升乙腈，然后将其使用旋转蒸发器在减压下去除。添加第二部分的约4升的乙腈并且将其使用旋转蒸发器在减压下去除。将剩余的残余物转移到干燥托盘中并且在设置为约25℃的温度的真空烘箱中在减压下干燥。将干燥托盘中的固体偶尔搅拌并且继续在约25℃下的真空烘箱中干燥直到确定干燥失重小于约0.2％/小时以得到呈固体的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.16(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(dd,J＝5.7,4.4Hz,2H),3.76-3.69(m,1H),3.50-3.44(m,2H),2.94(h,J＝7.1,7.1,7.1,7.1,7.1Hz,2H),1.63-1.47(m,3H),1.37(d,J＝2.2Hz,22H),1.30-1.22(m,2H),1.19-1.11(m,1H)。质谱正电离模式：m/z 409.4(M+H)。
实施例5：N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))的制备
将100升夹套反应器配备反应器头、搅拌组件、搅拌轴、搅拌桨、特氟隆包被的热电偶和顶置式搅拌器，并且置于正氩气流下。向反应器中添加约3.75kg的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯和约19升乙腈。向单独的反应容器中放置约3kg叠氮化钠和约19升水，并且将内容物搅拌直到固体溶解。然后将叠氮化钠溶液添加到N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯的溶液中，将所得混合物搅拌并且加热至在约70℃至约80℃之间的温度并且继续搅拌约30小时。通过HPLC监测反应进程直到确定剩余小于约1％的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯，然后允许将反应混合物冷却至在约15℃与25℃之间的温度，然后添加约12升庚烷和约24升乙酸乙酯。允许将所得混合物搅拌约15分钟，允许将各层分离，并且将水层取出并且弃去。将另外部分的水(约5升)添加到剩余有机层中，将混合物搅拌，允许将各层分离并且将水层分离并且弃去。使用另外部分(约5升)的水重复此过程。向有机层中添加2升饱和氯化钠溶液，将所得混合物搅拌约15分钟，允许将各层分离，并且将水层分离并且弃去。使用另外部分(约2升)的饱和氯化钠溶液重复此过程。将剩余的有机层使用中玻璃料漏斗过滤并且使用具有25℃的浴温和40℃的最大浴温的旋转蒸发器在减压下去除溶剂。将剩余固体转移到干燥托盘中并且在用氩气吹扫并且设置为35℃的温度的真空烘箱中干燥。继续干燥直到确定干燥失重小于约0.2％/小时，然后干燥至少另外2小时以得到呈固体的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(t,J＝5.7,5.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),3.72(td,J＝8.3,7.8,5.1Hz,1H),3.50–3.45(m,2H),3.01–2.89(m,2H),1.60–1.49(m,2H),1.44–1.24(m,25H),1.19–1.12(m,1H)。质谱正电离模式：m/z 416.7(M+H)。
实施例6：N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的制备
将100升夹套反应器配备反应器头，搅拌组件、搅拌轴、搅拌桨、特氟隆包被的热电偶、顶置式搅拌器和气体收集器，并且置于正氩气流下。向反应器中添加约4.53kg的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))和11升1,4-二噁烷。将所得混合物搅拌并且冷却至在5℃与10℃之间的温度。向混合物中经2小时以0.5升部分添加约9.4升浓盐酸，因此将反应混合物的温度维持在约10℃与15℃之间。完全添加盐酸溶液后，将混合物搅拌并且逐渐温热至在42℃至47℃之间的温度并且在该温度下继续搅拌约3小时。然后将反应混合物冷却至在约15℃至约25℃之间的温度并且通过中玻璃料漏斗过滤到单独的容器中。使用具有约30℃的浴温(最大浴温为约35℃)的旋转蒸发器在减压下去除约6至7升溶剂。将旋转蒸发器的剩余内容物转移到夹套反应器中，搅拌并且将温度调节至约15℃至约25℃的温度。将在约0.9升与1.2升之间的氢氧化铵水溶液缓慢添加到反应器中以维持小于40℃的内部温度直到达到在约7与8之间的pH。将所得悬浮液冷却至在约5℃与10℃之间的温度，然后将固体使用中玻璃料漏斗收集，用约3升水冲洗，并且将过量的水使用胶乳坝从滤饼中去除。然后将所得固体转移到干燥托盘中并且在设置为35℃的烘箱温度在氩气吹扫下的真空烘箱中干燥。允许将固体在减压下在偶尔搅拌的情况下继续干燥，直到确定干燥失重小于约0.2％/小时，然后允许其继续干燥另外的2小时以得到N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))。1H NMR(500MHz,氧化氘)δ4.12(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(t,J＝6.3Hz,1H),3.43–3.37(m,2H),3.04(t,J＝6.7Hz,2H),1.93–1.75(m,2H),1.49–1.38(m,2H),1.38–1.26(m,2H)。质谱正电离模式：m/z260.3(M+H)。
实施例7：(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯的修改制备
对根据实施例1的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯的制备进行修改以促进工业化大规模合成。具体地，进行修改以减少反应和后处理体积，并且将用MgSO4干燥有机相用共沸蒸馏干燥替代。这部分地通过使用2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为反应溶剂来实现。
将1L的3颈夹套反应烧瓶配备顶置式搅拌、温度控制(TC)和另外的漏斗(60mL)以及与鼓泡器连接的氮气入口。将烧瓶用氮气冲洗并且装入氯甲酸2-氯乙酯(40.0g，0.280mol)、2-Me-THF(512.8g)和N-羟基琥珀酰亚胺(41.9g，0.364mol)。将搅拌的混合物冷却至-4℃。经37分钟缓慢添加三乙胺(36.8g，0.364mol)，维持温度≤1℃。在添加期间形成浓稠的沉淀物。将温度经1h调节至11℃，并且将混合物在11℃下搅拌1小时。将温度调节至6℃，并且经16分钟缓慢添加水(399g)，维持温度≤10℃。在水添加期间所有固体溶解以提供2液相混合物。将混合物在10℃-11℃下搅拌40分钟。停止搅拌并且去除下部相(水)。通过KF(4.670％)测量有机相的水含量。针对真空蒸馏向反应烧瓶配备：在丙酮/干冰浴中的具有接收烧瓶的短程蒸馏头、具有放泄阀的内部真空。开始真空蒸馏。蒸馏开始时，将夹套温度从10℃调节至35℃。当锅体积减少至200mL，停止蒸馏。蒸馏期间锅温度的范围为11℃-21℃(发现混浊锅溶液的KF为4.908％)。接下来，将2-Me-THF(400mL，337.2g)添加到锅中。将溶剂在降低的真空下蒸馏直到锅体积减少至200mL。蒸馏期间的锅温度范围为31℃-27℃。蒸馏结束时形成沉淀物(发现锅上清液的KF为0.550％)。将温度调节至21℃并且将此浆料搅拌30分钟。经10分钟缓慢添加正庚烷(400mL，273.4g)，并且将所得浆料在21℃下搅拌16h。将浆料过滤(9cm布氏漏斗，Whatman定性滤纸1张)并且提前用正庚烷(2X 100mL，2X 67g)冲洗。将湿滤饼干燥至恒重(-30inHg，20℃，1h)以提供呈固体的56.12g标题化合物(90.5％)。
实施例8：N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯的可替代制备
将根据实施例4的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯的制备进行修改以促进工业化大规模合成。这部分地通过以下方式实现：使用2-MeTHF作为反应溶剂，然后溶剂交换为乙腈，并且随后将反应缩简至下一步骤。
将含有(S)-6-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)己酸叔丁酯(式(Va))(大于49.3mmol)作为在2-MeTHF中的粗溶液的500mL的3颈夹套反应烧瓶配备顶置式搅拌、TC和另外的漏斗(60mL)以及与鼓泡器连接的氮气入口。将搅拌溶液冷却至6℃。接下来，一次性添加(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-氯乙酯(10.9g，49.2mmol)，使得温度升高至14℃。将溶液冷却至9℃并且经2分钟经由添加漏斗添加二异丙基乙胺(DIPEA)(6.70g，51.8mmol)，提前用2-Me-THF(1.5g)冲洗。将夹套温度经1h从5℃斜升至20℃。将温度调节至18℃，并且经5分钟缓慢添加乙酸溶液(在H2O中的5wt％，90g)，维持温度≤20℃。将混合物在20℃-22℃下搅拌15分钟。将下部水相取出并且弃去(pH约5，102.6g)。将有机相与Na2CO3溶液(在H2O中的5wt％，90g)一起搅拌15分钟。将下部水相取出并且弃去(pH约10，101.3g)。将有机相与水(90g)一起搅拌15分钟。将下部水相取出并且弃去(pH 8-9，104.1g)。将深色有机相精过滤(经由FMI泵的0.2um Polycap PTFE膜过滤器)，提前用2-Me-THF(2X 42g)冲洗。将溶剂真空蒸馏(夹套温度为45℃)直到锅体积减少至100mL(锅温度范围为44℃-32℃)。添加乙腈(200mL，157.0g)并且将溶剂真空蒸馏(夹套温度为45℃)直到锅体积减少至100mL(锅温度为44℃至28℃)。将温度调节至20℃。将含有标题化合物的溶液直接带到下一步骤。
实施例9：N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))的替代制备
将根据实施例5的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))的制备进行修饰以促进工业化大规模合成。这部分地通过将有机相用MgSO4干燥用共沸蒸馏干燥替代来实现。
将含有呈在乙腈中的粗溶液的N2-(叔丁氧基羰基)-N6-((2-氯乙氧基)羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(大约20.1g，49.3mmol)的500mL 3颈夹套反应烧瓶配备顶置式搅拌、温度控制(TC)、另外的漏斗(60mL)和与鼓泡器连接的氮气入口。将反应器夹套设置为25℃。在250mL爱伦美氏(Erlenmeyer)烧瓶中在25℃下将叠氮化钠(14.4g，220mmol)溶解于去离子水(101mL)中。将叠氮化钠溶液一次性装入反应器中，产生轻微吸热(+1℃)。将夹套温度设置为80℃。一旦内部温度达到75℃，将反应搅拌不少于(NLT)20h。将反应器夹套设置为25℃。将乙酸乙酯(120mL)装入反应器中，然后添加正庚烷(60mL)。将反应混合物在25℃下搅拌NLT 20min。将各相分离NLT 15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(119.1g)中。将有机相连同H2O(30mL)一起回装入反应器中。将混合物在25℃下搅拌NLT20min。然后将各相分离NLT 15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(36.3g)中。将有机相连同H2O(30mL)一起回装入反应器中，并且将混合物在25℃下搅拌NLT 20min。将各相分离NLT 15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(36.7g)中。将有机相连同H2O(30mL)一起回装入反应器中。将混合物在25℃下搅拌NLT 20min。将各相分离NLT15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(35.2g)中。将有机相连同盐水(17.9g)回装入反应器中。将混合物在25℃下搅拌NLT 20min。将各相分离NLT 15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(21.4g)中。将有机相连同盐水(17.9g)回装入反应器中。将混合物在25℃下搅拌NLT 20min。将各相分离NLT 15min。将下部水相取出并且储存在去皮重的聚丙烯瓶(11.51g)中。将有机相回装入反应器中并且将夹套设置为45℃。接下来，将溶剂汽提至大约100mL。将1,4-二噁烷(200mL，207g)装入反应器中并且将溶液在真空下再次蒸馏至大约100mL。将棕色有机相精过滤(经由FMI泵的0.2μm Polycap PTFE膜过滤器)，并且提前用1,4-二噁烷(2X 103g)冲洗。将夹套设置为65℃并且将溶剂汽提至约100mL。接下来，将夹套设置为25℃。将含有标题化合物的1,4-二噁烷溶液直接带入下一步骤。
实施例10.N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))的加速速率量热法(ARC)研究
为了评估处理N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的安全性，进行加速速率量热法(ARC)研究。ARC数据提供了关于与N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的形成(其涉及经20h的反应时间使用高温(约80℃))相关的潜在热危害的洞察。
实验目的
ARC测试确定了在大规模制造和/或转运期间通常遇到的假绝热条件下在化学系统中的任何自加速放热活动和气体产生的开始。ARC使用数据来确定反应或分解的焓，并且发现在处理的关键阶段期间冷却或搅拌失败时的最大温升。
在顶部连接到压力换能器的样品高压容器(bomb)(10cm3)中进行ARC测试。将样品密封在绝热的高压容器外壳内，并且高压容器外壳包含在设备的安全室内。热电偶位于高压容器壁上。绝热外壳由两种类型的加热器组成：(i)用于将样品加热到其开始温度的辐射加热器和(ii)用于控制绝热环境的加热器。当从样品中检测到热量输出时，这些加热器通过将烘箱温度与样品温度精确匹配来维持绝热环境。将非常精确的控制系统用于检测反应质量温度的很小变化，并且因此绝热控制是非常有效的。量热计位于一个能够承受高压容器破裂的稳健腔室内，这种破裂的发生可能伴随极高速率分解或引爆材料。
结果
在处于“加热-等待-搜索”(HWS)模式的ARC中进行测试。这涉及在常规温度步骤(例如10℃)中加热样品，并且使样品在此温度下平衡设定的时间段。然后，控制系统搜索由于放热活动而引起的任何轻微温度升高。如果在整个搜索期内检测到温度升高小于0.02K·min-1，重复循环直到检测到放热活动。当检测到温度升高速率高于0.02K·min-1时，将ARC控制系统转换为绝热模式。然后使用样品加热器将高压容器的环境温度控制在与高压容器本身相同的温度。
在绝热条件下在ARC中使用HWS模式测试N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的样品。研究的实验参数总结于表1中。
表1.N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的ARC研究的实验参数。
*热容量值是作为最常见的有机化合物的平均值的估计值。
测试期间，观察到两次自热放热(表2和表3)。主要放热开始于160.5℃的开始温度，导致压力升高和温度升高。记录的最大自热速率是在211.5℃下的2.098K/min，而最大压力速率是在208.5℃下的2.756巴/min。两次放热的总热量相对轻微，为236.0J/g。在达到400℃的目标最终温度之前，在约380℃下，压力达到设置为150巴的跳脱点，这时实验被迫停止。
表2.N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的ARC数据的总结。
表3.N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))的ARC数据。
自热和压力速率与温度图的关系的图示出于图1中，并且温度和压力与时间的关系的图示出于图2中。图3所示的Antoine图显示，压力在约59.7℃、227.2℃、307.7℃和379.2℃下偏离了Antoine行为。在测试完成并且冷却至30.7℃的接近环境温度后，在高压容器中保持35.5巴规格的不可凝气体。
达到最大速率的时间
从ARC获得的测试数据可以用于估计样品的自加速分解温度(J.K.Wilberforce,“The Use of the Accelerating Rate Calorimeter to determine the SADT oforganic peroxides,”Columbia Scientific Industries,Milton Keynes；HaroldG.Fisher和David D.Goetz,“Determination of self-accelerating decompositiontemperature using the accelerating rate calorimeter,”J.Loss Prev.ProcessInd.,1991,第4卷.,305-316)。将达到最大速率的时间(TMR)定义为在热失控反应中反应达到其最大自热速率或压力速率所需的时间量。从
因子校正的测试数据中提取TMR数据，并且生成Ln(TMR)针对-1000/T的图(图4)。
以下方程取自图4以允许确定达到最大速率的时间随温度的变化：
Ln(TMR(s))＝-16.389*(-1000/(T(K)))-29.262TMR随着批处理温度降低而增加。测量的放热用于估计TMR。结果仅作为参考提供，因为它基于单个ARC测试，而不是详细的动力学研究(图5)。达到最大速率的时间的结果总结于表4中。
表4.N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa)的TMR数据。
| 温度(℃) | 小时 |
| 122.0 | 48.3 |
| 129.0* | 23.5 |
| 140.0 | 7.9 |
| 160.0** | 1.3 |
*在129.0℃下，到达最大速率的时间(TMR)是约24小时。TMR24是安全性的良好基础但是依赖于过程条件。
**第2次放热的开始温度。
数据表明，在根据本文所述的反应制备N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸酯(式(IIIa))时，没有显著的热危害。
实施例11：N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的替代制备
将根据实施例6的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的制备进行修改以促进工业化大规模合成。这部分地通过调节溶液的pH以改善标题化合物的沉淀来实现。
将含有作为在1,4-二噁烷中的粗溶液的N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸叔丁酯(式(IIIa))(大约20.4g，49.3mmol)的500mL 3颈夹套反应烧瓶配备顶置式搅拌、温度控制(TC)、另外的漏斗(60mL)和与鼓泡器连接的氮气入口。将反应器夹套设置为10℃。一旦内容物温度稳定在10.3℃，将浓盐酸(61.2g，51mL，220mmol)经1h缓慢装入反应器中。观察到约+3℃至+5℃的放热。装入期间，将内部温度保持在低于20℃±5℃。一旦完成HCl装入，将夹套温度经30min斜升至45℃。将溶液在45℃下搅拌不少于(NLT)3h。接下来，将夹套经1h从45℃斜降至25℃。将溶液精过滤(经由FMI泵的0.2μm Polycap PTFE膜过滤器)，并且提前用1,4-二噁烷(2X 103g)冲洗。将溶液回装入反应器中并且将夹套温度设置为60℃。将溶液在真空下汽提至5V，夹套温度为60℃。接下来，将夹套温度设置为10℃。在内容物温度稳定在10.4℃的情况下，将氢氧化铵(35mL)经1h缓慢添加至反应器中。基于添加速度，可以观察到+5℃至+15℃放热。将内容物温度保持在低于25℃。随着NH4OH添加的进行，溶液变为灰白色浆料。添加氢氧化铵直到pH达到8-9。一旦添加完成，将夹套设置为5℃并且将浆料老化16h。将浆料在“精细”玻璃料漏斗上过滤。将湿滤饼用先前冷却至5℃的H2O(2x 30g)洗涤。将固体在带盖的玻璃料漏斗上风干12h，然后在真空下在25℃下风干72h以得到呈固体的标题化合物(7.22g，57％)。
实施例12.pH对N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))在水中的溶解度的影响
为了进一步纯化N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))，制备N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))在水中的悬浮液，然后添加HCl以形成溶液。所得溶液用氢氧化铵的中和使产物重新沉淀并且进一步吹扫保留在溶液中的残余杂质的材料。为了改善产物产率，检查pH对N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的溶解度的影响。简言之，此研究涉及将N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))悬浮在水中，将混合物逐渐碱化并且确定N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))在上清液中的量随pH的变化。
将N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))(0.95g)连同水(7.2g)一起装入20mL玻璃闪烁瓶中。将所得悬浮液在涡旋设备上彻底混合60秒，然后允许沉降5分钟。上清液的pH测量为4.44并且取等分试样并且将其用HPLC洗脱液(H2O:CH3CN 1:1，0.1％TFA)稀释。将样品通过HPLC(柱ACE Excel 3Super C18，4.6×150mm，3.0μm，流速：1.2mL/min，相A：在水中的0.1％TFA，相B：在乙腈中的0.1％TFA)分析并且基于式(VIa)标准品的HPLC分析计算N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的含量。
将闪烁瓶的内容物通过添加一滴28％-30％氢氧化铵碱化，并且将悬浮液涡旋，允许倾析，并且将上清液再次取样并且通过HPLC分析。将此碱化/分析程序重复5次以上，并且将结果示出于表5中。
表5.pH对N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的溶解度的影响。
| 上清液 | pH | 式(VIa)的量(mg) |
| 1 | 4.44 | 36 |
| 2 | 8.13 | 37 |
| 3 | 8.58 | 38 |
| 4 | 8.73 | 40 |
| 5 | 8.86 | 42 |
| 6 | 9.00 | 44 |
| 7 | 9.26 | 44 |
HPLC分析显示，在4到8的pH范围内，N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的饱和水溶液在其上清液中含有大致相同量的产物。N6-((2-叠氮乙氧基)羰基)-L-赖氨酸(式(VIa))的回收可以通过将产物在4至10的pH范围内(如在约7至8或8至9或在约8与8.5之间的pH下)沉淀实现。
虽然在本文已经显示和描述了本公开文本的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言应明显的是，此类实施方案仅通过举例的方式来提供。在不偏离本公开文本的情况下，许多变化、改变和替换将是本领域的技术人员能想到的。应该理解的是，本文描述的本公开文本实施方案的不同替代方案可以用于实施本公开文本。以下权利要求旨在限定本公开文本的范围，并且在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构涵盖在其中。在此引用的所有专利和科学文献的披露内容均以其全文通过引用明确并入本文。在并入的任何材料可能与本公开文本的明确内容不一致的情况下，以明确内容为准。
Claims (41)
1.一种制备式(VI)的化合物
或其盐的方法，
所述方法包括使式(III)的化合物
与酸反应以得到所述式(VI)的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸是以下中的一种或多种：磷酸、盐酸、乙酸和三氟乙酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述酸是盐酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物与所述酸的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述非质子溶剂是1,4-二噁烷。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括添加碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是以下中的一种或多种：氢氧化铵、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述碱是氢氧化铵。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述碱的添加提供了具有从4至10范围内的pH的溶液。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述碱的添加提供了具有从8至9范围内的pH的溶液。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物
12.一种制备式(III)的化合物的方法
所述方法包括使式(II)的化合物
其中R1选自氯、溴和碘，
与碱叠氮化物盐反应以得到所述式(III)的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1是氯。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐选自叠氮化锂、叠氮化钠和叠氮化钾。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述碱叠氮化物盐是叠氮化钠。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物与所述碱叠氮化物盐的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400、聚乙二醇。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述溶液进一步包含水。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物
并且所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物
20.一种制备式(II)的化合物的方法
所述方法包括使式(I)的化合物
与式(V)的化合物
反应以得到所述式(II)的化合物，
其中在所述式(I)和式(II)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(I)和式(II)化合物中的每一个中的R1是氯。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述式(V)的化合物与所述式(I)的化合物的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物
并且所述式(V)的化合物是式(Va)的化合物
25.一种制备式(I)的化合物的方法
所述方法包括使式(IV)的化合物
与N-羟基琥珀酰亚胺反应以得到所述式(I)的化合物，
其中在所述式(I)和式(IV)的化合物中的每一个中，R1是相同的并且选自氯、溴和碘。
26.根据权利要求25所述的方法，其中R1是氯。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述式(IV)的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺的反应在包含非质子溶剂的溶液中进行，所述非质子溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、环丁砜、γ丁内酯、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲基吡咯啉、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、PEG400和聚乙二醇。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述非质子溶剂是乙腈或2-甲基四氢呋喃。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述溶液进一步包含碱。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱是三烷基胺。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
32.一种制备式(VIa)的化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使
与
反应以形成
(ii)使
与
反应以形成
(iii)使
与NaN3反应以形成
以及
(iv)使
与HCl反应以形成
或其盐。
33.一种式(I)的化合物：
其中R1选自氯、溴和碘。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R1是氯。
35.一种式(II)的化合物：
其中R1选自氯、溴和碘。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R1是氯。
37.根据权利要求35或36所述的化合物，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
38.一种式(III)的化合物：
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：
40.一种式(VII)的化合物：
其中：
R3选自氯、溴和碘；
R4选自-OR6、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R5是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R6选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
41.一种式(VIII)的化合物：
其中：
R7选自-OR9、-CF3、-CH2C6-C12芳基和C1-C6烷基；
R8是-CH2C6-C12芳基或C1-C6烷基；并且
R9选自C1-C6烷基、C6-C12芳基和-CH2C6-C12芳基。
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