CN112062714A - 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 - Google Patents
依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112062714A CN112062714A CN202010884226.8A CN202010884226A CN112062714A CN 112062714 A CN112062714 A CN 112062714A CN 202010884226 A CN202010884226 A CN 202010884226A CN 112062714 A CN112062714 A CN 112062714A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- edoxaban
- hydrate
- toluenesulfonate
- toluenesulfonate hydrate
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 10
- ZLFZITWZOYXXAW-QXXZOGQOSA-N edoxaban tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ZLFZITWZOYXXAW-QXXZOGQOSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- KXMGXCFHUQSACF-UHFFFAOYSA-N n'-(5-chloropyridin-2-yl)oxamide Chemical compound NC(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 KXMGXCFHUQSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- -1 Bis (5-chloropyridin-2-yl) oxamide Chemical compound 0.000 abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 10
- SNTTWKPSRUZVQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxoacetate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C=O)(=O)OCC SNTTWKPSRUZVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- VBBOSXYNZFIQBE-UHFFFAOYSA-N O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.C(C(=O)N)(=O)N Chemical compound O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.C(C(=O)N)(=O)N VBBOSXYNZFIQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AAXFOBFVDIAOKG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2SC(C(=O)N)=NC2=C1 AAXFOBFVDIAOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methylsulfinylmethane Chemical compound CC#N.CS(C)=O WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940105756 coagulation factor x Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229940011622 savaysa Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001612 separation test Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法。N1,N2‑双(5‑氯吡啶‑2‑基)草酰胺是依度沙班对甲苯磺酸盐水合物合成过程中产生的主要杂质，N1,N2‑双(5‑氯吡啶‑2‑基)草酰胺的制备为依度沙班对甲苯磺酸盐水合物提供高质量杂质对照品；依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，可有效检测N1,N2‑双(5‑氯吡啶‑2‑基)草酰胺，同时适用于其他有关物质的检测，保证了依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量可控性；依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，可有效去除杂质N1,N2‑双(5‑氯吡啶‑2‑基)草酰胺，提高了依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量标准，为依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的注册申报提供帮助。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、 纯化方法及其主要杂质的制备方法。
背景技术
依度沙班，化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲 基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环 己基]草酰胺，市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物，是日 本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂， 于2011年7月在日本上市，2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上 市。
N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺是依度沙班对甲苯磺酸盐水合物合成过程 中产生的主要杂质，其在依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的合成过程中有两种生 成方式：(1)在合成依度沙班对甲苯磺酸盐水合物中间体2-[(5-氯吡啶)氨 基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐过程中所形成的副产物；(2)依度沙班自身降解后 会生成2-氨基-5-氯吡啶，继续和工艺中可能残留的2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧 代乙酸乙酯盐反应而成。N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子在有机溶剂中的 溶解性极差。在依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质检测过程中，液相稀释 液无法有效溶解N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，容易忽视该杂质的存在。不 仅在检测过程中容易受到忽视，在现有合成依度沙班的技术中也无法有效去除 该杂质，造成依度沙班质量的不可控。目前没有相关文献对N1,N2-双(5-氯吡啶 -2-基)草酰胺的合成、分离、表征进行报道。因此本发明提供了一种N1,N2-双(5- 氯吡啶-2-基)草酰胺的制备方法，制得的N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺为依 度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质分析提供对照品，便于定性分析。由于 N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺分子呈对称结构，分子极性小，在有机溶剂中 的溶解性极差，常规分析方法无法有效的检测到N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰 胺，这使得依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量控制存在风险，因此本发明还 希望提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法用于定量分析 N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺。在此基础上，本发明也提供了一种依度沙班 对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，用于去除N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺在 的残留问题，确保依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及 其主要杂质的制备，以解决上述背景技术中提出的问题。
依度沙班对甲苯磺酸盐水合物(2)主要杂质的制备方法，即N1,N2-双(5-氯 吡啶-2-基)草酰胺(1)的制备，其具体技术方案如下：
将2-氨基-5-氯吡啶和卤代烃混合，加入缚酸剂，降温至0℃-10℃，缓慢 滴加草酰氯，滴毕，在0℃-40℃进行保温反应6h-12h。反应结束后，加入水搅 拌，过滤即得化合物(1)粗品，最后使用非质子极性溶剂打浆纯化所得的化合 物(1)粗品。
作为优选：所述2-氨基-5-氯吡啶：草酰氯：缚酸剂＝1:0.5-1:1-1.2。
作为优选：所述卤代烃选自三氯甲烷和二氯甲烷中的一种，进一步，所述 卤代烃为二氯甲烷。
作为优选：所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N- 二异丙基乙胺中的一种，进一步，所述缚酸剂为三乙胺。
作为优选：所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰 胺和二甲基亚砜中的一种，进一步，所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜。
依度沙班对甲苯磺酸盐水合物(2)的纯化方法，其具体技术方案如下：
将依度沙班(3)粗品悬浮于醇-水混合液中，加入对甲苯磺酸，升温至 50～70℃搅拌溶清，加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，滤液析晶过滤得到依度沙 班对苯甲磺酸盐水合物(2)；
作为优选，所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，进一步，所述醇为 乙醇。
作为优选，所述依度沙班粗品：活性炭＝1:0.03-0.1。
作为优选，所述活性炭的吸附时间为0.5h-1h。
一种依度沙班对甲苯磺酸盐水合物(2)有关物质的分析方法，其具体技术 方案如下：
使用Waters Xbridge C184.6mm×250mm(5μm)或等同色谱柱，以添加酸 性试剂的磷酸盐缓冲液作为流动相A，以流动相A和乙腈的混合液作为流动相B， 以二甲基亚砜和乙腈的混合液作为稀释液；所述流动相B中流动相A和乙腈的体 积比为20：80；所述稀释液中二甲基亚砜和乙腈的体积比为90：10。
作为优选，所述酸性试剂选自磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多 种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺的制备为依度沙班对甲苯磺酸盐水合 物提供高质量杂质对照品；
(2)依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，用于N1,N2-双(5- 氯吡啶-2-基)草酰胺定量分析，同时适用于其他有关物质的检测，保证了依度 沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量可控性；
(3)依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，可有效去除杂质N1,N2-双 (5-氯吡啶-2-基)草酰胺，提高了依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的质量标准，为 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的注册申报提供帮助。
附图说明
图1为实施例1制备得到的化合物(1)的HPLC图；
图2为实施例1制备得到的化合物(1)的IR图；
图3为实施例1制备得到的化合物(1)的1H-NMR图；
图4为实施例5-7中所使用的化合物(3)的HPLC图；
图5为实施例5制备得到的化合物(2)的HPLC图；
图6为实施例6制备得到的化合物(2)的HPLC图；
图7为实施例7制备得到的化合物(2)的HPLC图；
图8为依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质分离图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清 楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造 性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅实施例1-实施例8和图1-图8，本发明提供了依度沙班对甲苯磺 酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法：
实施例1
N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，即化合物(1)的制备：
在反应瓶中投入20g 2-氨基-5-氯吡啶和200ml二氯甲烷，加入18.9g三乙 胺，降温至0℃-10℃，缓慢滴加15.8g的草酰氯，约1-2小时滴毕，20℃-30℃ 保温10小时，反应结束加入300ml水搅拌0.5h，过滤，滤饼加入150ml二甲基 亚砜升温至90℃-100℃打浆1小时，过滤干燥得化合物(1)。
实施例1中化合物(1)通过红外、氢谱进行了结构确证，解析所得化合物 结构如下：
表1红外光谱测试数据
表2 1H-NMR谱测试数据
| δ | 多重性 | 质子数 | 归属(直接相连C或N编号) |
| 8.04-8.05，8.10-8.11 | t | 4 | C-2，3，11，12 |
| 8.49 | s | 2 | C-1，14 |
| 10.85 | s | 2 | C-6，7 |
通过结构确证证明该化合物和目标化合物的化学结构相符。
实施例2
N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，即化合物(1)的制备：
在反应瓶中投入20g 2-氨基-5-氯吡啶和200ml二氯甲烷，加入18.9g三乙 胺，降温至0℃-10℃，缓慢滴加15.8g的草酰氯，约1-2小时滴毕，20℃-30℃， 保温10小时，反应结束加入300ml水搅拌0.5h，过滤，滤饼加入150mlN,N-二 甲基甲酰胺升温至100℃-110℃打浆1小时，过滤干燥得化合物(1)。
实施例3
N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，即化合物(1)的制备：
在反应瓶中投入20g 2-氨基-5-氯吡啶和200ml二氯甲烷，加入18.9g三乙 胺，降温至0℃-10℃，缓慢滴加10g的草酰氯，约1-2小时滴毕，30℃-40℃保 温6小时，反应结束加入300ml水搅拌0.5h，过滤，滤饼加入150ml二甲基亚 砜升温至90℃-100℃打浆1小时，过滤干燥得化合物(1)。
实施例4
N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺，即化合物(1)的制备：
在反应瓶中投入20g 2-氨基-5-氯吡啶和200ml二氯甲烷，加入24g三乙胺， 降温至0℃-10℃，缓慢滴加20g的草酰氯，约1-2小时滴毕，0℃-10℃保温12 小时，反应结束加入300ml水搅拌0.5h，过滤，滤饼加入150ml二甲基亚砜升 温至90℃-100℃打浆1小时，过滤干燥得化合物(1)。
实施例5
N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲 基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺对甲苯磺 酸盐水合物，即化合物(2)的制备：
反应瓶投入52g N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰 氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基] 草酰胺，即化合物(3)、312g 95％乙醇、150g饮用水、20g对甲苯磺酸，升温 至60～70℃搅拌溶清，反应液中加入1038g 95％乙醇，降温至0～10℃搅拌析晶 2h±10min，过滤，热风循环干燥得62g化合物(2)。
实施例6
N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲 基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺对甲苯磺 酸盐水合物，即化合物(2)的制备：
反应瓶投入52g N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰 氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基] 草酰胺，即化合物(3)、312g 95％乙醇、150g饮用水、20g对甲苯磺酸，升温 至60～70℃搅拌溶清；加入2.6g药用炭保持60～70℃搅拌30min，趁热过滤， 保持滤液温度45～55℃加入1038g 95％乙醇，降温至0～10℃搅拌析晶2h± 10min，过滤，热风循环干燥得62g化合物(2)。
实施例7
N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲 基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺对甲苯磺 酸盐水合物，化合物(2)的制备：
反应瓶投入52g N-(5-氯吡啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰 氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基] 草酰胺，即化合物(3)、312g 95％乙醇、150g饮用水、20g对甲苯磺酸，升温 至60～70℃搅拌溶清；加入5.2g药用炭保持60～70℃搅拌1小时，趁热过滤， 保持滤液温度45～55℃加入1038g 95％乙醇，降温至0～10℃搅拌析晶2h± 10min，过滤，热风循环干燥得61.5g化合物(2)。
表3实施例所得化合物(2)质量
实施例8
表4依度沙班对苯甲磺酸盐水合物有关物质
经实验人员对依度沙班对甲苯磺酸水合物有关物质专属性、灵敏度、精密 度、准确度、线性、范围和耐用性的验证，证明本发明中的液相色谱法适用于 依度沙班对甲苯磺酸水合物有关物质的分析方法测定。具体分析方法如下：
仪器、试剂：液相色谱仪岛津LC-2030C、电子天平(十万分之一)、超纯 水、磷酸二氢铵、磷酸、乙腈、0.45um滤膜。
色谱柱：Waters Xbridge C184.6mm×250mm(5μm)或等同色谱柱。
流动相A：称取磷酸二氢铵4.6g，加水2000mL使溶解，用磷酸调pH为2.0， 加三氟乙酸200μL，过滤；
流动相B：流动相A-乙腈(20：80)；
稀释液：二甲基亚砜-乙腈(90:10)；
柱温：35℃；
流速：1.5mL/min；
检测波长：UV 290nm；
进样量：5μL；
梯度洗脱程序：
表5分离度测试结果
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而 言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多 种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (11)
1.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，即N1,N2-双(5-氯吡啶-2-基)草酰胺(1)的制备方法，其特征在于，具体技术方案如下：
将2-氨基-5-氯吡啶和卤代烃混合，加入缚酸剂，降温至0℃-10℃，缓慢滴加草酰氯，滴毕，在0℃-40℃进行保温反应6h-12h；反应结束后，加入水搅拌，过滤即得化合物(1)粗品，最后使用非质子极性溶剂打浆纯化所得的化合物(1)粗品。
2.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述2-氨基-5-氯吡啶：草酰氯：缚酸剂＝1:0.5-1:1-1.2。
3.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述卤代烃选自三氯甲烷和二氯甲烷中的一种。
4.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种。
5.一种根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物主要杂质的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种。
6.依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于，具体技术方案如下：
将依度沙班(3)粗品悬浮于醇-水混合液中，加入对甲苯磺酸，升温至50℃-70℃搅拌溶清，加入活性炭搅拌吸附，趁热过滤，滤液析晶过滤得到依度沙班对甲苯磺酸盐水合物(2)。
7.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种。
8.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述依度沙班粗品：活性炭＝1:0.03-0.1。
9.一种根据权利要求6所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的纯化方法，其特征在于：所述活性炭的吸附时间为0.5h-1h。
10.一种依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，其特征在于，具体技术方案如下：
使用Waters Xbridge C18 4.6mm×250mm(5μm)或等同色谱柱，以添加酸性试剂的磷酸盐缓冲液作为流动相A，以流动相A和乙腈的混合液作为流动相B，以二甲基亚砜和乙腈的混合液作为稀释液；所述流动相B中流动相A和乙腈的体积比为20：80；所述稀释液中二甲基亚砜和乙腈的体积比为90：10。
11.一种根据权利要求10所述的依度沙班对甲苯磺酸盐水合物有关物质的分析方法，其特征在于：所述酸性试剂选自磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010884226.8A CN112062714A (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010884226.8A CN112062714A (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112062714A true CN112062714A (zh) | 2020-12-11 |
Family
ID=73659102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010884226.8A Pending CN112062714A (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112062714A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106008556A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-10-12 | 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 | 依度沙班及其异构体的分离方法 |
| CN108484641A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-04 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法 |
| CN109942600A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-06-28 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种依度沙班的制备方法 |
| CN110726800A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-01-24 | 重庆柳江医药科技有限公司 | 对甲苯磺酸依度沙班一水合物警示结构杂质的检测方法 |
-
2020
- 2020-08-28 CN CN202010884226.8A patent/CN112062714A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106008556A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-10-12 | 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 | 依度沙班及其异构体的分离方法 |
| CN108484641A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-04 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法 |
| CN109942600A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-06-28 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种依度沙班的制备方法 |
| CN110726800A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-01-24 | 重庆柳江医药科技有限公司 | 对甲苯磺酸依度沙班一水合物警示结构杂质的检测方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PATRICK S. FIER ET AL.: "Reagent Design and Ligand Evolution for the Development of a Mild Copper-Catalyzed Hydroxylation Reaction", 《ORG. LETT.》 * |
| 李志伟等: "HPLC法测定甲苯磺酸依度沙班有关物质", 《河北大学学报(自然科学版)》 * |
| 来源于MICROCHEMISTRY LTD.提供的产品目录: "STN检索报告", 《数据库REGISTRY（在线）》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112912380A (zh) | 一种mek抑制剂的晶型、无定形及其应用 | |
| JP2023089169A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
| CN112062714A (zh) | 依度沙班对甲苯磺酸盐水合物的分析、纯化方法及其主要杂质的制备方法 | |
| CN106619636B (zh) | 一种德拉沙星的杂质化合物及其制备方法 | |
| CN107356682B (zh) | 一种检测4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺中的4-苄氧基苯亚甲基苯胺的hplc方法 | |
| EP3511333A1 (en) | Crystal form and salt form of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and preparation method therefor | |
| CN110146639B (zh) | 一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂有关物质的分析方法 | |
| TWI793207B (zh) | 作為fgfr4抑制劑化合物的鹽型、晶型及其製備方法 | |
| CN108264500A (zh) | 取代的2-氨基吡啶类化合物及制备方法 | |
| CN104098547B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN109293682A (zh) | 一种托法替布杂质及其制备方法 | |
| CN107129492A (zh) | 一种雷替曲塞缩合杂质的制备方法 | |
| CN113563326A (zh) | 一种从生物碱浸膏中分离纯化的阿托品及其制备方法 | |
| CN106243103A (zh) | 萘并[1，2‑h] [1，6]萘啶‑3(4H) ‑酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106220634A (zh) | 培美曲塞二钠的相关物质f和g及其制备和检测方法 | |
| CN115181102B (zh) | 含有1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶结构的cdk8抑制剂 | |
| CN105777831B (zh) | 地西他滨化合物及其应用 | |
| CN108409754A (zh) | 依度沙班氧化降解杂质的制备方法及用途 | |
| CN109516973A (zh) | 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN114096541B (zh) | 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| CN112830898B (zh) | 一种注射用兰索拉唑杂质及其制备方法和用途 | |
| EA045390B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли | |
| CN108732276B (zh) | 马昔腾坦有关物质的高效液相色谱分析方法 | |
| CN116813557A (zh) | 来特莫韦有关物质q及其制备方法和检测方法 | |
| CN107043405B (zh) | 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201211 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |