KR20220118473A - N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신의 제조 방법 - Google Patents

N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신의 제조 방법 Download PDF

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KR20220118473A
KR20220118473A KR1020227024087A KR20227024087A KR20220118473A KR 20220118473 A KR20220118473 A KR 20220118473A KR 1020227024087 A KR1020227024087 A KR 1020227024087A KR 20227024087 A KR20227024087 A KR 20227024087A KR 20220118473 A KR20220118473 A KR 20220118473A
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alkyl
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알렉산더 브이. 시로코프
니콜라이 에프. 세페토프
랜달 쇼이어만
한스 아에르니
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신톡스, 인크.
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Abstract

본원에는 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신, 및 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-D-라이신을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 본원에는 화합물 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트 및 tert부틸 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트, 및 이들의 용도가 개시되어 있다.

Description

N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신의 제조 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 23일자로 출원된 미국 가출원번호 제62/953,089호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
화합물 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신 및 2개의 거울상 이성질체들, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신 및 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-D-라이신은, 연구 도구 및 치료 생성물로서 폴리펩타이드 및 단백질의 제조에 유용하다. 예를 들어, 직교 메타노사르시나 바커리(Methanosarcina barkeri) MS 피롤리실-tRNA 합성효소/tRNA 쌍이 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)에서 재조합 단백질로 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신의 효율적인 부위-특이적 통합을 지시할 수 있음이 입증되었다. 아지드 작용기를 함유하는 단백질은 [3+2] 고리화첨가 반응을 통해 결합되어 단백질에 형광 표지 및 다른 작용성 모이어티를 부착할 수 있다. 2개의 거울상 이성질체를 포함하는, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신을 제조하기 위한 이전 제조 방법은 낮은 수율을 제공하거나, 상당한 안전 위험이 존재할 수 있는 화학적 중간체에 의존한다(문헌[Milles, S. et al., J. Am. Chem. Soc. (2012), Vol. 134, 5187-5195]; US 2016/0297855). 따라서, 감소된 안전 위험을 나타낼 수 있는 화학적 중간체의 제조에 의존하는 이러한 화합물의 제조를 위한 재현 가능한 고수율 방법이 필요하다.
특정 실시형태에서, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)라이신 및 이에 유용한 중간체의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다.
하기 실시형태들이 포함된다.
실시형태 1은 하기 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00001
또는 이의 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 III의 화합물을
[화학식 III]
Figure pct00002
산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함한다.
실시형태 2는 실시형태 1의 방법으로서, 상기 산은 인산, 염산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산 중 하나 이상이다.
실시형태 3은 실시형태 1 또는 2의 방법으로서, 상기 산은 염산이다.
실시형태 4는 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행된다.
실시형태 5는 실시형태 4의 방법으로서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다.
실시형태 6은 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 방법은 염기를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 7은 실시형태 6의 방법으로서, 상기 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 중 하나 이상이다.
실시형태 8은 실시형태 6 또는 실시형태 7의 방법으로서, 상기 염기는 수산화암모늄이다.
실시형태 9는 실시형태 6 내지 8 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 염기 첨가는 4 내지 10 범위의 pH를 갖는 용액을 제공한다.
실시형태 10은 실시형태 6 내지 9 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 염기 첨가는 8 내지 9 범위의 pH를 갖는 용액을 제공한다.
실시형태 11은 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물이다:
[화학식 VIa]
Figure pct00003
.
실시형태 12는 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00004
하기 화학식 II의 화합물을
[화학식 II]
Figure pct00005
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)
알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
실시형태 13은 실시형태 12의 방법으로서, R1은 클로로이다.
실시형태 14는 실시형태 12 또는 13의 방법으로서, 상기 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택된다.
실시형태 15는 실시형태 12 내지 14 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드이다.
실시형태 16은 실시형태 12 내지 15 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400, 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행된다.
실시형태 17은 실시형태 16의 방법으로서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다.
실시형태 18은 실시형태 16 또는 실시형태 17의 방법으로서, 상기 용액은 물을 추가로 포함한다.
실시형태 19는 실시형태 12 내지 18 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이며,
[화학식 IIIa]
Figure pct00006
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00007
.
실시형태 20은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 II]
Figure pct00008
하기 화학식 I의 화합물을
[화학식 I]
Figure pct00009
하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜:
[화학식 V]
Figure pct00010
화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
식 중, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서, R1은 동일하며, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 21은 실시형태 20의 방법으로서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서 R1은 클로로이다.
실시형태 22는 실시형태 20 또는 21의 방법으로서, 화학식 V의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행된다.
실시형태 23은 실시형태 22의 방법으로서, 상기 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
실시형태 24는 실시형태 20 내지 23 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이며,
[화학식 IIa]
Figure pct00011
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물이다:
[화학식 Va]
Figure pct00012
.
실시형태 25는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00013
하기 화학식 IV의 화합물을
[화학식 IV]
Figure pct00014
N-하이드록시숙신이미드와 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
식 중, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물 각각에서, R1은 동일하며, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 26은 실시형태 25의 방법으로서, R1은 클로로이다.
실시형태 27은 실시형태 25 또는 26의 방법으로서, 화학식 IV의 화합물과 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행된다.
실시형태 28은 실시형태 27의 방법으로서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴 또는 2-메틸테트라하이드로푸란이다.
실시형태 29는 실시형태 27 또는 실시형태 28의 방법으로서, 상기 용액은 염기를 추가로 포함한다.
실시형태 30은 실시형태 29의 방법으로서, 상기 염기는 트리알킬아민이다.
실시형태 31은 실시형태 29 또는 실시형태 30의 방법으로서, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
실시형태 32는 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계들:
(i)
Figure pct00015
를
Figure pct00016
와 반응시켜
Figure pct00017
를 형성하는 단계;
(ii)
Figure pct00018
를
Figure pct00019
와 반응시켜
Figure pct00020
를 형성하는 단계;
(iii)
Figure pct00021
를 NaN3과 반응시켜
Figure pct00022
를 형성하는 단계; 및
(iv)
Figure pct00023
를 HCl과 반응시켜
Figure pct00024
또는 이의 염을 형성하는 단계.
실시형태 33은 하기 화학식 I의 화합물이며,
[화학식 I]
Figure pct00025
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 34는 실시형태 33의 화합물로서, R1은 클로로이다.
실시형태 35는 하기 화학식 II의 화합물이며:
[화학식 II]
Figure pct00026
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 36는 실시형태 35의 화합물로서, R1은 클로로이다.
실시형태 37은 실시형태 35 또는 36의 방법으로서, 상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00027
.
실시형태 38은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pct00028
.
실시형태 39는 실시형태 38의 방법으로서, 상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00029
.
실시형태 40은 하기 화학식 VII의 화합물이며:
[화학식 VII]
Figure pct00030
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
실시형태 41은 하기 화학식 VIII의 화합물이며:
[화학식 VIII]
Figure pct00031
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
본 발명의 신규한 특징이 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점이 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시형태 및 첨부 도면을 설명하는 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 실시예 10에 기재된 ARC 연구를 위한, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 자체 열 및 압력 대 온도의 플롯을 나타낸다.
도 2는 실시예 10에 기재된 ARC 연구를 위한, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 온도 및 압력 대 시간의 그래프를 나타낸다.
도 3은 실시예 10에 기재된 ARC 연구를 위한, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 앙투안 플롯을 나타낸다.
도 4는 실시예 10에 기재된 ARC 연구를 위한, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 최대 속도 플롯까지의 시간을 나타낸다.
도 5는 실시예 10에 기재된 ARC 연구를 위한, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 시간(로그 스케일) 대 온도의 플롯을 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 요지가 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 어떠한 요지도 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 구체적으로 달리 진술되지 않는 한 복수형을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수 대상을 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 진술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함하는" 및 "포함된"의 사용은 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다양한 특징이 단일 실시형태의 맥락에서 기재될 수 있지만, 그 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 명확성을 위해 별개의 실시형태의 맥락에서 본 발명이 본원에 기술될 수 있지만, 본 발명은 단일 실시형태로 구현될 수도 있다.
명세서에서 "일부 실시형태", "일 실시형태", "하나의 실시형태", 또는 "다른 실시형태"에 대한 언급은 실시형태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 또는 특성이 본 개시내용의, 반드시 모든 실시형태에 포함되지는 않지만, 적어도 일부 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 범위 및 양은 "대략적인" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 0℃"는 "약 0℃" 뿐만 아니라 "0℃"를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예를 들어 15%, 10%, 또는 5% 이내와 같은 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 구성 목적만으로 사용된 것으로, 기술된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 비고리형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C6-C12아릴"은 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 부착될 수 있는 6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. C6-C12아릴이 치환되는 경우, 치환기는 고리 탄소 원자에 위치할 수 있다. 특정 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 트리메틸페닐 및 나프틸을 포함하지만. 이에 제한되지는 않는다. 아릴 치환기의 예는 알킬, 하이드록실, 할로, 니트릴, 알콕시, 트리플루오로메틸, 카르복스아미도, SO2CH3, 벤질 및 치환된 벤질을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다양한 특징이 단일 실시형태와 관련하여 기재될 수 있지만, 그 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 명확성을 위해 별개의 실시형태와 관련하여 본 발명이 본원에 기술될 수 있지만, 본 발명은 단일 실시형태로 구현될 수도 있다.
화합물 및 제조 방법
화학식 I의 화합물
하기 화학식 I의 화합물이 본원에 기재되어 있으며,
[화학식 I]
Figure pct00032
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R1는 브로모이다. 일부 실시형태에서, R1는 요오도이다.
화학식 I의 화합물의 C-R1 결합(여기서, R1은 클로로, 브로모 또는 요오도임)은 예를 들어 화학식 V의 화합물과의 추가 반응을 허용하기에 충분한 반응성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 플루오로 유사체
Figure pct00033
(WO2012/019299), 예컨대 화학식 V의 화합물과 더 반응성이 있어 화학식 II의 화합물을 형성한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 화학식 I의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응 속도는 상응하는 플루오로 유사체의 반응 속도보다 더 빠르다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 화학식 I의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응 속도는 상응하는 플루오로 유사체의 반응 속도보다 화학적 합성에 더 유용하다.
화학식 I의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 클로로인 화학식 I의 화합물은 2-클로로에틸 클로로포르메이트를 N-하이드록시숙신이미드와 반응시켜 제조될 수 있으며, 둘 다 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 2-클로로에틸 클로로포르메이트와 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액내에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사용될 수 있는 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 사용될 수 있는 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 2-할로에틸 클로로포르메이트가 N-하이드록시숙신이미드와 반응하도록 하는 용액은 유기 염기 또는 무기 염기, 또는 유기 염기와 무기 염기 둘 다를 포함할 수 있는 염기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 사용되는 유기 염기는 헤테로사이클릭 염기 및 트리알킬아민, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 염기가 사용되는 경우, 방향족 헤테로사이클릭 염기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 방향족 헤테로사이클릭 염기와 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭 염기의 예는 피리딘, 1-알킬피롤, 및 1-알킬이미다졸, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 방향족 헤테로사이클릭 염기의 추가 예는 피리딘, 1-메틸피롤, 및 1-메틸이미다졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 사용된 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘, N-알킬피페리딘, N-알킬모르폴린 및 1,4-디알킬피페라진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 사용될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 추가 예에는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 및 N-메틸모르폴린이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 경우에, 당업자는 트리알킬아민인 염기를 사용할 수 있으며, 그 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 2-할로에틸 클로로포르메이트 화합물과 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도, 또는 약 0℃ 내지 약 실온 범위에서 추가로 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 약 0℃의 온도에서 수행된다. 비양성자성 용매가 사용되는 상기 실시형태 및 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 반응 용매는 양성자성 용매가 실질적으로 없거나 없을 수 있다. "실질적으로 없는"은 참조 물질이 없거나 반응에 무시할 수 있는 영향(예를 들어, 반응 수율에 대한 15%, 10% 또는 5% 미만의 영향)을 미칠 만큼 충분히 적은 양으로 존재함을 의미한다.
R1이 클로로인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법의 예가 하기 반응식 1에 제시된다.
반응식 1.
Figure pct00034
각각 2-브로모에틸 클로로포르메이트 또는 2-요오도메틸 클로로포르메이트를 사용하여 R1이 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 유사한 방법이 사용될 수 있다. 화합물 2-브로모에틸 클로로포르메이트는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-요오도메틸 클로로포르메이트의 제조는 문헌[Grimshaw et al., Journal of the Chemical Society, 1965, pp. 7136-9]에 기재되어 있다.
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00035
하기 화학식 IV의 화합물을,
[화학식 IV]
Figure pct00036
N-하이드록시숙신이미드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공되며, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 각각에서, R1은 동일하고 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물과 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 클로로포름이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
일부 실시형태에서, 용액은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 유기 염기 및 무기 염기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 유기 염기는 헤테로사이클릭 염기 및 트리알킬아민, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 염기는 방향족 헤테로사이클릭 염기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 방향족 헤테로사이클릭 염기와 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 염기는 방향족 헤테로사이클릭 염기이다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘, 1-알킬피롤, 및 1-알킬이미다졸, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘, 1-메틸피롤, 및 1-메틸이미다졸, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘이다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 1-메틸피롤이다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 1-메틸이미다졸이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 염기는 비-방향족 헤테로사이클릭 염기이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘, N-알킬피페리딘, N-알킬모르폴린 및 1,4-디알킬피페라진, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피페리딘이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬모르폴린이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 1,4-디알킬피페라진이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 및 N-메틸모르폴린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피페리딘이다. 일부 실시형태에서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸모르폴린이다. 일부 실시형태에서, 유기 염기는 트리알킬아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민이다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1은 클로로이고 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 용액은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민이다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1은 브로모이고 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 용액은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민이다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법의 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에서 R1은 요오도이고 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 용액은 염기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 트리에틸아민이다. 일부 실시형태에서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민이다.
화학식 II의 화합물
하기 화학식 II의 화합물이 본원에 기재되어 있으며,
[화학식 II]
Figure pct00037
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 화학식 II의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다.
하기 화학식 IIa의 화합물이 본원에 기재되어 있으며,
[화학식 IIa]
Figure pct00038
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 화학식 IIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 화학식 IIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다.
하기 화학식 IIb의 화합물이 본원에 기재되어 있으며,
[화학식 IIb]
Figure pct00039
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 IIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 화학식 IIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 화학식 IIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물(식 중, R1 은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)을
[화학식 I]
Figure pct00040
하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜,
[화학식 V]
Figure pct00041
화학식 II의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, R1는 클로로이다. 일부 실시형태에서, R1는 브로모이다. 일부 실시형태에서, R1는 요오도이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액내에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사용될 수 있는 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 또는 아세톤, 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 디클로로메탄, 또는 클로로포름, 또는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 클로로포름이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
화학식 I의 화합물이 화학식 V의 화합물과 반응하도록 하는 용액은 유기 염기 또는 무기 염기, 또는 유기 염기와 무기 염기 둘 다를 포함할 수 있는 염기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 사용되는 유기 염기는 헤테로사이클릭 염기 및 트리알킬아민, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 염기가 사용되는 경우, 방향족 헤테로사이클릭 염기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 방향족 헤테로사이클릭 염기와 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭 염기의 예는 피리딘, 1-알킬피롤, 및 1-알킬이미다졸, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 방향족 헤테로사이클릭 염기의 추가 예는 피리딘, 1-메틸피롤, 및 1-메틸이미다졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 사용된 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘, N-알킬피페리딘, N-알킬모르폴린 및 1,4-디알킬피페라진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 사용될 수 있는 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 추가 예에는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 및 N-메틸모르폴린이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 경우에, 당업자는 트리알킬아민인 염기를 사용할 수 있으며, 그 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 약 -25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도, 또는 약 0℃ 내지 약 실온 범위에서 추가로 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 약 10℃의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법의 예가 하기 반응식 2에 제시된다.
반응식 2.
Figure pct00042
R1이 클로로인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법의 예가 하기 반응식 3에 제시된다.
반응식 3.
Figure pct00043
화학식 IIa의 화합물 및 화학식 IIb의 화합물은 하기 반응식 4 및 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 화합물의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체를 사용하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 4.
Figure pct00044
반응식 5.
Figure pct00045
또한, 본원에는 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIa]
Figure pct00046
하기 화학식 I의 화합물을,
[화학식 I]
Figure pct00047
하기 화학식 Va의 화합물과 반응시켜:
[화학식 Va]
Figure pct00048
화학식 IIa의 화합물(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다. 일부 실시형태에서, 화학식 Va의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 클로로포름이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIb]
Figure pct00049
하기 화학식 I의 화합물을,
[화학식 I]
Figure pct00050
하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜:
[화학식 Vb]
Figure pct00051
화학식 IIb의 화합물(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 클로로이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 브로모이다. 방법의 일부 실시형태에서, R1은 요오도이다. 일부 실시형태에서, 화학식 Vb의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 클로로포름이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
L-거울상 이성질체 및 D-거울상 이성질체를 포함하는 화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물
또한, 본원에는 하기 화학식 III의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 III]
Figure pct00052
.
일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00053
.
일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물이다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00054
.
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)을 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택된다. 어떤 경우에는, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드이다. 다른 경우에는, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드이다. 또 다른 경우에, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드이다. 화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택될 수 있다. 어떤 경우에는, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 어떤 경우에, 화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매 및 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행될 수 있으며, 여기서 비양성자성 용매는 상기 기재된 바와 같고 양성자성 용매는 물 및 알코올 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 알코올이다. 사용될 수 있는 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택된다. 어떤 경우에, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함할 수 있다. 어떤 경우에, 용액은 물과 아세토니트릴의 혼합물을 포함할 수 있다. 화학식 II의 화합물(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)과 알칼리 아지드 염의 반응은 약 25℃ 내지 약 150℃, 또는 약 75℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 약 80℃의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨)을 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 방법의 예가 하기 반응식 6에 도시되어 있다.
반응식 6.
Figure pct00055
화학식 II의 화합물(식 중, R1은 클로로임)을 나트륨 아지드와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 방법의 예가 하기 반응식 7에 도시되어 있다.
반응식 7.
Figure pct00056
화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물은 하기 반응식 8 및 반응식 9에 나타낸 바와 같이 화학식 II의 화합물의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체를 사용하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 8.
Figure pct00057
반응식 9.
Figure pct00058
또한, 본원에는 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIIa]
Figure pct00059
하기 화학식 IIa의 화합물을,
[화학식 IIa]
Figure pct00060
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨) 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIa의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIa의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 물 및 알코올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 알코올이다. 일부 실시형태에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용액은 물과 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다.
또한, 본원에는 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIIb]
Figure pct00061
하기 화학식 IIb의 화합물을,
[화학식 IIb]
Figure pct00062
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨) 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 IIIb의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드이다. 일부 실시형태에서, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIb의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 물 및 알코올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 물이다. 일부 실시형태에서, 양성자성 용매는 알코올이다. 일부 실시형태에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용액은 물과 아세토니트릴의 혼합물을 포함한다.
화학식 VI의 화합물
또한, 본원에는 하기 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00063
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 화합물을
[화학식 III]
Figure pct00064
산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 그의 염으로서 단리된다. 일부 실시형태에서, 화학식 VI의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 그의 염으로 전환된다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 반응을 진행시키는 데 사용될 수 있는 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 다른 경우에, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 어떤 경우에, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되며, 여기서 양성자성 용매는 예를 들어 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 인산, 염산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 산을 사용하여 수행될 수 있다. 어떤 경우에는 산이 인산일 수 있다. 다른 경우에, 산이 염산일 수 있다. 또 다른 경우에, 산이 아세트산일 수 있다. 추가의 경우에, 산이 트리플루오로아세트산일 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기는 화학식 III의 화합물을 포함하는 산성 혼합물에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄이다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 III의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 4 내지 10의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 III의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 7 내지 9.5의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8 내지 약 9.5의 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 III의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 7 내지 9의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 7 내지 약 8의 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8 내지 약 9의 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 4로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 5로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 6으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 7로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 9로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 10으로 조정된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 또는 약 25℃ 내지 약 75℃, 또는 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위, 또는 약 40℃에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 예컨대 약 10℃ 내지 약 45℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 III의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 예가 하기에 개시되어 있으며, 여기서 화학식 III의 화합물은 40℃의 온도에서 아세토니트릴 및 물의 혼합물에서 염산과 반응하여 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물은 염, 예를 들어 염산염으로서 단리될 수 있거나, 화학식 III의 화합물과 반응식 10에 개시된 바와 같은 산의 반응 후 반응 혼합물의 중화에 의해 화합물의 쯔비터이온 형태로서 단리될 수 있다.
반응식 10.
Figure pct00065
화학식 VIa 및 VIb의 화합물들은 화학식 VI의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물은 상기 기재된 바와 같이, 그리고 반응식 11 및 12에 도시된 바와 같이 산과 반응시킨다.
반응식 11.
Figure pct00066
반응식 12.
Figure pct00067
또한, 하기 화학식 VIa의 화합물
[화학식 VIa]
Figure pct00068
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 IIIa의 화합물을
[화학식 IIIa]
Figure pct00069
산과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되며, 여기서 양성자성 용매는 물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 산은 인산, 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 산은 인산이다. 일부 실시형태에서, 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 아세트산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 염기는 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 산성 혼합물에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄이다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 4 내지 10의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 7 내지 9의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8 내지 약 9의 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 4로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 5로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 6으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 7로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 9로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 10으로 조정된다.
또한, 본원에는 하기 화학식 VIb의 화합물
[화학식 VIb]
Figure pct00070
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 IIIb의 화합물을
[화학식 IIIb]
Figure pct00071
산과 반응시켜 화학식 VIb의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시형태에서, 비양성자성 용매는 1,4-디옥산이다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되며, 여기서 양성자성 용매는 물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 산은 인산, 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 산은 인산이다. 일부 실시형태에서, 산은 염산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 아세트산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 트리플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 염기는 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 산성 혼합물에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨이다. 일부 실시형태에서, 염기는 수산화암모늄이다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 4 내지 10의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 염기가 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 산 혼합물에 첨가되어 용액의 pH를 약 7 내지 9의 범위로 조정한다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8 내지 약 9의 범위로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 4로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 5로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 6으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 7으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 8으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 9으로 조정된다. 일부 실시형태에서, 용액의 pH는 약 10으로 조정된다.
한 양태에서, 본원에는 반응식 13에 요약된 바와 같은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다.
반응식 13.
Figure pct00072
식 중, R1은 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
일부 실시형태에서, R1은 클로로이고, 화학식 VI의 화합물은 반응식 14에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 14.
Figure pct00073
일부 변이체에서, 화학식 VIa의 화합물 및 화학식 VIb의 화합물, 또는 이의 염들이 반응식 15 및 반응식 16에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 15.
Figure pct00074
반응식 16.
Figure pct00075
화학식 VII의 화합물
또한, 본원에는 하기 화학식 VII의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00076
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 요오도이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 VIIa의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00077
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
화학식 VIIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VIIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
화학식 VIIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
화학식 VIIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 요오도이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 VIIb의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VIIb]
Figure pct00078
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 클로로이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 브로모이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VIIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R3은 요오도이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R5는 tert-부틸이다.
화학식 VIII의 화합물
또한, 본원에는 하기 화학식 VIII의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00079
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R9는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 tert-부틸이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 VIIIa의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00080
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬이다.
화학식 VIIIa의 화합물의 일부 실시형태에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 tert-부틸이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 VIIIb의 화합물이 기재되어 있다:
[화학식 VIIIb]
Figure pct00081
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
화학식 VIIIb의 화합물의 일부 실시형태에서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R9는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C6 알킬은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 tert-부틸이다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 모든 화합물, 또는 이들의 임의의 변이체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 그의 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
예시적인 실시형태
본 개시내용이 하기 실시형태에 의해 추가로 설명된다. 각각의 실시형태의 특징은 적절하고 실용적인 경우, 임의의 다른 실시형태와 결합될 수 있다.
실시형태 P1. 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00082
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 P2. 실시형태 P1에 있어서, R1은 클로로인, 화합물.
실시형태 P3. 실시형태 P1에 있어서, R1은 브로모인, 화합물.
실시형태 P4. 실시형태 P1에 있어서, R1은 요오도인, 화합물.
실시형태 P5. 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00083
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 P6. 실시형태 P5에 있어서, R1은 클로로인, 화합물.
실시형태 P7. 실시형태 P5에 있어서, R1은 브로모인, 화합물.
실시형태 P8. 실시형태 P5에 있어서, R1은 요오도인, 화합물.
실시형태 P9. 하기 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00084
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 P10. 실시형태 P9에 있어서, R1은 클로로인, 화합물.
실시형태 P11. 실시형태 P9에 있어서, R1은 브로모인, 화합물.
실시형태 P12. 실시형태 P9에 있어서, R1은 요오도인, 화합물.
실시형태 P13. 하기 화학식 IIb의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure pct00085
식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
실시형태 P14. 실시형태 P13에 있어서, R1은 클로로인, 화합물.
실시형태 P15. 실시형태 P13에 있어서, R1은 브로모인, 화합물.
실시형태 P16. 실시형태 P13에 있어서, R1은 요오도인, 화합물.
실시형태 P17. 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00086
.
실시형태 P18. 하기 화학식 IIIa의 화합물:
[화학식 IIIa]
Figure pct00087
.
실시형태 P19. 하기 화학식 IIIb의 화합물:
[화학식 IIIb]
Figure pct00088
.
실시형태 P20. 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00089
하기 화학식 IV의 화합물을,
[화학식 IV]
Figure pct00090
N-하이드록시숙신이미드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 각각에서, R1은 동일하고 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P21. 실시형태 P20에 있어서, R1은 클로로인, 방법.
실시형태 P22. 실시형태 P20에 있어서, R1은 브로모인, 방법.
실시형태 P23. 실시형태 P20에 있어서, R1은 요오도인, 방법.
실시형태 P24. 실시형태 P20 내지 P23 중 어느 하나에 있어서, 화학식 IV의 화합물과 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P25. 실시형태 P24에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P26. 실시형태 P25에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P27. 실시형태 P26에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P28. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P29. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세톤인, 방법.
실시형태 P30. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤인, 방법.
실시형태 P31. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 디클로로메탄인, 방법.
실시형태 P32. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 클로로포름인, 방법.
실시형태 P33. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P34. 실시형태 P27에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P35. 실시형태 P24 내지 P34 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액은 염기를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P36. 실시형태 P35에 있어서, 염기는 유기 염기 및 무기 염기로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P37. 실시형태 P35에 있어서, 유기 염기는 헤테로사이클릭 염기 및 트리알킬아민, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P38. 실시형태 P36에 있어서, 헤테로사이클릭 염기는 방향족 헤테로사이클릭 염기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 염기, 또는 방향족 헤테로사이클릭 염기와 비방향족 헤테로사이클릭 염기의 혼합물인, 방법.
실시형태 P39. 실시형태 P38에 있어서, 헤테로사이클릭 염기는 방향족 헤테로사이클릭 염기인, 방법.
실시형태 P40. 실시형태 P39에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘, 1-알킬피롤, 및 1-알킬이미다졸, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P41. 실시형태 P39에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘, 1-메틸피롤, 및 1-메틸이미다졸, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P42. 실시형태 P41에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 피리딘인, 방법.
실시형태 P43. 실시형태 P41에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 1-메틸피롤인, 방법.
실시형태 P44. 실시형태 P41에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 염기는 1-메틸이미다졸인, 방법.
실시형태 P45. 실시형태 P38에 있어서, 헤테로사이클릭 염기는 비방향족 헤테로사이클릭 염기인, 방법.
실시형태 P46. 실시형태 P38에 있어서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘, N-알킬피페리딘, N-알킬모르폴린 및 1,4-디알킬피페라진, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P47. 실시형태 P46에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피롤리딘인, 방법.
실시형태 P48. 실시형태 P46에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬피페리딘인, 방법.
실시형태 P49. 실시형태 P46에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-알킬모르폴린인, 방법.
실시형태 P50. 실시형태 P46에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 1,4-디알킬피페라진인, 방법.
실시형태 P51. 실시형태 P46에 있어서, 비-방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 및 N-메틸모르폴린으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P52. 실시형태 P51에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피롤리딘인, 방법.
실시형태 P53. 실시형태 P51에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸피페리딘인, 방법.
실시형태 P54. 실시형태 P51에 있어서, 비방향족 헤테로사이클릭 염기는 N-메틸모르폴린인, 방법.
실시형태 P55. 실시형태 P37에 있어서, 유기 염기는 트리알킬아민인, 방법.
실시형태 P56. 실시형태 P55에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P57. 실시형태 P56에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P58. 실시형태 P57에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P59. 실시형태 P58에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P60. 실시형태 P58에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민인, 방법.
실시형태 P61. 실시형태 P58에 있어서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P62. 실시형태 P24에 있어서, R1은 클로로이고, 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P63. 실시형태 P62에 있어서, 상기 용액은 염기를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P64. 실시형태 P63에 있어서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P65. 실시형태 P64에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P66. 실시형태 P65에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P67. 실시형태 P66에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P68. 실시형태 P67에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P69. 실시형태 P68에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민인, 방법.
실시형태 P70. 실시형태 P68에 있어서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P71. 실시형태 P24에 있어서, R1은 브로모이고, 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P72. 실시형태 P71에 있어서, 상기 용액은 염기를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P73. 실시형태 P72에 있어서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P74. 실시형태 P73에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P75. 실시형태 P74에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P76. 실시형태 P75에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P77. 실시형태 P76에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P78. 실시형태 P77에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민인, 방법.
실시형태 P79. 실시형태 P77에 있어서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P80. 실시형태 P24에 있어서, R1은 요오도이고, 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P81. 실시형태 P80에 있어서, 상기 용액은 염기를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P82. 실시형태 P81에 있어서, 염기는 트리알킬아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P83. 실시형태 P82에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리펜틸아민, 트리헥실아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P84. 실시형태 P83에 있어서, 트리알킬아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P85. 실시형태 P84에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P86. 실시형태 P85에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P87. 실시형태 P86에 있어서, 트리알킬아민은 트리에틸아민인, 방법.
실시형태 P88. 실시형태 P86에 있어서, 트리알킬아민은 디이소프로필에틸아민인, 방법.
실시형태 P89. 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 II]
Figure pct00091
하기 화학식 I의 화합물을,
[화학식 I]
Figure pct00092
하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜
[화학식 V]
Figure pct00093
화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물 각각에서, R1은 동일하고 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P90. 실시형태 P89에 있어서, 화학식 V의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P91. 실시형태 P90에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P92. 실시형태 P91에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P93. 실시형태 P92에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P94. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P95. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세톤인, 방법.
실시형태 P96. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤인, 방법.
실시형태 P97. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 디클로로메탄인, 방법.
실시형태 P98. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 클로로포름인, 방법.
실시형태 P99. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P100. 실시형태 P93에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P101. 실시형태 P89 내지 실시형태 P100 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서 R1은 클로로인, 방법.
실시형태 P102. 실시형태 P89 내지 실시형태 P100 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서 R1은 브로모인, 방법.
실시형태 P103. 실시형태 P89 내지 실시형태 P100 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서 R1은 요오도인, 방법.
실시형태 P104. 하기 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIa]
Figure pct00094
하기 화학식 I의 화합물을,
[화학식 I]
Figure pct00095
하기 화학식 Va의 화합물과 반응시켜:
[화학식 Va]
Figure pct00096
화학식 IIa의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IIa의 화합물 각각에서, R1은 동일하고 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P105. 실시형태 P104에 있어서, 화학식 Va의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P106. 실시형태 P105에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P107. 실시형태 P106에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P108. 실시형태 P107에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P109. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P110. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세톤인, 방법.
실시형태 P111. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤인, 방법.
실시형태 P112. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 디클로로메탄인, 방법.
실시형태 P113. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 클로로포름인, 방법.
실시형태 P114. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P115. 실시형태 P108에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P116. 실시형태 P104 내지 실시형태 P115 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIa의 화합물 각각에서 R1은 클로로인, 방법.
실시형태 P117. 실시형태 P104 내지 실시형태 P115 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIa의 화합물 각각에서 R1은 브로모인, 방법.
실시형태 P118. 실시형태 P104 내지 실시형태 P115 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIa의 화합물 각각에서 R1은 요오도인, 방법.
실시형태 P119. 하기 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIb]
Figure pct00097
하기 화학식 I의 화합물을,
[화학식 I]
Figure pct00098
하기 화학식 Vb의 화합물과 반응시켜:
[화학식 Vb]
Figure pct00099
화학식 IIb의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IIb의 화합물 각각에서, R1은 동일하고 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P120. 실시형태 P119에 있어서, 화학식 Vb의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P121. 실시형태 P120에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P122. 실시형태 P121에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P123. 실시형태 P122에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P124. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P125. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세톤인, 방법.
실시형태 P126. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 메틸 에틸 케톤인, 방법.
실시형태 P127. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 디클로로메탄인, 방법.
실시형태 P128. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 클로로포름인, 방법.
실시형태 P129. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P130. 실시형태 P123에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P131. 실시형태 P119 내지 실시형태 P130 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIb의 화합물 각각에서 R1은 클로로인, 방법.
실시형태 P132. 실시형태 P119 내지 실시형태 P130 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIb의 화합물 각각에서 R1은 브로모인, 방법.
실시형태 P133. 실시형태 P119 내지 실시형태 P130 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IIb의 화합물 각각에서 R1은 요오도인, 방법.
실시형태 P134. 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00100
하기 화학식 II의 화합물을,
[화학식 II]
Figure pct00101
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨) 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P135. 실시형태 P134에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P136. 실시형태 P135에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드인, 방법.
실시형태 P137. 실시형태 P135에 있어서, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드인, 방법.
실시형태 P138. 실시형태 P135에 있어서, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드인, 방법.
실시형태 P139. 실시형태 P134 내지 실시형태 P138 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P140. 실시형태 P139에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P141. 실시형태 P140에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P142. 실시형태 P141에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P143. 실시형태 P142에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P144. 실시형태 P142에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P145. 실시형태 P142에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P146. 실시형태 P142에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P147. 실시형태 P139에 있어서, 화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P148. 실시형태 P147에 있어서, 상기 용액은 양성자성 용매를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P149. 실시형태 P148에 있어서, 양성자성 용매는 물 및 알코올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P150. 실시형태 P149에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P151. 실시형태 P149에 있어서, 상기 양성자성 용매는 알코올인, 방법.
실시형태 P152. 실시형태 P151에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P153. 실시형태 P152에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P154. 실시형태 P139에 있어서, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함하는, 방법.
실시형태 P155. 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIIa]
Figure pct00102
하기 화학식 IIa의 화합물을,
[화학식 IIa]
Figure pct00103
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨) 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P156. 실시형태 P155에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P157. 실시형태 P156에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드인, 방법.
실시형태 P158. 실시형태 P156에 있어서, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드인, 방법.
실시형태 P159. 실시형태 P156에 있어서, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드인, 방법.
실시형태 P160. 실시형태 P155 내지 실시형태 P159 중 어느 하나에 있어서, 화학식 IIa의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P161. 실시형태 P160에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P162. 실시형태 P161에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P163. 실시형태 P162에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P164. 실시형태 P163에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P165. 실시형태 P163에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P166. 실시형태 P163에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P167. 실시형태 P163에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P168. 실시형태 P160에 있어서, 화학식 IIa의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P169. 실시형태 P161 내지 P168 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액은 양성자성 용매를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P170. 실시형태 P169에 있어서, 양성자성 용매는 물 및 알코올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P171. 실시형태 P170에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P172. 실시형태 P170에 있어서, 상기 양성자성 용매는 알코올인, 방법.
실시형태 P173. 실시형태 P172에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P174. 실시형태 P173에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P175. 실시형태 P160에 있어서, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함하는, 방법.
실시형태 P176. 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 IIIb]
Figure pct00104
하기 화학식 IIb의 화합물을,
[화학식 IIb]
Figure pct00105
(식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨) 알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 IIIb의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P177. 실시형태 P176에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P178. 실시형태 P177에 있어서, 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드인, 방법.
실시형태 P179. 실시형태 P177에 있어서, 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드인, 방법.
실시형태 P180. 실시형태 P177에 있어서, 알칼리 아지드 염이 칼륨 아지드인, 방법.
실시형태 P181. 실시형태 P176 내지 실시형태 P180 중 어느 하나에 있어서, 화학식 IIb의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P182. 실시형태 P181에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P183. 실시형태 P182에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P184. 실시형태 P183에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P185. 실시형태 P184에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P186. 실시형태 P184에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P187. 실시형태 P184에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P188. 실시형태 P184에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P189. 실시형태 P181에 있어서, 화학식 IIb의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 비양성자성 용매와 양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P190. 실시형태 P182 내지 P188 중 어느 하나에 있어서, 상기 용액은 양성자성 용매를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P191. 실시형태 P190에 있어서, 양성자성 용매는 물 및 알코올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P192. 실시형태 P191에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P193. 실시형태 P191에 있어서, 상기 양성자성 용매는 알코올인, 방법.
실시형태 P194. 실시형태 P193에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, n-펜탄올, 및 이소-펜탄올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P195. 실시형태 P194에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P196. 실시형태 P195에 있어서, 용액은 물과 1,4-디옥산의 혼합물을 포함하는, 방법.
실시형태 P197. 하기 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00106
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 III의 화합물을
[화학식 III]
Figure pct00107
산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P198. 실시형태 P197에 있어서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P199. 실시형태 P198에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P200. 실시형태 P199에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P201. 실시형태 P200에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P202. 실시형태 P201에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P203. 실시형태 P201에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P204. 실시형태 P201에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P205. 실시형태 P201에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P206. 실시형태 P198에 있어서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P207. 실시형태 P198 내지 P206 중 어느 하나에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P208. 실시형태 P198에 있어서, 화학식 III의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P209. 실시형태 P197 내지 P208 중 어느 하나에 있어서, 상기 산은 인산, 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P210. 실시형태 P209에 있어서, 산은 인산인, 방법.
실시형태 P211. 실시형태 P209에 있어서, 산은 염산인, 방법.
실시형태 P212. 실시형태 P209에 있어서, 산은 아세트산인, 방법.
실시형태 P213. 실시형태 P209에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산인, 방법.
실시형태 P214. 하기 화학식 VIa의 화합물
[화학식 VIa]
Figure pct00108
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 IIIa의 화합물을
[화학식 IIIa]
Figure pct00109
산과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P215. 실시형태 P214에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P216. 실시형태 P215에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P217. 실시형태 P216에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P218. 실시형태 P217에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P219. 실시형태 P218에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P220. 실시형태 P218에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P221. 실시형태 P218에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P222. 실시형태 P218에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P223. 실시형태 P214에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P224. 실시형태 P215 내지 P223 중 어느 하나에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P225. 실시형태 P215에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P226. 실시형태 P214 내지 P225 중 어느 하나에 있어서, 상기 산은 인산, 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P227. 실시형태 P226에 있어서, 산은 인산인, 방법.
실시형태 P228. 실시형태 P226에 있어서, 산은 염산인, 방법.
실시형태 P229. 실시형태 P226에 있어서, 산은 아세트산인, 방법.
실시형태 P230. 실시형태 P226에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산인, 방법.
실시형태 P231. 하기 화학식 VIb의 화합물
[화학식 VIb]
Figure pct00110
또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 IIIb의 화합물을
[화학식 IIIb]
Figure pct00111
산과 반응시켜 화학식 VIb의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 P232. 실시형태 P231에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 비양성자성 용매, 양성자성 용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P233. 실시형태 P232에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P234. 실시형태 P233에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P235. 실시형태 P234에 있어서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P236. 실시형태 P235에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
실시형태 P237. 실시형태 P235에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란인, 방법.
실시형태 P238. 실시형태 P235에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
실시형태 P239. 실시형태 P235에 있어서, 상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
실시형태 P240. 실시형태 P232에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P241. 실시형태 P232 내지 P240 중 어느 하나에 있어서, 상기 양성자성 용매는 물인, 방법.
실시형태 P242. 실시형태 P232에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물과 산의 반응은 1,4-디옥산 및 물의 혼합물을 포함하는 용액에서 수행되는, 방법.
실시형태 P243. 실시형태 P231 내지 P242 중 어느 하나에 있어서, 상기 산은 인산, 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 P244. 실시형태 P243에 있어서, 산은 인산인, 방법.
실시형태 P245. 실시형태 P243에 있어서, 산은 염산인, 방법.
실시형태 P246. 실시형태 P243에 있어서, 산은 아세트산인, 방법.
실시형태 P247. 실시형태 P243에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산인, 방법.
실시형태 P248. 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00112
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택된다.
실시형태 P249. 실시형태 P248에 있어서, R3은 클로로인, 화합물.
실시형태 P250. 실시형태 P248에 있어서, R3은 브로모인, 화합물.
실시형태 P251. 실시형태 P248에 있어서, R3은 요오도인, 화합물.
실시형태 P252. 실시형태 P249에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P253. 실시형태 P252에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P254. 실시형태 P253에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P255. 실시형태 P254에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P256. 실시형태 P250에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P257. 실시형태 P256에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P258. 실시형태 P257에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P259. 실시형태 P258에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P260. 실시형태 P251에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P261. 실시형태 P260에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P262. 실시형태 P261에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P263. 실시형태 P262에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P264. 하기 화학식 VIIa의 화합물:
[화학식 VIIa]
Figure pct00113
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 P265. 실시형태 P264에 있어서, R3은 클로로인, 화합물.
실시형태 P266. 실시형태 P264에 있어서, R3은 브로모인, 화합물.
실시형태 P267. 실시형태 P264에 있어서, R3은 요오도인, 화합물.
실시형태 P268. 실시형태 P265에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P269. 실시형태 P268에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P270. 실시형태 P269에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P271. 실시형태 P270에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P272. 실시형태 P266에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P273. 실시형태 P272에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P274. 실시형태 P273에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P275. 실시형태 P274에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P276. 실시형태 P267에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P277. 실시형태 P276에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P278. 실시형태 P277에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P279. 실시형태 P278에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P280. 하기 화학식 VIIb의 화합물:
[화학식 VIIb]
Figure pct00114
식 중,
R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 P281. 실시형태 P280에 있어서, R3은 클로로인, 화합물.
실시형태 P282. 실시형태 P280에 있어서, R3은 브로모인, 화합물.
실시형태 P283. 실시형태 P280에 있어서, R3은 요오도인, 화합물.
실시형태 P284. 실시형태 P281에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P285. 실시형태 P284에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P286. 실시형태 P285에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P287. 실시형태 P286에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P288. 실시형태 P282에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P289. 실시형태 P288에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P290. 실시형태 P289에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P291. 실시형태 P290에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P292. 실시형태 P283에 있어서, R4는 -OR6이고, R5는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P293. 실시형태 P292에 있어서, R6은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P294. 실시형태 P293에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P295. 실시형태 P294에 있어서, R5가 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P296. 하기 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00115
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 P297. 실시형태 P281에 있어서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P298. 실시형태 P297에 있어서, R9는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P299. 실시형태 P298에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P300. 실시형태 P299에 있어서, R8이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P301. 하기 화학식 VIIIa의 화합물:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00116
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 P302. 실시형태 P301에 있어서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P303. 실시형태 P302에 있어서, R9는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P304. 실시형태 P303에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P305. 실시형태 P304에 있어서, R8이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P306. 하기 화학식 VIIIb의 화합물:
[화학식 VIIIb]
Figure pct00117
식 중,
R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 P307. 실시형태 P306에 있어서, R7은 -OR9이고, R8은 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P308. 실시형태 P307에 있어서, R9는 C1-C6 알킬인, 화합물.
실시형태 P309. 실시형태 P308에 있어서, C1-C6 알킬이 tert-부틸인, 화합물.
실시형태 P310. 실시형태 P309에 있어서, R8이 tert-부틸인, 화합물.
실시예
이들 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며, 본원에 제공되는 청구범위의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1: 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct00118
100 L 재킷형 반응기에 오버헤드 교반기, 열전쌍 프로브 및 환류 응축기가 장착되었다. 반응기에 약 750그램의 2-클로로에틸 클로로포르메이트 및 약 15리터의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 교반하였다. 혼합물에 약 786 g의 N-하이드록시숙신이미드(1.3당량)를 첨가한 다음, 약 1시간 동안 혼합물의 온도를 3℃ 이하에서 유지하면서 약 954 mL의 트리에틸아민을 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 반응 혼합물이 주위 온도까지 점차 가온되도록 하였다. TLC 플레이트를 현상하기 위해 에틸 아세테이트/헥산(1/3 v/v)을 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 반응 진행을 모니터링하고, 요오드 증기와 과망간산칼륨 염색 용액을 시각화에 사용하였다. 2-클로로에틸 클로로포르메이트의 존재가 TLC에 의해 더 이상 검출되지 않을 때까지 반응 혼합물을 계속 교반하고, 그 후 약 30리터의 탈이온수를 첨가하여 투명한 용액을 생성시켰다. 이어서, 반응기에 약 12리터의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 교반 후, 혼합물의 층을 분리하고, 바닥의 수성 층을 제거하고, 깨끗한 카보이 용기에 넣은 다음, 나머지 유기층을 제거하고, 깨끗한 카보이 용기에 넣었다. 수성 상을 반응기로 되돌리고, 반응기에 에틸 아세테이트의 또 다른 부분(약 12리터)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반한 후, 상을 분리하였다. 바닥의 수성 상을 반응기에서 제거하고 깨끗한 카보이 용기에 넣은 후 나머지 유기상을 제거하고 깨끗한 카보이 용기에 넣었다. 이 과정을 세 번 반복한 후, 나머지 수성 상을 폐기하였다. 무수 황산마그네슘을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 유리 막대로 교반하고, 용액이 건조될 때까지 1시간 이상 정치되도록 하였다. 혼합물을 중간-다공성 필터를 통해 여과하고, 나머지 필터 케이크를 2부피의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 혼합물을 더 이상 증류물이 관찰되지 않을 때까지 감압하에 회전 증발기에서 농축한 후(최대 배쓰 온도 60℃), 약 1.8리터의 헥산을 나머지 잔류물에 첨가하여 고체를 형성하였다. 그 다음, 고체를 중간 다공성 필터를 통해 여과하고, 나머지 필터 케이크를 여러 부피의 헥산으로 세척한 다음, 나머지 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.56 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H).
실시예 2: N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화학식 Va))의 제조
Figure pct00119
N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N 6 -[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신
100 L 재킷형 반응기에 오버헤드 교반기, 열전쌍 프로브 및 환류 응축기가 장착되었다. 반응기에 약 3.8 kg의 N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신, 약 40리터의 탈이온수, 및 약 2.05 kg(1.1당량)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 별도의 용기에 약 3.1 kg(1.05당량)의 디-tert-부틸디카보네이트 및 약 16리터의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 유지하면서, 디-tert-부틸디카르보네이트 용액을 N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 용액에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 물질이 1% 미만으로 존재하는 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 약 45℃의 배쓰 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 약 20리터의 부피로 농축한 다음, 약 7리터의 탈이온수를 첨가하였다. 이어서, 1N 염산(약 22.4리터)을 점진적으로 첨가하여 생성된 혼합물의 pH를 약 3 내지 4의 pH로 조정하였다. 생성된 혼합물에 약 20리터의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 분리하여 깨끗한 용기에 넣고, 나머지 유기상은 깨끗한 용기에 넣었다. 수성 상을 반응기로 되돌리고, 추가 부분(약 20리터)의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 수성 및 유기 층을 분리하였다. 이 과정을 2회 반복한 후, 수성 상을 폐기하였다. 합한 유기상을 반응기로 되돌리고, 약 13리터의 1 N 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 제거하고 폐기하였다. 나머지 유기 상에 약 13리터의 탈이온수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 분리하고 폐기하였다. 유기 상에 10리터의 포화 수성 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 바닥 수성 상을 제거하고 폐기하였다. 약 10리터의 염화나트륨의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 바닥 수성 상을 제거하고 폐기하였다. 남은 유기층에 무수 황산마그네슘 약 2 kg을 첨가하고, 혼합물을 유리 막대로 교반한 다음, 1시간 이상 정치하였다. 생성된 혼합물을 중간 다공성 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 여러 부피의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 용액을 추가 중량 손실이 관찰되지 않을 때까지 감압 하에 약 45℃의 배스 온도(최대 배스 온도 60℃)를 갖는 회전식 증발기에서 농축하여 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신을 고체로 수득하였다. 생성된 고체를 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만이 될 때까지 약 50℃의 오븐 온도를 갖는 진공 오븐에서 고체를 가끔 교반하면서 건조시켰다.
N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N 6 -[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르
100 L 재킷형 반응기에 오버헤드 교반기, 열전쌍 프로브 및 환류 응축기가 장착되었다. 반응기에 약 3.75 kg의 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 및 약 22리터의 tert-부탄올을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 투명한 용액이 관찰될 때까지 약 20℃ 내지 약 23℃의 온도에서 교반되도록 하고, 그 후 약 2.85 kg(1.1당량)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반한 다음, 약 290 g(0.2당량)의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 20℃ 내지 약 24℃의 온도에서 약 1.5시간 이상 동안 교반하고, 약 1%의 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신이 남을때까지 반응을 모니터링하고, 그후 약 105 g(0.1당량)의 1,1-디메틸-에틸렌디아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 20℃의 온도에서 15분 이상 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 -2℃ 내지 약 3℃의 온도까지 냉각시키고, 약 40리터의 0.5몰 수성 염산 및 약 20리터의 에틸 아세테이트를 생성하여 혼합물을 교반하고, 상이 분리되도록 하고 수성층과 유기층을 분리하여 깨끗한 용기에 담았다. 수성 상은 약 20리터의 에틸 아세테이트가 첨가된 반응기로 돌아가고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 수성상을 제거하고 폐기하였다. 합한 유기상을 반응기로 되돌리고, 약 20리터의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 유기 상에 약 10리터의 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하고, 상 수성 상을 제거하고 폐기하였다. 유기 층에 무수황산마그네슘 약 2 kg을 첨가하고, 혼합물을 유리 막대로 교반한 다음, 1시간 이상 정치하였다. 그 다음, 혼합물을 중간 다공성 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크를 여러 부피의 에틸 아세테이트로 세척하고, 생성된 용액을 약 45℃의 배쓰 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 더 이상의 중량 손실이 관찰되지 않을 때까지 감압 하에 농축시켜(최대 배쓰 온도 약 60℃), N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르를 고체로 제공하였다. 생성된 고체를 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만으로 결정될 때까지 고체를 가끔 교반하면서 약 50℃의 온도를 갖는 진공 오븐에서 건조시켰다.
N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화학식 Va))
재킷형, 100-리터, 스테인리스강 압력 반응기에 오버헤드 기계적 교반기 및 수소/질소 유입구가 장착되어 있다. 반응기에 약 4360 g의 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르, 탄소상 10% 팔라듐 약 600 g, 및 약 50리터의 테트라하이드로푸란(THF)을 첨가하였다. 그 다음 반응기를 약 20 psi 내지 40 psi 범위의 질소로 가압하고 압력을 배기시켰다. 질소에 의한 가압/배기 공정을 3회 반복한 후, 반응기를 약 20 psi 내지 40 psi 범위의 수소로 가압한 후, 압력을 배기시켰다. 약 40 psi의 수소로 반응기를 가압한 후, 수소를 이용한 가압/배기 공정을 3회 반복하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도까지 가열하고 교반하였다. N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 반응물의 약 1% 미만이 존재할 때까지 반응의 진행을 모니터링하였고, 그 후 혼합물을 냉각시키고 약 20℃ 내지 25℃의 온도에서 4시간 이상 동안 유지시켰다. 그 다음, 반응기를 배기시키고, 질소로 가압하고, 3회 배기시켰다. 생성된 혼합물을 중간 다공성 필터를 사용하여 THF에서 슬러리화된 Celite®의 베드를 통해 여과하고, 생성된 필터 케이크를 여러 부피의 THF로 세척하였다. 생성된 유기 상을 합하고, 더 이상의 중량 손실이 관찰되지 않을 때까지 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 농축하여 (최대 배쓰 온도 60℃) N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르(화학식 Va))를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 26H). 질량 스펙트럼 양이온화 모드: m/z 303.4 (M+H).
실시예 3: N 2 -[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 (화학식 Va))의 제조
Figure pct00120
재킷형, 100-리터, 스테인리스강 압력 반응기에 오버헤드 기계적 교반기 수소 가스 분산 튜브가 장착되어 있다. 반응기에 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N6-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 약 4.53 kg, 약 15리터의 테트라하이드로푸란(THF), 약 15리터의 메탄올, 약 1.5리터의 빙초산, 및 SiliaCat 10% 탄소상 팔라듐 약 1 kg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 약 15분 동안 교반한 후, 반응기에 수소를 충전하고, 가열 재킷의 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도까지 조정하고, 생성된 혼합물을 출발 물질의 약 1% 미만이 남아 있을 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 상승시키면서 중간 다공성 필터를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 약 30℃의 배쓰 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 약 6 내지 7 리터의 부피로 농축시킨 후, 나머지 물질을 반응기로 옮기고, 약 8 리터의 메틸 tert- 부틸 에테르를 첨가하였다. 약 13리터의 수성 중탄산나트륨을 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 약 4리터(x2)의 또 다른 부분으로 세척하고, 혼합물을 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 약 4리터의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 층을 분리하였다. 생성된 유기층을 약 4리터의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 약 1 kg의 무수 황산마그네슘을 유기 층에 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 정치시킨 후, 중간 다공성 필터를 사용하여 여과하고 필터 케이크를 여러 부분의 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 생성된 용액을 약 35℃의 배쓰 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 농축하여 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르(화학식 Va))를 고체로 수득하였다. 고체를 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만으로 결정될 때까지 가끔 교반하면서 약 35℃의 오븐 온도를 갖는 진공 오븐에서 건조시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 26H). 질량 스펙트럼 양이온화 모드: m/z 303.4 (M+H).
실시예 4: tert-부틸 N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-N 6 -((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트의 제조
Figure pct00121
100리터 재킷 반응기에 반응기 헤드, 교반 어셈블리, 교반 샤프트, 교반 패들, 테플론 코팅된 열전대 및 오버헤드 교반기가 장착되었고, 양의 아르곤 흐름 하에 놓였다. 반응기에 N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르 약 2.9 kg 및 약 19리터의 무수 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, 약 1.5리터의 디이소프로필에틸 아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 약 2.11 kg의 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트의 고체를 부분적으로 조금씩 첨가하고, 혼합물의 내부 온도를 2℃ 내지 7℃의 온도에서 유지하면서 각 부분의 첨가 사이에 약 10분을 기다렸다. 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트를 완전히 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2℃ 내지 7℃의 온도에서 최소 4시간 동안 교반하였다. N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-라이신 1,1-디메틸에틸 에스테르의 양이 약 1% 미만인 경우 반응 진행을 HPLC로 측정하였다. 이어서, 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 0℃의 온도까지 냉각시키고, 12리터의 헵탄을 첨가한 다음, 약 12리터의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 별도의 용기에 약 28.75리터의 물 및 약 1.25리터의 진한 염산을 용기에 첨가하여 약 30리터의 0.5몰 염산 수용액을 제조한 다음, 이를 교반하고 주위 온도까지 냉각시켰다. 약 30리터의 0.5몰 염산 용액을 다른 용기의 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 온도를 약 15℃와 25℃ 사이까지 조정하고, 약 15분 동안 교반을 계속한 다음, 교반을 중단하고 상을 분리하였다. 수성 층을 분리하여 별도의 용기에 넣은 다음, 50리터 반응기에 넣었다. 수성 층에 약 2리터의 헵탄 및 2리터의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 층을 분리시켰다. 수성 층을 분리하고 별도의 용기에 넣었다. 이러한 과정을 반복하였다. 합한 유기층을 1차 분리에서 남은 유기층과 함께 50리터 반응기에서 100리터 반응기로 옮기고, 약 12리터의 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후 층을 분리시켰다. 나머지 유기층에 약 4리터의 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 제거하였다. 이 과정을 4리터의 포화 염화나트륨 용액의 두 번째 부분으로 반복했다. 남은 유기층에 무수황산마그네슘 약 1.5kg을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 중형 프릿 깔때기를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 농축하고, 광택-여과된 에틸 아세테이트를 사용하여 반응기에서 회전 증발기 용기로의 이동을 완료하고, 배쓰 온도는 25℃로 설정하고, 이 과정의 최대 배쓰 온도는 40℃였다. 남은 잔류물에 아세토니트릴 약 4리터를 첨가한 후 회전 증발기를 이용하여 감압하에 제거하였다. 약 4리터의 아세토니트릴의 두 번째 부분을 첨가하고 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 남은 잔사를 건조 트레이로 옮기고, 약 25℃로 설정된 진공 오븐에서 감압 건조하였다. 건조 트레이의 고체를 때때로 교반하고, 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만으로 결정될 때까지 진공 오븐에서 약 25℃에서 건조를 계속하여 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.94 (h, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.37 (d, J = 2.2 Hz, 22H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H). 질량 스펙트럼 양이온화 모드: m/z 409.4 (M+H).
실시예 5: tert-부틸 N 6 -((2-아지도에톡시)카르보닐)-N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트 (화학식 IIIa))의 제조
Figure pct00122
100리터 재킷 반응기에 반응기 헤드, 교반 어셈블리, 교반 샤프트, 교반 패들, 테플론 코팅된 열전대 및 오버헤드 교반기가 장착되었고, 양의 아르곤 흐름 하에 놓였다. 반응기에 약 3.75 kg의 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트 및 약 19리터의 아세토니트릴을 첨가하였다. 별도의 반응 용기에 약 3 kg의 아지드화나트륨과 약 19리터의 물을 넣고, 내용물을 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 그 다음, 아지드화 나트륨 용액을 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도까지 가열하고, 약 30시간 동안 교반을 계속하였다. 약 1% 미만의 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트가 잔류하는 것으로 결정될 때까지 반응의 진행을 HPLC로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 약 15℃ 내지 25℃의 온도까지 냉각시킨 후, 약 12리터의 헵탄 및 약 24리터의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 물(약 5리터)의 추가 부분을 나머지 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 분리하고 폐기하였다. 물의 추가 부분(약 5리터)을 사용하여 이 과정을 반복했다. 유기층에 포화 염화나트륨 용액 2리터를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성 층을 분리하여 폐기하였다. 포화 염화나트륨 용액의 추가 부분(약 2리터)을 사용하여 이 과정을 반복했다. 남아있는 유기층은 미디엄 프릿 깔때기를 사용하여 여과하고, 배쓰 온도가 25℃이고 최대 배쓰 온도가 40℃인 회전 증발기를 사용하여 감압하에 용매를 제거하였다. 남은 고체를 건조 트레이로 옮기고 아르곤으로 퍼지한 진공 오븐에서 건조시키고 온도를 35℃로 설정하였다. 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만으로 결정될 때까지 건조를 계속한 후, 추가로 적어도 2시간 건조하여 tert-부틸 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트 (화학식 IIIa))를 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.72 (td, J = 8.3, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.24 (m, 25H), 1.19 - 1.12 (m, 1H). 질량 스펙트럼 양이온화 모드: m/z 416.7 (M+H).
실시예 6: N 6 -((2- 아지도에톡시 )카르보닐)-L- 라이신 (화학식 VIa ))의 제조
Figure pct00123
100리터 재킷 반응기에 반응기 헤드, 교반 어셈블리, 교반 샤프트, 교반 패들, 테플론 코팅된 열전대, 오버헤드 교반기 및 가스 트랩이 장착되었고, 양의 아르곤 흐름 하에 놓였다. 반응기에 약 4.53 kg의 tert-부틸 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트 (화학식 IIIa)) 및 11리터의 1,4-디옥산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 5℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시켰다. 혼합물에 약 9.4리터의 진한 염산을 0.5리터 분량으로 2시간에 걸쳐 첨가하여, 반응 혼합물의 온도가 약 10℃와 15℃ 사이에서 유지되도록 하였다. 염산 용액을 완전히 첨가한 후, 혼합물을 교반하고 42℃ 내지 47℃의 온도까지 서서히 가온하고, 약 3시간 동안 그 온도에서 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도까지 냉각시킨 다음, 중간 프릿 깔때기를 통해 별도의 용기로 여과하였다. 약 6 내지 7리터의 용매를 약 35℃의 최대 배쓰 온도와 함께 약 30℃의 배쓰 온도를 갖는 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 회전 증발기의 나머지 내용물을 재킷 반응기로 옮기고 교반하고 온도를 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도까지 조정하였다. 약 0.9리터 내지 1.2리터의 수성 수산화암모늄을 반응기에 서서히 첨가하여 pH가 약 7 내지 8에 도달할 때까지 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 현탁액을 약 5℃와 10℃ 사이의 온도까지 냉각시킨 후, 중간 프릿 깔때기를 사용하여 고체를 수집하고, 약 3리터의 물로 헹구고, 라텍스 댐을 사용하여 필터 케이크에서 과량의 물을 제거하였다. 그 다음 생성된 고체를 건조 트레이로 옮기고, 오븐 온도를 35℃로 설정한 아르곤 퍼지하에 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조 손실이 시간당 약 0.2% 미만으로 결정될 때까지 가끔 교반하면서 고체를 감압 하에 계속 건조시키고, 그 후 추가로 2시간 동안 계속 건조시켜 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 중수소 산화물) δ 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H). 질량 스펙트럼 양이온화 모드: m/z 260.3 (M+H).
실시예 7: 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트의 변형 제조
Figure pct00124
실시예 1에 따른 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트의 제조를 산업적 대규모 합성이 용이하도록 변형하였다. 특히, 반응 및 워크업 부피를 줄이고 유기상을 MgSO4로 건조하는 것을 건조를 위한 공비 증류로 대체하기 위한 변형을 수행했다. 이는 부분적으로 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF)을 반응 용매로 사용하여 달성되었다.
1 L, 3-구 재킷형 반응 플라스크에 오버헤드 교반, 온도 제어(TC) 및 버블러에 대한 질소 유입구가 있는 첨가 깔때기(60mL)가 장착되었다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 2-클로로에틸 클로로포르메이트(40.0 g, 0.280 mol), 2-Me-THF (512.8 g), 및 N-하이드록시숙신이미드(41.9 g, 0.364 mol)를 채웠다. 교반된 혼합물을 -4 ℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(36.8 g, 0.364 mol)을 37분에 걸쳐 천천히 첨가하면서 온도를 1℃ 이하로 유지하였다. 첨가하는 동안 진한 침전물이 형성되었다. 온도를 1시간에 걸쳐 11℃까지 조정하고, 혼합물을 11℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 6℃까지 조정하고 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 물(399 g)을 16분에 걸쳐 천천히 첨가했다. 물을 첨가하는 동안 모든 고체가 용해되어 2액상 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 10~11℃에서 40분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 하부 상(수성)을 제거하였다. 유기 상의 수분함량은 KF(4.670%)로 측정하였다. 반응 플라스크는 진공 증류를 위해 장착되었다: 아세톤/드라이 아이스 배쓰에 수용 플라스크가 있는 단경로 증류 헤드, 블리드 밸브가 있는 하우스 진공. 진공 증류가 시작되었다. 재킷 온도는 증류 시작 시 10℃에서 35℃로 조정되었다. 포트 부피가 200 mL로 감소했을 때 증류를 중단했다. 증류 중 포트 온도 범위는 11~21℃였다(흐릿한 포트 용액의 KF는 4.908%인 것으로 확인됨). 다음으로, 2-Me-THF(400 mL, 337.2 g)를 포트에 첨가하였다. 포트 부피가 200 mL로 감소될 때까지 용매를 감압하에 증류시켰다. 증류 중 포트 온도 범위는 31~27℃였다. 증류 종료시 침전물이 형성되었다(포트 상청액의 KF는 0.550%인 것으로 밝혀졌다). 온도를 21℃로 조정하고 묽은 슬러리를 30분 동안 교반하였다. N-헵탄(400 mL, 273.4 g)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 21℃에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고(9 cm Buchner 깔때기, Whatman 정성 1 종이), n-헵탄(2 X 100 mL, 2 X 67 g)으로 앞으로 헹구었다. 습윤 케이크를 일정한 중량(~30 inHg, 20℃, 1시간)으로 건조하여 56.12 g의 표제 화합물을 고체(90.5%)로서 제공하였다.
실시예 8: tert-부틸 N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-N 6 -((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트의 대안적인 제조
Figure pct00125
실시예 4에 따른 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트의 제조를 산업적 대규모 합성을 용이하게 하도록 변형시켰다. 이는 부분적으로 2-MeTHF를 반응 용매로 사용한 후 아세토니트릴로 용매를 교환하고 후속적으로 반응을 다음 단계로 단축함으로써 달성되었다.
(S)-tert-부틸 6-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥사노에이트(화학식 Va)) (대략 49.3 mmol)를 2-MeTHF내의 미정제 용액으로 함유하는 500 mL, 3구 재킷형 반응 플라스크에는 오버헤드 교반기, TC 및 버블러에 대한 질소 유입구가 있는 첨가 깔때기(60 mL)가 장착되어 있다. 교반된 용액을 6℃까지 냉각하였다. 다음으로, 2-클로로에틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (10.9 g, 49.2 mmol)를 한번에 첨가하여 14℃까지 승온시켰다. 용액을 9℃까지 냉각시키고 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(6.70 g, 51.8 mmol)을 2-Me-THF(1.5 g)로 앞으로 헹구면서 첨가 깔때기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 재킷 온도는 1시간 동안 5℃에서 20℃로 증가했다. 온도를 18℃로 조정하고, 아세트산 용액(H2O 중 5중량%, 90 g)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하면서 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 20~22℃에서 15분 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하고 폐기하였다(pH ~5, 102.6 g). 유기상을 Na2CO3 용액(H2O 중 5중량%, 90 g)과 함께 15분 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하고 폐기하였다(pH ~10, 101.3 g). 유기상을 물(90 g)과 함께 15분 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하고 폐기하였다(pH 8~9, 104.1 g). 짙은 유기상을 광택 여과하고(FMI 펌프를 통한 0.2 um 폴리캡 PTFE 멤브레인 필터), 2-Me-THF(2 X 42 g)로 앞으로 헹구었다. 포트 부피가 100 mL(44~32℃의 포트 온도 범위)로 감소될 때까지 용매를 진공 증류시켰다(45℃의 재킷 온도). 아세토니트릴(200 mL, 157.0 g)을 첨가하고 포트 부피가 100 mL(44~28℃의 포트 온도 범위)로 감소될 때까지 용매를 진공 증류시켰다(45℃의 재킷 온도). 온도를 20℃로 조정하였다. 표제 화합물을 함유하는 용액을 다음 단계로 직접 이월시켰다.
실시예 9: tert-부틸 N 6 -((2-아지도에톡시)카르보닐)-N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa))의 대안적인 제조
Figure pct00126
실시예 5에 따른 tert-부틸 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa))의 제조를 변형하여 산업적 대규모 합성을 용이하게 하였다. 이것은 부분적으로 유기상을 MgSO4로 건조하는 것을 건조를 위한 공비 증류로 대체함으로써 달성되었다.
아세토니트릴 중 미정제 용액으로서 tert-부틸 N2-(tert-부톡시카르보닐)-N6-((2-클로로에톡시)카르보닐)-L-라이시네이트 (대략 20.1 g, 49.3 mmol)를 함유하는 500 mL 3구 재킷형 반응 플라스크에는 오버헤드 교반기, 온도 조절기(TC), 첨가 깔때기(60 mL) 및 버블러에 연결된 질소 유입구가 장착되어 있다. 반응기 재킷은 25℃로 설정되었다. 나트륨 아지드(14.4 g, 220 mmol)를 250 mL 삼각 플라스크에서 25℃에서 탈이온수(101 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 용액을 반응기에 한 번에 충전하여, 약간의 흡열(+1℃)을 생성했다. 재킷 온도는 80℃로 설정되었다. 내부 온도가 75℃에 도달하면, 반응물을 (NLT) 20시간 이상 동안 교반하였다. 반응기 재킷은 25℃로 설정되었다. 에틸 아세테이트(120 mL)를 반응기에 채운 후, n-헵탄(60 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병(119.1 g)에 저장했다. 유기 상을 H2O(30 mL)와 함께 반응기에 다시 채웠다. 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 다음 NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병(36.3 g)에 저장했다. 유기상을 H2O(30 mL)와 함께 반응기에 다시 채우고, 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병(36.7 g)에 저장했다. 유기 상을 H2O(30 mL)와 함께 반응기에 다시 채웠다. 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병(35.2 g)에 저장했다. 유기 상을 염수(17.9 g)와 함께 반응기에 다시 채웠다. 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병(21.4 g)에 저장했다. 유기 상을 염수(17.9 g)와 함께 반응기에 다시 채웠다. 혼합물을 NLT 20분 동안 25℃에서 교반하였다. NLT 15분 동안 상을 분리하였다. 더 낮은 수성 상을 제거하고, 무게를 잰 폴리프로필렌 병에 저장했다. (11.51 g). 유기 상을 반응기에 다시 채우고 재킷을 45℃로 설정했다. 다음으로, 용매를 약 100 mL로 스트리핑했다. 1,4-디옥산(200 mL, 207 g)을 반응기에 채우고, 용액을 진공 하에 약 100 mL로 다시 증류시켰다. 갈색 유기상을 광택 여과하고(FMI 펌프를 통한 0.2 μm 폴리캡 PTFE 멤브레인 필터), 1,4-디옥산(2 X 103 g)으로 앞으로 헹구었다. 재킷을 65℃로 설정하고 용매를 약 100 mL로 스트리핑했다. 다음으로 재킷은 25℃로 설정되었다. 표제 화합물을 함유하는 1,4-디옥산 용액을 다음 단계로 직접 이월시켰다.
실시예 10. tert-부틸 N 6 -((2-아지도에톡시)카르보닐)-N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa))의 가속 속도 열량계(ARC) 연구
N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)) 취급의 안전성을 평가하기 위해, 가속 속도 열량계 (ARC) 연구를 수행하였다. ARC 데이터는 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트 (화학식 IIIa))의 형성과 관련된 잠재적인 열 위험에 대한 이해를 제공하며, 이는 20시간의 반응시간에 걸쳐 높은 온도(약 80℃)를 사용하는 것을 포함한다.
실험 목표
ARC 테스트는 대규모 제조 및/또는 운송 중에 일반적으로 직면하는 유사-단열 조건 하에서 화학 시스템에서 임의의 자체-가속 발열 활동 및 가스 생성의 시작을 결정한다. ARC는 데이터를 사용하여 반응 또는 분해의 엔탈피를 결정하고 중요한 공정 단계에서 냉각 또는 교반이 실패할 경우 최대 온도 상승을 찾는다.
ARC 테스트는 상단에서 압력 변환기에 연결된 샘플 폭탄(10 cm3)에서 수행되었다. 샘플은 단열 폭탄 인클로저 내부에 밀봉되었고, 폭탄 인클로저는 장치의 안전 챔버 내에 포함되었다. 열전대는 폭탄의 벽에 위치했다. 단열 인클로저는 두 가지 유형의 히터로 구성된다: (i) 샘플을 시작 온도까지 가열하는 데 사용되는 복사 히터 및 (ii) 단열 환경을 제어하는 데 사용되는 히터. 샘플에서 열 출력이 감지되면, 이 히터는 오븐 온도를 샘플 온도와 정확하게 일치시켜 단열 환경을 유지한다. 매우 정확한 제어 시스템이 반응 질량 온도의 매우 작은 변화를 감지하는 데 사용되므로 단열 제어가 매우 효율적이다. 열량계는 매우 빠른 속도로 분해되거나 폭발하는 물질로 인해 발생할 수 있는 폭탄의 파열을 견딜 수 있는 견고한 챔버 내부에 보관되었다.
결과
"가열-대기-탐색(heat-wait-search)"(HWS) 모드의 ARC에서 테스트가 수행되었다. 여기에는 샘플을 일정한 온도 단계(예를 들어, 10℃)로 가열하고 샘플을 이 온도에서 설정된 기간 동안 평형 상태로 두는 것이 포함되었다. 그런 다음 제어 시스템은 발열 활동으로 인한 약간의 온도 상승을 탐색했다. 탐색 기간 동안 감지된 온도 상승이 0.02 K·분-1 미만이면 발열 활동이 감지될 때까지 주기를 반복하였다. 0.02 K·분-1 초과의 온도 상승률이 감지되면 ARC 제어 시스템이 단열 모드로 전환되었다. 그런 다음 샘플 히터를 사용하여 폭탄 자체와 동일한 온도에서 폭탄 환경을 제어했다.
N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa)의 샘플은 단열 조건 하에 ARC에서 HWS 모드를 사용하여 테스트되었다. 연구를 위한 실험 파라미터는 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure pct00127
시험 동안, 2개의 자체-열 발열이 관찰되었다(표 2 및 3). 주요 발열은 160.5℃의 시작 온도에서 시작되어 압력 상승과 온도 상승으로 이어졌다. 기록된 최대 자체 발열 속도는 211.5℃에서 2.098 K/분인 반면, 최대 압력 속도는 208.5℃에서 2.756 bar/분이었다. 두 발열의 총열은 236.0 J/g으로 비교적 온화했다. 약 380℃에서 압력은 150 bar로 설정된 트립 지점에 도달했으며, 여기서 실험은 강제 종료되어 목표 최종 온도인 400℃에 도달했다.
[표 2]
Figure pct00128
[표 3]
Figure pct00129
자체 발열 및 압력 속도 대 온도 플롯의 플롯이 도 1에 도시되어 있고, 온도 및 압력 대 시간 플롯이 도 2에 도시되어 있다. 도 3에 도시된 앙투안(Antoine) 플롯은 압력이 약 59.7℃, 227.2℃, 307.7℃ 및 379.2℃에서 앙투안 거동에서 벗어남을 보여준다. 35.5 Bar 게이지의 비응축성 가스는 테스트 완료 후 폭탄에 남아 있었고 30.7℃에서 거의 주변 온도까지 냉각되었다.
최대 속도까지의 시간
ARC에서 얻은 테스트 데이터는 샘플의 자체-가속 분해 온도를 추정하는 데 사용할 수 있다(문헌[J. K. Wilberforce, "The Use of the Accelerating Rate Calorimeter to determine the SADT of organic peroxides," Columbia Scientific Industries, Milton Keynes; Harold G. Fisher and David D. Goetz, "Determination of self-accelerating decomposition temperature using the accelerating rate calorimeter," J. Loss Prev . Process Ind ., 1991, Vol 4., 305-316]). 최대 속도까지의 시간(TMR)은 열 폭주 반응에서 반응이 최대 자체-발열 속도 또는 압력 속도에 도달하는 데 필요한 시간의 양으로 정의된다. TMR 데이터는 phi 인자 보정 테스트 데이터에서 추출되었고, -1000/T에 대한 Ln(TMR) 플롯이 생성되었다(도 4).
다음 식은 도 4에서 취하여, 온도의 함수로 최대 속도까지의 시간을 결정할 수 있다:
Figure pct00130
TMR은 배치 온도가 감소함에 따라 증가한다. 측정된 발열은 TMR을 추정하는 데 사용되었다. 결과는 단일 ARC 테스트를 기반으로 하며 상세한 동역학 연구를 기반으로 하지 않으므로, 참조용으로만 제공된다(도 5). 최대 속도까지의 시간의 결과는 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure pct00131
데이터는 본원에 기재된 반응에 따라 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa))를 제조하는 데 상당한 열적 위험이 없음을 입증한다.
실시예 11: N 6 -((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))의 대안적인 제조
Figure pct00132
실시예 6에 따른 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))의 제조를 변형하여 산업적 대규모 합성을 용이하게 하였다. 이는 부분적으로 용액의 pH를 조정하여 표제 화합물의 침전을 개선함으로써 달성되었다.
1,4-디옥산 중 미정제 용액으로서 tert-부틸 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-라이시네이트(화학식 IIIa))(대략 20.4 g, 49.3 mmol)를 함유하는 500 mL 3구 재킷형 반응 플라스크에는 오버헤드 교반기, 온도 조절기(TC), 첨가 깔때기(60 mL) 및 버블러에 연결된 질소 유입구가 장착되어 있다. 반응기 재킷은 10℃로 설정되었다. 내용물 온도가 10.3℃에서 안정되면, 진한 염산(61.2 g, 51 mL, 220 mmol)을 반응기에 1시간에 걸쳐 천천히 충전하였다. 약 + 3 내지 +5℃의 발열이 관찰되었다. 충전하는 동안 내부 온도는 20 ± 5℃ 미만으로 유지되었다. HCl 충전이 완료되면, 재킷 온도를 30분에 걸쳐 45℃까지 올렸다. 용액을 45℃에서 3시간 이상(NLT) 동안 교반하였다. 다음으로 재킷을 1시간 동안 45℃에서 25℃로 낮추었다. 용액을 광택 여과하고(FMI 펌프를 통한 0.2 μm 폴리캡 PTFE 멤브레인 필터), 1,4-디옥산(2 X 103 g)으로 앞으로 헹구었다. 용액을 반응기에 다시 채우고 재킷 온도를 60℃로 설정했다. 용액은 60℃에서 재킷을 사용하여 진공 하에 5 V로 제거되었다. 다음으로 재킷 온도를 10℃로 설정했다. 내용물 온도가 10.4℃에서 안정한 상태에서 수산화암모늄(35 mL)을 반응기에 1시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. + 5 내지 +15℃ 발열이 첨가 속도에 따라 관찰될 수 있다. 내용물 온도는 25℃ 미만으로 유지했다. NH4OH 첨가가 진행됨에 따라 용액이 회백색 슬러리로 변하였다. pH가 8~9에 도달할 때까지 수산화암모늄을 첨가하였다. 첨가가 완료되면 재킷을 5℃로 설정하고 슬러리를 16시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 "미세한" 프릿 깔대기에서 여과하였다. 습윤 케이크를 미리 5℃까지 냉각시킨 H2O로 세척하였다(2 x 30 g). 고체를 커버형 프릿 깔때기에서 12시간 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 하에 25℃에서 72시간 동안 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.22 g, 57%).
실시예 12. 물에서 N 6 -((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신 (화학식 VIa))의 용해도에 대한 pH의 영향
N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))을 추가로 정제하기 위해, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신 (화학식 VIa))의 현탁액 수용액을 제조한 다음, HCl을 첨가하여 용액을 형성하였다. 생성된 용액을 수산화암모늄으로 중화하면 생성물이 재침전되고 용액에 남아 있는 잔류 불순물 물질이 추가로 제거된다. 생성물 수율을 개선하기 위해, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))의 용해도에 대한 pH의 영향을 조사하였다. 간단히 말해서, 이 연구는 물에 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))을 현탁하고, 혼합물을 점진적으로 염기성화하고, pH의 함수로서 상청액의 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))의 양을 결정하는 것을 포함했다.
N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신 (화학식 VIa))(0.95 g)을 물(7.2 g)과 함께 20 mL 유리 섬광 바이알에 채웠다. 생성된 현탁액을 와류 장치에서 60초 동안 완전히 혼합한 다음, 5분 동안 침전시켰다. 상청액의 pH를 4.44에서 측정하고, 분취액을 취하고 HPLC 용리액(H2O:CH3CN 1:1, 0.1% TFA)으로 희석했다. 샘플을 HPLC(컬럼: ACE Excel 3 Super C18, 4.6 × 150 mm, 3.0 μm, 유속: 1.2 mL/분, 상 A: 수중 0.1% TFA, 상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA)을 분석하고, N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa))의 함량은 화학식 VIa 표준의 HPLC 분석을 기반으로 계산하였다.
신틸레이션 바이알의 내용물에 28~30% 수산화암모늄 한 방울을 첨가하여 염기성화하고, 현탁액을 와동시키고, 따라내고, 상청액을 다시 샘플링하여 HPLC로 분석하였다. 이러한 기초화/분석 과정을 5회 더 반복하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure pct00133
HPLC 분석은 pH 4 내지 8에서 N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신(화학식 VIa)의 포화 수용액이 대략 동일한 양의 생성물을 그의 상청액내에 함유함을 보여준다. N6-((2-아지도에톡시)카르보닐)-L-라이신 (화학식 VIa)의 회수는 생성물을 pH 4 내지 10, 예컨대 약 7 내지 8 또는 8 내지 9, 또는 약 8 내지 8.5의 pH에서 침전시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시형태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 여러 변형, 변경, 및 대체가 당업자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실행하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고자 하는 것으로, 이러한 청구범위 내의 방법과 구조 및 그 균등물은 청구범위에 포함된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 명시적으로 포함된다. 포함된 임의의 자료가 본 개시내용의 명시적 내용과 일치하지 않는 경우, 명시적 내용이 우선시된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 VI의 화합물
    [화학식 VI]
    Figure pct00134

    또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 III의 화합물을
    [화학식 III]
    Figure pct00135

    산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산은 인산, 염산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산 중 하나 이상인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 산은 염산인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III의 화합물과 산의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 1,4-디옥산인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 염기를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 중 하나 이상인, 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 염기는 수산화암모늄인, 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기 첨가는 4 내지 10 범위의 pH를 갖는 용액을 제공하는, 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기 첨가는 8 내지 9 범위의 pH를 갖는 용액을 제공하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물인, 방법:
    [화학식 VIa]
    Figure pct00136
    .
  12. 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00137

    하기 화학식 II의 화합물을
    [화학식 II]
    Figure pct00138

    (식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨),
    알칼리 아지드 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    R1가 클로로인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 알칼리 아지드 염이 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드로부터 선택되는, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알칼리 아지드 염이 나트륨 아지드인, 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물과 알칼리 아지드 염의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400, 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 용액은 물을 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이며,
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00139

    화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물인, 방법:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00140
    .
  20. 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 II]
    Figure pct00141

    하기 화학식 I의 화합물을
    [화학식 I]
    Figure pct00142

    하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜:
    [화학식 V]
    Figure pct00143

    화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
    식 중, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서, R1은 동일하며, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    화학식 I 및 화학식 II의 화합물 각각에서 R1은 클로로인, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    화학식 V의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드인, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이고:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00144

    화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물인, 방법:
    [화학식 Va]
    Figure pct00145
    .
  25. 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00146

    하기 화학식 IV의 화합물을
    [화학식 IV]
    Figure pct00147

    N-하이드록시숙신이미드와 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
    식 중, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물 각각에서, R1은 동일하며, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    R1가 클로로인, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물과 N-하이드록시숙신이미드의 반응은 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 술포란, 감마 부티로락톤, 피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리디논, 메틸피롤린, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, PEG400 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 비양성자성 용매를 포함하는 용액내에서 수행되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 비양성자성 용매는 아세토니트릴 또는 2-메틸테트라하이드로푸란인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 용액은 염기를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 염기는 트리알킬아민인, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민인, 방법.
  32. 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    (i)
    Figure pct00148
    를
    Figure pct00149
    와 반응시켜
    Figure pct00150
    를 형성하는 단계;
    (ii)
    Figure pct00151
    를
    Figure pct00152
    와 반응시켜
    Figure pct00153
    를 형성하는 단계;
    (iii)
    Figure pct00154
    를 NaN3과 반응시켜
    Figure pct00155
    를 형성하는 단계; 및
    (iv)
    Figure pct00156
    를 HCl과 반응시켜
    Figure pct00157
    또는 이의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  33. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00158

    (식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨).
  34. 제33항에 있어서,
    R1가 클로로인, 화합물.
  35. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00159

    (식 중, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨).
  36. 제35항에 있어서,
    R1가 클로로인, 화합물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00160
    .
  38. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00161
    .
  39. 제38항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물인, 화합물:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00162
    .
  40. 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00163

    (식 중,
    R3은 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되고;
    R4는 -OR6, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R5는 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택됨).
  41. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00164

    (식 중,
    R7은 -OR9, -CF3, -CH2C6-C12아릴, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R8은 -CH2C6-C12아릴 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9는 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, 및 -CH2C6-C12 아릴로부터 선택됨).
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