JPH01316391A

JPH01316391A - ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤の製造に用いるケトホスホネート中間体の製造法

Info

Publication number: JPH01316391A
Application number: JP1107116A
Authority: JP
Inventors: Donald S Karanewsky; ドナルド・エス・カラニュースキー
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1989-04-26
Publication date: 1989-12-21
Also published as: EP0340007A3; EP0340007A2; US4804770A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はＨＭＧ−ＣｏＡ’Ｊダクターゼ抑制剤の製造に
用いるケトホスホネート中間体の製造法、更に詳しくは
、エナンチオマー的に均質状態の該ケトホスホネートを
高収率でかつ大規模にて製造しうる方法に関する。

ヒースコックのＪＡＣＫ、１０７．３７３１頁（１９８
”５年）およびＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３０．１
８５８頁（１９８７年）に、コンパクチン（ｃｏｍｐａ
ｃ−ｔｉｎ）の全合成に用いられる、式：のケトホスホ
ネートの製造法が開示されている。

この製造法は、式：％式％〔式中、Ｂの場合、Ｒ工は−Ｏ３ｉ　（ＣＨ３）２−　
ｔ　−Ｃ４Ｈ９、Ｒ２はＨ；およびＣの場合、Ｒ１はＨ
％Ｒ２は−Ｏ３＋　（ＣＨ３）２−　ｔ　−Ｃ４Ｈｇ　
である］のジエステル混合物をＨＰＬＣで分離し、次い
で異性体（Ｂ）を５段階でケトホスホネート（Ａ）に変
換し、その全収率３４％を得るものである。すなわち、
異性体ＣＢ）および（Ｃ）のＨＰＬＣ分離が困難なため
、この方法では、比較的に少量の、たとえば０．５ｙ以
下のケトホスホネーｔ４Ａ］Ｌか製造することができな
い。

本発明は、エナンチオマー的に均質状態の式：〒Ｈ３／Ｈ３のケトホスホネートの製造法を提供するものであり、該
製造法は、式：の無水物を弱塩基（たとえばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど
の有機塩基）および不活性有機溶媒（たとえばトルエン
またはキシレン）の存在下、低温にて式：のＳ−α−メチルベンジルアミンと反応させて、無水物
Ｃｍ）のジアステレオ選択的開環を行い、式のアミド混
合物を形成し、たとえば分別結晶法でアミド（ｒＶＡ）
　（上記無水物［ＩＩ）から高収量で得られる）とアミ
ド［１ＶＢ）を分離し、次いでこの所望アミド［ＩＶＡ
）をエナンチオマー的に均質なケトホスホネートＣＩ）
に変換することから成る。アミド（［ＶＡ）のケトホス
ホネート〔工〕への変換は以下の手順に従って行うこと
ができる。すなわち、アミド［：ＩＶＡ］をＫＨＣＯ３
などの弱無機塩基、およびジメチルホルムアミドなどの
不活性有機溶媒の存在下、アルキルハライド（たとえば
ヨウ化メチル）と反応させて、エステル化を行い、式：
のアミドエステルを形成する。アミドエステル〔Ｖ〕を
、低温度に維持した四塩化炭素などの乾燥有機溶剤の溶
液とし、アルゴンなどの不活性雰囲気下、無水酢酸ナト
リウムを存在させて四酸化二窒素で処理し、対応Ｎ−ニ
トロソアミドを形成し、これをジオキサンなどの不活性
溶媒中で加熱すると、ホワイト（Ｗｈｉｔｅ　）転移を
起こしてＮ２　を除去し、同時に式：％式％の酸化合物およびその対応２−メチルベンジルエステル
の混合物が形成される。この混合物をパラジウム／活性
炭などの水素添加触媒の存在下、水素で処理して、２−
メチルベンジルエステルヲ酸化合物［ＶＩ）に変換する
。次いで酸化合物［ＶＩ）をアルゴンなどの不活性雰囲
気下、低温にて、テトラヒドロフランなどの不活性有機
溶媒中、ジメチルメチルホスホネートのアニオン（ジメ
チルメチルホスホネートをｎ−ブチルリチウムで処理し
て形成する）で゛処理して、ケトホスホネート〔工〕に
変換する。また得られる酸化合物は、ジアゾメタン／エ
チルエーテルの処理によっても、ケトホスホネート［Ｉ
）に変換される。

なお、出発物質の無水物［ＩＩ）は、ＪＯＣ，４９，３
６５７頁（１９８４年）に記載の方法に従つて製造する
ことができる。すなわち、乾燥塩化メチレンおよびｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド中のイミダゾールの溶液
を、塩化メチレン中のジエチル３−ヒドロキシグルタレ
ートの溶液で処理して、式ニアＨ３ ■〕のメタノール溶液をアルゴンなどの不活性雰囲気下
、水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理して、対応シナ
ｌ−ＩＪウム塩を形成し、これをベンゼンに懸濁し、無
水酢酸で処理し、アルゴン下で還流して無水物〔■〕を
形成する。

本発明方法の実施に際し、上記Ｓ−α−メチルベンジル
アミン［Ｔ［Ｉ）と無水物ＣＩ［］のモル比は通常、約
１：１〜２：１、好ましくは約ｌ：１〜１．１：１の範
囲で採用する。この両成分（ｎ）と（ＩＩＩ）の反応は
、約−１００〜０℃、好ましくは約−１００〜−７８℃
の範囲で行う。

アミドエステル〔■〕をＮ−ニトロソアミド、次いで酸
化合物［ＶＩ）に変換する場合、四酸化二窒素とアミド
エステル（Ｖｌのモル比は通常、約１：１〜１０：１、
好ましくは約１：１〜３：１の範囲で採用する。両成分
の反応は、約−２５〜Ｏ℃、好ましくは−１０−０℃の
低温で行う。

酸化合物〔■〕をジメチルメチルホスホネートのアニオ
ンと反応させる場合、ジメチルメチルホスホネートのア
ニオンと酸化合物〔■〕のモル比は約５：１〜３：１、
好ましくは約３．５：１〜３：１の範囲、および温度は
約−１００〜−５０℃、好ましくは約−１００〜−７８
℃の範囲で採用する。

このようにして得られるケトホスホネート［）は、コレ
ステロール生合成の抑制に用いられている、コンパクチ
ン（ＪＡＣ３，１０７，３７３１頁（１９８５年））、
メビノリン（ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ　）の合成や、７−置
換−（３，５−ジヒドロキシ）−ヘプト−６−エノン酸
および７−置換−（３，５−ジヒドロキシ）−へブタン
酸ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤の製造に中間体き
して有用である。

かかるコレステロール生合成の抑制剤の他の具体例は、
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．３４７頁（１
９８５年）、同封、１５９頁（１９８６年）、同ｌ且、
１７０頁（１９８６年）、同２９．８５２頁（１９８６
年）および同３０．１８５８頁（１９８７年）に開示さ
れている。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１（Ｒ）　−６−（ジメトキシホスフィニル）−３−［（
（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕
−５−オキソヘキサン酸メチルエステルの製造ニーＡ、３−（［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ〕ペンタンジ酸ジエチルエステル（ＪＯＣ，
４９，３６５７頁（１９８４年）参照〕乾燥ＣＨ２Ｃｆｆ２　（３００ｍＱ）中のイミダゾール
（４０，８５ｇ、６００ミリモル）の溶液に、乾燥ＣＨ
２ｃｇ２（１００ｍＱ　）中のｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（４５，２，９１３００ミリモル〕の溶液を
滴下する。１５分後溶液に、ＣＨ２Ｃｇ２　（１００ｍ
１２）中のジエチル３−ヒドロキシグルタレート（４０
，８，９，２００ミリモル）の溶液を４０分にわたって
滴下して処理する。アルゴン下室温で１８時間撹拌後、
混合物を水および飽和Ｎａ（Ｊ’温溶液洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、蒸発する。粗生成物（７３，０４，７
）をメルク（Ｍｅｒｃｋ　）シリカゲル（４０００ｍＱ
）にて、エチルエーテル／ヘキサン（１：９）で溶離す
るクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（６５ｇ
以下、理論量６３．６，９’）を無色油状物で得る。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１　：　１　）、Ｒ。

＝０．４６（標記化合物のＲｆ　＝０．２０）Ｃ−ＮＭ
Ｒ（１５ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）　：　５．０２ｐｐ
ｍ、１４．００．１７．７７．２５．５０．４２．５１
．６０．２４，６６．２８．１７０．７８８．４−（Ｃ
（ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンメタノール（２００ｍｆｆｉ）中の上記Ａシリルエーテ
ル（理論量６３．６ｇ、２００　ミＩＪモル）の溶液を
、ＮａＯＨペレット（１６゜０！ｑ１４００ミリモル）
で処理し、アルゴン下室温で１８時間撹拌する。黄濁溶
液を蒸発乾固し、減圧乾燥してジナトリウム塩を淡黄色
固体で得る。シナｌ−ＩＪウム塩（４２，１，ｐ）をベ
ンゼン（４００ｍｆｆ）に懸濁し、無水酢酸（２００ｍ
Ｑ）で処理し、アルゴン下１．５時間還流する。褐色混
合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと半飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液間に分配する。有機相を半飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０
３溶液および飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、蒸発して粗標記無水物を褐色固体で得る。こ
の粗生成物をエチルエーテルに溶かし、ダルコ（Ｄａｒ
ｃｏ、　　３　ｊ７　）で処理し、セライト（Ｃｅ１ｉ
ｔｅ　）でシｊ過し、蒸発する。

結晶残渣を冷ヘキサンでトリチュレートシテ、純粋な標
記無水物を白色板状粉で得る（３３．２６，９、ジエチ
ル３−ヒドロキシグルタレートからの全収率６８％）。

ｍ、ｐ、　７７〜７８℃。

Ｃ１Ｃ１３−Ｎ　（１５ＭＨｚ、　ＣＤ（Ｊ’３　）　
：　５．２２ｐｐｍ、　　１７．６４　　、　２５．３
１　　、　３８．８８　　、　６１．８７．１６５．２
６Ｃ，（３５，１’５）−３−［［：（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル〕オキシ）−５−（（１−フェ
ニルエチル）アミノコ−５−オキンペンタン酸乾燥トルエン（１２０ｍ（り中の上記Ｂ無水物（７，３
２，７，３０，０ミリモル）の溶液を、アルゴン下−７
８℃（ドライアイス／エタノール）に冷却する（わずか
な無水物が析出）。この混合物にＥｔ３Ｎ　（４，２ｍ
ｌ１．３０．０ミリモル）、次いでＳ−α−メチルベン
ジルアミン（４，２ｍＱ、　３２．６ミリモル）を滴下
する。−７８℃で４．５時間撹拌後、冷却浴を除き、混
合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。混合物を酢酸
エチル（１００ｍＪりとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　
）　（５０ｍ＜り　／　５％ＫＨＳＯ４（１７５ｍｆｆ
１　）間に分配する。有機相を５％　Ｋ　ＨＳ　Ｏ４お
よび飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、蒸発して粗標記酸化合物を白色半固体で得る。この粗
生成物の２５１１１ｇ試料をＣＨ２Ｎ２でエステル化し
て、Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤ３　ＣＮ　　
）で測定した（　３３．１’　Ｓ）と（３Ｒ，１’Ｓ　
）のメチルエステル混合物（７９：２１）を得る。

ＴＬＣ（エチルエーテル／ヘキサン−２：１）、Ｒｆ　
＝０．３７（主要、３３．１’Ｓ）、０．２９（少蛍、
３Ｒ，１’Ｓ）。

”Ｈ−ＮＭＲ（３ｓ、１’Ｓ）：δ０．０８　ｐｐｍ（
３Ｈ、Ｓ）、０．１０（３Ｈ，Ｓ）、０．８６（９Ｈ，
Ｓ）。’Ｈ−ＮＭＲ（３Ｒ，１’Ｓ）：δ０．０３　ｐ
ｐｍ（３Ｈ，Ｓ）、０．０６（３Ｈ，Ｓ）、０．７９（
９Ｈ。

Ｓ）粗酸化合物を冷エチルエーテルでトリチュレートして、
（３Ｓ、１’５）−３−［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ］−５−Ｃ（１−フェニルエチ
ル）アミン〕−５−オキソペンタン酸（８，１６０ｇ、
７４．５％）を白色結晶で得、これをＣＨ２Ｎセ゛でエ
ステノー化すると、３Ｒ，１’Ｓ−異性体の痕跡量が見
られた。母液を蒸発して、２．７５６．！；’の３Ｒ，
１’Ｓ−異性体を粘稠油状物で得る。

上記実験を正確な手頃で繰返し、（３Ｓ、１’５）−３
−〔［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ）−５−［（１−７・エニルエチル）アミノコ−５
−オキソペンタン酸（８，２７５，＠。

７６％）および（３Ｒ，１′５）−３−ＣＣ（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−５−（（
，１−フェニルエチル）７ミ／）−５−ｔキソペンタン
酸（２，６５４ｇ）を得る。２バツチの結晶異性体をコ
ンバインしくトータル１６．４３５ｇ）、酢酸エチル／
ヘキサンより再結晶して、純粋な（３３，１’Ｓ）−３
−（［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オ
キシ］−５−（（１−フェニルエチル）アミン〕−５−
オキソペンタン酸（１５，７９０，９，７２％）を白色
板状粉で得る。ｍ、ｐ、　１７５．５〜１７６．５℃、
〔αＩＤ　＝　　ｓ　ｓ、４゜（ｃ＝１．０２、ＣＨ３
０Ｈ〕。この再結晶物をＣＨ２Ｎ２　でエステル化する
ことにより、ＴＬＣまたは２７０　ＭＨｚ−ＮＭＲで３
　Ｒ、Ｉ’ｓ−異性体の存在は全く見られなかった。

Ｄ、　　（３３，１’Ｓ　）　−３−Ｃ［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ）−５−［（１
−フェニルエチル）アミン〕−５−オキソペンタン酸メ
チルエステル乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　（５０ｍＱ）
中の上記Ｃ酸化合物（１５，３６５ｇ、４２．１ミリモ
ル）ノ溶液を、Ｋ　ＨＣ０９粉末（６，３０ｇ、６３．
０ミリモル）およびヨウ化メチル（３，９０ｎｄ！、６
２．６ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で１８時間
撹拌する。次いで混合物を酢酸エチル（２５０ｍｆｆｉ
）とＮ２０（１５０ｒｎＱ　）間に分配し、有機相をＮ
２０（７５ｒｎＱ　Ｘ　３　）および飽和ＮａＣ１溶液
で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して粗標記アミ
ドエステルを無色油状物で得る（１６．５６，９、理論
量１５．９５ｇ）。ＴＬＣ（エチルエーテル／ヘキサン
＝２：１）、シングルスポットＲｆ＝０．３７゜Ｅ、　
　３−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
〕オキシ〕ペンタンジ酸モノメチルエステルアルゴン下Ｏ℃（水浴）で乾燥ＣＣＩ！４　（１００ｍ
Ｑ　）中の上記り粗アミドエステル（１６，５６ｇ、理
論量１５．９５，７．４２．１ミリモル）の溶液に無水
酢酸ナトリウム（１０，５ｆｉ、１２８ミリモル）を懸
澗せしめ、これ＋ｃ　７．　ｓ　Ｍ　−Ｎ２Ｏ４／ＣＣ
＃４　（７５ｍＱ、、Ｎ２Ｏ４をＣＣｌ４に０℃で通し
て製造、濃度はヨード分析で測定）を２０ｍＱ以下の少
量つっで加えて処理する。０℃で３時間撹拌後、冷混合
物をＣＨ２Ｃβ２と氷水間に分配する。有機相をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥し、室温で蒸発して粗Ｎ−ニトロソアミ
ドを明黄色油状物で得る。ＴＬＣ（エチルエーテル／ヘ
キサン−２：　１　）　、　Ｒ（＝０．７９゜粗Ｎ−ニ
トロソアミドを直ちにジオキサン（１００ｍ１２）に溶
かし、アルゴン下６５〜７５℃（浴温）に２．５時間加
熱する。激しいＮ２発生が見られ、かつ溶液の黄色は徐
々に消えてゆき、はぼ無色となる。溶液を蒸発して、標
記酸化合物とその対応α−メチルベンジルエステルの混
合物（１：１以下）を得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃβ２
　／ヘキサン−３：１）、Ｒ４（酸化合物）−０，０５
、Ｒｆ（エステル）＝０．３７（Ｎ−ニトロソアミドの
Ｒ（＝０．５６）。

標記酸化合物とそのα−メチルベンジルエステルの混合
物をＣＨ３０Ｈ（１００ｍＱ）に溶かし、２０％Ｐｄ（
ＯＨ）２／Ｃ（１，０，！ｉ’　）で処理し、Ｈ２雰囲
気（バルーン）下で２時間撹拌する。混合物をセライト
でｆ過し、蒸発乾固して粗標記酸化合物を無色油状物で
得（１１，６ｇ、１００％）、これを冷凍機で固化せし
める。ＴＬＣ（ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ（１２−１：　９
　）　、Ｒｆ　”０．５１゜Ｆ、（Ｒ）−６−（ジメト
キシホスフィニル）−３−［（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ〕−５−オキンヘキサン酸
メチルエステル乾１ＴＨＦ　（２００ｍｌり中のジメチルメチルホスホ
ネート（１８，８，９，１５２ミリモル）の溶液にアル
ゴン下−７８℃で、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘ
キサン（９２ｍＬ１４７ミリモル）を注射器で１０分に
わたって加える。得られる混合物を一７８℃で４５分間
撹拌し、その間白色沈殿が起る。得られる溶液に、ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌり中の上記Ｅ粗酸化合物（１１，６！ｉ、
４２ミリモル）の溶液を１５分以内にわたって滴下する
。得られる混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次いで飽
和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｅ）を滴下して反応を抑える
。混合物を室温まで加温し、酢酸エチルと５％ＫＨ８Ｏ
４間に分配する。有機相を飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して粗ケトホスホネートを
無色油状物で得る。ＴＬＣ（ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｊ？
２　＝　１　＋　９　）、Ｒ（＝　０．４４　（上記Ｅ
酸化合物のＲ，−ｏ、ｓ　１　）。

エチルエーテル（７５ｍｆｆｉ）中の上記粗酸化合物の
溶液に０℃（水浴）で、ＣＨ２Ｎ２／エチルエーテル［
１５，０，９の１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ
グアニジン（ＭＮＮＧ　）、５０ｍ（！の４０％ＫＯＨ
／１５０ｍＱのエチルエーテルから製造〕を、過剰ＣＨ
２Ｎ２の黄色が持続するまで少量づつ加えて処理する。

酢酸を加え、過剰のＣＨ２Ｎ２を排出し、溶液を蒸発乾
固する。粗メチルエステルをウオットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ　）　Ｌ　Ｐ　Ｓ　−１シリカゲル（１５０ｇ）に
て、アセトン／ヘキサン（２：８）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、純粋な標記ケトホスホ
ネート（１０，５２１ｙ、上記Ｃ酸化合物からの全収率
６５％）を淡黄色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（アセトン
／ヘキサン＝４　：　６　）、Ｒｆ＝０．３１゜’Ｈ−
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：０．０ｐｐｍ（
６Ｈ、Ｓ　）、０．７８（９Ｉ（、Ｓ）、２．３３（Ｉ
Ｈ，ｑ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、２．４８（ＬＨ、ｑ　、
Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，７重）、３．０
６（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝２３Ｈｚ）、３．５６（３Ｈ、Ｓ
　）、３．６４（６Ｈ，ｄ　、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．４
６（１）ｒ、４重、Ｊ＝５〜６Ｈｚ）。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims

【特許請求の範囲】１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の無水物をＳ−α−メチルベンジルアミンと反応させて
アミド混合物を形成し、該混合物から式：▲数式、化学
式、表等があります▼ のアミドを分離し、該アミドを塩基の存在下アルキルハ
ライドと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の対応アミドエステルを形成し、該アミドエステルを四
酸化二窒素で処理し、得られるＮ−ニトロソアミドを加
熱し、次いで生成物を触媒の存在下水素で処理して、式
： ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸化合物を形成し、該酸化合物をジメチルメチルホス
ホネートおよびｎ−ブチルリチウムで処理して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のケトホスホネートを得ることを特徴とするケトホスホ
ネートの製造法。２、無水物とＳ−α−メチルベンジルアミンの反応を弱
塩基および不活性有機溶媒の存在下で行う請求項第１項
記載の製造法。３、無水物とＳ−α−メチルベンジルアミンを、約−１
００〜０℃の低温度で反応させる請求項第２項記載の製
造法。４、アミドのエステル化に用いるアルキルハライドがヨ
ウ化メチルで、このエステル化を弱塩基および不活性有
機溶媒の存在下で行う請求項第１項記載の製造法。５、アミドエステルと四酸化二窒素の反応を無水酢酸ナ
トリウムの存在下で行つて、対応Ｎ−ニトロソアミドを
形成し、該Ｎ−ニトロソアミドをジオキサンに溶かし、
不活性雰囲気下で加熱してＮ＿２を除去し、同時に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸化合物およびその対応α−メチルベンジルエステル
の混合物を形成する請求項第１項記載の製造法。６、形成した酸化合物とその対応α−メチルベンジルエ
ステルの混合物を、水素添加触媒の存在下水素で処理し
て、酸化合物を形成する工程を包含する請求項第５項記
載の製造法。７、形成した酸化合物を約−１００〜−５０℃の低温度
にてジメチルメチルホスホネートおよびｎ−ブチルリチ
ウムで処理する請求項第６項記載の製造法。