JP2017160240A - 疾患の治療のための二重機構阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】2,4−ジメチル安息香酸4−(3−アミノ−1−(イソキノリノ−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジルに代表されるイソキノリンアミド誘導体。
【選択図】なし
Description
本願は、2009年5月1日に出願された米国仮出願第61/174,672号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
胞症、胃腸逆流、消化性潰瘍、疼痛、肥満症、神経性過食症、鬱病、強迫性障害、内臓奇形(例えば、心奇形)、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病)、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス感染症および癌が挙げられる(Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502)。他の病状におけるキナーゼの役割は、今やっと明らかになりつつある。
益な効果に部分的に関与していると思われる。
Chem. 2005, 48: 7970-9; Blough, B. E. et al. J. Med. Chem. 2002, 45: 4029-37; Blough, B. E., et al. J. Med. Chem. 1996, 39: 4027-35; Torres, G. E., et al. Nat.
Rev. Neurosci. 2003, 4: 13-25)。
拠によって、眼房水の流出経路内のローキナーゼ活性を調節することが緑内障患者の治療にとって有益となり得ることが示されている(Honjo et al., IOVS 2001; 42: 137-144; Waki et al., Curr Eye Res 2001; 22: 470-474; Rao et al., IOVS 2001; 42: 1029-1037)。多くの証拠によって、交感神経系が眼内圧の調整に重要であるが複雑な役割を担って
いることが示唆されている(Nathanson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1980; 77(12):7420-7424)。交感神経線維は、毛様体突起および小柱網の神経を支配し(Ehinger, Acta Univ.
Lund Sect 2 1964; 20:3-23; Sears, 1975, Handbook of Physiology, Endocrinology VI. Eds Astwood E & Greep R: 553-590)、交感神経刺激および局所投与されるエピネフリンなどのβ−アドレナリン作動薬によって眼内圧が低下する(Sears, 1975, ibid; Davson
et al.,J. Physiol. (London) 1951; 113:389-397)。
、萎縮型加齢黄斑変性症(Dry AMD)(炎症)および糖尿病性網膜症(DME))などの
眼疾患、骨粗鬆症などの骨障害、脳血管痙攣、冠状動脈血管痙攣、高血圧症、肺高血圧症、突然死症候群、狭心症、心筋梗塞、再狭窄、発作、高血圧性血管疾患、心不全、移植心
冠動脈病変、静脈移植片疾患などの血管疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息などの肺疾患、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、鬱病、注意欠陥多動性障害および神経因性疼痛などの神経障害、血管新生疾患および癌、肥満症および勃起障害からなる群から選択されるものであってもよい。
「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素部分を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルなどの基によって例示することができる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。
ニルによって例示することができる。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルコキシル、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルであるが、これらに限定されない。
眼投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、経鼻投与および経口投与用の担体が挙げられる。「医薬的に許容される担体」としては、注射または分散のための水性分散液および滅菌粉末の調製剤も挙げられる。
本発明の第1の側面では、イソキノリンアミド化合物が提供される。本発明に係る化合物としては、式Iに係る化合物が挙げられる:
Aは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリールまたはC1〜C4アルキルヘテロアリールであるか、あるいはR1、R2またはR3と共に環構造を形成し、
Bは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1〜C22アルキル、C1〜C22アルキルアリール、C1〜C22アルキルヘテロアリール、C2〜C22アルケニル、C2〜C22アルキニル、C1〜C22カルボニル、C1〜C22カルボニルアミノ、C1〜C22アルコキシ、C1〜C22スルホニル、C1〜C22スルホニルアミノ、C1〜C22チオアルキルまたはC1〜C22カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
二重丸
各Zは独立に、結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであるか、あるいはR3はそれ自体またはR1もしくはR2と共に環を形成していてもよく、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
Bは、水素、C1〜C18アルキル、C1〜C18アルキルアリール、C1〜C18アルキルヘテロアリール、C1〜C18カルボニル、C1〜C18カルボニルアミノ、C1〜C18スルホニル、C1〜C18スルホニルアミノまたはC1〜C18カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかである)。
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
Bは、水素、C1〜C18アルキル、C1〜C18アルキルアリール、C1〜C18アルキルヘテロアリール、C1〜C18カルボニル、C1〜C18カルボニルアミノ、C1〜C18スルホニル、C1〜C18スルホニルアミノまたはC1〜C18カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかであり、
Zは、結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。
Aは、C1〜C4アルキルであるか、R1、R2またはR3と共に環構造を形成し、
Bは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1〜C22アルキル、C1〜C22アルキルアリール、C1〜C22アルキルヘテロアリール、C2〜C22アルケニル、C2〜C22アルキニル、C1〜C22カルボニル、C1〜C22カルボニルアミノ、C1〜C22アルコキシ、C1〜C22スルホニル、C1〜C22スルホニルアミノ、C1〜C22チオアルキルまたはC1〜C22カルボキシルであり、存在する場合、その立体中心は独立に「R」または「S」配置のいずれかであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
二重丸
各Zは独立に、結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。
Bは、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1〜C22アルキル、C1〜C22アルキルアリール、C1〜C22アルキルヘテロアリール、C2〜C22アルケニル、C2〜C22アルキニル、C1〜C22カルボニル、C1〜C22カルボニルアミノ、C1〜C22アルコキシ、C1〜C22スルホニル、C1〜C22スルホニルアミノ、C1〜C22チオアルキルまたはC1〜C22カルボキシルである)。
アミノイソキノリンアミドまたは置換ベンズアミド化合物は、図1〜図5に示す一般的なスキームに従って合成することができる。
式I〜VIの化合物を組成物として提供または製剤化してもよい。本化合物を、医薬的に許容される担体に入れるかそれと一緒にした医薬的に許容される製剤として投与してもよい。
経口または直腸投与のために製剤化してもよい。技術および製剤については、一般に「Reminington's Pharmaceutical Sciences(レミントン薬学)」(Meade Publishing Co., Easton, Pa.)を参照することができる。治療用組成物は典型的に、製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。
が、重大な副作用を回避する程に低量の(適切な便益/リスク比の)化合物量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療中の特定の病気、治療中の患者の年齢および健康状態、病気の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の医薬的に許容される担体、および主治医の知識および専門技術内での同様の因子によって異なる。
た様々な形態であってもよい。
、ゼラチン、トラガントならびにセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのその誘導体が挙げられる。全身組成物中の成分c)の量は、典型的には約5〜約50%であり、眼用固体剤形では99%以下である。
粧品成分ハンドブック), 1992, pp.587-592、Remington's Pharmaceutical Sciences(
レミントン薬学), 15th Ed. 1975, pp. 335-337およびMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents(マカッチョンの第1巻:乳化剤および洗剤), 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。全身もしくは局所組成物中の成分o)の量は、典型的には約0.1%〜約5%である。
b)滑沢剤、c)結合剤、d)崩壊剤、e)着色剤、f)着香剤、g)甘味料、k)流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む構成成分B(担体)とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、澱粉、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、見栄えのために添加することができるFD&C色素である。咀嚼錠は、好ましくは、アスパルテームおよびサッカリンなどのg)甘味料、メントール、ペパーミント、果物フレーバーなどのf)着香剤、またはそれらの組み合わせを含む。
用を広げるために様々な箇所および時間で放出されるように、固体組成物を、典型的にはpHまたは時間依存性コーティングを用いる従来の方法でコーティングしてもよい。コーティングは典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、EUDRAGIT(登録商標)コーティング(ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas社製)、ワックス類およびシェラ
ックからなる群から選択される1種以上の構成成分を含む。
から再構成される懸濁液、発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤、エリキシル、チンキおよびシロップなどが挙げられる。液体の経口投与組成物は典型的に、構成成分Aと、a)希釈剤、e)着色剤、f)着香剤、g)甘味料、j)防腐剤、m)溶剤、n)懸濁化剤およびo)界面活性剤からなる群から選択される成分を含む構成成分Bすなわち担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくはe)着色剤、f)着香剤およびg)甘味料からなる群から選択される1種以上の成分を含む。
ル酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ラウリル酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−2−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−n−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、胡麻油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
れる。
真珠光沢顔料およびそれらの混合物が挙げられる。本発明に有用な無機顔料としては、カラーインデックスに参照番号CI77,891としてコード化されているルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン、参照番号CI77,499、77,492および77,491としてコード化されている黒色、黄色、赤色および褐色酸化鉄、マンガンバイオレット(CI77,742)、群青(CI77,007)、酸化クロム(CI77,288)、水酸化クロム(CI77,289)およびフェリックブルー(CI77,510)およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
いは代わりとして、当該キットは、薬もしくは組成物またはその両方と、好ましくは哺乳類(例えばヒト)における美容および病気の治療または予防に有益な、薬または組成物の投与方法に関する情報もしくは説明書またはその両方とを含んでいてもよい。
式I〜VIに係る化合物およびそれらを含む組成物はキナーゼ阻害活性を有していてもよく、従って、キナーゼによって影響を受ける疾患または病気の治療および/または予防において、キナーゼの作用に影響を与えるかキナーゼの作用を阻害するのに有用となり得る。少なくとも本化合物はNET活性を有していてもよく、これはNETの作用に影響を与えるのに有用となり得る。いくつかの態様では、キナーゼすなわち具体的には少なくともローキナーゼと強く相互作用し、かつモノアミン輸送体タンパク質(MAT)すなわち具体的には少なくともNETタンパク質とも相互作用する特異的なリガンドを含む組成物を投与することを含んでいてもよい方法が提供される。
g/kg体重である。経皮投与量は、薬物動態および経皮製剤の当業者に知られている技術に基づいて同様の血清または血漿中濃度を達成するように設計されているであろう。全身投与のための血漿中濃度は、0.1〜1000ng/mL、より好ましくは0.5〜500ng/mL、最も好ましくは1〜100ng/mLの範囲であると予測される。これらの投与量は1日ごとの投与に基づいているが、臨床的必要量の計算のために週または月ごとの累積投与量を使用してもよい。
すべての温度は摂氏温度であった。試薬および出発物質は、商業的供給源から購入したか公開文献の手順に従って調製した。
ラムを用いて精製した。目的化合物に適したものとして、40〜80%MeOH:H2Oからなる典型的な初期溶出混合液を選択した。この初期勾配を0.5分間維持した後、5分間かけて100%MeOH:0%H2Oに増加させた。100%MeOHをさらに2分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は8分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
光計、Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR分光計、Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR分光計またはVarian Mercury 200 MHz (1H) NMR分光計のいずれかを用いて測定した。全スペク
トルを指定の溶媒で測定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側のppmで表わすが、1H−NMRの各溶媒ピークの残りのプロトンピークを基準とする。プロトン間の結合定数はヘルツ(Hz)で表わす。
勾配A 勾配B
時間 A% B% 時間 A% B%
0.00 80.0 20.0 0.00 95.0 20.0
1.00 80.0 20.0 1.00 9.0 25.0
6.00 25.0 75.0 6.00 40.0 75.0
7.00 5.0 95.0 7.00 5.0 95.0
8.00 5.0 95.0 8.00 5.0 95.0
9.00 80.0 20.0 9.00 95.0 20.0
12.00 80.0 20.0 12.00 95.0 20.0
MSプローブの設定は、コーン電圧が38mV、脱溶媒和温度が250℃であった。こ
れらの方法の任意の変形例を以下に記載する。
化合物E1〜E12を、図1および図6に示すスキームに従って合成することができる。例えば、2−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)酢酸メチル(E2)を以下に従ってE1から合成した:
市販の化合物および基本的に実施例2〜12に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表1に示す化合物E13〜E91を調製し、表2に示す化合物E92〜E122を合成することができるであろう。
市販の化合物および基本的に実施例2〜12に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表3に示す化合物E123〜E131を調製した。
化合物E132〜E139を図7のスキームに従って調製した。
33)を以下に従ってE132から調製した:
ルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン酸メチル(E134)のTHF/H2O溶液に、LiOH・H2Oを添加し、この溶液を1.5時間すなわち生成物への変換がLC−MSで確認できるまで撹拌した。次いで、この溶液をEtOAc/NH4Cl(飽和)/1規定HCl(3:1)に入れ、水層をEtOAcでさらに抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗製の2−(2−カルボキシ−2−(4−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニル)エチルカルバモイル)安息香酸(E135)を得た。
)を以下に従ってE137から調製した:
化合物E140〜E143を図8のスキームに従って調製した。
リン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E142)を得た。
3−アミノ−2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(イソキノリン−6−イル)プロパンアミドの二塩酸塩(E144)を以下に従ってE139から調製した:
化合物E145〜E148を図9のスキームに従って調製した。
市販の化合物および基本的に実施例140〜143に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表4に示す化合物E149〜E175を調製した。
市販の化合物および基本的に実施例140〜143に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表5に示す化合物E176〜E196を調製することができるであろう。
2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E145−S)および2,4−ジメチル安息香酸(R)−4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E145−R)を図10のスキームに従ってE145から調製した。2,4−ジメチル安息香酸4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1
−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジルをメタノールに溶解し、RおよびS鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak AS-Hカラム、溶出液:18.8%MeOH、0.2%ジメチルエチルアミン、80%CO2)で分離した。次いで、鏡像異性体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2の勾配)でそれぞれ精製した。各鏡像異性体の鏡像体過剰率は98%超であった。
化合物E199〜E203を図11のスキームに従って調製した。
化合物E204〜E206を、Cheung, S.T. et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 906-910による手順に修正を加えた図12のスキームに従って調製した。
2−(4−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン酸(E204)を得た。
ノ)−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E205−2)を以下に従ってE205−1から調製した:
市販の化合物および基本的に実施例204〜206に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表6に示す化合物E206〜E211を調製した。
3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン酸(E212)を調製した。
市販の化合物および基本的に実施例204〜206に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表7に示す化合物E213〜E216を調製した。
市販の化合物および基本的に実施例198〜203および実施例204〜206に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表8に示す化合物E217〜E225を調製することができるであろう。
3−(イソプロピルアミノ)−N−(イソキノリン−6−イル)−2−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩(E226)を以下に示すように調製した:
物をNaHCO3(飽和)に入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%2規定NH3−MeOH/CH2Cl2)によって、純粋な3−(イソプロピルアミノ)−N−(イソキノリン−6−イル)−2−フェニルプロパンアミドを得た。この化合物をCH2Cl2に溶解し、HCl(1モル、Et2O溶液)を添加した。この溶液を蒸発させて、3−(イソプロピルアミノ)−N−(イソキノリン−6−イル)−2−フェニルプロパンアミドの二塩酸塩(E226)を得た。
市販の化合物および基本的に実施例226に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表9に示す化合物E227〜E230を調製することができるであろう。
化合物E231〜E241を図13のスキームに従って調製した。
市販の化合物および基本的に実施例231〜241に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表10に示す化合物E242〜E248を合成することができるであろう。
2−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェノキシ)酢酸メチル(E250)を図14のスキームに従ってE249から調製した。−35℃に冷却した2−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(E249)のDMF溶液にNaHを添加し、この溶液を−35℃で30分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチルを添加し、この溶液を温め、0℃で1時間撹拌した。この溶液をNaHCO3(飽和)/EtOAcに入れ、EtOAcでさらに抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜4%MeOH/CH2Cl2)によって、純粋な2−(4−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェノキシ)酢酸メチル(E250)を得た。
市販の化合物および基本的に実施例249〜253に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、E254〜E261(表11に示す)を調製し、E262〜E273(表12に示す)を合成することができるであろう。
市販の化合物および基本的に実施例249〜253に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、E274を調製した。
化合物E275〜E278を図15に示すスキームに従って調製した。3−(イソキノリン−6−イルアミノ)−3−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)フェニル)プロピルカルバミン酸tert−ブチル(E275)を以下に従ってE249から調製した:
市販の化合物および基本的に実施例275〜278に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、E279〜E282(表13に示す)を調製し、E283〜E288(表14に示す)を合成することができるであろう。
化合物E289およびE290を図16に示すスキームに従って調製した。
市販の化合物および基本的に実施例289〜290に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、E291〜E292(表15)を調製し、E294〜E299(表16)を合成することができるであろう。
化合物E300〜E308を図17のスキームに従って調製した。
l(飽和)に入れ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5〜8%MeOH/CH2Cl2)によって、純粋な3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(イソキノリン−6−イルアミノ)−4−オキソブチルカルバミン酸tert−ブチル(E307)を得た。
市販の化合物および基本的に本願に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、E309〜E318を合成することができるであろう。
化合物E319〜E325を図18のスキームに従って調製した。
321)および6規定HClの混合物を一晩還流した。この溶液を冷却し、蒸発させて、3−アミノ−2−メチル−2−フェニルプロパン酸の塩酸塩(E322)を得た。
実施例326〜334
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、表18に示すE326〜E334を合成することができるであろう。
2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド(E335)を以下に従って調製した:
した:
バミン酸tert−ブチル(E337)のTHF溶液にTBAFを添加し、この溶液を0℃で30分間撹拌した。反応系を室温まで温め、さらに3.5時間撹拌した。この化合物をEtOAcに入れ、NH4Cl(飽和)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%MeOH/CH2Cl2の勾配)によって、純粋な3−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチル(E337−1)を得た。
ベンジル(E337−2)のCH2Cl2溶液に、HCl(4規定、ジオキサン溶液)を添加し、この溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な2,4−ジメチル安息香酸4−(3−アミノ−1−(4−カルバモイル−3−フルオロフェニルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E338)を得た。
市販の化合物および基本的に実施例335〜338に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物E339〜E354(表19)およびE355〜E370(表20)を調製することができるであろう。
化合物E371〜E377を図19のスキームに従って調製した。
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を添加した。この溶液を室温で20分間撹拌した後、数滴のAcOHを添加してクエンチした。この溶液を濃縮し、残留物の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニル)プロパン酸メチル(E372)を精製せずに使用した。
tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(1−メトキシイソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(E376、R=2,4−Me2Ph、X=1−OMe)を得た。
実施例378〜380
基本的に上に示した手順を使用して、表21に示す以下の化合物E378〜E380を合成した。
基本的に上に示した手順を使用して、表22に示す以下の化合物E381〜E397を合成することができるであろう。
化合物E399〜E404を図20のスキームに従って調製した。
市販の化合物および基本的に上記実施例に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物E405〜E410(表23)およびE411〜E428(表24および表25)を合成することができるであろう。
化合物E429〜E433を、Calmes et al., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2459-2466
による手順に修正を加えた図21のスキームに従って調製した。
従ってE429から調製した:
市販の化合物および基本的に実施例429〜433に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物E434〜E441(表26)およびE442〜E456(表27)を調製した。
眼内圧を低下させるための局所医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する:
成分 量(wt%)
有効成分 0.50
デキストラン70 0.1
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
塩化ナトリウム 0.77
塩化カリウム 0.12
EDTA二ナトリウム 0.05
塩化ベンザルコニウム 0.01
HClおよび/またはNaOH pH5.5〜6.5
精製水 100%まで適量
本発明に係る化合物を有効成分として使用する。本組成物を1日1回眼に局所投与すると、この組成物によって、緑内障に罹患している患者の眼内圧は低下する。
本発明に係るE6を用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日2回投与すると、この組成物によって眼内圧が実質的に低下し、神経保護薬として機能する。
本発明に係るγアミノ酸イソキノリルアミドを用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日2回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下する。
本発明に係るベンズアミドを用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日2回投与すると、この組成物によってアレルギー症状は実質的に低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
本発明に係るE19を用いて実施例457を繰り返す。1滴を必要に応じて投与すると、この組成物によって充血、発赤および眼の炎症は実質的に緩和される。
本発明に係るE18を用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日4回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下し、神経保護薬として機能する。
本発明に係るE21を用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日2回投与すると、この組成物によって眼内圧は実質的に低下する。
本発明に係るE115を用いて実施例457を繰り返す。1滴を1日2回投与すると、この組成物によって、眼圧およびアレルギー症状は実質的に低下し、ドライアイ症候群は軽減される。
細胞に基づくブタ小柱網(PTM)アッセイ
死後4時間以内のブタの眼の前部を回収する。虹彩および毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収する。細かく刻んだ小柱網組織を、20%ウシ胎仔血清(FBS)を含有する199培地を含む、コラーゲンでコーティングした6ウェルプレートに蒔いて培養する。集密した状態での2回の継代培養後、10%FBSを含有する低グルコースDMEMに細胞を移す。3回目と8回目の継代培養間の細胞を使用する。
2回洗浄した後、F−アクチンをAlexa-fluor 488で標識したファロイジンで染色し、核
をDAPIで染色する。
ノルエピネフリン輸送体(NET)膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、150mmの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトノルエピネフリン輸送体(hNET)を発現しているMDCK細胞から調製する。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、1600gでペレット化する。培地を廃棄し、ペレットを粉砕してプレート当たり5mlの氷冷した結合緩衝液(100mMのNaCl、50mMのトリス、室温でpH7.4)に再懸濁し、細胞を20,000gで再ペレット化する。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4、100mMのNaCl、1μMのロイペプチン、10μMのPMSF)に再懸濁し、ポリトロン(Brinkman社)を用いて25,000回転/分で5秒間均質化する。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード(Bradford)タンパク質定量(BioRad社)のために使用する。膜懸濁液の試料を使用前に−80℃で冷凍する。典型的な収率は、106個の細胞当たり約100μgの膜タンパク質である。2度行ったアッセイは0.2nMの[125I]RTI−55を用いて開始する。10μMのデシプラミンを用いて非特異的結合を測定する。4℃で3時間インキュベーションを行う。アッセイは、自動化したセルハーベスター(Brandel社)を用いて、0.5%ポリエチリンイミン(polyethylineimine)に浸漬したGF/Bガラス繊維フィルタ
ーで急速濾過した後に、氷冷した5mlの結合緩衝液で3回急速洗浄して終了する。結合した放射能は、γ線発光分析によって測定する。
セロトニン輸送体(SERT)膜放射リガンド結合アッセイ
細胞膜全体を、150mmの組織培養皿内で集密になるまで増殖させた、組み換え型ヒトセロトニン輸送体(hSERT)を発現しているHEK−293細胞から調製する。細胞を回収し、標準的な培地に入れ、1600gでペレット化する。培地を廃棄し、ペレットを粉砕してプレート当たり5mlの氷冷した結合緩衝液(100mMのNaCl、50mMのトリス、室温でpH7.4)に再懸濁し、細胞を20,000gで再ペレット化する。上澄みを廃棄し、細胞を結合緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.4、120mMのNaCl、5mMのKCl)に再懸濁し、ポリトロン(Brinkman社)を用いて25,000回転/分で5秒間均質化する。遠心分離、再懸濁および均質化を繰り返し、懸濁液の試料をブラッドフォード(Bradford)タンパク質定量(BioRad社)のために使用する。膜懸濁液の試料を使用前に−80℃で冷凍する。典型的な収率は、106個の細胞当たり約100μgの膜タンパク質である。2度行ったアッセイは0.4nMの[3H]パロキセチンを用いて開始する。10μMのイミプラミンを用いて非特異的結合を測定する。25℃で60分間インキュベーションを行う。アッセイは、自動化したセルハーベスター(Brandel社)を用いて、0.5%ポリエチリンイミン(polyethylineimine)に浸漬したGF/Bガラス繊維フィルターで急速濾過した後に、氷
冷した5mlの結合緩衝液で3回急速洗浄して終了する。結合した放射能は、β線発光分析によって測定する。
緑内障アッセイのための薬理活性
緑内障治療のための薬理活性は、対象化合物の眼内圧低下能力を試験するように設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッセイの例は以下の参考文献に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる:C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents(17−フェニル−18,19,20−トリノルプロスタグランジンF2イソプロピルエステルの誘導体:可能な抗緑内障薬)", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304。
NET活性修飾物質の機能的スクリーニング
細胞アッセイの間に、生体アミンを模倣し、かつ細胞内に能動輸送されるフルオロフォアを使用して、ヒトのノルエピネフリン輸送体(hNET)の阻害を特徴づける。可能な阻害剤とのインキュベーション後、蛍光遮蔽色素の存在下で色素溶液を添加する。蛍光色素を細胞内に輸送し、遮蔽色素から取り外すと、425nmの光によって励起された場合、510nmの波長で光が放射される。ノルエピネフリン輸送体阻害剤は、蛍光のこの時間依存的増加を阻止する(Blakely RD, DeFelice LJ, and Galli A. A. Physiol. 2005. 20,225-231)。
0)、100単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社#15140−122)および250μg/mLのG−418(Gibco社#10131027)を含むフェノールレッド非含有DMEM培地(Gibco社#21063−029)内で増殖させた。
用いて蛍光を定量化する。
Claims (26)
- 式I:
(式中、R1、R2およびR3は独立に、水素、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロシクリル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Aと共に環を形成し、
Aは、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリールであるか、または、R1、R2またはR3と共に環構造を形成し、
Bは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1〜C22アルキル、C1〜C22アルキルアリール、C1〜C22アルキルヘテロアリール、C2〜C22アルケニル、C2〜C22アルキニル、C1〜C22カルボニル、C1〜C22カルボニルアミノ、C1〜C22アルコキシ、C1〜C22スルホニル、C1〜C22スルホニルアミノ、C1〜C22チオアルキルまたはC1〜C22カルボキシルであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
二重丸
各Zは独立に、結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。 - 式III:
(式中、R1およびR2は独立に、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって、環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであるか、あるいはR3はそれ自体またはR1もしくはR2と共に環を形成していてもよく、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
Bは、水素、C1〜C18アルキル、C1〜C18アルキルアリール、C1〜C18アルキルヘテロアリール、C1〜C18カルボニル、C1〜C18カルボニルアミノ、C1〜C18スルホニル、C1〜C18スルホニルアミノまたはC1〜C18カルボキシルである)。 - 式IV:
(式中、R1およびR2は独立に、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロシクリルであるか、あるいはR1およびR2は一緒になって環すなわちシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
R3は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
Bは、水素、C1〜C18アルキル、C1〜C18アルキルアリール、C1〜C18アルキルヘテロアリール、C1〜C18カルボニル、C1〜C18カルボニルアミノ、C1〜C18スルホニル、C1〜C18スルホニルアミノまたはC1〜C18カルボキシルであり、
Zは、結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。 - R1およびR2がメチルまたは水素であり、かつX1、X2およびX3が水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが脂肪族カルボニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Bがベンゾイック、ピリジル、ナフチル、ベンゾチオフェンまたはチアゾールカルボニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、C1〜C2アルキルアリール、C2カルボニル、C2カルボニルアミノ、C2カルボキシルまたはC2ヒドロキシルアリールである、請求項3に記載の化合物。
- 式II:
(式中、R1、R2およびR3は独立に、水素、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロシクリル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであるか、または、互いに環を形成するか、または、Aと共に環を形成し、
Aは、C1〜C4アルキルであるか、R1、R2またはR3と共に環構造を形成し、
Bは、水素、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、C1〜C22アルキル、C1〜C22アルキルアリール、C1〜C22アルキルヘテロアリール、C2〜C22アルケニル、C2〜C22アルキニル、C1〜C22カルボニル、C1〜C22カルボニルアミノ、C1〜C22アルコキシ、C1〜C22スルホニル、C1〜C22スルホニルアミノ、C1〜C22チオアルキルまたはC1〜C22カルボキシルであり、
X1、X2およびX3は独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキルまたはC1〜C4カルボキシルであり、
二重丸
各Zは独立に結合、C1〜C4アルキル、ヘテロアルキルまたはO原子である)。 - Zが結合または−CH2−である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- X1、X2およびX3がそれぞれ水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが−CH2CH2−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が独立に水素またはメチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素またはC1〜C4アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 2,4−ジメチル安息香酸4−(3−アミノ−1−(イソキノリノ−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 対象における疾患の治療方法であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含み、該疾患が、眼疾患、骨障害、肥満症、心疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧症、避妊、毛髪成長不全、鼻詰まり、神経因性膀胱障害、胃腸障害および皮膚疾患うちの少なくとも1つを含む、方法。
- 該疾患が眼疾患を含む、請求項20に記載の方法。
- 該眼疾患が緑内障または神経変性眼疾患を含む、請求項21に記載の方法。
- キナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物に細胞をさせることを含む、キナーゼ活性を調節する方法。
- 該細胞が対象である、請求項23に記載の方法。
- 眼内圧を低下させるのに有効な量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物に細胞を接触させることを含む、眼内圧を低下させる方法。
- 該細胞が対象である、請求項25に記載の方法。
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