CN117510322A - 一种4-（4-氟苯基）-4-（2-氟苯基）丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑(4‑氟苯基)‑4‑(2‑氟苯基)丁酸的制备方法，将化合物(Ⅲ)与氟苯在催化剂催化下进行Friedel‑Crafts反应，得到化合物(Ⅱ)；添加所述催化剂时反应体系温度低于0℃；Friedel‑Crafts反应温度大于0℃；化合物(Ⅱ)在水解催化剂条件下水解，得到化合物(Ⅰ)。本发明提供了一种4‑(4‑氟苯基)‑4‑(2‑氟苯基)丁酸的制备方法，以带有2‑氟苯基的化合物作为起始原料，通过对反应条件的控制，安全、简单、有效的获得五氟利多重要杂质4‑(4‑氟苯基)‑4‑(2‑氟苯基)丁酸，目标产物的收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法。
背景技术
五氟利多(Penfluridol，R16341)，化学名为1-[4,4一双(4-氟苯基)丁基〕-4-(4-氯-3一三氟甲苯基)-4-哌啶醇(1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(4-chloro-3-trifluorotolyl)-4-piperidinol)，分子式：C28H27ClF5NO，分子量：523.97，为白色或类白色结晶固体，熔点105℃-108℃，易溶于乙醇、氯仿、丙酮，微溶于石油醚、水和稀盐酸等，是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)类衍生物，化学结构与抗精神病药氟哌啶醇类似。其结构式为：
五氟利多临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。五氟利多的特点是作用时间长，服用方便，每周口服一次(约40mg/次/周)对精神分裂症的各型、各病程均有良好的疗效。
4,4-二(4-氟苯基)丁酸是一些五氟利多制备工艺中的重要中间体，如中国专利CN106187863A公开了一种制备五氟利多的方法，以氟苯为起始原料，经过付式反应，还原反应，Friedel–Crafts反应，缩合反应，还原反应，最后得到五氟利多，其部分反应通式如下：
反应过程中4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸为4,4-二(4-氟苯基)丁酸的异构体杂质。五氟利多实际生产过程中需要对4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸进行有关物质检验，但现有技术并未报道如何制备得到4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的纯品。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，反应条件温和，操作简单，目标产物收率高且易纯化。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，包括如下步骤：
S1：将化合物(Ⅲ)与氟苯在催化剂催化下进行Friedel-Crafts反应，得到化合物(Ⅱ)；
添加所述催化剂时反应体系温度低于0℃；Friedel-Crafts反应温度大于0℃；
S2：化合物(Ⅱ)在水解催化剂条件下水解，得到化合物(Ⅰ)。
优选的，步骤S1所述催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、HF、H2SO4或H3PO4中的任意一种或多种。
优选的，步骤S1所述催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1：1～2：1。
优选的，步骤S1中Friedel-Crafts反应温度为10℃～50℃。
优选的，步骤S1中Friedel-Crafts反应时间为2h～5h。
优选的，步骤S2中水解催化剂选自盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种。
优选的，步骤S2中水解催化剂为浓度10％～20％的酸或碱的溶液。
优选的，步骤S2中水解催化剂与化合物(Ⅱ)的重量比为3：1～10：1。
优选的，步骤S2中水解的温度为-5℃～25℃。
优选的，所述式化合物(Ⅲ)的制备方法包括：
化合物(Ⅳ)在碱性条件下与还原剂进行还原反应，得到式化合物(Ⅲ)。
优选的，所述还原剂选自LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(Ot-Bu)3、LiBH4、NaBH4和KBH4中的一种或多种。
优选的，化合物(Ⅳ)与还原剂的摩尔比为1:1～3。
优选的，所述还原反应的温度为10℃～60℃，还原反应的反应时间为5h～8h。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，以带有2-氟苯基的化合物作为起始原料，通过对反应条件的控制，安全、简单、有效的获得五氟利多重要杂质4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，收率大于92％，纯度大于97.0％。
具体实施方式
本发明提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，3-(2-氟苯甲酰基)丙酸通过进行还原反应、Friedel-Crafts反应以及催化水解，可以得到4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸与4,4-二(4-氟苯基)丁酸的混合物，对混合物分离纯化即可得到纯度在97％以上的4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸。本发明通过控制反应条件提高了4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸与4,4-二(4-氟苯基)丁酸的混合物中目标产物比例，显著提高了目标产物4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的收率及纯度。
本发明将3-(2-氟苯甲酰基)丙酸在碱性条件下与还原剂进行还原反应，得到4-(2-氟苯基)丁内酯(化合物(Ⅲ))。在本发明中，所述3-(2-氟苯甲酰基)丙酸优选为β-3-(2-氟苯甲酰基)丙酸。在本发明中，所述碱性条件可以是碱性溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化钙，氢化钠，氢化钙，甲醇钠或乙醇钠。在本发明中，所述还原剂优选的选自LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(Ot-Bu)3、LiBH4、NaBH4和KBH4中的一种或多种；在本发明的一些具体实施方式中，采用硼氢化钾为还原剂。在本发明的一些优选实施方式中，化合物(Ⅳ)与还原剂的摩尔比为1:1～3；进一步优选的摩尔比为1:1.3～1.4。在本发明中，所述还原反应的温度优选为10℃～60℃；进一步优选为20℃～25℃。在本发明中，所述还原反应的反应时间优选为5h～8h；在一些优选实施例中可以是6h。
在本发明中，所述还原反应结束后优选的还包括第一纯化步骤：将还原反应产物的pH值调节至pH＝1～2后，以有机溶剂萃取并分离有机层，以碱性水溶液和水对有机层洗涤，浓缩，得到化合物(Ⅲ)。在本发明中，所述有机溶剂优选的选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。在本发明中，所述碱性水溶液优选为弱碱性水溶液，在一些具体实施方式中可以是碳酸钠溶液。
得到化合物(Ⅲ)后，本发明将(Ⅲ)化合物与氟苯在催化剂催化下进行Friedel-Crafts反应，得到式(Ⅱ)化合物；添加所述催化剂时反应体系温度低于0℃，Friedel-Crafts反应温度大于0℃。本发明通过控制催化剂加入温度以及催化反应温度促进目标产物前体物质生成。在本发明中，所述催化剂优选的选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、HF、H2SO4或H3PO4中的任意一种或多种；所述催化剂进一步优选为AlCl3。在本发明中，添加所述催化剂时反应体系温度优选为-10℃～-5℃。在本发明中，Friedel-Crafts反应温度优选为10℃～50℃；更优选为15℃～20℃。在本发明中，所述Friedel-Crafts的反应时间优选为2h～5h；更优选为2.5h。在本发明中，步骤S1所述催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比优选为1:1～2:1。
得到式(Ⅱ)化合物后，本发明将式(Ⅱ)化合物在水解催化剂条件下水解，得到含有4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸(即化合物(Ⅰ))的第一混合物。在本发明中，所述水解催化剂可以是强酸或强碱溶液，如盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种；在本发明的一些具体实施方式中，所述水解催化剂为浓度10％～15％的氢氧化钠溶液。在本发明中，所述水解温度优选为5℃～10℃。
所述第一混合物中主要包括4,4-二(4-氟苯基)丁酸和4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，为了获得目标产物，本发明优选的通过制备色谱分离纯化第一混合物。在本发明的一些具体实施方式中，所述制备柱为：CAPCELL PAKPFP 250*4.6mm 5um，流动相：A为0.5％三乙胺水溶液(磷酸调节pH至2.5)，B为乙腈，流速为：梯度洗脱过程中，0至28分钟，A:B为65:35，28至38.5分钟，A:B为30:70，38.5至40分钟，A:B为10:90，40至40.5分钟，A:B为10:90，40.5至45分钟，A:B为65:35，进样量为2000μl，检测波长为219nm，收取16.7～17.5分钟的组分，得到纯度大于97.0％的4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，其收率大于92％。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
往三口反应瓶中加入100g 20％氢氧化钠水溶液，搅拌下加入10.3gβ-(2-氟苯酰基)丙酸，控温20～30℃，缓慢加入2.1g硼氢化钾固体,计时保温反应6h后，缓慢滴加盐酸溶液至pH＝1～2。加入70.5g氯仿，50℃搅拌过夜，次晨静置分液，5％碳酸钠溶液碱洗氯仿层一次，水洗两次，蒸出氯仿后得亮红色油状物产品4-(2-氟苯基)丁内酯，收率92.5％，HPLC纯度98.1％。
往干燥的三口瓶中加入4-(2-氟苯基)丁内酯9.2g，氟苯46.5g，搅拌控温-1℃以下，缓慢加入7.1g无水氯化铝，升温至20℃，计时保温反应2.5h，反应毕，降温10℃以下，抽入12％的盐酸水溶液中水解，分液，浓缩有机相，氯仿溶解，水洗分液2次，浓缩有机层得浅棕色油状产品，即为4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸和4,4-双(4-氟苯基)丁酸混合物，制备色谱分离纯化，制备柱为：CAPCELLPAKPFP 250*4.6mm 5um，流动相：A为0.5％三乙胺水溶液(磷酸调节pH至2.5)，B为乙腈，流速为：梯度洗脱过程中，0至28分钟，A:B为65:35，28至38.5分钟，A:B为30:70，38.5至40分钟，A:B为10:90，40至40.5分钟，A:B为10:90，40.5至45分钟，A:B为65:35，进样量为2000ul，检测波长为219nm，收取16.7～17.5分钟的组分，即为4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，纯度为97.08％，收率92.5％。
1HNMR(400MHZ，CDCL3)＝7.1-6.78(m，8H)，2.2-2.0(m，4H)；13CNMR(400MHZ，CDCL3)＝181.42，162.32，161.47，159.32，138.68，130.94，129.19，127.98，124.26，115.40，77.25，77.0，76.74，42.13，33.92，29.76。
实施例2
往三口反应瓶中加入150g的20％氢氧化钠水溶液，搅拌下加入15.2gβ-(4-氟苯酰基)丙酸，控温23～28℃，缓慢加入3.4g硼氢化钾固体,计时保温反应6h后，缓慢滴加盐酸溶液至pH＝1～2。加入101g氯仿，55℃保温过夜，次晨静置分液，6％碳酸钠溶液碱洗氯仿层一次，水洗两次，蒸出氯仿后得亮红色油状物产品4-(2-氟苯基)丁内酯，收率93.8％，HPLC纯度97.9％。
往干燥的三口瓶中加入4-(2-氟苯基)丁内酯18.1g，氟苯93.2g，搅拌控温0℃以下，缓慢加入14.5g无水氯化铝，升温至18℃，计时保温反应3h，反应毕，降温10℃以下，抽入15％的盐酸水溶液中水解，分液，浓缩有机相，氯仿溶解，水洗分液2次，浓缩有机层得浅棕色油状产品，即为4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸和4,4-双(4-氟苯基)丁酸混合物，制备色谱分离纯化纯化，，制备柱为：CAPCELL PAKPFP 250*4.6mm 5um，流动相：A为0.5％三乙胺水溶液(磷酸调节pH至2.5)，B为乙腈，流速为：梯度洗脱过程中，0至28分钟，A:B为65:35，28至38.5分钟，A:B为30:70，38.5至40分钟，A:B为10:90，40至40.5分钟，A:B为10:90,40.5至45分钟，A:B为65:35，进样量为2000ul，检测波长为219nm，收取16.7～17.5分钟的组分，即为4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，纯度为97.08％，收率93.8％。
1H NMR(400MHZ，CDCL3)＝7.1-6.78(m，8H)，2.2-2.0(m，4H)；13CNMR(400MHZ，CDCL3)＝181.42，162.32，161.47，159.32，138.68，130.94，129.19，127.98，124.26，115.40，77.25，77.0，76.74，42.13，33.92，29.76。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将化合物(Ⅲ)与氟苯在催化剂催化下进行Friedel-Crafts反应，得到化合物(Ⅱ)；
添加所述催化剂时反应体系温度低于0℃；Friedel-Crafts反应温度大于0℃；
S2：化合物(Ⅱ)在水解催化剂条件下水解，得到化合物(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、HF、H2SO4或H3PO4中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1：1～2：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中Friedel-Crafts反应温度为10℃～50℃。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中Friedel-Crafts反应时间为2h～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解催化剂选自盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解催化剂为浓度10％～20％的酸或碱的溶液。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解催化剂与化合物(Ⅱ)的重量比为3：1～10：1。
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解的温度为-5℃～25℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式化合物(Ⅲ)的制备方法包括：
化合物(Ⅳ)在碱性条件下与还原剂进行还原反应，得到式化合物(Ⅲ)。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(Ot-Bu)3、LiBH4、NaBH4和KBH4中的一种或多种。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，化合物(Ⅳ)与还原剂的摩尔比为1:1～3。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为10℃～60℃，还原反应的反应时间为5h～8h。
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