KR20110042364A - 치료제로서 ｓ-니트로소글루타티온 리덕타아제의 신규한 피롤 억제제 - Google Patents

치료제로서 ｓ-니트로소글루타티온 리덕타아제의 신규한 피롤 억제제 Download PDF

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쟌 웨슬리
게리 제이. 로젠탈
시쳉 쑨
사라 스트롱
지안 치우
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엔30 파머수티컬즈 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 S-니트로소글루타티온 리덕타아제(GSNOR), 이와 같은 GSNOR 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 그것을 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

치료제로서 Ｓ-니트로소글루타티온 리덕타아제의 신규한 피롤 억제제{NOVEL PYRROLE INHIBITORS OF S-NITROSOGLUTATHIONE REDUCTASE AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 2008년 8월 15일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/089,313호 및 2008년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/116,982호의 이점을 청구한다. 각각의 이 출원은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 발명은 S-니트로소글루타티온 리덕타아제의 신규한 피롤 억제제, 이러한 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 만들고 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학 화합물인 산화 질소(nitric oxide)는 화학식 NO를 가지는 가스이다. NO는 생물학적 시스템에서 소수의 가스상 신호전달 분자(gaseous signaling molecules) 중의 하나로 알려져 있으며, 다양한 생물학적 사건을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 내피(endothelium)는 이완(relax)을 위해 소동맥(arterioles)의 벽에서 주변의 평활근(smooth muscle)으로 신호전달을 하는데 NO를 사용하고, 그것에 의해 저산소 상태의 조직(hypoxic tissues)에 대하여 혈관을 확장(vasodilation)하고 혈류를 증가시킨다. NO는 또한 평활근의 증식(proliferation), 혈소판 기능(platelet function), 신경전달(neurotransmission)을 조절하는 데 관여하며, 숙주 방어(host defense)에 중요한 역할을 한다. 비록 산화 질소가 고반응성이며 몇 초의 수명을 가지지만, 그것은 막 사이를 자유롭게 확산(diffuse)하며 많은 분자 표적들과 결합할 수 있다. 이러한 속성들은 NO를 근접 세포 및 세포 내 사이에서 생물학적 사건을 조절할 수 있는 이상적인 신호전달 분자로 만들어 준다.
NO는 그것을 반응적이고 불안정하게 만드는 자유 라디칼 가스(free radical gas)이며, 따라서 생체 내(in vivo)에서 짧게 남아있는 NO는 생리학적 조건 하에서 3-5초의 반감기를 가진다. 산소의 존재하에서, NO는 티올과 결합하여 S-니트로소티올(S-nitrosothiols; SNO's)이라 불리는 생물학적으로 중요한 분류의 안정한 NO 부가물(adducts)을 생성할 수 있다. 이 NO의 안정한 집단(pool)은 생활성(bioactive) NO의 공급원으로서 작용한다고 가정되어 왔으며, 그와 같이 건강과 질병, 세포의 항상성(cellular homeostasis)에서 주어진 NO의 중심적 역할에 매우 중요할 것으로 여겨진다(Stamler et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 89:7674-7677 (1992)). 단백질 SNO's는 심장혈관(cardiovascular), 호흡(respiratory), 대사(metabolic), 위장관(gastrointestinal), 면역(immune) 및 중추 신경계(central nervous system) 기능에서 광범위한 역할을 한다(Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine Volume 9, Issue 4, April 2003, pages 160-168). 생물학적 시스템에서 가장 잘 연구된 SNO's 중 S-니트로소글루타티온(S-nitrosoglutathione; GSNO)이며(Gaston et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:10957-10961 (1993)), 그것은 효과적인 트랜스-니트로소화제(trans-nitrosating agent)이며, 세포 내에서 다른 S-니트로소화된 단백질들(S-nitrosated proteins)과 평형을 유지하는 것으로 여겨지기 때문에(Liu et al., 2001) NO 신호전달에 있어 최근의 주요 조절자이다. NO-SNO 연속체(continuum)에 주어진 이 중추적인 위치에서, GSNO는 NO의 조절(modulation)이 약물학적으로 보증될 때 고려하기 위한 치료학적으로 전도 유망한 표적을 제공한다.
NO 항상성 및 세포 SNO 레벨의 주요 조절자로서의 GSNO의 이러한 이해의 관점에서, 연구들은 산화 질소 신테타아제(nitric oxide synthetase; NOS) 효소에 의한 NO 라디칼의 생성으로부터 하류에 발생하는 GSNO 및 SNO 단백질의 내생적 산물을 연구하는데 초점을 맞춰왔다. 가장 최근에는 입수가능한 농도의 GSNO를 관리하는데 중요한 역할을 하는 GSNO의 효소적 이화작용(catabolism)에 대한 이해가 높아진 결과 NO 및 SNO's를 입수할 수 있게 되었다.
GSNO 이화작용의 이러한 이해의 중심에서, 연구자들은 고도로 보존된 S-니트로소글루타티온 기덕타아제(S-nitrosoglutathione reductase; GSNOR)를 최근에 확인하였다(Jensen et al., Biochem J., 331:659-668 (1998); Liu et al., Nature , 410:490-494 (2001)). GSNOR은 또한 글루타티온-의존성 포름알데히드 디하이드로게나아제(glutathione-dependent formaldehyde dehydrogenase; GS-FDH), 알콜 디하이드로게나아제 3(alcohol dehydrogenase 3; ADH-3)(Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551(New York, John Wiley & Sons, 1989)) 및 알콜 디하이드로게나아제 5(alcohol dehydrogenase 5; ADH-5)로 알려져 있다. 중요하게는, GSNOR은 다른 기질들보다 GSNO에 대하여 더욱 큰 활성을 보이며(Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001), 박테리아, 식물 및 동물에서 중요한 단백질 및 펩티드 탈니트로소화(denitrosating) 활성을 매개하는 것으로 여겨진다. GSNOR은 진핵생물에 있어서 주요 GSNO-대사 효소일 것으로 여겨진다(Liu et al., 2001). 따라서, GSNOR 활성이 낮거나 없을 경우, GSNO는 생물학적 구획(compartment)에 축적될 수 있다(예를 들어, 기도에 있는 체액(airway lining fluid))(Gaston et al., 1993).
GSNOR이 결손된 효모는 GSNO가 SNO-단백질과 평형 상태로 존재한다는 것을 강하게 암시하는, 효소의 기질이 아닌 S-니트로소화된 단백질을 축적한다(Liu et al., 2001). GSNO의 주변 레벨에 대한 정확한 효소적 조절에 의해 SNO-단백질은 GSNO/GSNOR이 질산화적 스트레스(nitrosative stress)에 대한 방어를 포함하는 숙주의 생리학 및 병리학적 기능에 걸쳐 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성을 높여주며, 여기에서 NO는 과도한 생리학적 요구에 의해 생성된다. 실제로, GSNO는 특히 낭포성 섬유증 막횡단 조절자(cystic fibrosis transmembrane regulator)의 조절(Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun , 284:65-70 (2001))을 위하여, 숙주 방어(de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13:1963-1968 (2003)) 뿐만 아니라 혈관 상태(vascular tone), 혈전증(thrombosis) 및 혈소판(platelet) 기능의 조절(de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4. (1994); Z. Kaposzta, A et al., circulation; 106(24):3-57-3062, 2002)을 위하여 호흡을 시작하는 범위에 걸친(Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)) 생리학적 과정에 관련되어 있다. 다른 연구들은 GSNOR이 시험관 내(in vitro)(Liu et al., 2001) 및 생체내(in vivo)(de Jesus-Berrios et al., 2003) 모두에서 질산화적 스트레스에 대하여 효모 세포를 방어한다는 것을 발견하였다.
집합적인 데이터는 GSNO를 이화하고 그 결과 생물학적 시스템에서 입수가능한 SNO's 및 NO를 감소시키는(Liu et al., 2001) 효소 S-니트로소글루타티온 리덕타아제(GSNOR)에 대하여 제1의 생리학적 리간드로서의 GSNOR을 암시한다(Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628 및 Que et al., Science, 2005, 308, (5728):1618-1621). 그와 같이, 이 효소는 국부적(local) 및 전신적(systemic)인 생활성 NO를 조절하는 데 중심적인 역할을 한다. NO의 생물학적 이용가능성에 있어서의 섭동(perturbation)은 고혈압(hypertension), 동맥경화(atherosclerosis), 혈전증(thrombosis), 천식(asthma), 위장관 질환(gastrointestinal disorders), 염증(inflammation) 및 암(cancer)을 포함하는 다수의 질병 상태의 발병과 연관되어 있으며, GSNOR 활성을 조절하는 시약은 산화 질소 불균형과 관련된 질병을 치료하기 위한 후보 치료제이다.
현재, 증가된 NO 합성 및/또는 증가된 NO 생활성에 관련된 의학적 질환에 대한 진단, 예방, 개선 및 치료에 대한 기술이 절실히 필요하다. 게다가, 다른 NO에 관련된 질병을 예방하고, 개선하거나 퇴치하기 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법이 매우 필요하다. 본 발명은 이러한 요구들을 만족한다.
본 발명은 S-니트로소글루타티온 리덕타아제("GSNOR") 억제제로서 유용한 신규한 피롤 화합물을 제공한다. 본 발명은 상기 기재된 GSNOR 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 대사산물을 포함한다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 GSNOR 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의의 적절한 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 피험자에게 S-니트로소글루타티온 리덕타아제를 억제하기 위한 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 적어도 하나의 GSNOR 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 대사산물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 수 있거나, 그것은 이전에 GSNOR의 억제제라고 알려지지 않은 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 피험자에게 NO 공여체(donor) 치료에 의해 개선되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 적어도 하나의 GSNOR 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 대사산물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 수 있거나, 그것은 이전에 GSNOR의 억제제라고 알려지지 않은 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 피험자에서 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 적어도 하나의 GSNOR 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 대사산물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 수 있거나, 그것은 이전에 GSNOR의 억제제라고 알려지지 않은 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명의 방법은 하나 또는 그 이상의 제2의 활성제(active agents)와 함께 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여는 순차적(sequential)이거나 복합 조성물(combination composition)일 수 있다.
비록 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질들이 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있다 할지라도, 적합한 방법 및 물질들을 하기에 기재하였다. 모든 공개적으로 입수가능한 문헌들, 특허 명세서들, 특허들 및 본원에 언급된 다른 참고문헌들은 그 전체가 참조로서 통합되어 있다. 분쟁의 경우에는, 정의들을 포함하는 본 명세서는 컨트롤될 것이다.
앞서 말한 요약 및 하기의 상세한 설명 모두는 대표적이고 예시적인 것이며, 청구된 것과 같은 조성물 및 방법들을 더 상세하게 제공하고자 한다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징들은 하기의 상세한 설명으로부터 당업자들에게 쉽게 명백해질 것이다.
본 발명은 증가된 NO 합성 및/또는 증가된 NO 생활성에 관련된 의학적 질환에 대한 진단, 예방, 개선 및 치료에 효과적인 GSNOR의 강력한 억제제를 제공한다.
A. 발명의 개요
최근까지, S-니트로소글루타티온 리덕타아제(GSNOR)는 포름알데히드 글루타티온 부가물(formaldehyde glutathione adduct)인 S-하이드록시메틸글루타티온(S-hydroxymethylglutathione)을 산화시키는 것으로 알려져 있다. GSNOR은 그후 다양한 박테리아, 효모, 식물 및 동물들에서 확인되었으며, 잘 보존되었다. 대장균(E. coli), S. 세레비지애(S. cerevisiae) 및 마우스의 대식세포(macrophages)로부터 유래된 단백질은 60% 이상의 아미노산 서열 동일성을 공유한다. GSNOR 활성(즉, NADH가 필수 보조인자(cofactor)로서 존재하는 경우, S-니트로소글루타티온의 분해)이 대장균, 마우스의 대식세포, 마우스의 내피세포(endothelial cells), 마우스의 평활근세포, 효모 및 인간의 HeLa 세포, 상피세포(epithelial) 및 단핵세포(monocyte)에서 검출되었다. 인간의 GSNOR 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 정보는 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information; NCBI) 데이터베이스의 등록번호(Accessioin No.) M29872 및 NM_000671로부터 얻을 수 있다. 마우스의 GSNOR 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 정보는 NCBI 데이터베이스의 등록번호 NM_007410으로부터 얻을 수 있다. 뉴클레오티드 서열에서, 시작 부위 및 정지 부위에 밑줄을 그었다. CDS는 코딩 서열(coding sequence)을 나타낸다. SNP는 단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)을 나타낸다. 다른 종의 것들을 포함하는 다른 관련된 GSNOR 뉴클레오티드 및 아미노산 서열들은 미국 특허출원번호 제2005/0014697호에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따르면, GSNOR은 낮은 질량의 NO 공여체 화합물의 세포내 레벨을 조절하고 독성 레벨에 도달하는 것으로부터 단백질 니트로소화를 예방함으로써 NO의 생활성을 조절하기 위하여 S-니트로소글루타티온(GSNO) 및 단백질 S-니트로소티올(S-nitrosothiols; SNOs)을 대사시키는 기능을 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro)에서 나타내었다.
이것에 기초하여, 이 효소의 억제는 모든 질병에서 NO 공여체 치료가 나타내는 생활성을 증가시키고, 병리학적으로 증식하는 세포의 증식을 억제하며, 이것이 유익한 질병에서 NO의 생활성을 증가시키는 셈이다.
본 발명은 GSNOR의 강력한 억제제인 약제를 제공한다. 특히, 하기에 도시된 구조(일반식 I 및 II)를 가지는 GSNOR의 억제제인 치환된 피롤 유사체(analogs) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체(stereoisomer) 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure pct00001
,
Figure pct00002
.
삼치환된 피롤 유사체는 GSNOR의 단백질 억제제이다. 이와 관련하여 사용된 것으로서, 상기 용어 "유사체(analog)"는 피롤 고리를 간직하는 일반식 I-II의 화합물과 같이 유사한 화학 구조 또는 기능을 가지는 화합물을 말한다.
본 발명의 어떤 피롤 유사체는 또한 구조적(configurational), 기하학적(geometric) 및 형태학적(conformational) 이성질체를 포함할 뿐만 아니라, 다양한 호변이성(tautomeric) 형태, 특히 수소 원자의 부착 지점에 차이가 있는 형태로 존재하는 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "이성질체(isomer)"는 화합물의 호변이성 형태를 포함하는 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 것이다.
비대칭 중심을 가지는 예시적 화합물은 서로 다른 거울상 이성질체(enantiomeric) 및 부분입체 이성질체(diastereomeric) 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 광학 이성질체(optical isomer) 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 그것의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함하는 그것들의 혼합물의 형태로 화합물을 포함한다.
만일 도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 사이에 모순이 존재한다면, 도시된 구조가 대조 표준(control)임을 명심하여야 한다. 게다가, 만일 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학(stereochemistry)이 예를 들어, 점선(bold line), 쐐기선(wedged line) 또는 점선(dashed line)으로 나타나 있지 않은 경우, 그 구조 또는 구조의 일부분은 기재된 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명에 따라, 생물학적 샘플에서 S-니트로소글루타티온 리덕타아제의 레벨은 미국특허출원공개 제2005/0014697호에 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다. 상기 용어 "생물학적 샘플(biological sample)"은 혈액(예를 들어, 혈청(serum), 혈장(plasma) 또는 전혈(whole blood)), 소변(urine), 침(saliva), 땀(sweat), 모유(breast milk), 질 분비물(vaginal secretion), 정액(semen), 모낭(hair follicles), 피부(skin), 이(teeth), 뼈(bones), 손톱(nails) 또는 다른 분비물, 체액(body fluids), 조직(tissues) 또는 세포의 샘플을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
B. 정의
본원에 사용된 것으로서, "약(about)"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 상기 용어가 사용된 문맥에 따라 다소 달라질 것이다. 만약 상기 용어가 사용된 주어진 문맥에 당업자에게 명확하지 않은 용어가 사용된 경우, "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
상기 용어 "아실(acyl)"은 아세틸 라디칼(CH3CO-) 또는 직쇄(straight chain) 또는 분지쇄(branched chain)의 더욱 낮은 알킬 잔기가 부착된 카르보닐기를 포함하는 화합물 및 부분(moieties)을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "알킬(alkyl)"은 지시된 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 말한다. 예를 들면, (C1-C6)알킬은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-부틸), 펜틸(pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl) 및 네오헥실(neohexyl)을 포함하는 것을 의미하나, 이로 제한되지는 않는다. 알킬기는 비치환되거나 본원에 기재되어 있는 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "알케닐(alkenyl)"은 지시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분재쇄의 비치환된 탄화수소를 말한다. (C2-C8)알케닐기의 예는 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene), 1-부틸렌(1-butylene), 2-부틸렌(2-butylene), 이소부틸렌(isobutylene), sec-부틸렌(sec-butylene), 1-펜텐(1-pentene), 2-펜텐(2-pentene), 이소펜텐(isopentene), 1-헥센(1-hexene), 2-헥센(2-hexene), 3-헥센(3-hexene), 이소헥센(isohexene), 1-헵텐(1-heptene), 2-헵텐(2-heptene), 3-헵텐(3-heptene), 이소헵텐(isoheptene), 1-옥텐(1-octene), 2-옥텐(2-octene), 3-옥텐(3-octene), 4-옥텐(4-octene) 및 이소옥텐(isooctene)을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 알케닐기는 비치환되거나 본원에 기재된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "알키닐(alkynyl)"은 지시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 탄화수소를 말한다. (C2-C8)알키닐기의 예는 아세틸렌(acetylene), 프로핀(propyne), 1-부틴(1-butyne), 2-부틴(2-butyne), 1-펜틴(1-pentyne), 2-펜틴(2-pentyne), 1-헥신(1-hexyne), 2-헥신(2-hexyne), 3-헥신(3-hexyne), 1-헵틴(1-heptyne), 2-헵틴(2-heptyne), 3-헵틴(3-heptyne), 1-옥틴(1-octyne), 2-옥틴(2-octyne), 3-옥틴(3-octyne) 및 4-옥틴(4-octyne)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 알키닐기는 비치환되거나 본원에 기재된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "알콕시(alkoxy)"는 지시된 수의 탄소 원자를 가지는 -O-알킬기를 말한다. 예를 들면, (C1-C6)알콕시기는 -O-메틸(-O-methyl), -O-에틸(-O-ethyl), -O-프로필(-O-propyl), -O-이소프로필(-O-isopropyl), -O-부틸(-O-butyl), -O-sec-부틸(-O-sec-butyl), -O-tert-부틸(-O-tert-butyl), -O-펜틸(-O-pentyl), -O-이소펜틸(-O-isopentyl), -O-네오펜틸(-O-neopentyl), -O-헥실(-O-hexyl), -O-이소헥실(-O-isohexyl) 및 -O-네오헥실(-O-neohexyl)을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "아미노알킬(aminoalkyl)"은 하나 또는 그 이상의 C1-C6 알킬기의 수소 원자가 일반식 -N(Rc)2의 아민으로 치환되고, 여기에서 각각의 Rc의 발생은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬인 알킬기(전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자)를 말한다. 아미노알킬기의 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2N(CH3)2, t-부틸아미노메틸(t-butylaminomethyl), 이소프로필아미노메틸(isopropylaminomethyl) 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "아릴(aryl)"은 5 내지 14-원자 모노시클릭(monocyclic), 바이시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭(tricyclic) 방향족 고리 시스템을 말한다. 아릴기의 예는 페닐(phenyl) 및 나프틸(naphthyl)을 포함한다. 아릴기는 비치환되거나 본원의 하기에 기재된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐(phenyl), 또는 피롤(pyrrole), 퓨란(furan), 티오펜(thiophene), 티아졸(thiazole), 이소티아졸(isothiazole), 이미다졸(imidazole), 트리아졸(triazole), 테트라졸(tetrazole), 피라졸(pyrazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리다진(pyridazine) 및 피리미딘(pyrimidine) 등과 같은 아릴 헤테로시클(aryl heterocycles)을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "생물활성(bioactivity)"은 (예를 들어, 결합, 신호전달 등을 통하여) 생리학적 또는 병리생리학적 과정에 강한 영향을 줄 수 있는 하나 또는 그 이상의 세포 또는 세포 외 과정상의 영향을 나타낸다.
상기 용어 "카르보닐(carbonyl)" 또는 "카르복시(carboxy)" 또는 "카르복실(carboxyl)"은 산소 원자에 이중결합으로 연결된 탄소를 포함하는 화합물 및 부분(moieties)을 포함한다. 카르보닐을 포함하는 부분의 예는 알데히드(aldehydes), 케톤(ketones), 카르복시산(carboxylic acid), 아미드(amides), 에스테르(esters), 안하이드리드(anhydrides) 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 용어 "Cm-Cn"은 "m" 수의 탄소 원자 내지 "n" 수의 탄소 원자를 의미한다. 예를 들면, 용어 "C1-C6"은 1 내지 6의 탄소 원자(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)를 의미한다. 용어 "C2-C6"는 2 내지 6의 탄소 원자(C2, C3, C4, C5 또는 C6)를 포함한다. 용어 "C3-C6"는 3 내지 6의 탄소 원자(C3, C4, C5 또는 C6)를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 14-원자의 포화되거나 불포화된 비-방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 이 분류에 포함되는 것은 벤젠 고리에 융합된 시클로알킬기이다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로부테닐(cyclobutenyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로펜타디에닐(cyclopentadienyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 1,3-시클로헥사디에닐(1,3-cyclohexadienyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로헵테닐(cycloheptenyl), 1,3-시클로헵타디에닐(1,3-cycloheptadienyl), 1,4-시클로헵타디에닐(1,4-cycloheptadienyl), 1,3,5-시클로헵타트리에닐(1,3,5-cycloheptatrienyl), 시클로옥틸(cyclooctyl), 시클로옥테닐(cyclooctenyl), 1,3-시클로옥타디에닐(1,3-cyclooctadienyl), 1,4-시클로옥타디에닐(1,4-cyclooctadienyl), 1,3,5-시클로옥타트리에닐(1,3,5-cyclooctatrienyl), 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene), 옥타하이드로나프탈렌(octahydronaphthalene), 헥사하이드로나프탈렌(hexahydronaphthalene), 옥타하이드로인덴(octahydroindene), 헥사하이드로인덴(hexahydroindene), 테트라하이드로인덴(tetrahydroindene), 데카하이드로벤조시클로헵텐(decahydrobenzocycloheptene), 옥타하이드로벤조시클로헵텐(octahydrobenzocycloheptene), 헥사하이드로벤조시클로헵텐(hexahydrobenzocycloheptene), 테트라하이드로벤조시클로헵텐(tetrahydrobenzocycloheptene), 도데카하이드로헵탈렌(dodecahydroheptalene), 데카하이드로헵탈렌(decahydroheptalene), 옥타하이드로헵탈렌(octahydroheptalene), 헥사하이드로헵탈렌(hexahydroheptalene), 및 테트라하이드로헵탈렌(tetrahydroheptalene), (1s,3s)-바이시클로[1.1.0]부탄((1s,3s)-bicyclo[1.1.0]butane), 바이시클로[1.1.1]펜탄(bicyclo[1.1.1]pentane), 바이시클로[2.1.1]헥산(bicyclo[2.1.1]hexane), 바이시클로[2.2.1]헵탄(bicyclo[2.2.1]heptane), 바이시클로[2.2.2]옥탄(bicyclo[2.2.2]octane), 바이시클로[3.1.1]헵탄(bicyclo[3.1.1]heptane), 바이시클로[3.2.1]옥탄(bicyclo[3.2.1]octane), 바이시클로[3.3.1]노난(bicyclo[3.3.1]nonane), 바이시클로[3.3.2]데칸(bicyclo[3.3.2]decane), 바이시클로[3.3.]운데칸(bicyclo[3.3.]undecane), 바이시클로[4.2.2]데칸(bicyclo[4.2.2]decane), 바이시클로[4.3.1]데칸(bicyclo[4.3.1]decane), 바이시클로[4.3.1]데칸(bicyclo[4.3.1]decane)를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 시클로알킬기는 비치환되거나 본원의 하기에 기재되어 있는 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 용어 "할로겐(halogen)"은 플루오르(fluorine), 브롬(bromine), 염소(chlorine), 요오드(iodine) 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 또는 그 이상의 C1-C6 알킬기의 수소 원자가 동일하거나 서로 다를 수 있는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기를 말한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 4-클로로부틸(4-chlorobutyl), 3-브로모프로필(3-bromopropyl), 펜타클로로에틸(pentachloroethyl) 및 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸(1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-chloroethyl)을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
그 자체로 또는 다른 용어와 함께 상기 용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 달리 언급하지 않는 한, 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 그것들의 결합을 의미하며, 여기에서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 장소에 위치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, 및 -CH2-CH=N-OCH3을 포함한다. 두 개 이상의 헤테로원자가 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다. 헤테로알킬기를 나타내기 위하여 (C2-C8)과 같은 접두사가 사용될 때, 탄소의 수(이 예에서는, 2 내지 8)는 헤테로 원자 또한 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, C2-헤테로알킬기는 예를 들어 -CH2OH(탄소 원자를 대체하는 하나의 탄소 원자 및 하나의 헤테로원자) 및 -CH2SH를 포함하는 것을 의미한다.
헤테로알킬기의 정의를 더 설명하기 위하여, 헤테로원자가 산소일 경우, 헤테로알킬기는 옥시알킬기(oxyalkyl group)일 수 있다. 예를 들어, (C2 -C5)옥시알킬은 예를 들어, -CH2-O-CH3(탄소 원자를 대체하는 두 개의 탄소 원자와 한 개의 산소를 가지는 C3-옥시알킬기), -CH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, - OCH2CH(OH)CH2OH 등을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 5 내지 14 원자의 방향족 헤테로시클릭 고리를 말하며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 퓨릴(furyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 티에닐(thienyl) (thiophen-yl), 벤조티에닐(benzothienyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴(indolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 벤조이미다졸릴(benzimidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl) 및 옥사졸릴(oxazolyl)이다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 본원의 하기에 기재된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "헤테로원자(heteroatom)"는 산소(O), 질소(N) 및 황(S)를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "헤테로시클(heterocycle)"은 포화, 불포화 또는 방향족 중 어느 한쪽이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14 원자 고리 시스템을 말하며, 여기에서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있으며, 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 상기 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템은 벤젠 고리에 융합된 헤테로시클 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 상기 헤테로시클은 화학적으로 허용가능한 경우, 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로시클은 상기에 정의된 것과 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로시클의 대표적 예는 아지리디닐(aziridinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 티라닐(thiiranyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 아지리닐(azirinyl), 디아지리디닐(diaziridinyl), 디아지리닐(diazirinyl), 옥사지리디닐(oxaziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 아제티디노닐(azetidinonyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사지닐(oxazinyl), 티아지닐(thiazinyl), 디아지닐(diazinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 트리아지닐(triazinyl), 테트라지닐(tetrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 피리디닐(pyridinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 티에닐(thienyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조디아졸릴(benzodiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 퓨리닐(purinyl), 인돌릴(indolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl) 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 헤테로시클기는 비치환되거나 본원의 하기에 기재된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
그 자체로 또는 다른 용어와 함께 상기 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 달리 언급하지 않는 한, "헤테로알킬(heteroalkyl)"의 시클릭 버전(version)을 나타낸다. 게다가, 헤테로원자는 헤테로시클이 여분의 분자에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 2-피페리디닐(2-piperidinyl), 3-피페리디닐(3-piperidinyl), 4-모르폴리닐(4-morpholinyl), 3-3-모르폴리닐(3-3-morpholinyl), 테트라히드로퓨란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로퓨란-3-일(tetrahydrofuran-3-yl), 테트라히드로티엔-2-일(tetrahydrothien-2-yl), 테트라히드로티엔-3-일(tetrahydrothien-3-yl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 2-피페라지닐(2-piperazinyl) 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 지시된 수의 탄소 원자를 가지며, 여기에서 알킬기에 있는 하나 또는 그 이상의 산소 원자는 -OH기로 치환된 알킬기를 말한다. 하이드록시알킬기의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 및 그것들의 분지된 형태를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 용어 "하이드록시(hydroxy)" 또는 "하이드록실(hydroxyl)"은 -OH 또는 -O-를 가지는 기를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서 달리 언급하지 않는 한, 상기 용어 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 실질적으로 그 화합물의 다른 입체 이성질체를 가지지 않는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심(chiral center)를 가지는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 반대 거울상 이성질체를 포함하지 않을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 입체 이성질적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 다른 부분입체 이성질체를 포함하지 않을 것이다. 어떤 구현에서, 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 약 80 중량% 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 그 화합물의 약 20 중량% 보다 작은 다른 입체 이성질체, 예를 들어, 그 화합물의 약 90 중량% 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 그 화합물의 약 10 중량% 보다 작은 다른 입체 이성질체, 또는 그 화합물의 약 95 중량% 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 그 화합물의 약 5 중량% 보다 작은 다른 입체 이성질체, 또는 그 화합물의 약 97 중량% 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 그 화합물의 약 3 중량% 보다 작은 다른 입체 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "단백질(protein)"은 "펩티드(peptide)", "폴리펩티드(polypeptide)" 또는 "펩티드 단편(peptide fragment)"과 같은 뜻으로 사용된다. "정제된(purified)" 폴리펩티드, 단백질, 펩티드 또는 펩티드 단편은 아미노산 서열이 얻어지는 세포, 조직 또는 무세포원(cell-free source)으로부터 세포 물질 또는 다른 오염 단백질을 실질적으로 포함하지 않거나, 화학적으로 합성될 때 화학 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 포함하지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, "조절하다(modulate)"는 펩티드 또는 폴리펩티드의 레벨을 증가시키거나 감소시키는 것 또는 펩티드 또는 폴리펩티드의 안정성 또는 활성을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미한다. 상기 용어 "억제하다(inhibit)"는 펩티드 또는 폴리펩티드의 레벨을 감소시키거나, 펩티드 또는 폴리펩티드의 안정성 또는 활성을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직한 구현에서, 조절되거나 억제된 펩티드는 S-니트로소글루타티온(GSNO) 또는 단백질 S-니트로소티올(SNOs)이다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "산화 질소(nitric oxide)" 및 "NO"는 특히, 니트로소늄 이온(NO+) 및 니트록실 이온(NO-)을 포함하는, 전하를 띄지 않는(uncharged) 산화 질소 및 전하를 띄는 산화 질소 종을 포함한다. 반응성 형태의 산화 질소는 가스상 산화 질소에 의해 제공될 수 있다. 구조 X-NOy를 가지는 화합물에서, X는 그것의 의도된 목적을 위한 폼 액티브(form active)에서 그것의 작용의 의도된 부위로 산화 질소를 제공하는 임의 및 그러한 모든 화합물을 포함하는, 산화 질소 방출, 운반 또는 이동 부분(moiety)이며, Y는 1 또는 2이다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 연방의 규제기관 또는 주 정부에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 더욱 상세하게는 인간에 사용하기 위한 다른 일반적으로 알려진 약전에 열거된 것을 의미한다. 상기 용어 "담체(carrier)"는 치료법제와 함께 투여되는 희석제(diluent), 보조제(adjuvant), 첨가제(excipient) 또는 비히클(vehicle)을 말하며, 물과 오일과 같은 멸균된 용액을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
"약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)" 또는 GSNOR 억제제의 "염(salt)"은 이온 결합을 포함하는 기재된 화합물의 산물이며, 전형적으로 피험자에 투여하는데 적절한 산 또는 염기 중 하나와 함께 기재된 화합물을 반응시킴으로써 생성된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드(hydrochlorides), 하이드로브로마이드(hydrobromides), 포스페이트(phosphates), 술페이트(sulphates), 하이드로겐 술페이트(hydrogen sulphates), 알킬술포네이트(alkylsulphonates), 아릴술포네이트(arylsulphonates), 아릴알킬술포네이트(arylalkylsulfonates), 아세테이트(acetates), 벤조에이트(benzoates), 시트레이트(citrates), 말리에이트(maleates), 퓨마레이트(fumarates), 숙시네이트(succinates), 락테이트(lactates) 및 탈트레이트(tartrates); Li, Na, K와 같은 알칼리 금속 양이온, Mg 또는 Ca와 같은 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민 염을 포함하는 산부가염(acid addition salts)을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 피험자에게 투여하기에 적합한 형태로 기재된 화합물을 포함하는 제형이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 투여의 계획된 수단에 적합하게 제형화된다. 투여 수단의 예는 경구(oral) 및 예를 들어, 정맥내(intravenous), 피내(intradermal), 피하내(subcutaneous), 흡입(inhalation), 국부(topical), 경피(transdermal), 점막(transdermal) 및 직장 투여(rectal administraion)과 같은 비경구(parenteral) 투여를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 것으로서 상기 용어 "치환된(subststituted)"은 지정된 원자의 표준 원자가(normal valency)가 초과되지 않으면, 지정된 원자 상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 치환되고, 치환은 안정한 화합물을 만든다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 그 후 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 본원에 사용된 것으로서, 고리 이중 결합(ring double bonds)은 두개의 근접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 불리는 기에 대한 치환기는 대표적인 0, 1 또는 2개의 치환기를 가지는 기들과 함께, 0 부터 3까지의 수로 -ORd ’, =O, =NRd ’, =N-ORd’, -NRd ’Rd ’’, -SRd ’, -할로(halo), -SiRd ’Rd ’’Rd ’’’, -OC(O)Rd’, -C(O)Rd’, -CO2Rd’, -CONRd ’Rd ’’, -OC(O)NRd’Rd ’’, -NRd ’’C(O)Rd’, -NRd ’’’C(O)NRd’Rd ’’, -NRd ’’’SO2NRd’Rd ’’, -NRd ’’CO2Rd ’, -NHC(NH2)=NH, -NRd ’C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd ’, -S(O)Rd’, -SO2Rd ’, -SO2NRd ’Rd ’’, -NRd ’’SO2Rd ’, -CN 및 -NO2를 포함하는 다양한 기로부터 선택될 수 있다.
Rd ’, Rd ’’및 Rd ’’’은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8) 알킬, 비치환된 헤테로(C1-C8)알킬, 비치환된 아릴 및 -할로, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 비치환된 티오알콕시 및 비치환된 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택된 하나 내지 세 개의 치환기로 치환된 아릴을 말한다. Rd ’및 Rd ’’가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그것들은 5-, 6- 또는 7-원자 고리를 형성하기 위하여 질소 원자와 결합될 수 있다. 예를 들면, -NRd ’Rd ’’은 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 또는 4-모르폴리닐(4-morpholinyl)을 나타낼 수 있다.
전형적으로, 알킬 또는 헤테로알킬기는 본 발명의 대표적인 두 개 또는 그보다 적은 치환기를 가지는 기와 함께 1 내지 3개의 치환기를 가질 것이다. 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환된거나 모노치환(monosubstituted)될 수 있다. 어떤 구현에서, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환될 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 대표적인 치환기는 -ORd ’, =O, =NRd ’, =N-ORd’, -NRd ’Rd ’’, -SRd ’, -할로(halo), -SiRd ’Rd ’’Rd ’’’, -OC(O)Rd’, -C(O)Rd’, -CO2Rd’, -CONRd ’Rd ’’, -OC(O)NRd’Rd ’’, -NRd ’’C(O)Rd’, -NRd ’’’C(O)NRd’Rd ’’, -NRd ’’’SO2NRd’Rd ’’, -NRd ’’CO2Rd ’, -NHC(NH2)=NH, -NRa ’C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd ’, -S(O)Rd’, -SO2Rd ’, -SO2NRd ’Rd ’’, -NRd ’’SO2Rd ’, -CN 및 -NO2를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니며, 여기에서 Rd ’, Rd ’’ 및 Rd ’’’ 는 상기에 정의된 것과 같다. 전형적인 치환기는 -ORd ’, =O, -NRd ’Rd ’’, -할로(halo), -OC(O)Rd’, -CO2Rd ’, -C(O)NRd’Rd ’’, -OC(O)NRd’Rd ’’, -NRd ’’C(O)Rd’, -NRd ’’CO2Rd ’, -NRd ’’’SO2NRd ’Rd ’’, -SO2Rd ’, -SO2NRd ’Rd ’’, -NRd ’’SO2Rd ’ -CN 및 -NO2로부터 선택될 수 있다.
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하며, 방향족 고리 시스템 상에 0 부터 개방 원자가(open valence)의 총 수까지의 수로, -할로(halo), -ORe’, -OC(O)Re’, -NRe ’Re ’’, -SRe ’, -Re ’, -CN, -NO2, -CO2Re ’, -C(O)NRe’Re ’’, -C(O)Re’, -OC(O)NRe’Re ’’, -NRe ’’C(O)Re’, -NRe ’’CO2Re ’, -NRe ’’’C(O)NRe’Re ’’, -NRe’’’SO2NRe ’Re ’’, -NHC(NH2)=NH, -NRe ’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe ’, -S(O)Re’, -SO2Re’, -SO2NRe ’Re ’’, -NRe ’’SO2Re ’, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy) 및 퍼플루오로(C1-C4)알칼(perfluoro(C1-C4)alkyl)로부터 선택된다.
Re ’, Re ’’ 및 Re ’’’는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 헤테로(C1-C8)알킬 및 비치환된 아릴옥시(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기는 본 발명에서 대표적인 2 또는 그보다 적은 치환기를 가지는 기와 함께, 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이다. 본 발명의 일 구현에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 모노치환 될 것이다. 다른 구현에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 될 것이다.
본원에 기재된 것과 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 근접한 원자 상의 2개의 치환기는 선택적으로 일반식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기에서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 근접 원자 상의 2개의 치환기는 선택적으로 일반식 -J-(CH2)r-K-의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기에서 J 및 K는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRf- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 근접 원자 상의 2개의 치환기는 선택적으로 일반식 -(CH2)s-X-(CH2)t- 의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기에서 X는 -O-, -NRf’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NRa ’-이다. -NRf ’- 및 -S(O)2NRf ’- 에서, 치환기 Rf ’는 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
"안정한 화합물(stable compound)" 및 "안정한 구조(stable structure)"는 반응 혼합물로부터 유용한 등급의 순도를 위한 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디는데 충분히 견고한 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 일반적으로 본원에 기재된 것과 같이 예방되고, 감소되거나 치료될 질병의 적어도 하나의 증상을 완화시키기 위하여 필요한 양을 의미한다. 본 발명의 GSNOR 억제제에 관련된 것으로서 상기 문구 "치료학적 유효량"은 그러한 치료를 필요로 하는 많은 수의 피험자들에게 투여되는 GSNOR 억제제에 대하여 특이적 약물 반응을 제공하는 GSNOR 억제제의 투약량을 의미한다. 여기서 강조할 것은 특정 사례에서 특정 피험자에게 투여되는 GSNOR 억제제의 치료학적 유효량은 심지어 그러한 투약량이 당업자에 의해 치료학적 유효량으로 생각되어 질지라도, 본원에 기재된 증상/질병을 치료하는데 항상 효과적이지는 않을 것이라는 것이다.
C. S- 니트로소글루타티온 리덕타아제 억제제
1. 본 발명의 화합물
본 발명의 양상 중 하나에서, 본 발명은 일반식 I으로 나타내는 구조를 가지는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드러그(prodrug)를 제공하며:
Figure pct00003
여기에서,
Ar은 페닐(phenyl) 및 티오펜-일(thiophen-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 비치환된 이미다졸릴(unsubstituted imidazolyl), 치환된 이미다졸릴(substituted imidazolyl), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 플루오로(fluoro), 하이드록시(hydroxy) 및 메톡시(methoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소(hydrogen), 메틸(methyl), 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 하이드록시(hydroxy), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 카르바모일(carbamoyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 아미노(amino), 포름아미도(formamido) 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, R1에 적절한 구체적인 예(identities)는 비치환된 이미다졸릴 및 치환된 이미다졸릴을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 상기 치환된 이미다졸릴기에 적절한 치환은 C1-C6 알킬을 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양상에서, ArR1R2 아이덴티티는
Figure pct00004
를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니며, 여기에서 R3은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, ArR1의 구체적인 예는 4-클로로페닐(4-chlorophenyl), 3-클로로페닐(3-chlorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 3-브로모페닐(3-bromophenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 3-플루오로페닐(3-fluorophenyl), 4-하이드록시페닐(4-hydroxyphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 3-메톡시페닐(3-methoxyphenyl), 2-메톡시페닐(2-methoxyphenyl), 4-클로로티오펜-2-일(4-chlorothiophen-2-yl), 5-클로로티오펜-2-일(5-chlorothiophen-2-yl), 3-브로모티오펜-2-일(3-bromothiophen-2-yl), 4-브로모티오펜-2-일(4-bromothiophen-2-yl), 5-브로모티오펜-2-일(5-bromothiophen-2-yl) 및 5-브로모티오펜-3-일(5-bromothiophen-3-yl)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 양상 중 하나에서, 본 발명은 일반식 II에 나타낸 구조를 가지는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드러그를 제공하며:
Figure pct00005
여기에서,
Ar은 페닐 및 티오펜-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 비치환된 이미다졸릴 및 치환된 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 플루오로, 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 클로로, 브로모 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 CONH2, SO2NH2, 및 NHSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, ArR4R5에 대한 구체적인 예는
Figure pct00006
를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니며, 여기에서 R9는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 두 개의 원자를 연결하는 결합에 걸쳐서 나타나는 경우, 그 후 그러한 치환기는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 일반식의 나머지 화합물에 그러한 치환기가 결합되기 위한 원자를 표시하지 않고 치환기를 열거한 경우, 그러한 치환기는 그러한 치환기에서 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수들의 조합이 허용되나, 그러한 조합이 안정한 화합물을 만들 때에만 허용된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심(asymmetric centers)을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 선택적으로 활성 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 라세믹 형태의 분해(resolution) 또는 광학 활성(optically active) 시작 물질로부터의 합성과 같이 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는가는 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체(geometric isomer), C=N 이중 결합 등 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 모든 그러한 안정한 이성질체도 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하 이성질체를 기재하였으며, 그것은 이성질체의 혼합물로서 단리될 수 있거나 이성질체 형태로 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄(chiral), 부분입체 이성질체(diastereomeric), 라세믹(racemic) 및 기하 이성질체 형태를 의미한다. 나타내거나 기재된 화합물의 모든 호변이성질체(tautomers) 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
그러한 비대칭으로 인한 이성질체(예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)는 달리 언급하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 이성질체는 종래의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 게다가, 본 발명에 논의된 구조 및 다른 화합물 및 부분들 또한 그것들의 모든 호변이성질체를 포함한다. 알켄은 적절한 곳에, E- 또는 Z-기하학적 배열(geometry) 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
2. 대표적인 GSNOR 억제제
하기의 표 1은 본 발명의 GSNOR 억제제로 유용한 일반식 I 및 일반식 II의 대표적인 신규한 피롤 유사체를 열거하고 있다. 표 1에서 확인된 각 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 방법(즉, 반응식 1, 반응식 2 등)을 하기에 상세히 설명하였다. 어떤 경우에 있어서, 반응식의 시작 물질 또는 중간물질이 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 그에 상응하는 방법은 그 시작 물질 또는 중간물질의 합성을 설명한다(즉, 방법 1, 방법 2 등). 표 1은 반응식 번호를 제공하며, 반응식에 나타난 시작 물질의 정의하고, 필요한 경우에는 중간물질 또는 시작 물질의 상세한 합성에 대응하는 방법 번호를 제공한다. 각 화합물에 대한 질량 스펙트럼 분석을 지지하는 것 또한 표 1에 포함되어 있다. GSNOR 억제제의 활성은 실시예 2에 기재된 검정법에 의해 측정하였으며, IC50 값을 얻었다. 표 1의 GSNOR 억제제 화합물 1-70은 약 15μM 미만의 IC50 값을 가진다. 표 1의 GSNOR 억제제 화합물 1-12, 14-15, 17-19, 22-36, 38-42, 44-56, 58-69는 약 1.0μM보다 적은 IC50 값을 가진다.
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Figure pct00033
D. GSNOR 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 적어도 하나의 GSNOR 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 적절한 담체들이 참조로서 본원에 통합되어 있는 "레밍턴: 과학 및 실습(Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition by published by lippincott Williams & Wilkins)"에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 비-GSNOR 억제 활성제(non-GSNOR inhibitor active agents)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본원에 기재된 신규한 GSNOR 억제제를 포함할 수 있으며, 상기 약제학적 조성물은 이전에 GSNOR 억제 활성을 가지는 것으로 알려지지 않은 공지의 화합물 또는 그것의 조합을 포함할 수 있다.
GSNOR 억제제는 주사가능한 투약 형태(injectable dosage form), 액체 분산액(liquid dispersions), 겔(gels), 에어로졸(aerosols), 연고(ointments), 크림(creams), 동결건조된 제형(lyophilized formulations), 건조 파우더(dry powders), 정제(tablets), 캡슐(capsules), 방출제어형 제형(controlled release formulations), 빠르게 녹는 제형(fast melt formulations), 지연방출형 제형(delayed release formulations), 서방형 제형(extended release formulations), 맥동성 방출형 제형(pulsatile release formulations), 즉시 방출 및 제어 방출의 혼합형 제형(mixed immediate release and controlled release formulations) 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 임의의 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 사용될 수 있다. 특히, 본원에 기재된 GSNOR 억제제는 (a) 경구(oral), 폐(pulmonary), 정맥(intravenous), 동맥내(intra-arterial), 척추강내(intrathecal), 관절내(intra-articular), 직장(rectal), 눈(ophthalmic), 결장(colonic), 장관외(parenteral), 낭내(intracisternal), 질내(intravaginal), 복강내(intraperitoneal), 국소(local), 구강(buccal), 비강(nasal) 및 국부(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 투여를 위하여; (b) 액체 분산액(liquid dispersions), 겔(gels), 에어로졸(aerosols), 연고(ointments), 크림(creams), 정제(tablets), 작은 봉지(sachets) 및 캡슐(capsules)로 이루어진 군으로부터 선택된 투약 형태로; (c) 동결건조된 제형(lyophilized formulations), 건조 파우더(dry powders), 빠르게 녹는 제형(fast melt formulations), 방출제어형 제형(controlled release formulations), 지연방출형 제형(delayed release formulations), 서방형 제형(extended release formulations), 맥동 방출형 제형(pulsatile release formulations) 및 즉시 방출 및 제어 방출의 혼합형 제형(mixed immediate release and controlled release formulations)으로 이루어진 군으로부터 선택된 투약 형태로; 또는 (d) 그것들의 임의의 조합으로 제형화될 수 있다.
호흡기 감염에 대하여, 높은 국소 농도를 달성하기 위하여 흡입 제형이 사용될 수 있다. 흡입에 적합한 제형은 상부 및 하부 기관지 세균 감염을 치료하기 위하여 감염된 환자의 기관지 또는 비강 내로 흡입기(inhaler) 또는 네블라이저(nebulizer)에 의해 분산될 수 있는 건조 파우더 또는 에어로졸화되거나 증발되는 용액, 분산액 또는 현탁액을 포함한다.
비경구, 피내 또는 피하내 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하나 또는 그 이상의 하기의 성분: (1) 주사를 위한 물과 같은 멸균 희석제(sterile diluent), 식염수(saline solution), 고정유(fixed oils), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 글리세린(glycerine), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 또는 다른 합성 용매; (2) 벤질 알코올(benzyl alcohol) 또는 메틸 파라벤(methyl parabens)과 같은 항균제(antibacterial agent); (3) 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 소디움 바이설파이트(sodium bisulfites)와 같은 항산화제(antioxidanats); (4) 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)와 같은 킬레이트화제; (5) 아세테이트(acetates), 시트레이트(citrates) 또는 포스페이트(phosphates)와 같은 버퍼(buffers); 및 (6) 소디움 클로라이드(sodium chloride) 또는 덱스트로오스(dextrose)와 같은 장력(tonicity)을 조정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. pH는 염산(hydrochloric acid) 또는 수산화나트륨(sodium hydroxide)과 같은, 산 또는 염기를 사용하여 조정될 수 있다. 비경구용 제제는 앰플(ampoules), 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 주사액병(multiple dose vials)에 넣어질 수 있다.
주사에 적합한 약제학적 조성물은 멸균된 수용액(물에 용해될 수 있는 경우) 또는 분산액 및 멸균된 주사액 또는 분산액의 즉석 제조(extemporaneous preparation)를 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위하여, 적절한 담체는 생리 식염수(physiological saline), 정균수(bacteriostatic water), 폴리에톡시화된 피마자유(Cremophor EL; BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline; PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어야만 하며, 쉽게 주사가능하게 존재할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 상기 약제학적 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하여야만 하여, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보호되어야만 한다.
상기 담체는 예를 들어, 물, 에탄올(ethanol), 폴리올(polyol)(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그것들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산매질(dispersion medium)일 수 있다. 예를 들어, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적당한 유동성(fluidity)이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 예를 들어, 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol), 아스코르브산(ascorbic acid), 티메로살(thimerosal) 등의 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 조성물 내에 등장화제(isotonic agents), 예를 들어, 설탕(sugars), 만니톨(manitol) 또는 소르비톨(sorbitol)과 같은 폴리알코올(polyalcohols); 및 소디움 클로라이드와 같은 무기염(inorganic salts)을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate) 및 젤라틴(gelatin)을 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 필요에 의해 상기에 열거된 성분 하나 또는 조합을 사용하여 적절한 용매에 필요한 양으로 활성제(예를 들어, GSNOR 억제제)를 혼합한 후 여과멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 임의의 다른 필수 성분을 포함하는 멸균 비히클 내로 적어도 하나의 GSNOR 억제제를 혼합함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 파우더의 경우에 있어서, 제조를 위한 대표적인 방법은 미리 멸균-여과된 용액에 GSNOR 억제제의 파우더와 임의의 추가적으로 원하는 성분을 합하여 만들어진 것을 진공 건조(vacuum drying) 및 동결 건조(freeze-drying)하는 것을 포함한다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성(inert) 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함한다. 그것들은 예를 들어, 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위하여, GSNOR 억제제는 첨가제와 함께 혼합될 수 있으며, 정제, 트로키(troches) 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제(mouthwash)로서 사용하기 위한 유동성 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 상기 유동성 담체 내 화합물은 경구로 적용되며 헹구고 뱉거나 삼켜진다. 약제학적으로 적합한 결합제(binding agents) 및/또는 보조 물질(adjuvant materials)은 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다.
흡입을 위한 투여를 위하여, 상기 조성물은 적절한 추진제(propellant), 예를 들어, 카본 디옥사이드(carbon dioxide)와 같은 가스를 포함하는 압축 용기 또는 디스펜서(dispenser)로부터 에어로졸 스프레이의 형태, 분무화된 액체의 형태 또는 적합한 기구로부터 건조 파우더의 형태로 운반된다. 이와 같은 침투제(penetrant)는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 점막관통형 투여(transmucosal administration)를 위한 세제(detergent), 담즙염(bile salts) 및 푸시딘산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 점막관통형 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성제는 일반적으로 당업계에 공지된 것과 같은 연고(ointments), 고약(salves), 겔(gels) 또는 크림(cream)으로 제형화된다. 상기 시약은 또한 (예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스(suppository bases)와 함께) 좌약의 형태 또는 직장 운반을 위한 정체 관장(retention enemas)의 형태로 제조될 수 있다.
일 구현에서, GSNOR 억제제는 신체로부터의 신속한 제거로부터 보호될 담체를 사용하여 제조된다. 예를 들면, 이식(implants) 및 마이크로캡슐화된 운반 시스템(microencapsulated delivery systems)를 포함하는 방출제어형 제형이 사용될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 콜라겐(collagen), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters) 및 폴리락트산(polylactic acid)과 같은 생분해성(biodegradable), 생체적합성(biocompatible) 폴리머가 사용될 수 있다. 이와 같은 제형을 제조하기 위한 방법은 당업계에 있어 명백할 것이다.
(바이러스성 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜을 포함하는) 리포솜성 현탁액(liposomal suspensions) 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이것들은 예를 들어, 미국특허번호 제4,522,811호에 기재된 것과 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
부가적으로, GSNOR 억제제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액(oily injection suspensions)으로 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유(fatty oils) 또는 에틸 올레이트(ethyl oleate), 트리글리세라이드(triglycerides) 또는 리포솜(liposomes)과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 비-지질 다중양이온성 아미노 폴리머(non-lipid polycationic amino polymer) 또한 운반을 위하여 사용될 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 적절한 안정화제 또는 시약을 포함하여 고농축된 용액을 제조할 수 있다.
투여 및 투약의 균일성을 용이하게 하기 위한 투약 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투약 단위 형태는 치료될 피험자를 위한 단일 투약(unitary dosage)에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 GSNOR 억제제를 포함한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 설명서는 GSNOR 억제제 고유의 특성 및 달성되는 개개의 치료 효과 및 개인의 치료를 위한 그러한 활성제 조제 분야에 내제된 제한점에 직접적으로 의존하며 그것에 의해 지시된다.
적어도 하나의 GSNOR 억제제를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 이와 같은 첨가제의 예는 결합제(binding agents), 충진제(filling agents), 윤활제(lubricating agents), 현탁제(suspending agents), 감미제(sweeteners), 향료(flavoring agents), 방부제(preservatives), 버퍼(buffers), 습윤제(wetting agents), 붕괴제(disintegrants), 발포제(effervescent agents) 및 다른 첨가제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 첨가제는 당업계에 공지되어 있다. 대표적인 첨가제는 (1) 다양한 셀룰로오스(celluloses) 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone), 아비셀® PH101(Avicel® PH101) 및 아비셀® PH102(Avicel® PH102)와 같은 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 규화된 미세결정 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose)(ProSolv SMCCTM), 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 젤라틴를 포함하는 결합제; (2) 다양한 전분(starches), 락토오스(lactose), 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate) 및 락토오스 무수화물(lactose anhydrous)과 같은 충진제; (3) 알긴산(alginic acid), 프리모겔(Primogel), 곡물 전분(corn starch), 가볍게 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(lightly crosslinked polyvinyl pyrrolidone), 감자 전분(potato starch), 옥수수 전분(maize starch) 및 변경된 전분(modified starches), 크로스카르멜로스 소디움(croscarmellose sodium), 크로스-포비돈(cross-povidone), 전분 글리콜산 소디움(sodium starch glycolate) 및 그것들의 혼합물과 같은 붕괴제; (4) 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 에어로실®200(Aerosil®200)과 같은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 탈크(talc), 스테아르산(stearic acid), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate) 및 실리카 겔(silica gel)을 포함하는, 압출될 파우더의 유동성(flowability)에 작용하는 시약을 포함하는 윤활제; (5) 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제(glidant); (6) 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 벤조산(benzoic acid) 및 그것의 염, 부틸파라벤(butylparaben)과 같은 파라하이드록시벤조산(parahydroxybenzoic acid)의 다른 에스테르, 에틸 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀(phenol)과 같은 페놀성 화합물 또는 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)와 같은 사급 화합물과 같은 방부제; (7) 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 칼슘 포스페이트(dibasic calcium phosphate), 단당류(saccharides) 및/또는 임의의 앞서 말한 것들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용가능한 비활성 필러(fillers)와 같은 희석제, 희석제의 예는 아비셀® PH101 및 아비셀® PH102와 같은 미새결정 셀룰로오스, 락토오스 모노하이드레이트, 락토오스 무수화물 및 파르마토스® DCL21(Pharmatose® DCL21)와 같은 락토오스, 엠콤프레스®(Emcompress®)과 같은 이염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 전분, 소르비톨, 수크로오스 및 글루코스를 포함하고; (8) 수크로오스, 사카린 수크로오스(saccharin sucrose), 자일리톨(xylitol), 소디움 사카린(sodium saccharin), 시클라메이트(cyclamate), 아스파탐(aspartame) 및 아세술팜(acesulfame)과 같은 임의의 천연또는 인공 감미료를 포함하는 감미제; (9) 페퍼민트(peppermint), 메틸 살리실산(methyl salicylate), 오렌지향(orange flavoring), 마그나스위트®(Magnasweet®)(MAFCO의 상표명), 버블검 향(bubble gum flavor), 과일향(fruit flavors) 등과 같은 향료; (10) 유기산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 발포성 결합(effervescent couple)을 포함하는 발포제를 포함한다. 적절한 유기산은 예를 들어, 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid) 및 알긴산(alginic acid), 및 무수물(anhydrides) 및 산성염(acid salts)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트는 예를 들어, 소디움 카보네이트(sodium carbonate), 소디움 바이카보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 포타슘 바이카보네이트(potassium carbonate), 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 소디움 글리신 카보네이트(sodium glycine carbonate), L-리신 카보네이트(L-lysine carbonate) 및 아르기닌 카보네이트(arginine carbonate)를 포함한다. 대안적으로, 발포성 결합의 소디움 바이카보네이트 성분만 존재할 수도 있다.
E. 본 발명의 조성물을 포함하는 키트
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 이와 같은 키트는 예를 들어, (1) 적어도 하나의 GSNOR 억제제; 및 (2) 용매 또는 용액과 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 부가적인 키트 성분은 선택적으로 예를 들어, (1) 안정화제, 버퍼 등과 같은 본원에서 확인된 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, (2) 적어도 하나의 용기, 바이알 또는 키트 성분을 유지 및/또는 혼합하기 위한 유사한 기구, 및 (3) 흡입기, 네블라이저, 주사기 등과 같은 운반 기구를 포함할 수 있다.
F. GSNOR 억제제를 제조하는 방법
본 발명의 GSNOR 억제제는 공지의 합성 방법을 사용하거나 공지의 합성 방법의 변경을 통하여 쉽게 합성될 수 있다. 당업자에 의해 쉽게 인지될 수 있는 것으로서, 하기에 설명된 방법들은 다양한 치환기를 가지는 피롤의 합성을 가능하게 한다. 대표적인 합성 방법을 하기의 실시예에 기재하였다.
하나의 합성 프로토콜에 따라서, 적절하게 치환된 아세토페논(acetophenone)과 2-푸르알데히드(2-furaldehyde)를 반응시킨 후 강산으로 처리하여 적절하게 치환된 1,4,7-트리온(1,4,7-trione)을 얻었다. 1,2,5-삼치환된 피롤에 해당하는 트리온의 고리화(cyclization)는 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)의 존재하에서 1차 아민과 트리온을 반응시켜서 쉽게 달성된다. 본 발명의 일 구현에서, 피롤의 C5에서 페닐 고리의 추가 유도체화(derivatization)는 예를 들어, 다양한 가교결합(cross-coupling) 반응에 의해 쉽게 달성된다. 예를 들면, 1-(4-클로로페닐)에탄온(1-(4-chlorophenyl)ethanone)과 2-푸르알데히드를 반응시키는 것에 의한 삼중치환된 피롤의 합성은 목적으로 하는 C5에 4-클로로페닐기를 가지는 피롤을 제공할 것이다. 아릴 클로라이드(aryl chloride)는 스즈키 결합 조건(Suzuki coupling condition)하에서 브론산(boronic acid)과 함께 반응시킴으로써 유도체화될 수 있다. 이와 같은 통상적인 유도체화 방법은 시험관내(in vitro) GSNOR 억제 연구를 위한 화합물 라이브러리의 빠른 생성을 가능하게 한다. 다양한 부가적인 방법들이 이 문서의 실시예 1에 기재되어 있다.
만일 필요하다면, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 추가 정제 및 분리가 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물의 거울상 이성질체의 분리는 키랄 HPLC 및 연관된 크로마토그래피 기술의 사용에 의해 달성될 수 있다. 부분입체 이성질체도 유사하게 분리될 수 있다. 그러나, 어떤 예에서, 부분입체 이성질체는 예를 들어, 제어된 침전 또는 결정화와 같은 것에 의해 물리적으로 간단하게 분리될 수 있다.
본원에 규정된 것과 같이 수행될 때, 본 발명의 과정은 당업계에서 통상적으로 받아들여질 수 있는 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 일 구현에서, 상기 과정은 약 40℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 구현에서, 상기 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 또 다른 구현에서, 상기 온도는 약 50℃ 내지 약 95℃의 범위이다.
염기를 필요로 하는 합성 단계는 임의의 편리한 유기 또는 무기 염기를 사용하여 수행된다. 전형적으로, 상기 염기는 친핵성(nucleophilic)이 아니다. 따라서, 일 구현에서, 상기 염기는 카보네이트, 포스페이트, 하이드록시드, 알콕시드, 디실라잔(disilazanes)의 염 및 3차 아민으로부터 선택된다.
본원에 기재된 것과 같이 수행될 때, 본 발명의 과정은 반응물의 특성과 양 및 반응 온도에 따라 몇 분 내지 몇 시간 후에 실질적으로 완료될 수 있다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때의 측정은 예를 들어, HPLC, LCMS, TLC 및 1H NMR과 같은 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 편리하게 평가될 수 있다.
G. 치료의 방법
본 발명은 하나 또는 그 이상의 기재된 화합물의 사용을 통하여 의학적 증상을 예방하거나 치료하는(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 증상을 완화시키는) 방법을 포함한다. 상기 방법은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 GSNOR 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 예방 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료의 방법에 사용된 GSNOR 억제제는 (1) 본원에 기재된 신규한 GSNOR 억제제, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 그것의 대사산물; (2) 본 발명 이전에 공지된 화합물이지만, GSNOR 억제제라고 알려져 있지 않은 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 그것의 대사산물; 또는 (3) 본 발명 이전에 공지된 화합물이며, GSNOR 억제제라고 알려져 있으나 본원에 기재된 치료 방법에 유용하다고 알려져 있지 않은 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 그것의 대사산물일 수 있다.
환자는 고양이, 개, 말, 돼지 및 소 및 바람직하게는 인간 환자를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌, 임의의 동물, 가축(domestic, livestock) 또는 야생동물일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 환자 및 피험자는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
해로운 높은 레벨의 GSNOR 또는 GSNOR 활성을 가진 피험자에서, 조절은 예를 들어, GSNOR 기능을 파괴 또는 하강 조절하거나 GSNOR 레벨을 감소시키는 하나 또는 그 이상의 기재된 화합물을 투여함으로서 달성될 수 있다. 이 화합물들은 단독으로 또는 본원에 상세하게 기재된 것과 같은 시약과 함께, 항-GSNOR 항체 또는 항체 단편, GSNOR 역배열, iRNA 또는 소분자 또는 다른 억제제와 같은 다른 GSNOR 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 NO 공여체 치료(NO donor therapy)에 의해 완화되는 질환으로 고통받는 피험자를 치료하는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 치료학적 유효량의 GSNOR 억제제를 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "치료하는 것(treating)"은 질병, 이상 또는 질환과 싸울 목적을 위하여 환자를 관리하고 보살피는 것을 말하며, 증상 또는 합병증(complications)의 발병을 예방하거나, 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질병, 이상 또는 질환을 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 더욱 상세하게는, "치료하는 것"은 질병(질환) 상태, 질병의 진행, 질병의 원인물질(causative agent)(예를 들어, 세균 또는 바이러스) 또는 다른 비정상적 증상의 적어도 하나의 해로운 증상 또는 효과를 역전(reversing), 약화(attenuating), 완화(alleviating), 최소화(minimizaing), 억제(suppressing) 또는 정지(halting)시키는 것을 포함한다. 치료는 증상 및/또는 건강 이상이 완화될 때까지 계속된다.
상기 질환은 고혈압(hypertension), 허혈성 관상동맥 증후군(ischemic coronary syndrome), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 이상을 포함하는 폐 및/또는 폐 감염 및/또는 폐 손상성(예를 들어, 폐고혈압(pulmonary hypertension), ARDS, 천식(asthma), 결핵(pneumonia), 폐섬유증(pulmonary fibrosis)/간질성 폐질환(interstitial lung disease), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), COPD) 심혈관 질환 및 심장 질환에서 저산소증(hypoxemia) 및/또는 평활근 수축(smooth muscle constriction)과 연관된 폐 질환, 신생혈관형성(예를 들어, 관상 동맥 질환)을 특징으로 하는 질병인 녹내장(glaucoma), 혈전증(thrombosis)이 발생할 위험이 있는 질환, 재협착(restenosis)이 발생할 위험이 있는 질환, 만성 염증성 질환(예를 들어, AID 치매 및 건선), 아폽토시스가 발생할 위험이 있는 질병(예를 들어, 심부전(heart failure), 아테롬성 동맥경화증, 퇴행성 신경계 질환(degenerative neurologic disorders), 관절염(arthritis) 및 간손상(허혈성 또는 알코올성)), 발기부전(impotence), 음식에 대한 억제할 수 없는 욕구에 반응하여 먹음으로써 야기된 비만, 발작(stroke), 재관류 손상(reperfusion injury)(예를 들어, 심장 또는 폐 또는 압박 손상(crush injury)에서 외상성 근육 손상) 및 뒤이은 허혈성 사건에 대한 NO 방어에 대하여 심장 또는 뇌의 전처치(preconditioning)가 유리한 경우의 질환을 포함할 수 있다.
일 구현에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 프로드러그 또는 대사산물은 NO 공여체와 함께 투여될 수 있다. NO 공여체는 산화질소 또는 관련 산화환원 종(redox species)를 제공하며, 더욱 일반적으로는 수용체 단백질, 예를 들어, 라스 단백질(ras protein), 아드레날린 작동성 수용체(adrenergic receptor), NFκB의 혈관이완(vasorelaxation) 또는 자극 또는 억제와 같은 산화 질소를 사용하여 확인된 산화 질소 생물활성(nitric oxide bioactivity)을 제공한다. NO 공여체는 S-니트로소(S-nitroso), O-니트로소(O-nitroso), C-니트로소(C-nitroso) 및 N-니트로소(N-nitroso) 화합물 및 그것들의 니트로 유도체 및 금속 NO 복합체를 포함하지만, 다른 NO 생물활성을 만들어내는 화합물들을 배제하지는 않는다. 본원에서 유용한 것들은 참조로서 본원에 통합되어 있는 "산화 질소 연구에서의 방법(Method in Nitric Oxide Research)"에 기재되어 있다(Feelisch et al. eds., pages 71-115 (J. S., John Wiley & Sons, New York, 1996)). 니트로소가 본원에 유용한 3차 탄소에 부착된 C-니트로소 화합물인 NO 공여체는 미국특허번호 제6,359,182 및 WO02/34705에 기재된 것들을 포함한다. 본원에 유용한 S-니트로소티올을 포함하는 S-니트로소 화합물의 예는 예를 들어, S-니트로소글루타티온(S-nitrosoglutathione), S-니트로소-N-아세틸페니실라민(S-nitroso-N-acetylpenicillamine), S-니트로소-시스테인(S-nitroso-cysteine) 및 그것의 에틸 에스테르, S-니트로소 시스테이닐 글리신(S-nitroso cysteinyl glycine), S-니트로소-감마-메틸-L-호모시스테인(S-nitroso-gamma-methyl-L-homocysteine), S-니트로소-L-호모시스테인(S-nitroso-L-homosysteine), S-니트로소-감마-티오-L-루이신(S-nitroso-gamma-thio-L-leucine), S-니트로소-델타-티오-L-루이신(S-nitroso-delta-thio-L-leucine) 및 S-니트로소알부민(S-nitrosoalbumin)을 포함한다. 본원에 유용한 다른 NO 공여체의 예는 소디움 니트로푸르시드(sodium nitroprusside)(니프리드(nipride)), 에틸 니트라이트(ethyl nitrite), 이소소르비드(isosorbide), 니트로글리세린(nitroglycerin); 몰시도민(molsidomine), 후록사민(furoxamines), N-하이드록시(N-hydroxy)(N-니트록사민(N-nitrosamine))인 SIN 1 및 NO 또는 소수성 NO 공여체로 포화된 퍼플루오로카본(perfluorocarbons)이다.
암로디핀(amlodipine), 공지의 NO 방출자(NO releaser)와 R(+) 거울상 이성질체와 GSNOR 억제제의 조합(Zhang X.P at al. 2002 J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214) 또한 본 발명의 구현이다.
본 발명은 또한 병리학적으로 증식하는 세포로 고통받는 피험자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 치료학적 유효량의 GSNOR을 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. GSNOR의 억제제는 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께, 상기에 정의된 것과 같은 화합물 또는 그것들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 프로드러드 또는 대사산물이다. 치료는 증상 및/또는 건강 이상을 완화시킬 때까지 계속된다.
다른 구현에서, 병리학적으로 증식하는 세포는 병리학적으로 증식하는 미생물일 수 있다. 관련된 미생물은 질산화적 스트레스(nitrosative stress)로부터 미생물을 보호하기 위하여 GSNOR을 발현하는 미생물 또는 상기 미생물에 감염된 숙주 세포가 효소를 발현하는 것에 의한 질산화적 스트레스로부터 미생물을 보호하기 위하여 GSNOR을 발현하는 미생물일 수 있다. 상기 용어 "병리학적으로 증식하는 미생물(pathologically proliferating microbes)"은 병적 박테리아, 병적 바이러스, 병적 클라미디아(Chlamydia), 병적 원생동물(protozoa), 병적 리케치아(Richettsia), 병적 곰팡이 및 병적 마이코플라스마(mycoplasmata)를 포함하나 이로 제한되지는 않는 병적 미생물을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 적절한 미생물에 대한 상세한 설명은 미국특허번호 제6,057,367의 컬럼 11 및 12에 기재되어 있다. 상기 용어 "병적 미생물에 감염된 숙주 세포(host cells infected with pathologic microbes)"는 병적 바이러스에 감염된 포유동물 세포뿐만 아니라, 세포내 박테리아 또는 원생동물, 예를 들어 마이코박테리움 튜버클로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레퍼(Mycobacterium leper)(나병(leprosy)) 또는 살모넬라 티피(Salmonella typhi)(장티푸스(typhoid fever))를 포함하는 마크로파지(macrophages)를 포함하는 포유동물 세포도 포함한다.
다른 구현에서, 상기 병리학적으로 증식하는 세포는 병적 기생충(helminths)일 수 있다. 상기 용어 "병적 기생충(pathologic helminths)"은 병적 선충류(nematodes), 병적 흡충류(trematodes) 및 병적 촌충류(cestodes)를 말하는 것으로 본원에서 사용된다. 적절한 기생충에 대한 상세한 설명은 미국특허번호 제6,507,367의 컬럼 12에 기재되어 있다.
다른 구현에서, 상기 병리학적으로 증식하는 세포는 병리학적으로 증식하는 포유동물 세포일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "병리학적으로 증식하는 포유동물 세포(pathologically proliferating mammalian cells)"는 그 크기가 자라거나 그 수가 증가되어 포유동물 또는 그것의 기관에 해로운 효과를 야기하는 포유동물의 세포를 의미한다. 상기 용어는 예를 들어, 재협착을 야기하는 병리학적으로 증식하거나 커지는 세포, 양성 전립성 비대증(benign prostatic hypertrophy)를 야기하는 병리학적으로 증식하거나 커지는 세포, 심근 비대증(myocardial hypertrophy)을 야기하는 병리학적으로 증식하거나 커지는 세포, 및 관절염에서의 활막세포(synovial cells)와 같은 염증 부위에서 증식하는 세포 또는 세포 증식성 질환에 연관된 세포를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)은 세포의 조절되지 않고/않거나 비정상적인 성장이 암성(cancerous) 또는 예를 들어, 건선 질환(psoriatic condition)와 같은 비암성(non-cancerous)일 수 있는 원하지 않는 질환 또는 질병의 발병을 유발할 수 있는 질환을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "건선 질환"은 각질세포의 과증식(keratinocyte hyperproliferation), 염증성 세포 침투(inflammatory cell infiltration) 및 사이토카인 변경(cytokine alteration)에 관련되는 질환을 말한다. 세포 증식성 질환은 전암성 질환(precancerous condition) 또는 암(cancer)일 수 있다. 상기 암은 원발성 암(primary cancer) 또는 전이성 암(metastatic cancer) 또는 그 둘 다일 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 상기 용어 "암(cancer)"은 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreas cancer), 전립선암(prostate cancer), 선암(adenocarcinoma), 편평암(quamous carcinoma), 육종(sarcoma), 악성 신경교종(malignant glioma), 평활 근육종(leiomyosarcoma), 간암(hepatoma), 두경부암(head and neck cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancers) 뿐만 아니라, 백혈병(leukemia), 유아성 백혈병(childhood leukemia) 및 림프종(lymphomas)과 같은 혈액 종양(hematologic tumor) 및/또는 악성 종양, 다발성 골수종(multiple myeloma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia) 또는 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia)와 같은 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 종양(plasma cell neoplasm), 림프성 종양(lymphoid neoplasm) 및 AIDS 관련 암과 같은 고형 종양(solid tumor)을 포함한다.
건선 질환뿐만 아니라, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 증식성 질병의 형태는 표피 낭종(epidermic cysts) 및 유피 낭종(dermoid cysts), 지방종(lipomas), 신장종(nephromas), 모세혈관종(capillary hemangiomas) 및 피부혈관종(cutaneous hemangioma), 림프관종(lymphangiomas), 모반 병변(nevi lesions), 기형종(teratomas), 신장종(nephromas), 근섬유종(myofibromatosis), 조골성 종양(osteoblastic tumor) 및 다른 이형성 덩어리(dysplastic masses) 등이다. 일 구현에서, 증식성 질환은 이형성 및 그와 유사한 질환을 포함한다.
일 구현에서, 암을 치료하는 것은 종양의 크기를 축소시키고, 종양의 수를 감소시키고, 종양의 성장을 지연시키고, 원발성 종양 부위로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서의 전이 병변을 감소시키고, 환자의 생존을 향상시키거나 환자의 삶의 질을 향상시키거나, 또는 적어도 2개의 상기의 것을 포함한다.
다른 구현에서, 세포 증식성 질환을 치료하는 것은 세포 증식율을 축소시키고, 증식하는 세포의 비율을 축소시키고, 세포 증식 영역 또는 지역의 크기를 감소시키거나 비정상적인 외관 또는 형태를 가지는 세포수의 비율을 감소시키거나, 또는 적어도 2개의 상기의 것을 포함한다.
또 다른 구현에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 그것의 대사산물은 제2의 화학 치료제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다. 다른 구현에서, 상기 제2의 화학 치료제는 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 로바스타틴(lovastatin), 미노신(minosine), 젬시타빈(gemcitabine), 아라C(araC), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀(docetaxel), 고세렐린(goserelin), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin), 노코다졸(nocodazole), 테니포시드(teniposide), 에토포시드(etoposide), 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄토테신(camptothecin), 다우노니비신(daunonibicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 미토산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 이마타닙(imatanib), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 수니타닙 말레이트(sunitinib malate), 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab) 및 베바시주맙(bevacizumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 그것의 프로드러그 또는 그것의 대사산물은 질산화적 또는 산화적 스트레스를 주는 약제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본원의 GSNOR 억제제와 함께 병용 치료에서 병리학적으로 증식하는 세포의 증식을 억제하기 위하여 질산화적 스트레스를 선택적으로 주기 위한 약제와 투약량 및 투여 방법은 본원에 통합되어 있는 미국특허출원 제6,057,367호에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 본원의 GSFDH 억제제와 함께 병용 치료에서 산화적 스트레스를 주기 위한 보조 약제(즉, GSH(글루타티온) 비에 대한 GSSG(산화된 글루타티온)의 비 또는 NAD(P)H 비에 대한 NAD(P)의 비를 증가시키거나, 티오바비투르산(thiobarbituric acid) 유도체를 증가시키는 것)는 투여의 표준 방법을 사용하여 표준 투약량으로, 예를 들어
L-부티오닌-S-술폭시민(L-buthionine-S-sulfoximine;BSO), 글루타티온 리덕타아제 억제제(glutathione reductase inhibitors(예를 들어, BCNU)), 미토콘드리아성 호흡(mitochondrial respiration) 억제제 또는 짝풀음제(uncouplers) 및 반응성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 증가시키는 약물, 예를 들어 아드리아마이신(adriamycin)을 포함한다.
GSNOR 억제제는 또한 포스포디에스터라아제 억제제(phosphodiesterase inhibitor)(예를 들어, 롤리프람(rolipram), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 비아그라®(Viagra®)(구연산 실데나필(sildenafil citrate)), 시알리스®(Cialis®)(타달라필(tadalafil)), 레비트라®(Levitra®)(바데니필(vardenifil)) 등), 베타-작동제(β-agonist), 스테로이드(steroid) 또는 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonist)(LTD4)와 함께 병용투여될 수 있다. 당업자들은 완화될 질환에 따라 적절한 치료학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
GSNOR 억제제는 베타-아드레날린 작동성 신호전달(β-adrenergic signaling)을 향상시키기 위한 수단으로서 사용될 수 있다. 특히, GSNOR 단독 또는 베타-작동제와 결합된 억제제는 심부전 또는 고혈압 및 천식과 같은 다른 혈관성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. GSNOR 억제제는 또한 평활근(예를 들어, 기도 및 혈관)의 이완을 야기하는 Gs G-단백질을 강화시키고, Gq G-단백질을 약화시킴으로써 G 단백질 결합 수용체(G protein coupled receptors)을 조절하여 평활근(예를 들어, 기도 및 혈관에서) 수축을 예방하는데 사용될 수 있다.
NO 공여체 치료에 의해 완화되는 질환으로 고통받는 피험자의 치료를 위한 치료학적 유효량은 질환과 관련된 위험에 대하여 치료되거나 예방될 질환을 완화시키는 생체 내에서(in vivo) GSNOR을 억제하는 양이다. 예를 들면, 천식에 대하여, 치료학적 유효량은 기관지확장(bronchodilating)에 효과적인 양이고; 낭포성 섬유종에 대한 치료학적 유효량은 기도 폐쇄(airway obstruction) 완화에 효과적인 양이고; ARDS에 대한 치료학적 유효량은 저산소증(hypoxia) 완화에 효과적인 양이고; 심장 질환에 대한 치료학적 유효량은 협심증(angina)을 경감시키거나 혈관신생 유도에 효과적인 양이고; 고혈압에 대한 치료학적 유효량은 혈압 저하에 효과적인 양이고; 허혈성 관상동맥 질환에 대한 치료학적 유효량은 혈류 증가에 효과적인 양이고; 아테롬성 동맥경화증에 대한 치료학적 유효량은 혈관내피세포 손상(endothelial dysfunction) 역전에 효과적인 양이고; 녹내장에 대한 치료학적 유효량은 안내압(intraocular pressure) 감소에 효과적인 양이고; 혈관신생을 특징으로 하는 질환에 대한 치료학적 유효량은 혈관신생 억제에 효과적인 양이고; 혈전을 발생시킬 위험이 있는 질환에 대한 치료학적 유효량은 혈전 예방에 효과적인 양이고; 재협착을 일으킬 위험이 있는 질환에 대한 치료학적 유효량은 재협착 예방에 효과적인 양이고; 만성 염증성 질환에 대한 치료학적 유효량은 염증 감소에 효과적인 양이고; 아폽토시스를 일으킬 위험이 있는 질환에 대한 치료학적 유효량은 아폽토시스 예방에 효과적인 양이고; 발기부전에 대한 치료학적 유효량은 발기를 시키거나 지속하는데 효과적인 양이고; 비만에 대한 치료학적 유효량은 포만감(satiety)을 야기하는데 효과적인 양이고; 발작에 대한 치료학적 유효량은 혈류를 증가시키거나 TIA 예방에 효과적인 양이고; 재관류 손상에 대한 치료학적 유효량은 기능을 증가시키는데 효과적인 양이고; 심장 및 뇌의 전처치에 대한 치료학적 유효량은 예를 들어, 트리포닌(triponin) 또는 CPK에 의해 측정된 세포 보호에 효과적인 양이다.
병리학적으로 증식하는 세포로 고통받는 피험자의 치료를 위한 치료학적 유효량은 생체 내에서 항증식(antiproliferative)에 효과적인 GSNOR 억제제의 양을 의미한다. 이와 같이 본원에서 사용된 것과 같은 항증식에 효과적인 양은 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 1%의 증식 비율을 감소시키는 것을 의미한다.
일반적으로, 투약량(dosage), 즉 치료학적 유효량은 하루 당 치료될 피험자의 체중의 1μg 내지 10g/kg 범위이고, 종종 10μg 내지 1g/kg 또는 10μg 내지 100mg/kg 범위이다.
H. 다른 용도
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 프로드러그 또는 대사산물은 그러한 화합물의 존재가 이익이 되는 상황에서 다양한 기구에 적용될 수 있다. 그러한 기구는 임의의 장치 또는 용기, 예를 들어, GSNOR 억제제가 환자에게 주입되기 이전의 수술용 메쉬(surgical mesh) 또는 심혈관용 스텐트(cardiovascular stent)를 코팅하는데 사용될 수 있는 삽입형 장치(implantable device)일 수 있다. 본 발명의 GSNOR 억제제는 또한 시험관 내 검정을 목적으로 하거나 세포 배양을 위한 다양한 기구에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 프로드러그 또는 대사산물은 또한 항체, 천연 리간드 등과 같은 GSNOR 억제제 화합물에 대한 결합 파트너의 개발, 단리 또는 정제를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 당업자들은 본 발명의 화합물에 관련된 용도를 쉽게 결정할 수 있다.
[ 실시예 ]
하기의 예는 본 발명을 설명하기 위하여 주어진다. 그러나, 본 발명은 이 실시예에 기재된 특정 조건 또는 상세한 내용으로 제한되는 것은 아니다. 명세서 전역에 걸쳐서, 미국특허를 포함하는 공개적으로 입수가능한 문서에 대한 임의의 모든 참고문헌들은 참조로서 특별히 통합되어 있다.
실시예 1 : 신규한 GSNOR 피롤 억제제를 제조하기 위한 일반적이고 특이적인 방법
이 실시예는 표 1에 도시된 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 반응식을 설명한다. 어떤 반응식은 특정 화합물에 대하여 특이적인 반면, 그 밖의 것들은 대표적인 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법을 포함하는 일반적인 반응식이다. 하기의 반응식들은 선택 반응식에 사용되는 중간물질의 제조를 나타내는 방법이다.
반응식 1 : 구조 1D를 가지는 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반 반응식
Figure pct00034

반응식 1에 대한 대표적인 방법 : 3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로파논산(3-[1-(4- Carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(4- methoxy -phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propanoic acid )의 합성
단계 1: (E)-3- 퓨란 -2-일-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-프로페논((E)-3- Furan -2- yl -1-(4-methoxy-phenyl)-propenone)의 합성
2-푸르알데히드(5.85g, 60.92mmol) 용액을 4-메톡시 아세토페논(4-methoxy acetophenone)(8.5g, 56.6mmol)의 메탄올 용액(120mL)에 첨가한 후, 소디움 메톡시드(sodium methoxide)(3.1g, 56.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 진공내(in vacuo)에서 용매를 제거하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 물(130mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(350mL)로 추출하였다. 수성층(aqueous layer)을 에틸 아세테이트(100mL)로 재추출하였다. 화합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하여, 오렌지색 고체로서 생성물 (E)-3-퓨란-2-일-1-(4-메톡시-페닐)-프로페논((E)-3-Furan-2-yl-1-(4-methoxy-phenyl)-propenone)(12.6g, 97%)을 얻었다.
단계 2 : 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-데칸-1,4,7-트리온(1-(4- Methoxy - phenyl )- decane -1,4,7-trione)의 합성
Conc. HCl(59mL)을 에탄올(237mL)에 용해시킨 (E)-3-퓨란-2-일-1-(4-메톡시-페닐)-프로페논(12.6g, 55.2mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열하고, 농축하고, 디클로로메탄(250mL)으로 희석하였고, 그 결과 생성된 유기층을 물(25mL)로 세척하였다. 상 분리 후, 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 진공내에서 용매를 제거하고, 조 혼합물을 얻기 위하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-메톡시-페닐)-데칸-1,4,7-트리온1-(4-methoxy-phenyl)-decane-1,4,7-trione (6.89 g, 43%)을 얻었다.
단계 3 : 3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일] 프로파논산 에틸 에스테르(3-[1-(4- Carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(4- methoxy - phenyl )-1H-pyrrol-2-yl] propanoic acid ethyl ester )의 합성
4-아미노-3-메틸벤즈아미드(4-amino-3-methylbenzamide) (180 mg, 1.2 mmol) 를 에탄올(6mL)에 용해시킨 1-(4-메톡시-페닐)-데칸-1,4,7-트리온(350mg, 1.2mmol) 용액에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate) (약칭 TsOH or pTsOH) (23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열하고 용매를 진공내에서 제거하여, 3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일] 프로파논산 에틸 에스테르(147mg, 30%)를 얻었다.
단계 4 : 3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로파논산(3-[1-(4- Carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(4- methoxy - phenyl )-1H- pyrrol -2- yl ]-propanoic acid )의 합성
3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일] 프로파논산 에틸 에스테르(86mg, 0.216mmol)를 에탄올(4mL)에 용해하였다. 에탄올성 용액(ethanolic sloution)에 물(0.5mL)을 첨가한 후, 1N NaOH(0.51mL, 0.51mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 1시간 동안 45℃에서 더 교반하였다. 진공내에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 물(6mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 6mL)로 추출하였다. 수성층의 pH를 1N HCl을 사용하여 2로 조정한 후, 에틸 아세테이트(6mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 진공내에서 용매를 제거하여, 생성물로서 3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-프로파논산(3-[1-(4-Carbamoyl-2-methyl-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propanoic acid)(68mg, 85%)을 얻었다.
반응식 1A : 대안적 조건
Figure pct00035

반응식 1A에 대한 대표적 방법, 대안적 조건 : 3-[1-(4- 카바모일 -티아졸-2-일)-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산(3-[1-(4- Carbamoyl - thiazol -2- yl )-5-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propionic acid )의 합성
단계 3 : 3-[1-(4- 카바모일 -티아졸-2-일)-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[1-(4- Carbamoyl - thiazol -2- yl )-5-(4- methoxy - phpenyl )-1H-pyrrol-2-yl]-propionic acid ethyl ester )(1C, R1 =4- 카바모일 -티아졸-2-일(4- carbamoyl -thiazol-2-yl), R2 =4- 메톡시 - 페닐 (4- methoxy - phenyl )):
반응식 1을 참고하여, 에탄올(2mL)에 용해시킨 7-(4-메톡시-피넬)-4,7-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(7-(4-methoxy-phenyl)-4,7-dioxo-heptanoic acid ethyl ester)(0.5 mmol) 용액에 아민(1.5 동등물) 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.5 동등물)을 첨가하였다. 150℃에서 1 내지 3시간 동안 바이오타지 마이크로웨이브 개시제(biotage microwave initiator)를 사용하여 반응시켰다. 조 혼합물을 얻기 위하여 용매를 진공내에서 제거하고, 프렙 리카 겔 플레이트로 정제하여 최종 생성물(70mg, 38%)을 얻었다.
단계 4 : 3-[1-(4- 카바모일 -티아졸-2-일)-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산(3-[1-(4- Carbamoyl - thiazol -2- yl )-5-(4- methoxy - phpenyl )-1H- pyrrol -2- yl ]-propionic acid ) (1D, R1 = 4- 카바모일 -티아졸-2-일(4- carbamoyl - thiazol -2- yl ) , R2 = 4- 메톡 시- 페닐 (4- methoxy - phenyl ))의 합성
메탄올/THF의 2:1 혼합물에 용해시킨 3-[1-(4-카바모일-티아졸-2-일)-5-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(0.15mmol)에 2M LiOH(0.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 물(2mL)로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 수성층의 pH를 1N HCl을 사용하여 2로 조정하였다. 그 결과 생성된 현탁액을 여과하고; 고체를 물로 세척하고 건조시켜 최종 화합물을 얻었다. 수율 : 36mg, 69%.
반응식 2 - 반응식 4는 의도적으로 생략하였음.
반응식 5 : 구조 5E를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00036

반응식 5에 대한 대표적인 방법 : 3-(5-(4-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-(4- 카 바모일-2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(5-(4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(5E, Ar1 = 4- 카바모일 -2-메틸페닐(4- carbamoyl -2- methylphenyl ), R = H)의 합성
단계 1 : 1-(4- 브로모페닐 )-3-( 퓨란 -2-일)- 프로프 -2-엔-1-온(1-(4-bromophenyl)-3-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one)(5A)의 합성
메탄올(1.5L)에 용해시킨 4-브로모페닐에탄온(4-bromophenylethanone)(112.6 g, 570 mmol) 및 퓨란-2-카르브알데히드(furan-2-carbaldehyde)(58.5 g, 610 mmol) 용액에 CH3ONa (31 g, 570 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 conc. HCl을 사용하여 pH=7로 중성화시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 결과 생성된 잔류물에 EA와 물을 첨가하였다. 수성층을 3분간 EA로 추출하였다. 화합된 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE(페트롤륨 에테르(petroleum ether)) : EA(에틸 아세테이트) = 10:1)로 정제하여, 노란색 고체로서 1-(4-브로모페닐)-3-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온(5A)(90.2g, 65%)을 얻었다.
단계 2 : 에틸 7-( 브로모페닐 )-4,7-디옥소헵타노에이트( ethyl 7-(4-bromophenyl)-4,7-dioxoheptanoate)(5B)의 합성
에탄올(160mL)에 용해시킨 화합물 1-(4-브로모페닐)-3-(퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온(5A)(20.0g, 72.2mmol) 용액에 HBr(물에 48%, 40mL)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 8시간 환류하에서 교반한 후, 반응 용액을 진공내에서 농축하였다. pH=7이 되도록 잔류물에 포화된 NaHCO3을 첨가하고, EA로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE: EA=5:1) 로 정제하여, 노란색 고체로서 에틸 7-(브로모페닐)-4,7-디옥소헵타노에이트(7.0g, 28%)를 얻었다.
단계 3 : 에틸 3-(5-(4- 브로모페닐 )-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( Ethyl 3-(5-(4- bromophenyl )-1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(5C, Ar1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ))의 합성
50mL의 에탄올에 용해시킨 7-(4-브로모페닐)-4,7-디옥소헵타노에이트(5B)(3.41g, 10mmol) 및 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(4-amino-3-methylbenzamide)(1.65 g, 11 mmol) 용액에 TsOH.H2O (570 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류하에서 교반한 후, 진공내에서 농축하였다. 그 결과 생성된 잔류물을 포화된 NaHCO3로 중성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:PE=1:1)로 정제하여, 엷은색(pale) 고체로서 에틸 7-(4-브로모페닐)-4,7-디옥소헵타노에이트를 얻었다.
단계 4 : 에틸 3-(5-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(5-(4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(5D, Ar1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ), R = H)의 합성
DMSO(50mL)에 용해시킨 에틸 7-(4-브로모페닐)-4,7-디옥소헵타노에이트(4.54g, 10mmol) 및 이미다졸(2.04g, 30mmol)의 혼합물에 L-프롤린(L-proline)(0.345g, 3mmlo), CuI(1.14g, 6mmol) 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 N2 하에 교반하고, 상온에서 냉각시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액을 pH=8.5가 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 결과 얻어진 수성층을 EA로 추출하였다(5번). 화합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1-20:1)로 정제하여, 엷은색 고체로서 3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트를 얻었다(1.6g, 36%).
단계 5 : 3-(5-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(5-(4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(5E, Ar1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2-methylphenyl), R = H)의 합성
THF/H2O (v/v=1/1, 220 mL)에 용해시킨 화합물 3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(22.0g, 48.3mmol) 용액에 LiOH·H2O (4.15 g, 96.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 상온에서 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고, 수용액을 pH=5로 10% HCl을 사용하여 산성화하였다. 고체를 여과하고, THF와 물[1:1(v/v)]로부터 재결정화하여, 노란색 고체로서 3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(11.35g, 55%)을 얻었다.
반응식 6 : 구조 6H를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00037

반응식 6에 대한 대표적인 방법 :3-(5-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(5-( benzo [d][1,3]dioxol-5- yl )-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )의 합성
단계 1 : 3- 메틸 -4-(1H-피롤-1-일) 벤즈아미드 (3- methyl -4-(1H- pyrrol -1-yl)benzamide) (6A)의 합성
AcOH(300mL)에 용해시킨 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(106g, 80mmol) 용액에 2,5-디메톡시-테트라하이드로퓨란(2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran)(106 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 1.5시간 동안 80℃에서 교반하고, 상온에서 냉각하였다. Na2CO3 용액을 0℃에서 한 방울 씩 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 페트롤륨 에테르로 세척하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과하고 건조하여, 엷은색의 고체로서 3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드(89.7g, 수율 67%)를 얻었다.
단계 2 : 4-(2- 포밀 -1H-피롤-1-일)-3-메틸벤조니트릴(4-(2- formyl -1H- pyrrol -1-yl)-3-methylbenzonitrile)(6B)의 합성
0℃에서 30분간 POCl3 (65 g, 427 mmol)을 DMF (34 mL)에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후, 0℃에서 냉각하였다. DMF(150mL)에 용해시킨 3-메틸-4-(1H-피롤-1-일)벤즈아미드(6A)(42.7 g, 213.5 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 20분간 상온에서 교반한 후, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 용액을 상온에서 냉각한 후 포화된 Na2CO3를 0℃에서 pH=8이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 화합된 유기층을 포화된 Na2CO3와 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여, 노란색 고체로서 4-(2-포밀-1H-피롤-1-일)-3-메틸벤조니트릴(30.5g, 수율 68%)을 얻었다.
단계 3 : 3-(1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 아크릴레이트 (3-(1-(4-cyano-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)acrylate)(6C)의 합성
방법 A :
톨루엔에 용해시킨 4-(2-포밀-1H-피롤-1-일)-3-메틸벤조니트릴(15g, 71.4mmol)과 (카르베톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(carbethoxymethylene)-triphenylphosphorane)(27.5 g, 78.6 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 그 후, 그것을 상온에서 냉각하고, 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여, 노란색 오일로서 에틸 3-(1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(19.8g, 98%)를 얻었다.
방법 B :
DMF(600mL)에 용해시킨 4-(2-포밀-1H-피롤-1-일)-3-메틸벤조니트릴(24.5g, 116.7mmol), DMAP(2.9g, 23.3mmol) 및 포타슘 모노에틸 말로네이트potassium monoethyl malonate (99.2 g, 583.3 mmol)의 혼합물에 AcOH(35.0g, 583.3mmol)와 피페리딘(piperidine)(29.8g, 350mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수에 따르고, 에틸 아세테이트 (800 mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 포화된 NaHCO3와 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여, 노란색 오일로서 에틸 3-(1-4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(21.8g, 67%)를 얻었다.
단계 4 : 에틸 3-(1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(1-(4- cyano -2- methylphenyl )-1H- pyrrol -2- yl ) propanoate )(6D)의 합성
에탄올에 용해시킨 에틸 3-(1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)아크릴레이트(ethyl 3-(1-(4-cyano-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)acrylate)(6C)(8.0 g, 28.6 mmol) 용액에 10% Pd/C(0.8g)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분간 1atm의 H2하에서 교반하고 여과하였다. 그 결과 생성된 여과물을 건조를 위하여 농축하여 에틸 3-(1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(7.5g)의 조생성물을 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: LC-MS m/z 283.0 [M+H] +, 순도 68%.
단계 5 : 에틸 3-(5- 브로모 -1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노 에이트( ethyl 3-(5- bromo -1-(4- cyano -2- methylphenyl )-1H- pyrrol -2- yl ) propanoate )(6E)의 합성
DMF에 용해시킨 에틸 3-(1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트 용액에 NBS (4.76g, 1 equiv)를 45분 동안 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분간 상온에서 교반한 후 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)로 정제하여, 흰색 고체로서 에틸 3-(5-브로모-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트를 얻었다.
단계 6 : 에틸 3-(5-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(5-( benzo [d][1,3]dioxol-5- yl )-1-(4- cyano -2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)의 합성
용매(4mL)에 용해시킨 에틸 3-(5-브로모-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(ethyl 3-(5-bromo-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoat)(400 mg, 0.665 mmol), 3,4-메틸렌디옥실페닐브론산(3,4-methylenedioxylphenylboric acid)(143 mg, 0.864 mmol), 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate)(560 mg, 5.32 mmol)의 현탁액에 Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 가스를 제거하고, 5시간 동안 환류를 위해 가열하였다. TLC는 상기 반응이 완료되었음을 보여주었다. 물(4mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 갈색 오일을 얻기 위하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 에틸 3-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(308 mg, 69%)를 얻었다.
단계 7 : 3-(5- 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(5-( benzo [d][1,3]dioxol-5- yl )-1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )의 합성
DMSO(1mL)에 용해시킨 에틸 3-(5-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(100mg, 0.249mmol) 및 포타슘 카보네이트(52mg, 0.373mmol)의 혼합물에 30% H2O2 수용액(28.2 mg, 0.249 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 물(7mL)을 첨가하여 흰색 고체를 침전시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 수상(aqueous phase)을 버렸다. 그 결과 생성된 고체를 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 아미드 중간물질(85 mg, yield 81%)을 얻었다. H2O (0.6 mL)에 용해시킨 이 중간물질과 THF(0.6mL)의 혼합물에 LiOH.H2O (10 mg, 0.238mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. THF를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 5% 염산을 사용하여 pH=4로 산성화시키고, 원심분리하고 건조시켜, 흰색 고체로서 3-(5-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(46 mg, 전체 수율 47%)을 얻었다.
반응식 7 - 반응식 8 : 의도적으로 생략함
반응식 9a : 구조 9a-C를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00038

반응식 9a에 대한 대표적인 방법 : 3-[1[4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(4- 피라졸 -1-일)-1H피롤-2-일]프로피온산(3-[1[(4- carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(4- pyrazole -1-yl)-1Hpyrrol-2-yl]-propionic acid )의 합성
3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[1-(4- carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(4- pyrazole -1- yl -phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propionic acid ethyl ester )(9a-B, Ar = 1H- 피라졸 -1-일(1H- pyrazol -1- yl ))의 합성
N,N-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민(N,N-dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine)(11 mg, 0.08 mmol)을 DMSO에 용해시키고, 2분간 용액을 통하여 아르곤을 버블링(bubbling)하여 가스를 제거하였다. 그 후, 그 결과 생성된 용액을 3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-이오도-페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(반응식 1의 첫번째 3 단계에 따라서 생성된 것, R2 = 4-이오도-페닐(4-iodo-phenyl), 및 R1=4-카바모일-2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl)), 피라졸(pyrazole)(500 mg, 7.5 mmol), 아이오딘화 구리(copper iodide)(11 mg, 0.06 mmol) 및 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(86 mg (0.61 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 결과 생성된 반응 혼합물을 다시 용액을 통하여 아르곤 가스를 버블링함으로써 2분간 가스를 제거하였다. 반응 혼합물을 그 후 120℃에서 30분간 마이크로파를 조사하였다. 그 후, 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 화합시키고, 물(5mL)로 세척한 후 염수(5mL)로 세척하였다. 그 후, 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피(5g의 실리카 분리-팩 카트리지)한 후 디클로로메탄에 용해시킨 1% 메탄올을 사용하여, 순수한 중간물질 3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-피라졸-1-일-페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(26 mg, 20%)를 얻었다.
3-(5-(4-(1H- 피라졸 -1-일) 페닐 )-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산(3-(5-(4-(1H- pyrazol -1- yl ) phenyl )-1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H- pyrrol -2-yl)propanoic acid )(9a-C, Ar = 1H- 피라졸 -1-일(1H- pyrazol -1- yl ))의 합성.
3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-피라졸-1-일-페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(24 mg, 0.06 mmol)를 반응식 1의 최종 단계에서 상기에 기재된 방법을 사용하여 가수분해하여, 3-[1(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(4-피라졸-1-일)-1H피롤-2-일]-프로피온산(3-[1[(4-carbamoyl-2-methyl-phenyl)-5-(4-pyrazole-1-yl)-1Hpyrrol-2-yl]-propionic acid)(18 mg, 75%)을 얻었다.
반응식 9b : 구조 9b-C를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00039

반응식 9b에 대한 대표적인 방법 : 3-[1-(4- 카바모일 -2- 메티 - 페닐 )-5-(5- 이미다졸 -1-일-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-프로피온산(3-[1-(4- carbamoyl -2- methyl -phenyl)-5-(5-imidazole-1-yl-thiophene-2-yl)-1H-pyrrole-2-yl]-propionic acid )의 합성
3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(5- 이미다졸 -1-일-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[1-(4- carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(5- imidazole -1- yl - thiophene -2-yl)-1H-pyrrole-2-yl]-propionic acid ethyl ester )의 합성
에틸 3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(반응식 1의 첫번째 3 단계에 따라 제조된 것, R2 = 5-브로모티오펜-2-일(5-bromothiophen-2-yl), 및 R1= 4-카바모일-2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl))를 사용하여 시작하는 것을 제외하고는, 반응식 9a의 단계 1과 동일한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
3-[1-(4- 카바모일 -2- 메틸 - 페닐 )-5-(5- 이미다졸 -1-일-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]- 프로피온산 (3-[1-(4- carbamoyl -2- methyl - phenyl )-5-(5- imidazole -1- yl - thiophene -2- yl )-1H- pyrrole -2-yl]-propionic acid )의 합성
3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(5-이미다졸-1-일-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[1-(4-carbamoyl-2-methyl-phenyl)-5-(5-imidazole-1-yl-thiophene-2-yl)-1H-pyrrole-2-yl]-propionic acid ethyl ester)를 반응식 1의 마지막 단계에 기재된 방법에 따라 가수분해하여, 표제의 화합물 3-[1-(4-카바모일-2-메틸-페닐)-5-(5-이미다졸-1-일-티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일]-프로피온산을 얻었다.
반응식 10 - 반응식 18은 의도적으로 생략됨
반응식 19 : 구조 19F를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00040

반응식 19에 대한 대표적인 방법 : 3-[5-벤조티아졸-6-일-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산(3-[5- Benzothiazol -6- yl -1-(4- carbamoyl -2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propionic acid )(19F, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6-yl))의 합성
벤조티아졸 -6- 카보닐 클로라이드( Benzothiazole -6- carbonyl chloride )(19A, Ar2 = 벤조티아졸-6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
질소분위기에서, 벤조티아졸-6-카르복실산(benzothiazole-6-carboxylic acid)(1.014 g, 5.6 mmol) 을 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)(25mL)에 용해하였다. 5 방울의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylforamide)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(Oxalyl chloride)(0.5 mL, 5.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 16시간 동안 30℃로 가열하였다. 반응물을 진공내에서 농축하여, 벤조티아졸-6-benzothiazole-6-carbonyl chloride (1.665 g, quant.,밝은 노란색 파우더)을 얻었다.
7-( 벤조티아졸 -6- 카보닐 )-1,4- 디옥사 - 스피로[4,5]데칸 -8-온(7-(Benzothiazole-6-carbonyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-one)(19B, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
질소분위기에서, 리튬 헥사메틸디실라지드(lithium hexamethyldisilazide)(2.4 mL, 2.4 mmol)를 THF(5mL)과 혼합하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하였다. THF(2mL)에 용해시킨 1,4-시클로헥산-디온 모노에틸렌 아세탈(1,4-cyclohexane-dione monoethylene acetal)(374 mg, 2.4 mmol)을 적하 깔때기(dropping funnel)를 통하여 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분간 교반하였다. 그 후, 플라스크에 캐뉼러를 꽂아 -78℃에서 냉각하고, THF(5mL)에 용해시킨 벤조티아졸-6-카보닐 클로라이드(benzothiazole-6-carbonyl chloride)(498 mg, 2.52 mmol)를 넣었다. 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 상온에서 식혔다. 12시간 후, 물(30mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 10% 시트르산(20mL), 물(20mL), 바이카브(bicarb)(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 그 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼(1:1 EtOAc/Hexanes)으로 정제하여, 7-(벤조티아졸-6-카보닐)-1, 4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온(271 mg, 35%, 밝은 노란색 고체)을 얻었다.
3-[2-(3- 벤조티아졸 -6-일-3-옥소-프로필)-[1,3] 디옥솔란 -2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[2-(3- Benzothiazol -6- yl -3- oxo - propyl )-[1,3] dioxolan -2- yl ]- propionic acid ethyl ester)(19C, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
질소 분위기에서, 7-(벤조티아졸-6-카보닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온(7-(Benzothiazole-6-carbonyl)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-one)(271 mg, 0.85 mmol)을 에탄올(1mL)에 용해하였다. 2.43M의 소디움 에톡사이드 용액(0.01mL, 0.85mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 진공내에서 농축하였다. 잔류물을 10 mL EtOAc/ 5 mL 10% 시트르산으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3 x 3mL)로 더 추출하였다. 화합된 유기층을 물(5mL)과 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼(40% EtOAc/ hexanes)으로 정제하여, 3-[2-(3-벤조티아졸-6-일-3-옥소-프로필)-[1,3]디옥솔란-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(100 mg, 38%, 밝은 노란색 오일)를 얻었다.
7- 벤조티아졸 -6-일-4,7- 디옥소 -헵탄산 에틸 에스테르(7- Benzothiazol -6- yl -4,7- dioxo -heptanoic acid ethyl ester )(19D, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
질소분위기에서, 3-[2-(3-벤조티아졸-6-일-3-옥소-프로필)-[1,3]디옥살란-2-일]프로피온산 에틸 에스테르(3-[2-(3-Benzothiazol-6-yl-3-oxo-propyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-propionic acid ethyl ester)(19C)(100 mg, 0.28 mmol)를 THF(1mL)에 용해하였다. 3N HCl을 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(3번). 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축하여, 7-벤조티아졸-6-일-4,7-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(52 mg, 58%, 어두운 붉은색 고체; 에틸 에테르로서 2/3, 카르복실산으로서 1/3)를 얻었다.
3-[5- 벤조티아졸 -6-일-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(3-[5- Benzothiazol -6- yl -1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H- pyrrol -2- yl ]- propionic acid ethyl ester )(19E, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
질소를 흘려서 정화한 4mL 바이알에서, 7-벤조티아졸-6-일-4,7-디옥소-헵탄산 에틸 에스테르(7-Benzothiazol-6-yl-4,7-dioxo-heptanoic acid ethyl ester)(52 mg, 0.16 mmol)를 2mL 에탄올에 용해하였다. p-톨루엔술폰산(pTSA)(9.9mg, 0.05mmol)과 4-아미노-3-메틸 벤즈아미드(4-amino-3-methyl benzamide)(37 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 꽉 닫고, 오일 수조에서 80℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응물을 냉각하고 진공내에서 농축하였다. 조 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해하였다. 포타슘 카보네이트(44mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 그 후, 이오도에탄(iodoethane)(0.01 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(5% IPA/CH2Cl2)으로 정제하여, 3-[5-벤조티아졸-6-일-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(19E, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))(42 mg, 2단계에 걸쳐 73%, 붉은색 고체)를 얻었다.
3-[5- 벤조티아졸 -6-일-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일]-프로피온산(3-[5-Benzothiazol-6-yl-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propionic acid )(19F, Ar2 = 벤조티아졸 -6-일( benzothiazol -6- yl ))의 합성
3-[5-벤조티아졸-6-일-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르(19E)(42 mg, 0.10 mmol)를 반응식 4의 마지막 단계에서 상기에 기재된 방법에 따라 가수분해하여, 표제 화합물 3-[5-벤조티아졸-6-일-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로피온산(23 mg, 59%, 엷은색 탠 파우더(light tan powder))를 얻었다.
반응식 20 : 구조 20C를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00041

반응식 20에 대한 대표적인 방법 : 3-(5-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-(2-메틸-4-( 메틸술폰아미도 ) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(5-(4-(1H- imidazol -1-yl)phenyl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)(20C, Ar2 = 4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 (4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl ))의 합성
3-(5-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 -1-(4-아미노-2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논 산(3-(5-(4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-1-(4- amino -2- methylphenyl )-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(20B, Ar2 = 4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 (4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl))의 합성
3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(20A, 반응식 5에 따라 제조된 것, Ar2=4-카바모일-2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl)(3.88 g, 9.37 mmol)을 NaOH 수용액(4.12 g, 103.09 mmol, 50 mL에 용해시킴)에 첨가하였다. 그 후, 11% NaOH 수용액(28.83 g, 42.17 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 1시간 동안 0-10℃, 1시간 동안 35℃ 그리고 30분간 75에 놓아두었다. 상온에서 냉각시킨 후, 반응물을 10% 염산을 사용하여 pH=7.0으로 산성화하고, 고체 불순물을 제거하기 위하여 여과하였다. 여과물을 10% 염산으로 pH=5.0이 되도록 더 산성화시켜 새로운 침전물이 나타났다. 상기 침전물을 여과하고 건조시켜, 회색 파우더로서 20B, Ar2 = 4-(1H- 이 미다졸-1-일) 페닐 (4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )(3.20 g, 88%)을 얻었다.
3-(5-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1-(2- 메틸 -4-( 메틸술폰아미드 ) 페닐 )-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-1-(2- methyl -4-( methylsulfonamido ) phenyl )-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(20C, Ar2 = 4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 (4-(1H- imidazol -1-yl)phenyl))의 합성
피리딘(2mL)과 CH3SO2Cl/DCM (v/v = 1/100, 5 mL)의 용액에 0℃에서 피리딘(2mL)에 용해시킨 3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-아미노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-amino-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)(20B) (250 mg, 0.74 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 그 결과 얻어진 고체를 10% 염산을 사용하여 pH=5.0으로 산성화시켰다. 그 결과 생성된 침전물을 원심분리하여 단리하고, 물로 수세하고 감압하에서 건조하여, 갈색 파우더로서 20C, Ar2 = 4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 (4-(1H- imidazol -1-yl)phenyl)(40 mg, 13%)을 얻었다.
반응식 21 - 반응식 32는 의도적으로 생략함
반응식 33 : 구조 33C를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00042
반응식 33에 대한 대표적인 방법 : 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(33C, R1 = 4- 카바모일 -2-메틸페닐(4- carbamoyl -2- methylphenyl ), R2 = 4- 클로로 (4- chloro ), R3 = 메틸 ( methyl ))의 합성
3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2- 하이드록시페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파 노에이트(3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2- hydroxyphenyl )-1H- pyrrol -2-yl)propanoate)(33A, R1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ), R2 = 4-클로로(4- chloro ))의 합성
반응식 1에 따라 제조하여 1C, R1 = 4-카바모일-2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl), R2 = 4-클로로-2-하이드록시페닐(4-chloro-2-hydroxyphenyl)을 얻었다.
에틸 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(33B, R1 = 4- 카바모일 -2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl), R2 = 4- 클로로 (4- chloro ), R3 = 메틸 ( methyl ))의 합성
에틸 3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(300mg, 0.704mmol)를 아세톤에 용해하였다. 포타슘 카보네이트(146mg, 1.056mmol) 및 메틸 이오다이드(methyl iodide)(299mg, 2.112mmol)을 첨가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타낼 때, 혼합물을 여과하고, 진공내에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)와 물(5mL) 사이에서 분할하였다. 유기상(organic phase)을 마그네슘 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축하여, 노란색 오일로서 33B, R1 = 4-카바모일-2-메틸페닐(4-carbamoyl-2-methylphenyl), R2 = 4-클로로(4-chloro), R3 = 메틸(methyl)(295 mg, yield 95%)을 얻었다.
3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2- methoxyphenyl )-1H- pyrrol -2- yl ) propanoic acid )(33C, R1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ), R2 = 4-클 로 로(4- chloro ), R3 = 메틸 ( methyl ))의 합성
표제의 화합물을 얻기 위하여, 반응식 5의 마지막 단계에 따라 가수분해를 완료하였다.
반응식 34 : 구조 34C를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00043

반응식 34에 대한 대표적인 방법 : 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2-클로로프로필-1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2-methylphenyl)-5-(4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)(34C, Ar1 -X = 4- 브로모페닐 (4- bromophenyl ), Ar2 is 2- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일(2- cylopropyl -1H- imidazol -1- yl ), R1 = 4- 카바모일 -2-메틸페닐(4- carbamoyl -2-methylphenyl))의 합성
3-(5-(4- 브로모페닐 )-1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트(3-(5-(4- bromophenyl )-1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-1H- pyrrol -2- yl ) propanoate )(34A, R1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ), Ar1 -X = 4-브로모페닐(4-bromophenyl))의 합성
반응식 1, 단계 1-3에 의해 제조하였다.
3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4-(2- cyclopropyl -1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(34B, Ar1 -X = 4-- 브로모페닐 (4-bromophenyl), Ar2 = 2- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일(2- cyclopropyl -1H- imidazol -1- yl ), R1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ))의 합성
NMP(14mL)에 용해시킨 34A(Ar2 = 4-브로모페닐)(455mg, 1.0mmol)과 2-시클로프로필-1H-이미다졸(합성에 대한 방법 14를 참조)(324mg, 3.0mmol)의 혼합물에 8-하이드록시퀴놀린(8-hydroxyquinoline)(22mg, 0.15mmol, 0.15 eq), Cu2O(282 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (166 mg, 1.2 mmol) 및 PEG-2000 (50 mg)을 첨가하였다. N2하에서 생성된 혼합물을 6시간 동안 128℃에서 마이크로파를 조사하고, 상온에서 냉각하고, THF(10mL)과 물(10mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 그 결과 얻어진 수층을 EA(30mL x 5)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH : CH2Cl2 = 1 : 15)로 정제하여, 노란색 고체로서 원하는 화합물(190 mg, 수율 39%)을 얻었다.
3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )(34C, Ar1 -X = 4-브로모페닐(4- bromophenyl ), Ar2 = 2- 시클로프로필 -1H-이미다졸(2-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl), R1 = 4- 카바모일 -2- 메틸페닐 (4- carbamoyl -2- methylphenyl ))의 합성
표제의 화합물을 얻기 위하여 반응식 5의 마지막 단계에 따라 가수분해를 완료하였다.
반응식 35는 의도적으로 생략함
반응식 36 : 구조 36D를 사용하여 GSNOR 억제제를 제조하기 위한 일반적인 반응식
Figure pct00044

반응식 36에 대한 대표적인 방법 : 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl)-5-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )
에틸 4,7- 디옥소 -7-(4-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일) 페닐 ) 헵타노에이트 ( ethyl 4,7-dioxo-7-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl)heptanoate)의 합성
디옥산(5mL)에 용해시킨 에틸 7-94-브로모페닐)-4.7-디옥소헵타노에이트(ethyl 7-(4-bromophenyl)-4,7-dioxoheptanoate)(36A, 여기에서 Ar1-Br = 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 반응식 5, 화합물 5B를 또한 참조) (1.50 g, 4.4 mmol) 및 옥사졸리딘-2-온(oxazolidin-2-one)(575 mg, 6.6 mmol)의 혼합물에 L-프롤린(50mg, 0.44mmol), CuI(42mg, 0.22mmol) 및 K2CO3 (1.22 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 48시간 동안 110℃ N2하에서 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 EA/물(40mL/40mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 그 결과 얻어진 수성층을 EA로 추출하였다(30mL x 5). 화합된 유기층을 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(순수한 DCM to DCM : MeOH = 30:1)로 정제하여, 흰색 고체로서 표제의 화합물(158 mg, yield 10%)을 얻었다.
에틸 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4-(2- oxooxazolidin -3-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)의 합성
EtOH(1mL)에 용해시킨 에틸 4,7-디옥소-7-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐)헵타노에이트(158mg, 0.42mmol) 및 4-아미노-3-메틸벤즈아미드(130mg, 0.68mmol)의 용액을 Zn(OTf)2 (313 mg, 0.86 mmoL)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 120℃로 가열하였다. 감압하에서 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 정제하여, 노란색 고체로서 표제의 화합물(77 mg, 수율 39%)을 얻었다.
3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4-(2- 옥소옥사졸리딘 -3-일) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4-(2- oxooxazolidin -3- yl ) phenyl )-1H- pyrrol -2-yl)propanoic acid )의 합성
THF/H2O (1 mL, v/v = 1/1)에 용해시킨 에틸 3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(ethyl 3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-(2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(67mg, 0.15 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(lithium hydroxide monohydrate)(7mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. THF를 진공내에서 증발시켰다. 잔류물을 5% 염산을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, 농축하고 prep-TLC로 정제하여, 갈색 고체로서 표제의 화합물(24mg, 수율 39%)을 얻었다.
반응식 36A : 화합물 36B-타입 중간물질(상기 반응식 36)을 만들기 위한 대안적 조건
Figure pct00045

반응식 36A에 대한 대표적인 방법 : 에틸 7-(3- 플루오로 -4-(1H- 이미다졸 -1-일)-4,7-디옥소헵타노에이트( ethyl 7-(3- fluoro -4-(1H- imidazol -1- yl ) phenyl )-4,7-dioxoheptanoate)(R= H)의 합성
에틸 7-(3,4-디플루오로페닐)-4,7-디옥소헵타노에이트(351mg)을 마이크로파-가열을 사용하여 7시간에 걸쳐 150℃에서, DMSO(3mL)에 용해시킨 이미다졸(241mg)과 피리딘(395mg)으로 처리하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 물(12mL)로 희석하고, EtOAc(20mL x 3)로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 상기 혼합물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc로 용출하여, 엷은 갈색 고체로서 원하는 생성물 -에틸 7-(3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)-4,7-디옥소헵타노에이트(279mg, 68%)를 얻었다.
반응식 37 - 반응식 38은 의도적으로 생략됨.
반응식 39 : 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2-(디메틸아미노) 페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2-(dimethylamino)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )의 합성
Figure pct00046

39A의 합성
CH3CN (5 mL)에 용해시킨 16-4(방법 16)(200 mg, 0.419 mmol), NaBH3CN (53 mg, 0.838 mmol), 37%HCHO (1.5 mL, 2.095 mmol)의 혼합물에 AcOH(0.5mL)을 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반시킨 후, 용액을 농축하고 물(15mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조하고, prep-TLC(PE : EA = 1 : 1)로 정제하여, 노란색 오일로서 39A(97 mg, 49%)를 얻었다.
39B의 합성
prep-HPLC에 의한 최종 생성물의 정제와 함께, 반응식 6의 마지막 두 단계(단계 7 및 8)에 기재된 방법을 수행하였다.
반응식 40 : 3-(1-(4- 카바모일 -2- 메틸페닐 -5-(4- 클로로 -2- 포름아미도페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2-formamidophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid )의 합성
Figure pct00047

에틸 3-(5-(4- 클로로 -2- 포름아미도페닐 )-1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(5-(4- chloro -2- formamidophenyl )-1-(4- cyano -2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)(40A)의 합성
Ac2O (301 mg, 2.948 mmol)과 HCO2H (226 mg, 4.914 mmol)의 혼합물을 5분간 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 THF(6mL)에 용해시킨 16-4(합성을 위한 방법 16을 참조)(300mg, 0.737mmol)의 용액에 첨가하고, 10분간 55℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA(50mL)로 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (10 mL x3)과 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 노란색 고체로서 조생성물(320 mg, 수율: 99%)을 얻어 다음 단계에 직접 사용하였다.
3-(1-(4- 카마보일 -2- 메틸페닐 )-5-(4- 클로로 -2- 포름아미도페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파논산 (3-(1-(4- carbamoyl -2- methylphenyl )-5-(4- chloro -2- formamidophenyl )-1H- pyrrol -2-yl)propanoic acid )(40B)의 합성
반응식 6의 마지막 단계에 기재된 방법을 참조한다(6F → 6H).
하기의 방법들은 표에 기재된 것과 같은 상기의 반응식에 사용되는 중간물질들을 제조하는데 사용된다.
방법 1 - 방법 11은 의도적으로 생략됨.
방법 12 : 2- 클로로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)아닐린(2- chloro -4-(4,4,5,5- tetramethyl -1,3,2- dioxaborolan -2- yl ) aniline )의 합성
Figure pct00048

화합물 12-2
디옥산/H2O (v/v = 9/1, 100 mL)에 용해시킨 12-1(12.3 g, 0.06 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(18.3 g, 0.072 mol), KOAc (11.75 g, 0.12 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 .DCM (2.0 g, 2.45 mmol)의 용액을 밤새 80℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발시켜, 갈색 오일을 얻었다. 물(60mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여, 노란색 고체로서 12-2(9.1 g, 60%)를 얻었다.
방법 13 - 방법 14는 의도적으로 생략됨.
방법 15 : 1-(4- 브로모 -2- 메톡시페닐 ) 에탄온 (1-(4- bromo -2-methoxyphenyl)ethanone)의 합성
Figure pct00049

화합물 15-1
피리딘(200mL)에 용해시킨 3-브로모페놀(50g, 0.29mmol)과 디클로로메탄(100mL)의 교반 현탁액에 아세틸 클로라이드(25mL, 0.35mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. LC-MS는 상기 반응이 완료되었음을 나타내었다. 피리딘과 디클로로메탄을 진공내에서 증발시키고, 물(600mL)을 첨가하고, 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500mL x 3)로 추출하고, 유기상을 무수 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=60:1)로 정제하여, 무색 액체로서 화합물 15-2(46g, 74%)를 얻었다.
화합물 15-2
화합물 15-1(46g, 0.021mol)과 무수 알루미늄 클로라이드 파우더(57g, 0.42mmol)의 교반된 현탁액을 3시간 동안 160℃로 가열하였다. 혼합 반응액을 상온에서 냉각시키고, 얼음(200g)과 물(800mL)을 넣고, pH=7에서 염산으로 정제하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(500mL x 3)로 추출하고, 유기상을 포화된 소디움 바이카보네이트로 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=60:1)로 정제하여, 엷은 녹색 고체로서 화합물 15-2(35.1g, 76%)을 얻었다.
화합물 15-3
무수 DMF(20mL)에 용해시킨 화합물 15-2(25g, 0.12mmol)와 포타슘 카보네이트(24g, 0.18mol)의 현택액에 MeI(22.6mL, 0.23mmol)를 첨가하고, 혼합 반응액을 밤새 상온에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그 후, 물(300mL)을 넣고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(200mL x 3), 유기상을 포화된 소디움 클로라이드로 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 고체로서 화합물 15-3(26.1g, 98%)을 얻었다.
방법 16 : 에틸 3-(5-(2-아미노-4- 클로로페닐 )-1-(4- 시아노 -2- 메틸페닐 )-1H-피롤-2-일) 프로파노에이트 ( ethyl 3-(5-(2- amino -4- chlorophenyl )-1-(4- cyano -2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate)의 합성
Figure pct00050

화합물 16-2
EtOH(50mL)에 용해시킨 16-1(6.50g, 27.66mmol)과 NiCl2 (7.80 g, 55.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.60 g, 138.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)로 용해시키고, 물(50mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고 실리카 겔 컬럼(PE:EA = 5:1)으로 정제하여, 어두운 고체로서 16-2(3.778g, 수율 67%)를 얻었다.
화합물 16-3
DMSO(50mL)에 용해시킨 16-2 (3.778 g, 18.43 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(8.5 g, 33.17 mol), KOAc (3.2 g, 36.86 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 .DCM (500 mg, 0.92 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 85℃에서 교반하였다. TLC는 상기 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(60mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(PE : EA = 10 : 1)으로 정제하여, 노란색 고체로서 16-3(5.0g, 수율 100%)을 얻었다.
화합물 16-4
DMSO(30mL)에 용해시킨 16-3 (7.0 g, 27.7 mmol), Na2CO3 (11.75 g, 110.8mmol) 및 6E(에틸 3-(5-브로모-1-(4-시아노-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파노에이트(ethyl 3-(5-bromo-1-(4-cyano-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoate), 반응식 6을 참조)(10 g, 21.4 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 8.31 mmol)를 첨가하였다. 질소를 사용하여 가스를 제거하고 재충전한 후, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상온에서 냉각 후, 물(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(PE : EA = 3 : 1)으로 정제하여, 노란색 고체로서 16-4(3.10g, 수율 27%)를 얻었다.
방법 17은 의도적으로 생략됨
방법 18 : 3- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페놀(3- methoxy -4-(4,4,5,5- tetramethyl -1,3,2- dioxaborolan -2- yl ) phenol )의 합성
Figure pct00051

화합물 18-2
방법 12에 기재된 동일한 방법을 수행하여 제조하고, 용매로서 디옥산을 사용하고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 원하는 35%의 수율을 얻었다.
방법 19 : 1-(5- 브로모티오펜 -3-일) 에탄온 (1-(5- bromothiophen -3- yl ) ethanone )의 합성
Figure pct00052

화합물 19-2
HOAc(50mL)에 용해시킨 3-아세틸티오펜(3-acetylthiophene)(2.52 g, 20 mmol, 1.0 eq)에 NaOAc (2.46 g, 30 mmol, 1.5 eq)을 첨가한 후, 브로민(bromine)(3.2g, 20mmol, 1.0eq)을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 물(150mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 결과 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 물(10mL)과 PE(20mL)로 세척하고 건조하여, 갈색 고체로서 19-2(1.52g, 수율 37%)를 얻었다.
방법 20 - 방법 22는 의도적으로 생략됨.
방법 23 : N-(4- 아미노페닐 ) 메탄술폰아미드 (N-(4-aminophenyl)methanesulfonamide)(23-3, R = H) 및 N-(4-아미노-3- 메틸페닐 ) 메탄술폰아미 드(N-(4- amino -3- methylphenyl ) methanesulfonamide )(23-3, R = CH3 )의 합성
Figure pct00053

방법 23에 대한 대표적 예 : N-(4- 아미노페닐 ) 메탄술폰아미드 (N-(4-aminophenyl)methanesulfonamide)(23-3, R = H)의 합성
화합물 23-2, R = H.
DCM(150mL)에 용해시킨 피리딘(50mL)과 MsCl(15.86g, 139.13mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(100mL)에 용해시킨 4-니트로벤젠아미드(4-nitrobenzeneamide)(16.0g, 115.94mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(200mL x 3)로 수세하고, 감압하에서 건조하여, 노란색 파우더로서 표제의 화합물(23.20g, 수율 95%)을 얻었다.
화합물 23-3, R = H.
MeOH(100mL)에 용해시킨 23-2, R = H(23.0g, 106.48mmol)의 용액에 N2를 흘려 정화시킨 10% Pd/C (3.0 g)를 첨가하였다. 그 후, MeOH(500mL)에 용해시킨 HCO2NH4 (67.0 g, 1.06 mol) 용액을 5분 동안 얼음물 수조에서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 45℃에서 승온시키고, 밤새 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 증발시키고, EA(500mL x 3)로 세척하여 노란색 고체를 얻었다. 화합된 유기층을 감압하에서 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)로 정제하여, 노란색 고체로서 N-(4-아미노페닐)메탄술폰아미드(9.80g, 수율 49%)를 얻었다.
방법 24 : 1-(3- 클로로티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(3- chlorothiophen -2- yl ) ethanone )의 합성
Figure pct00054

화합물 24-1
THF(50mL)에 용해시킨 3-클로로티오펜(3-chlorothiophene)(4.80 g, 40.48 mmol)에 BuLi (2.5N in hexane, 17.9 mL)를 -30℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 후, -45℃에서 냉각하였다. N-메톡시-N-메틸 아세트아미드(N-methoxy-N-methyl acetamide)(55.0 g, 48.8 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 상온에서 승온시키고, 20분간 더 유지하였다. 반응을 정지시키기 위하여 염수(80mL)를 첨가하고, EA(60mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 노란색 오일로서 24- 1(~80% 순도)를 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
방법 25 : 1-(3- 브로모 -5- 메톡시티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(3- bromo -5-methoxythiophen-2-yl)ethanone)의 합성
Figure pct00055

화합물 25-1
DCM(1000mL)에 용해시킨 N,O-디메틸하이드로아민 하이드로클로라이드(N,O-dimethylhydroamine hydrochloride)(100 g, 1026 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(triethylamine)(300mL, 2052mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 아세틸 클로라이드를 0℃에서 2시간 동안 상기 현탁액에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 상온에서 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 갈색 오일을 얻기 위하여 혼합물을 각각 염수(1L), 1N HCl(500mL), 염수(200mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하고, 증류에 의해 정제하여 무색 액체로서 25- 1(65g, 61%)를 얻었다.
화합물 25-2
클로로포름(chloroform)(34mL)에 용해시킨 티오펜(thiophene)(84g, 1.0mmol)의 용액에 브로민(bromine)을 상온에서 3시간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 각각 1M NaOH(aq. 100mL), 염수(100mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 엷은 노란색 오일을 얻고, 메탄올(100mL)에서 고체화시켰다. 상기 고체를 여과하고 진공내에서 여과하여 25-2(89g, 56%)를 얻었다.
화합물 25-3
25-2(9.5g, 30mmol)를 무수 THF(100mL)에 용해하고, -78℃에서 냉각하였다. 상기 용액에 n-BuLi (8 mL, 21 mmol)를 30분간 한 방울씩 첨가하고, 30분간 교반하였다. 25-1을 -78℃에서 한 방울씩 첨가하고, 30분간 교반하고, 포화된 암모늄 클로라이드로 정지시키기 전에 상온에서 승온하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 노란색 오일을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(용출 : PE/EA=10/1)로 정제하여 노란색 고체로서 25-3(2.3g, 28%)을 얻었다.
화합물 25-4
메탄올(35mL)에 용해시킨 25-3(2.4g, 8.5mmol)을 트리메틸 오르토포메이트(trimethyl orthofomate)(15 mL) 및 TsOH (300 mg, 1.7 mmol)에 첨가하였다. 용액을 10시간 동안 환류를 위해 가열하였다. 메탄올을 진공내에서 증발시키고, 잔류물을 EA(300mL)와 5% 소디움 바이카보네이트(100mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 노란색 오일로서 25-4(2.3g, 82%)를 얻고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화합물 25-5
DMF(75mL)에 용해시킨 25-4(6.0g, 18.3mmol)의 용액에 소디움 메톡시드(9.9g, 183mmol), 산화제일구리(cuprous oxide)(1.5 g, 18.3 mmol) 및 소디움 이오다이드(sodium iodide)(2.8 g, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 반응을 염수(250mL)로 정지시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(100mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(용출 : PE/EA = 3/1)로 정제하여 엷은 노란색 오일로서 25-5(1.2g, 23%)를 얻었다.
화합물 25-6
DCM(8mL)과 물(10mL)에 용해시킨 25-5(1.2g, 4.29mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화된 소디움 바이카보네이트(10mL)를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(용출 : PE/EA = 10/1)로 정제하여 엷은 노란색 고체로서 25-6(750g, 74%)을 얻었다.
방법 26은 의도적으로 생략됨.
방법 17 : 4-아미노-3-메틸벤젠술폰아미드(4- amino -3-methylbenzenesulfonamide)의 합성
Figure pct00056

화합물 27-2
80mL의 피리딘에 용해시킨 27-1(20g, 0.107mol)의 용액에 Ac2O (16 ml, 0.16 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, EtOH(40mL)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, EtOH로 세척하여 갈색 고체로서 27-2(10.3g, 수율 56%)를 얻었다.
화합물 27-3
화합물 27-2(10g, 43.6mmol)를 1N NaOH(36mL)이 들어있는 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOH로 세척하였다. 여과에 의해 단리하여 엷은색의 고체로서 27-3(8.8g, 수율 88%)을 얻었다.
화합물 27-4
화합물 27-3(16g, 63.7mmol)과 DMF(20mL)을 플라스크에 넣은 후, SOCl2 (18.4 g, 155 mol)를 -30-40℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물에 얼음을 천천히 첨가하여 고체가 나타났다. 그 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜, 엷은색 고체로서 27-4(6.0g, 수율 38%)를 얻었다.
화합물 27-5
50mL의 THF에 용해시킨 27-4(6.0g, 24.2mmol)의 용액에 50mL의 NH4OH를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EA(30ml x 4)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 엷은색 고체로서 27-5(5.1g, 수율 93%)를 얻었다.
화합물 27-6
27-5(5.1 g, 22.3 mmol), HCl (2 N, 76.5 ml) 및 EtOH (100 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 그 후, 혼합물을 Na2CO3 (aq)를 사용하여 pH=8로 중화시켰다. 상기 혼합물을 EA(80mL x 4)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 엷은색 고체로서 27-6(4.9g, 수율 100%)을 얻었다.
방법 28 : 1-(5- 브로모 -4- 클로로티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(5- bromo -4-chlorothiophen-2-yl)ethanone)(28-2) 및 1-(4- 클로로티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(4-chlorothiophen-2-yl)ethanone)(28-3)의 합성
Figure pct00057

화합물 28-1
CHCl3(30 mL)과 AcOH(30 mL)에 용해시킨 3-클로로티오펜(6.52g, 55mmol)의 용액에 NBS (9.80 g, 55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에서 가열한 후, 상온에서 냉각하였다. 물(70mL)을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3 (30 mL x 2)로 추출하였다. 화합된 유기층을 포화된 NaHCO3 (40 mL)와 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 갈색 오일로서 28-1(10.02g, 정량적 수율)을 얻었고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
1-(5- 브로모 -4- 클로로티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(5- bromo -4- chlorothiophen -2-yl)ethanone)(28-2)의 합성
DCM(120mL)에 용해시킨 28-1(10.0 g, 50.6 mmol) 및 AlCl3 (8.09 g, 60.7 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(4.76g, 60.7mmol)을 0℃에서 5분 동안 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 희석된 염산(1.2N, 150mL)과 염수(150mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 또는 3/1)로 정제하여, 갈색 고체로서 28-2(8.0mg, 수율:66%)를 얻었다.
1-(4- 클로로티오펜 -2-일) 에탄온 (1-(4- chlorothiophen -2- yl ) ethanone )(28-3)의 합성
EtOH(70mL)에 용해시킨 28-2(3.20mg, 13.36mmol)의 용액에 10% Pd/C (2.50 g)와 AcONa (1.10 g, 13.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 수소 분위기 하의 상온에서 교반하고, 여과하였고, 여과물을 농축하였다. 그 결과 생성된 잔류물을 EA(100mL)에 용해하고, 포화된 NaHCO3 (40 mL)와 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 30/1 to 5/1)로 정제하여, 노란색 오일로서 28-3(1.32g, 수율: 62%)을 얻었다.
방법 29 - 방법 32는 의도적으로 생략됨.
방법 33 : N-(3- 메톡시 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 포름아미드 (N-(3- methoxy -4-(4,4,5,5- tetramethyl -1,3,2- dioxaborolan -2-yl)phenyl)formamide)의 합성
Figure pct00058

화합물 33-2의 합성
HCO2H (644 mg, 14 mmol)와 Ac2O (1.16 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 55℃로 가열한 후, 상온에서 냉각하였다. THF(1mL)에 용해시킨 THF(1mL) 및 33-1(880mg, 4.38mmol)을 단계적으로 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 3시간 동안 상온에서 연속적으로 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 EA(5mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 포화된 소디움 바이카보네이트 수용액(10mL)과 소디움 클로라이드(10mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 액체로서 33-2(845mg, 수율:85%)를 얻었다.
화합물 33-3의 합성
33-2(845 mg, 4.38 mmol), KOAc(726 mg, 7.4 mmol ), B(pin)2(1.41 g, 5.6 mmol) 및 ㄷ디옥산의 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 질소를 사용하여 가스를 제거하고 재충전시킨 후, 혼합물을 밤새 90℃에서 환류하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL x 3)로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE : EA = 4:1)로 정제하여, 무색 고체로서 33-3(220mg, 수율: 29%)을 얻었다.
방법 34는 의도적으로 생략됨.
방법 35 : 4-아미노-벤젠술폰아미드(4- amino - benzenesulfonamide )의 합성
방법 27에 기재된 방법/반응식을 수행하여 4-아미노-3-메틸벤젠술폰아미드(4-amino-3-methylbenzenesulfonamide)를 합성하였다.
방법 36-40은 의도적으로 생략됨.
방법 41 : 1-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 ) 에탄온 (1-(5- bromo -2-methoxyphenyl)ethanone)의 합성
Figure pct00059

화합물 41-2
아세톤(25mL)에 용해시킨 41-1(2.0g, 13.32mmol)의 용액에 NBS (2.37 g, 13.32 mmol) 및 1M HCl 수용액 (0.13 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반한 후, 감압하에서 건조를 위해 농축하였다. 잔류물을 PE(40mL)로 용해하고, 그 결과 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조하여, 백색 고체로서 41-2(2.90g, 수율: 95%)를 얻었다.
실시예 2: GSNOR 검정법
GSNOR 활성을 억제하기 위한 그것들의 능력에 대하여 다양한 화합물들을 시험관내에서 테스트하였다. 대표적인 화합물 및 그것들의 대응하는 GSNOR 활성은 상기 표 1 전의 단락에 기재되어 있다. GSNOR 발현 및 정제는 바이오케미스트리 2000(Biochemistry 2000, 39, 10720-10729)에 기재되어 있다.
GSNOR 발효( fermentation )
37℃에서 밤새 배양한 후, 100μg/ml의 암피실린(ampicillin)을 포함하는 2XYT 배지에 GSNOR 글리세롤 스톡을 넣어 전배양을 하였다. 그 후 세포를 암피실린을 포함하는 새로운 2XYT(4L)에 넣고, 유도 전에 37℃에서 0.6-0.9의 OD(A600) 에서 키웠다. 20℃에서 하룻밤 배양에서 0.1% 아라비노스로 GSNOR 발현을 유도하였다.
GSNOR 정제
대장균(E.coli) 세포 페이스트(paste)를 질소 캐비테이션(nitrogen cavitation)으로 용해시키고, 투명해진 용해물을 AKTA FPLC (Amersham Pharmacia) 상에서 Ni 친화성 크로마토그래피(Ni affinity chromatography)로 정제하였다. 상기 컬럼을 0-500mM 이미다졸 경사를 사용하여 20mM Tris pH 8.0 / 250 mM NaCl로 용출하였다. 친화성 태그를 제거한 후 동일한 조건 하에서 Ni 컬럼 상에서 재수행하기 위하여, Smt-GSNOR 융해물을 포함하는 용출된 GSNOR 단편을 4℃에서 U1p-1을 사용하여 밤새 분해하였다. 플로우스루(flowthrough) 단편에서 GSNOR을 회수하고, 결정학을 위하여 20mM Tris pH 8.0, 1mM DTT, 10uM ZnSO4에서 Q-세파로스(Q-Sepharose) 및 헤파린 플로우스루 크로마토그래피(Heparin flowthrough chromatography)로 더 정제하였다.
GSNOR 검정
방법 : GSNO 및 효소/NADH 용액을 매일 새롭게 만들었다. 용액을 여과하고, 상온에서 승온시켰다. GSNO 용액 : 100 mM NaPO4 (pH 7.4), 0.480 mM GSNO. 396μL의 GSNO 용액을 큐벳에 첨가한 다음에 DMSO(또는 전체 반응 제어만을 위한 DMSO)에 용해시킨 8μL의 테스트 화합물을 첨가하고, 피펫 팁으로 혼합하였다. 테스트될 화합물을 100% DMSO에 10mM의 스톡 농도로 만들었다. 100% DMSO로 2배 연속 희석을 하였다. 각각 8μL의 희석물을 검정에 첨가하여, 검정에서 DMSO의 최종 농도를 1%로 만들었다. 테스트될 화합물의 농도는 100에서부터 0.003μM 범위이다. 효소/NADH 용액: 100 mM NaPO4 (pH 7.4), 0.600 mM NADH, 1.0μg/ mL GSNO 리덕타아제. 반응을 개시하기 위하여 396μL의 효소/NADH 용액을 큐벳에 첨가하였다. 상기 큐벳을 Cary 3E UV/가시광선 분광광도계(visible spectrophotometer)에 놓고, 25℃ 340nm 흡광도/분에서의 변화를 3분간 기록하였다. 검정은 각 화합물 농도에 대하여 3개의 중복 실험(triplicate)을 하였다. 각 화합물에 대한 IC50 값을 시그마플롯의 효소 동역학 모듈(enzyme kinetics module)에서의 표준 곡선 분석을 사용하여 계산하였다.
최종 검정 조건 : 100 mM NaPO4, pH 7.4, 0.240 mM GSNO, 0.300 mM NADH, 0.5 μg/mL GSNO 리덕타아제 및 1% DMSO. 최종 부피 : 800μL/큐벳.
실시예 3 : 동물 모델의 생체내에서의 GSNOR 억제 검정
GSNOR 억제 효과를 증명하기 위하여, 이전에 GSNO 리덕타아제 및 생물학적으로 이용가능한 SNO's에 의해 영향을 받는 것으로 보여지는 모델과 유사한 천식 마우스 모델을 사용하였다(Que et al., Science, 2005). 쿼 등(Que et al.)은 ova-알부민(OVA) 유발(challenge) 후, 기관지 반응성(bronchial reactivity)을 나타내는 야생형 마우스가 증가된 레벨의 GSNOR을 가지며, SNO's가 고갈된 폐를 가진다는 것을 증명하였다. 야생형 마우스와는 달리, 쿼 등은 폐 SNO's가 증가된 GSNOR의 유전적 결실을 가지는 마우스가 기도 고-반응성(airway hyper-reactivity)에 의해 유도된 OVA로부터 보호된다는 것을 증명하였다.
만약 GSNOR이 GSNOR 억제제에 의하여 약제학적으로 억제된다면, 유사한 결과가 나타날 것을 측정하기 위한 노력으로, OVA 마우스 모델(즉, 쿼 등의 야생형 모델)을 사용하였다. 이 연구에서, OVA 감작된(OVA sensitized) 마우스를 전신 체적 변동 기록기(whole body plethysmography; Buxco Research Systems, Wilmington, NC)에 놓기 24시간 이전에 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 화합물 1을 정맥으로 투여하고, 신선한 공기를 제공하였다.
그 후, 증가된 투약량의, 실험 동물에서 기관지 고반응성의 정도를 측정하는데 일반적으로 사용되는 약제인 기관지 수축제 메타콜린(methacholine)의 에어로졸을 사용하여 피험 동물을 유발시켰다. 이 연구에서, 시간 기록을 하는 동안, 마우스를 각 용량에 3분간 증가된 농도의 메타콜린에 노출시켰다. 메타콜린의 용량은 0 mg/ml, 5 mg/ml, 20 mg/ml, 및 50 mg/ml이었다. 기관지 고반응성의 정도를 '기도 저항(enhanced pause)'(Penh), 기도 고반응성의 무차원 인덱스(unit-less index)로서 측정하였다(Dohi et al., Lab Invest. 79(12):1559-1571, 1999).
화합물 1의 투여는 비히클만 투여된 동물과 비교하여 이 테스트 동물에서 낮은 기관지 수축 반응을 보여주었다. 이 결과는 기관지-수축 메타콜린 유발에 대항할 수 있는 더 높은 레벨의 생물활성 SNO's와 일치한다.
실시예 4 : 실험적 천식에서 GSNORi 의 효능
실험적 천식 모델:
메타콜린(MCh)-유도성 기관지수축/기도 과반응성에 대한 효능을 위한 GSNOR 억제제를 선별하기 위하여 알부민(OVA)-유도성 천식 마우스 모델을 사용하였다. 이것은 널리 사용되며, 인간의 천식과 유사한 급성, 알러지성 천식 표현형을 나타내는 잘 특성화된 모델이다. GSNOR 억제제가 MCh로 유발하기 이전에 투여되는 예방 프로토콜을 사용하여 GSNOR 억제제의 효능을 평가하였다. 증가된 투약량의 MCh를 사용한 유발에 대한 반응에서의 기관지수축은 전신 체적 변동 기록기(Penh; Buxco)를 사용하여 평가하였다. 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF) 내로의 호산구 침투(eosinophil infiltrate)의 양 또한 폐 염증의 특정으로서 결정된다. GSNOR 억제제의 효과는 양성 대조군으로서 비히클과 컴비벤트(Combivent)(흡입용(inhaled); IH)와 비교하였다.
물질 및 방법
알레르겐 감작 ( sensitization ) 및 유발( challenge ) 프로토콜
PBS에 용해시킨 OVA(500μg/ml)를 증류수에 용해시킨 동일한 부피의 10% 알루미늄 포타슘 설페이트(w/v)에 혼합하고, 10N NaOH를 사용하여 pH를 6.5로 조정한 후 60분간 상온에서 배양하였다. 5분간 750 xg에서 원심분리한 후, OVA/백반(alum) 펠릿을 증류수에 본래의 부피로 재현탁하였다. 0일째 마우스에 백반과 복합체화된 100μg OVA(일반 생리식염수에 용해시킨 0.2mL의 500μg/mL)를 복강내로(intraperitoneal; IP) 주입하였다. 일반 생리식염수에 용해시킨 0.2mL의 케타민과 자일라진 혼합물(각각 0.44 및 6.3mg/mL)을 복강내로 주입하여 마취하고, 보드 위에 배위(supine position)로 눕혀놓았다. 250 마이크로그램의 OVA(2.5mg/ml의 100μl)(8일째) 및 125μg의 OVA(2.5mg/ml의 50μl)(15, 18 및 21일째)를 각 동물의 혀 뒤쪽에 올려놓았다.
폐 기능 검사( Penh )
부스코 챔버(Buxco chamber; Wilmington, NC)를 사용하여 전신 체적 변동기록기와 함께 의식이 있고, 자유롭게 움직이며, 자발적으로 호흡하는 마우스에게 최종 OVA 유발 24시간 후, 메타콜린에 대한 생체 내 기도 과민성(airway responsiveness)을 측정하였다. 에어로졸화된 식염수 또는 2분간 초음파 네블라이저에 의해 생성된 증가된 투약량의 메타콜린으로 마우스를 유발시켰다. 기관지수축의 정도를 기도 저항(Penh), 동일한 마우스에서의 기도 저항(airway resistance), 임피던스(impedance) 및 흉막내압(intrapleural pressure)의 측정과 상관이 있는 계산된 무차원값(dimensionless value)으로 나타내었다. 각각 분무화(nebulization) 유발 후, Penh의 해석을 하고 4분간 평균을 내었다. 하기와 같이 Penh를 계산하였다: Penh = [(Te/Tr - 1) x (PEF/PIF)], 여기에서 Te는 호기시간(expiration time), Tr은 완화시간(relaxation time), PEF는 최대 호기 유속(peak expiratory flow)이고, PIF는 최대 흡기 유속(peak inspiratory flow) x 0.67 계수이다. 최대에서 사용자 정의된 최대 퍼센트까지 변화시키기 위한 박스 압력에 대한 시간이 완화 시간을 나타낸다. Tr 측정은 최대 박스 압력에서 시작하여 약 40%에서 끝난다.
BALF 에서의 호산구 침투
기도 과반응성 측정 후, 마우스를 심장천자(cardiac puncture)로 방혈한 후, 양쪽 폐 또는 주기관지(mainstem bronchus)에서 왼쪽 폐를 묶은 후 오른쪽 폐로부터 BALF를 수집하였다. 0.05mL 엘리컷으로부터 총 BALF 세포를 계산하고, 남아있는 분비물을 4℃에서 10분간 200xg로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 10% BSA를 포함하는 식염수에 재현탁하여 유리 슬라이드 상에 도말하였다. 호산구를 0.05% 에오신 수용액 및 증류수에 용해시킨 5% 아세톤으로 5분간 염색하고, 증류수로 수세하고, 0.07% 메틸렌 블루로 대비염색하였다.
GSNOR 억제제 및 대조군
GSNOR 억제제를 0.00005부터 3mg/mL 범위까지의 농도로, pH 7.4로 인산완충용액(PBS)에 재구성하였다. GSNOR 억제제를 일회량으로(10mL/kg) 정맥내(IV) 또는 위관영양(gavage)을 통하여 경구적으로 마우스에게 투여하였다. 투여는 MCh 유발 전 30분부터 24시간까지 수행되었다. GSNOR 억제제의 효과를 동일한 방법으로 투약된 PBS 비히클과 비교하였다.
콤비벤트를 모든 연구에서 양성 대조군으로 사용하였다. 제품이 충진된 흡입 기구를 사용하여 콤비벤트(Boehringer ingelheim)를 폐에 투여하였으나, 피펫 팁을 사용하여 마우스에 적합하게 개조하였다. 콤비벤트를 MCh 유발 48시간, 24시간 및 1시간 전에 투여하였다. 각각의 콤비벤트의 한번 부는 양(puff)(또는 투약량)은 18μg의 이파트로퓸 브로마이드(ipatropium bromide; IpBr) 및 103μg 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)의 투약량 또는 대략적으로 0.9mg/kg IpBr 및 5mg/kg 알부테롤이다.
통계 분석
기준선(baseline), 식염수(saline) 및 증가하는 양의 MCh 유발에 걸친 Penh에 대한 곡선 아래 영역 값을 그래프패드 프리즘 5.0(GraphPad Prism 5.0; San Diego, CA)를 사용하여 계산하고, (IV 또는 경구적으로 투여된) 각각의 비히클 대조군의 퍼센트로서 나타내었다. 각각의 연구 내에서 치료군과 각각의 비히클 대조군 사이의 통계적 차이를 일원 분산분석(one-way ANOVA), 던넷(Dunnett's)(JMP 8.0, SAS Institute, Cary, NC)을 사용하여 계산하였다. 치료군과 각각의 비히클 대조군 사이의 0.05 이하의 p값은 현저한 차이로 간주된다.
결과:
화합물 1의 결과
정맥내(IV)로 투여된 화합물 1은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 1이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 전에 0.01mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 42.1±2.8% (p<0.0001)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 98%(p<0.0001)로 감소하였다. 화합물 1이 가지는 현저한 효능은 또한 0.1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 MCh 이전에 일찌감치 1h(AUC = 76.4±6.6; p=0.0082) 및 48h(AUC = 64.4±55; p =<0.0001) 이전에 관찰되었다. Penh 반응에서 50% 감소를 보이는 화합물 1의 양인 ED50은 0.011±0.003 mg/kg이다.
화합물 2의 결과
정맥 내(IV)로 투여된 화합물 2는 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 2가 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 이전에 0.01, 0.2 및 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 각각의 화합물 2의 0.01, 0.1 및 1mg/kg에 대하여 65.3±6.5% (p=0.0002); 50.5±6.3% (p<0.0001); 및 41.7±5.2% (p<0.0001)였다.
화합물 3의 결과
정맥내(IV)로 투여된 화합물 3은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 3이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 이전에 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 71.0±8.6% (p=0.0051)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 46%(p=0.0002)로 감소되었다.
화합물 6의 결과
정맥내(IV) 또는 경구로 투여된 화합물 6은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 6이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 이전에 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 65.3±5.9% (p=0.0001)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 92% (p<0.0001)로 감소되었다. 화합물 6이 가지는 현저한 효능은 또한 MCh 24시간 이전에 30mg/kg의 단일 경구 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 24.6±3.0% (p<0.0001)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 100% (p=0.0004)로 감소되었다.
화합물 7의 결과
정맥내(IV)로 투여된 화합물 7은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 7이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 이전에 0.1 및 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 각각 0.1 및 1mg/kg의 화합물 7에 대하여 56.1±2.2% (p<0.0001) 및 50.4±3.7% (p<0.0001)이었다.
화합물 26의 결과
정맥내(IV) 또는 경구로 투여된 화합물 26은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효과가 있었다. 화합물 26이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 이전에 0.1, 1 및 10mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 각각 0.1, 1 및 10mg/kg의 화합물 26에 대하여 64.2±7.6% (p=0.0007); 60.2±7.9% (p=0.0002); 및 40.7±2.4% (p<0.0001)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 각각 0.1mg/kg, 1mg/kg 및 10mg/kg의 화합물 26에 대하여, 79% (p=0.0064); 100% (p = 0.0007); 및 100% (p=0.0007)로 감소되었다. 화합물 26이 가지는 현저한 효능은 또한 10mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 MCh 이전보다 이른 30분(AUC = 35.2±9.3; p<0.0001)에 관찰되었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 94% (p<0.0001)로 감소되었다. 화합물 26이 가지는 현저한 효능은 또한 MCh 24시간 전 30m/kg의 단일 경구 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 26.7±1.4% (p<0.0001)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 100% (p=0.0019)로 감소되었다.
화합물 33의 결과
정맥내(IV)로 투여된 화합물 33은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효능이 있었다. 화합물 33이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 전 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 72.9±8.7% (p=0.0089)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 61% (p<0.0001)로 감소되었다.
화합물 67의 결과
정맥내(IV)로 투여된 화합물 67은 메타콜린(MCh) 유도성 기관지수축 및 폐 염증의 감소로 주목된 바와 같이 실험적 천식에 효능이 있었다. 화합물 67이 가지는 현저한 효능은 MCh 24시간 전 1mg/kg의 단일 정맥내 투약에서 관찰되었다. 비히클 대조군의 백분율(AUC=100%)로서 기록된 Penh 반응에 대한 곡선 아래 영역(AUC)은 78.7±8.1% (p=0.0323)이었다. 기관지 폐포 세척액(BALF) 내로의 호산구 침투는 63% (p<0.0001)로 감소되었다.
당업자들은 본 발명의 의도 또는 범위를 벗어나는 일 없이 다양한 변경 및 변화들이 본 발명의 방법 및 조성물에서 만들어질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00060

    여기에서,
    Ar은 페닐(phenyl) 및 티오펜-일(thiophen-yl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 비치환된 이미다졸릴(unsubstituted imidazolyl), 치환된 이미다졸릴(substituted imidazolyl), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 플루오로(fluoro), 하이드록시(hydroxy) 및 메톡시(methoxy)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소(hydrogen), 메틸(methyl), 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 하이드록시(hydroxy), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 카르바모일(carbamoyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 아미노(amino), 포름아미도(formamido) 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환된 이미다졸 및 치환된 이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 치환된 이미다졸기는 C1-C6 알킬로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    ArR1R2는
    Figure pct00061

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-(1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-(1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-플루오로-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-fluoro-4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2-메톡시-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2-methoxy-4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methoxyphenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-3-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-3-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(5-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(5-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid); 및
    3-(5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(2-메틸-4-술파모일페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(2-methyl-4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    ArR1은 4-클로로페닐(4-chlorophenyl), 3-클로로페닐(3-chlorophenyl), 4-브로모페닐(4-bromophenyl), 3-브로모페닐(3-bromophenyl), 4-플루오로페닐(4-fluorophenyl), 3-플루오로페닐(3-fluorophenyl), 4-하이드록시페닐(4-hydroxyphenyl), 4-메톡시페닐(4-methoxyphenyl), 3-메톡시페닐(3-methoxyphenyl), 2-메톡시페닐(2-methoxyphenyl), 4-클로로티오펜-2-일(4-chlorothiophen-2-yl), 5-클로로티오펜-2-일(5-chlorothiophen-2-yl), 3-브로모티오펜-2-일(3-bromothiophen-2-yl), 4-브로모티오펜-2-일(4-bromothiophen-2-yl), 5-브로모티오펜-2-일(5-bromothiopheny-2-yl), 및 5-브로모티오펜-3-일(5-bromothiophen-3-yl)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-하이드록시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-bromothiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-bromophenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카마보일-2-메틸페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-amino-3-chlorophenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2,4-difluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-브로모티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-bromothiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-carbamoyl-3-fluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2-ethoxy-4-fluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-에톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-ethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-브로모-2-메톡시페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-하이드록시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-브로모티오펜-3-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-bromothiophen-3-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2-카바모일-4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2-carbamoyl-4-chlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(2,4-디메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-프로폭시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-(디메틸아미노)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-(dimethylamino)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로-2-포름아미도페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chloro-2-formamidophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(3-클로로티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(3-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-포름아미도-2-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-formamido-2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(3-브로모-5-메톡시티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(3-bromo-5-methoxythiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-5-(4-클로로티오펜-2-일)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-5-(4-chlorothiophen-2-yl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-브로모-4-클로로티오펜-2-일)-1-(4-카바모일-2-메틸페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-bromo-4-chlorothiophen-2-yl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid); 및
    3-(5-(4-브로모티오펜-2-일)-1-(2-메틸-4-술파모일페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-bromothiophen-2-yl)-1-(2-methyl-4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와 함께, 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 정의된 것과 같은 일반식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 질환의 치료 방법.
  10. 제1항에 정의된 것과 같은 일반식 I의 화합물을 만드는 방법.
  11. 일반식 II의 화합물 또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00062

    여기에서,
    Ar은 페닐 및 티오펜-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 비치환된 이미다졸릴 및 치환된 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 플루오로, 하이드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 클로로, 브로모 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 CONH2, SO2NH2, 및 NHSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 치환된 이미다졸기는 C1-C6 알킬로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서,
    ArR4R5는
    Figure pct00063

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항에 있어서,
    3-(5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(4-술파모일페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(5-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(2-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)티오펜-2-일)-1-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)thiophen-2-yl)-1-(4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid);
    3-(5-(2-메톡시-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(2-methoxy-4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid); 및
    3-(5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-1-(4-(메틸술폰아미도)페닐-1H-피롤-2-일)페닐)-1H-피롤-2-일)프로파논산(3-(5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-(methylsulfonamido)phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)propanoic acid)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와 함께, 치료학적 유효량의 제11항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 질병 또는 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 제11항에 정의된 것과 같은 일반식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료 방법.
  17. 제11항에 정의된 것과 같은 일반식 II의 화합물을 만드는 방법.

















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