CN101759630B - N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，以3-羟基-4-甲基吡啶和苄氯为起始原料，包括以下步骤：1)将3-羟基-4-甲基吡啶加入到反应溶剂I中，室温下滴加苄氯和反应溶剂I的混合液，升温至回流；2)在碱性水溶液中加入步骤1)所得的3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐和还原剂，然后升温至回流；3)将步骤2)所得的N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶加入到反应溶剂II中，滴加CrO 3溶液和浓硫酸，室温下反应，得N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。该合成方法具有总收率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法。
背景技术
N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮是重要的化工原料，广泛应用于医药行业，是合成新型蛋白酪氨酸激酶JAK3抑制剂CP-690550的重要中间体，其结构式为式1：
式1
文献报道的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成主要是先合成其中间产物N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(其结构如式2所示)，而后经硼氢化和氧化反应(Tetrahedron 1970，26，5519-5527)得到N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
式2
关于N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的制备主要报道了三种方法：
文献J.Am.Chem.Soc.1985，107，1768-1769报道了以异戊二烯和苄胺为原料的Diels-Alder反应制备N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶。但该方法反应时间长，完全反应需要7-10天，并且产品难以和过量的原料苄胺进行分离。反应式如下：
文献Org.Process Res.Dev.2003，7，115-120综述了另外两种N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的制备方法，其一反应式是：
该方法存在的问题是收率低，只有45％左右，并且该步反应中应用到甲基锂，反应操作过程要求比较苛刻，且存在一定的危险性。
另外一种反应式是：
该方法与上述两种方法相比较，其操作过程简便，后处理简单。
合成的N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶需经硼氢化和氧化反应才能得到N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮，Org.Process Res.Dev.2003，7，115-120报道的方法为：
该过程中第一步反应中应用到硼烷，反应操作过程要求比较严格，且在后处理的时候如果处理不当，会导致副产增多，降低收率；最后一步氧化反应操作过程复杂，后处理比较烦琐，而且由原料合成N-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶再到合成N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的总收率比较低，一般低于30％。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种总收率高，能简化操作过程和后处理过程的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，以3-羟基-4-甲基吡啶和苄氯为起始原料，包括以下步骤：
1)、3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的制备：
将3-羟基-4-甲基吡啶加入到反应溶剂I中，室温下滴加入苄氯和反应溶剂I的混合液，然后加热升温至回流，直至TLC检测至反应完全后停止加热；苄氯与3-羟基-4-甲基吡啶的摩尔比为1.05～1.4∶1，
所得反应产物减压蒸除7/10～9/10的反应溶剂I后，加入结晶用溶剂，在室温下搅拌，所析出的固体干燥后，得3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐；
2)、N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶的制备：
在碱性水溶液中加入3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐和还原剂，然后加热升温至回流；回流反应10～14小时，补加还原剂，接着继续回流反应，直至TLC检测至反应完全后停止加热；所述第一次还原剂与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为3～3.5∶1，补加的还原剂与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为1～1.6∶1，碱性水溶液中的碱与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为1～10∶1(较优摩尔比为5～8∶1)；
所得反应液经萃取、洗涤、干燥，得N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶；
3)、N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的制备
将N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶加入到反应溶剂II中，0℃～10℃先后滴加CrO3溶液和浓硫酸，室温下反应，直至TLC检测至反应完全；CrO3与N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶的摩尔比为1.05～1.6∶1；浓硫酸与CrO3摩尔比为5～7∶1；
所得反应液冷却后加入作为缓冲液的柠檬酸三钠水溶液，再用碱性水溶液调节PH＝6.8～7.2；接着经萃取、洗涤、干燥，得N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的改进：步骤2)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂。
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的进一步改进：步骤1)中，反应溶剂I为极性非质子溶剂，例如为1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈；结晶用溶剂为乙酸乙酯、丙酮或甲基异丁酮。
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的进一步改进：步骤2)中，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液，碱性水溶液中碱的浓度为0.4～4.0mol/L。步骤2)中，所得反应液经乙酸乙酯萃取，所得有机层再分别用水和饱和食盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯；得N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶；
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的进一步改进：步骤3)中的反应溶剂II为丙酮或甲基异丁酮；调节PH所用的碱性水溶液的质量浓度为10％～40％；柠檬酸三钠与CrO3摩尔比为1～1.5∶1。柠檬酸三钠还有一个作用是抗凝剂，如果不加，体系内就会产生絮状物。
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的进一步改进：步骤3)中于0℃～10℃先滴加酸性的CrO3溶液，酸性的CrO3溶液为CrO3溶液中加入醋酸而得。
作为本发明的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法的进一步改进：步骤3)用乙酸乙酯萃取，所得有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥、蒸除溶剂，最终得N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
本发明方法的反应式如下：
在本发明的步骤1)中，苄氯与3-羟基-4-甲基吡啶的优选摩尔比为1.2∶1；优选反应溶剂I为乙腈，优选结晶用溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的步骤2)中，碱性水溶液的优选浓度2.0～3.2mol/L；
在本发明的步骤2)中，优选的还原剂为硼氢化钠，优选反应溶剂II为丙酮，优选CrO3与N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶的摩尔比为1.5∶1。
采用本发明方法制得的产品经电喷雾质谱(ESI-MS)和核磁共振氢谱和碳谱，确定为N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。该方法总收率高，达到89.96％，成本低，且操作过程简便，后处理简单，不用纯化。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1、一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，以3-羟基-4-甲基吡啶和苄氯为起始原料，依次进行以下步骤：
1)3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐(化合物1)的合成
将6.0g(0.055mol)3-羟基-4-甲基吡啶加入到80ml乙腈中，室温下滴加入苄氯的乙腈溶液(8.5g(0.067mol)苄氯溶于10ml乙腈中)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌15分钟，然后加热升温至回流，加热过程中，反应体系逐渐变为均一体系，回流反应过夜，反应过程TLC检测(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)；反应完全后，冷却至室温，减压蒸除4/5的乙腈，剩余物加入100ml乙酸乙酯，在室温下搅拌过夜，有大量的固体析出，过滤、干燥，最终得粉红色固体产物(化合物1)12.3g，收率：94.91％，纯度：98.78％。
所得化合物1经核磁共振氢谱和碳谱确认其结构。化合物1为3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.43(s，1H)，8.66(d，J＝4Hz，2H)，7.86(d，J＝4Hz，1H)，7.37～7.47(m，5H)，5.77(s，2H)，2.32(s，3H)；
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2)N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶(化合物2)的合成
将1.02g(4.33mmol)3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐加入到10ml摩尔浓度为3.2mol/L氢氧化钠水溶液中，在室温下继续搅拌10分钟，使其完全溶解，并在室温下在15分钟内，分批加入0.53g(13.95mmol)NaBH4，加入完毕后，在室温下继续搅拌10分钟，然后加热升温至回流，回流反应12小时，然后再补加0.26g(6.97mmol)NaBH4，继续回流反应12小时，反应过程TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)。
反应完全后，冷却至室温，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，有机层(位于上层)用15ml水和15ml饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，最终得浅黄色油状物0.86g，收率：96.72％，纯度：98.02％，产品经电喷雾质谱确定其分子式。ESI：m/z＝206.1[M+1]+，分子量205与目标化合物2(N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶)分子量一致。
3)N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮(化合物3)的合成
将6.38g(31.07mmol)N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶加入到60ml丙酮中，室温下搅拌10分钟，在0℃～5℃下滴加CrO3的溶液(4.66g(46.59mmol)CrO3溶解于11ml水和16ml乙酸的混合溶液中)，滴加完毕后，在此条件下搅拌20分钟，在冰水浴冷却下，滴加16ml浓硫酸，滴加过程中，温度要控制在10℃以下，滴加完毕后，在此条件下搅拌1小时，然后在室温下继续反应1小时，反应过程中TLC跟踪反应(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)。
反应完全后，冷却下加入柠檬酸三钠的水溶液(14.3g柠檬酸三钠溶解于32ml水中)，搅拌20分钟，冷却下，滴加20％氢氧化钠水溶液，调PH＝6.9～7.1，过程中温度要控制在20℃以下。
然后分别用150ml乙酸乙酯分萃取3次，有机层(位于上层)分别用100ml水和100ml饱和食盐水各洗涤3次，无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯，最终得浅黄色油状物6.22g，收率：98％，纯度：97.27％，产品经电喷雾质谱确定其分子式。ESI：m/z＝204.1[M+1]+，分子量203与目标化合物3分子量一致。
所得产品化合物3又经核磁共振氢谱和碳谱确认其结构式。化合物3为N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22～7.32(m，5H)，3.55(d，J＝4Hz，2H)，3.21(dd，J＝12Hz，1H)，2.88～2.94(m，1H)，2.77(d，J＝12Hz，1H)，2.43(t，J＝8Hz，1H)，2.27～2.35(m，1H)，1.98～2.04(m，1H)，1.57～1.67(m，1H)，1.07(d，J＝8Hz，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ208.34，137.32，129.02，128.34，127.32，77.50，76.87，64.12，62.57，51.92，42.92，32.89，14.17.
总收率为89.96％。
实施例2、一种N-苄基4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，
步骤1)中：将苄氯与3-羟基-4-甲基吡啶的摩尔比调整为1.05∶1(苄氯的加入量为7.4g(0.058mol))，其它操作同实施例1，得到第一步目标产物化合物1的收率为90.84％，纯度：95.36％。
步骤2)和步骤3)同实施例1；总收率为86.1％。
实施例3、一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，
步骤1)中：
反应溶剂I选用四氢呋喃(即替代实施例1中的乙腈)，其它操作同实施例1，得到第一步目标产物化合物1的收率为88.42％，纯度：94.55％。
步骤2)和步骤3)同实施例1；总收率为83.8％。
实施例4、一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，
步骤1)中：
反应溶剂I选用1，4-二氧六环(即替代实施例1中的乙腈)，其它操作同实施例1，得到第一步目标产物化合物1的收率为91.44％，纯度：95.81％。
步骤2)和步骤3)同实施例1；总收率为86.67％。
实施例5、一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，
步骤1)同实施例1。
步骤2)中：用摩尔浓度4.3mol/L的氢氧化钠水溶液替代3.2mol/L的氢氧化钠水溶液，其它操作同实施例1，得到第二步目标产物化合物2的收率为80.53％，纯度：85.03％。
步骤3)同实施例1。
总收率为74.9％。
实施例6、一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，
步骤1)和步骤2)同实施例1。
步骤3)中，将CrO3与化合物2的摩尔比调整为1.2∶1(CrO3的加入量为3.73g(37.28mmol))，其它操作同实施例1，得到第三步目标产物化合物3的收率为91.5％，纯度：95.02％。
总收率为84％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是以3-羟基-4-甲基吡啶和苄氯为起始原料，包括以下步骤：
1)、3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的制备：
将3-羟基-4-甲基吡啶加入到反应溶剂I中，室温下滴加入苄氯和反应溶剂I的混合液，然后加热升温至回流，直至TLC检测至反应完全后停止加热；苄氯与3-羟基-4-甲基吡啶的摩尔比为1.05～1.4∶1，
所得反应产物减压蒸除7/10～9/10的反应溶剂I后，加入结晶用溶剂，在室温下搅拌，所析出的固体干燥后，得3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐；
2)、N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶的制备：
在碱性水溶液中加入3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐和还原剂，然后加热升温至回流；回流反应10～14小时，补加还原剂，接着继续回流反应，直至TLC检测至反应完全后停止加热；所述第一次还原剂与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为3～3.5∶1，补加的还原剂与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为1～1.6∶1，碱性水溶液中的碱与3-羟基-4-甲基吡啶的苄氯盐的摩尔比为1～10∶1；
所得反应液经萃取、洗涤、干燥，得N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶；
3)、N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的制备
将N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶加入到反应溶剂II中，0℃～10℃先后滴加CrO3溶液和浓硫酸，室温下反应，直至TLC检测至反应完全；CrO3与N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶的摩尔比为1.05～1.6∶1；浓硫酸与CrO3摩尔比为5～7∶1；
所得反应液冷却后加入作为缓冲液的柠檬酸三钠水溶液，再用碱性水溶液调节pH＝6.8～7.2；接着经萃取、洗涤、干燥，得N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
2.根据权利要求1所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤2)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
3.根据权利要求2所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤1)中，反应溶剂I为极性非质子溶剂，结晶用溶剂为乙酸乙酯、丙酮或甲基异丁酮。
4.根据权利要求3所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述极性非质子溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求4所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤2)中，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液，碱性水溶液中碱的浓度为0.4～4.0mol/L。
6.根据权利要求5所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤2)中，所得反应液经乙酸乙酯萃取，所得有机层再分别用水和饱和食盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥、蒸除乙酸乙酯；得N-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶。
7.根据权利要求6所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤3)中的反应溶剂II为丙酮或甲基异丁酮；调节pH所用的碱性水溶液的质量浓度为10％～40％。
8.根据权利要求7所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤3)中柠檬酸三钠与CrO3摩尔比为1～1.5∶1。
9.根据权利要求8所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤3)中于0℃～10℃先滴加酸性的CrO3溶液，所述酸性的CrO3溶液为CrO3溶液中加入醋酸而得。
10.根据权利要求9所述的N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮的合成方法，其特征是：所述步骤3)用乙酸乙酯萃取，所得有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥、蒸除溶剂，最终得N-苄基-4-甲基-3-哌啶酮。
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| M. A. Iorio et al.Synthesis and conformational study of some diastereoisomeric 4-methyl-3-phenyl-3-piperidinols and related esters.《Tetrahedron》.1970,第26卷(第23期),第5519-5527页. * |
| Robert E. Lyle et al.Hydrates of 1-Methyl-3- and -4-piperidone Hydrochlorides.《the Journal of Organic Chemistry》.1959,第24卷(第3期),第342-345页. |
| Robert E. Lyle et al.Hydrates of 1-Methyl-3- and-4-piperidone Hydrochlorides.《the Journal of Organic Chemistry》.1959,第24卷(第3期),第342-345页. * |
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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