JP2010515739A - 6−アミノイソキノリン化合物 - Google Patents
6−アミノイソキノリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010515739A JP2010515739A JP2009545622A JP2009545622A JP2010515739A JP 2010515739 A JP2010515739 A JP 2010515739A JP 2009545622 A JP2009545622 A JP 2009545622A JP 2009545622 A JP2009545622 A JP 2009545622A JP 2010515739 A JP2010515739 A JP 2010515739A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- amino
- halogen
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-amine Chemical class C1=NC=CC2=CC(N)=CC=C21 NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- -1 6-aminoisoquinoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 33
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 101100015811 Caenorhabditis elegans grk-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AYHNDJIGDJSUSS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-isoquinolin-6-ylacetamide Chemical compound C1=NC=CC2=CC(NC(=O)CCl)=CC=C21 AYHNDJIGDJSUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- ONHUKKYQKNPMKZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-isoquinolin-6-ylurea Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ONHUKKYQKNPMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- HEELWMIIUBUHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-isoquinolin-6-ylacetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NC=CC2=CC(NC(=O)CN)=CC=C21 HEELWMIIUBUHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RKYHVTFJDIGZBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(isoquinolin-6-ylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1=NC=CC2=CC(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 RKYHVTFJDIGZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- BZPPZJZOSIHXAN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-isoquinolin-6-ylcarbamate Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BZPPZJZOSIHXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 4
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 4
- MOTBVTHRLROMIX-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-6-yl-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MOTBVTHRLROMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBBKJTZEASMKIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]triazol-4-yl]phenoxy]-n-isoquinolin-6-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1N=NC(C=2C=CC(OCC(=O)NC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 PBBKJTZEASMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004230 Fast Yellow AB Substances 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- PSLIQPDFDTVAGD-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-6-yl-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 PSLIQPDFDTVAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- MOSIKPSTRPODHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-phenylethan-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 MOSIKPSTRPODHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTPIENQTKMREN-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 JMTPIENQTKMREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVGKFSGZHXTNHT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n-isoquinolin-6-ylmethanesulfonamide Chemical compound C1=NC=CC2=CC(NS(=O)(=O)CCl)=CC=C21 PVGKFSGZHXTNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXTPDYKUAIXUNO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(5-chloroisoquinolin-6-yl)acetamide Chemical compound C1=NC=CC2=C(Cl)C(NC(=O)CCl)=CC=C21 IXTPDYKUAIXUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBPSTFSJPAJHH-UHFFFAOYSA-N 3-(isoquinolin-6-ylsulfamoylmethylamino)-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(NCS(=O)(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)=C1 QLBPSTFSJPAJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PETBEIAGCVJUAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(5-chloroisoquinolin-6-yl)amino]-2-oxoethyl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(NCC(=O)NC=2C(=C3C=CN=CC3=CC=2)Cl)=C1 PETBEIAGCVJUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940073609 bismuth oxychloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 2
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- LPPLMZXDYGZFSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1C1=NNN=N1 LPPLMZXDYGZFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXMCKZBWZIBRJS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(isoquinolin-6-ylamino)-3-oxopropyl]phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=C1 GXMCKZBWZIBRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N oxobismuth;hydrochloride Chemical compound Cl.[Bi]=O BWOROQSFKKODDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfoxonium Chemical compound C[S+](C)(C)=O YRYSAWZMIRQUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- ADYXESXDVSJVJQ-ZWKOTPCHSA-N (1r,2r)-n-isoquinolin-6-yl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)=O)=CC=CC=C1 ADYXESXDVSJVJQ-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ADYXESXDVSJVJQ-MSOLQXFVSA-N (1s,2s)-n-isoquinolin-6-yl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]2C(NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)=O)=CC=CC=C1 ADYXESXDVSJVJQ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N (2e)-6-chloro-2-(6-chloro-4-methyl-3-oxo-1-benzothiophen-2-ylidene)-4-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC(Cl)=CC(C)=C2C(=O)C\1=C1/SC(C=C(Cl)C=C2C)=C2C1=O NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTMWFMRJZDFFD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-4-nitrophenyl)diazenyl]naphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl XLTMWFMRJZDFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(C)=O UOWIYNWMROWVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AZXGXVQWEUFULR-UHFFFAOYSA-N 2',4',5',7'-tetrabromofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 AZXGXVQWEUFULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALUOCFKYFYUNX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-isoquinolin-6-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC(NC(=O)CN)=CC=C21 JALUOCFKYFYUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIBJRXMHVZPLV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)C OJIBJRXMHVZPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVUBXQDJGJGIC-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-4',5'-diiodospiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=CC=C21 DSVUBXQDJGJGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 4',5'-dibromo-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=CC=C21 ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DDLAKSBVRJLVJP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(isoquinolin-6-ylcarbamoyl)cyclopropyl]-n-(4-phenoxyphenyl)benzamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=CC=1NC(=O)C1CC1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DDLAKSBVRJLVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 4-aminohydrocinnamic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 WXOHKMNWMKZMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQWMNZPARVHIG-UHFFFAOYSA-N 5-chloroisoquinolin-6-amine Chemical compound C1=NC=CC2=C(Cl)C(N)=CC=C21 RLQWMNZPARVHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C(C)(C)C)S2 AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 0 C=C(C(COC1C=CC(c2c[n](CC(CC3)=*C=C3Cl)nn2)=CC1)=*)C1=CC=*2C=NC=CC2C1 Chemical compound C=C(C(COC1C=CC(c2c[n](CC(CC3)=*C=C3Cl)nn2)=CC1)=*)C1=CC=*2C=NC=CC2C1 0.000 description 1
- OWOMBFCPNDVHJI-FZSIALSZSA-N CC(C)/C(/Nc(cc1)cc2c1cncc2)=C\C=C Chemical compound CC(C)/C(/Nc(cc1)cc2c1cncc2)=C\C=C OWOMBFCPNDVHJI-FZSIALSZSA-N 0.000 description 1
- YBORUACLJTVBFW-UHFFFAOYSA-N COOCC(c1ccccc1)=C Chemical compound COOCC(c1ccccc1)=C YBORUACLJTVBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000011514 Familial renal glucosuria Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004284 Heptyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060377 Hypergastrinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIYCFLSLQGAAD-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(CCC=C2)c2c1 Chemical compound Nc1ccc(CCC=C2)c2c1 OJIYCFLSLQGAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- APDUWCBVKSRRQB-UHFFFAOYSA-N O=C(CNCc1ccccc1)Nc1ccc(cncc2)c2c1 Chemical compound O=C(CNCc1ccccc1)Nc1ccc(cncc2)c2c1 APDUWCBVKSRRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTIFVPFDUMICI-UHFFFAOYSA-N O=C(Nc1ccc(cncc2)c2c1)I Chemical compound O=C(Nc1ccc(cncc2)c2c1)I OUTIFVPFDUMICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[Mg] Chemical class [AlH3].[Mg] GANNOFFDYMSBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UHHXUPJJDHEMGX-UHFFFAOYSA-K azanium;manganese(3+);phosphonato phosphate Chemical compound [NH4+].[Mn+3].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UHHXUPJJDHEMGX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L azure blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[S-]S[S-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] IRERQBUNZFJFGC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N butyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L chembl2028348 Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLWLTDZLUVBSRJ-UHFFFAOYSA-K chembl2360149 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].O=C1C(N=NC=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C(C(=O)[O-])NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZLWLTDZLUVBSRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075479 d & c red no. 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940086624 d&c orange no. 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940090962 d&c orange no. 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940075484 d&c red no. 30 Drugs 0.000 description 1
- 229940075493 d&c red no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 229940057946 d&c red no. 7 Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical class O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(4-methyl-2-sulfophenyl)diazenyl]-3-oxidonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HLNYMZXOTVKASA-UHFFFAOYSA-N heptane;trimethylalumane Chemical compound C[Al](C)C.CCCCCCC HLNYMZXOTVKASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940093629 isopropyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940033357 isopropyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010187 litholrubine BK Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- MAVSETCJUQQWBN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 MAVSETCJUQQWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFIOCFEUMZSST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-ethynylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C#C)C=C1 YKFIOCFEUMZSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(N)C=C1 LXHNQRGWWMORLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940078555 myristyl propionate Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N n-(4-azidosulfonylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NTMHWRHEGDRTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBOECFHNGQQRM-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloroisoquinolin-6-yl)acetamide Chemical compound C1=NC=CC2=C(Cl)C(NC(=O)C)=CC=C21 SMBOECFHNGQQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHGGYVIMCNRODI-UHFFFAOYSA-N n-isoquinolin-6-yl-3-[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]propanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CCC(=O)NC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)=CC=2)=C1 SHGGYVIMCNRODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- OXGBCSQEKCRCHN-UHFFFAOYSA-N octadecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C)O OXGBCSQEKCRCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZYIBVBKZZZDFOY-UHFFFAOYSA-N phloxine O Chemical compound O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 ZYIBVBKZZZDFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N propan-2-yl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007278 renal glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M sodium;5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCC(=O)N1 CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O BORJONZPSTVSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N tetradecyl propionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229940100616 topical oil Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、細胞におけるキナーゼの機能に影響を与え、治療薬として又は治療薬との併用で有用である6−アミノイソキノリン化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障等の眼疾患及び癌等の異常増殖によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Bは0〜3個の構成原子(member atom)を含む鎖であり、Xは、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるn個の構成原子を表し、nは約0〜約5の整数である)。
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル及びC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R5及びR10は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。
a)以下の構造を有する6−アミノイソキノリン誘導体:
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)と、
b)担体と、
を含む医薬組成物が提供される。
「アルキル」とは、直鎖基及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル等の基によって例示することができる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはC1〜C4アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシルであるが、それらに限定されない。「C1〜C4アルキル」とは、炭素原子数1〜4のアルキル基を指す。
「カルボニルアミノ」とは、−C(O)NR’R’基(式中、各R’は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルアリール又はC1〜C4アルキルヘテロアリールである)を指す。その2つのR’基自体が結合して環を形成していてもよい。
「炭素環基」又は「シクロアルキル」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は単環式、あるいは、縮合二環式、スピロ二環式又は架橋二環式である。単環式炭素環基は、その環に3〜10個の炭素原子、好ましくは4〜7個の炭素原子、より好ましくは5〜6個の炭素原子を含む。二環式炭素環基は、その環に8〜12個の炭素原子、好ましくは9〜10個の炭素原子を含む。炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、その置換基自体も置換されていてもよい。好ましい炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルが挙げられる。より好ましい炭素環基としてはシクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。最も好ましい炭素環基はシクロプロピルである。炭素環基は芳香族ではない。
「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」とは、炭素環に1個又は2個以上のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基自体も置換されていてもよい。好ましい置換基は、アリール、C1〜C4アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノ又はC1〜C4アルキルであるが、それらに限定されない。好ましい芳香族複素環基としては、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル及びフラニルが挙げられる。より好ましい芳香族複素環基としては、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル及びピリジルが挙げられる。
「構成原子」とは、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の原子価まで置換されていてもよい。置換が特定されていない場合、原子価に必要とされる置換基は水素である。
「スルホニル」とは、−S(O)2R’基(式中、R’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルアリール又はC1〜C4アルキルヘテロアリールである)を指す。
本明細書で使用する「眼疾患」としては、緑内障、アレルギー、眼癌、眼の神経変性病及びドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。
「疾患又は病気を制御すること」という用語は、疾患又は病気に影響を与えるための1種又は2種以上のキナーゼの作用を変化させることを意味するように使用する。
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル及びC1〜C4カルボキシルである)。
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Bは0〜3個の構成原子を含む鎖であり、
Xは、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるn個の構成原子を表し、nは約0〜約5の整数である)。
残りのX基は、安定な部分を形成するために同一のリストから選択されるか、式から除外され、
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル及びC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R5及びR10は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル及びC1〜C4カルボキシルである)。
III又はIV型の中間体(1)がメタ又はパラ位置でアミド又はエステルで置換された芳香環である場合、以下に示す一般的スキームに従ってそれらを合成する:
スキーム5により、置換6−アミノイソキノリン(1)を用いて式IIIの化合物を調製する。
図示の合成スキームで使用される略語は以下の意味を有する:Boc2Oは二炭酸ジ−tert−ブチルを意味し、DMAPはジメチルアミノピリジンを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、HATUは2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、DMFはジメチルホルムアミドであり、THFはテトラヒドロフランであり、EDCはN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
成分h)は、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及びビタミンE等の酸化防止剤である。全身又は局所用組成物中の成分h)の量は、通常、約0.1〜約5%である。
成分m)は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、アルコール類(例えば、エタノール)及びリン酸緩衝液等の溶媒である。全身又は局所用組成物中の成分m)の量は、通常、約0〜約100%である。
本発明の化合物は眼圧の低下に有用である。従って、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療するための好ましい投与経路は、局所的な投与経路である。
成分v)は粉末である。局所用組成物中の成分v)の量は、通常、0〜95%である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム類、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。眼用の特定の粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲル状(gel dosing)眼用剤形のために、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。
成分x)は顔料である。皮膚適用のための好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料及びそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスにおいて参照番号CI77,891としてコード化されているルチル又はアナターゼ型酸化チタン;参照番号CI77,499、77,492及び77,491としてコード化されている黒色、黄色、赤色及び褐色酸化鉄;マンガンバイオレット(CI77,742);群青(CI77,007);酸化クロム(CI77,288);水酸化クロム(CI77,289)及びフェリックブルー(ferric blue)(CI77,510)及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
成分Aは、成分A(上記全身又は局所用組成物あるいは両方)と、情報又は説明書あるいは両方とを含むキット内に含まれていてもよく、そのキットの使用によって、哺乳類(特にヒト)における美容および病気の治療が提供される。情報及び説明書は、言葉又は絵あるいはその両方等の形態であってもよい。また、キットは、薬剤又は組成物あるいはその両方と、好ましくは哺乳類(例えばヒト)における美容及び病気の治療又は予防に有利な、薬剤又は組成物の適用方法に関する情報又は説明書あるいはその両方とを含んでいてもよい。
6−アミノイソキノリンの製造手順を以下の実施例で説明する。
特に断りのない限り、必要に応じてHPLC精製を行なった。化合物を少量のDMSOに再溶解し、0.45ミクロンの(ナイロン製ディスク)注射器フィルターで濾過して、次いで、その溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8カラムを用いて精製した。目的化合物に適したものとして、40〜80%のMeOH:H2Oからなる典型的な初期溶離混合液を選択した。この初期勾配を0.5分間維持した後、5分間かけて100%MeOH:0%H2Oに増加させた。100%MeOHをさらに2分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は8分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
実施例1:2−クロロ−N−(イソキノリン−6−イル)アセトアミド(E1)の調製
死後4時間以内のブタの眼の前部を回収した。虹彩及び毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収した。細かく刻んだ小柱網組織を20%のウシ胎仔血清(fetal bovine serum:FBS)を含有する199培地を含むコラーゲン被覆した6ウェルプレートに蒔いて培養した。集密した状態での2回の継代培養後、細胞を10%のFBSを含有する低グルコースDMEMに移した。3回目と8回目の継代培養の間の細胞を使用した。
実施例136で示した基本手順により、対応する6−アミノイソキノリンから以下の化合物を合成することができる。
実施例119で示した基本手順により、対応するシクロアルキルアミンから以下の化合物を合成することができる。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物154〜157を調製した。
本質的に実施例117及び118に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物158〜169を調製することができる。
実施例169:(1R,2R)−N−(イソキノリン−6−イル)−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(E169)の合成
これらの実施例に記載されているキラルな非ラセミ体材料は、以下に示す参考文献:Resolution of trans-phenylcyclopropanecarboxylic acids via the quinine salt: Inouye, Y.; Sugita, T.; Walborsky, H. M. Tetrahedron 1964, 20, 1695; Webster, F. X.; Zeng, X.; Silverstein, R. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 5225及びその中で引用されている参考文献並びにReference for resolution of trans-phenylcyclopropane carboxylic acids via separation on a chiral HPLC column: Penmetsa, K. V.; Reddick, C. D.; Fink, S. W.; Kleintop, B. L.; DiDonato, G. C; Volk, K. J.; Klohr, S. E. J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 2000, 23, 831.及びその中で引用されている参考文献に従って得ることができる。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用するが、シクロプロパン化を水素化で置き換え、適当な出発材料に置き換えて、化合物170〜178を調製した。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用するが、シクロプロパン化を水素化に置き換え、適当な出発材料に置き換えて、化合物179〜186を調製することができる。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用するが、シクロプロパン化工程を省き、適当な出発材料に置き換え、化合物187及び188を調製した。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用するが、シクロプロパン化工程を省き、適当な出発材料に置き換え、化合物189〜198を調製することができる。
基本的に実施例117及び118に示した手順を使用し、適当な出発材料に置き換え、化合物199〜204を調整することができる。
2.2当量のNaH(油中に60%分散)及び2.5当量のトリメチルスルホキソニウムヨージドを窒素下で乾燥フラスコに秤量した。無水DMSOを添加し、その反応物を室温で1時間撹拌した。無水DMSOに溶解した中間体の酸E206a(0.36mmol)を滴下した。室温で5分後、その反応物を1NのHClに入れ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を、最少量のチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。次いで、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、濾過・濃縮して中間体のシクロプロパンを得た。その材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体の酸を得た。
実施例210:N−(イソキノリン−6−イル)−3−(4−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)プロパンアミド(E110)の合成
参考例2:
緑内障に対する薬理学的活性のアッセイ
標記化合物の眼圧低下能力を試験するために設計されたアッセイを使用して、緑内障に対する薬理学的活性を実証することができる。そのようなアッセイの例は、以下の参考文献:C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18, 19, 20-trinorprostaglandin F2α Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pp. 289-304に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
眼圧を低下させるための局所用医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化した:
成分 量(重量%)
6−アミノイソキノリン誘導体 0.50
デキストラン70 0.1
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
塩化ナトリウム 0.77
塩化カリウム 0.12
EDTA二ナトリウム 0.05
塩化ベンザルコニウム 0.01
HCl及び/又はNaOH pH7.0〜7.2
精製水 100%になるまで適量
本発明に係る化合物は6−アミノイソキノリン誘導体として使用する。その組成物を1日1回眼に局所的に投与する場合、上記組成物により緑内障に罹患した患者の眼圧が低下する。
本発明に係る(2R)−2−アミノ−3−(3−(4−((E)−3−(イソキノリン−6−イルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)フェニル)−3−オキソ−2−フェニルプロピルチオ)プロパン酸(E207)を使用して実施例212を繰り返した。滴を1日4回投与した場合、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
本発明に係る2−(ベンジルアミノ)−N−(イソキノリン−6−イル)アセトアミド(E58)を用いて実施例212を繰り返した。滴を1日2回投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
本発明に係る2−クロロ−N−(イソキノリン−6−イル)アセトアミド(E1)を用いて実施例212を繰り返した。滴を1日2回投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が軽減される。
本発明に係る2−アミノ−N−イソキノリン−6−イル−アセトアミド二塩酸塩(E40)を用いて実施例212を繰り返した。滴を必要に応じて投与した場合、上記組成物により充血、発赤及び眼の炎症は実質的に緩和される。
本発明に係るN−(イソキノリン−6−イル)−2−(3−メトキシベンジルアミノ)アセトアミド(E59)を用いて実施例212を繰り返した。滴を1日4回投与した場合、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
本発明に係る3−((N−イソキノリン−6−イルスルファモイル)メチルアミノ)−N−メチルベンズアミド(E136)を用いて実施例212を繰り返した。滴を1日2回投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
本発明に係るベンジルイソキノリン−6−イルカルバマート(E87)を用いて実施例212を繰り返した。滴を1日2回投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が軽減される。
本発明に係る1−ベンジル−3−(イソキノリン−6−イル)尿素(E88)を用いて実施例213を繰り返した。滴を必要に応じて投与した場合、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和される。
本発明に係るN−(イソキノリン−6−イル)−2−モルホリノアセトアミド(E105)を用いて実施例213を繰り返した。必要に応じて滴を投与した場合、上記組成物により充血、発赤及び眼の炎症は実質的に緩和される。
本発明に係る4−(2−(イソキノリン−6−イルカルバモイル)シクロプロピル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(E118)を用いて実施例213を繰り返した。滴を1日2回又は必要に応じて投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
本発明に係る3−(2−(5−クロロイソキノリン−6−イルアミノ)−2−オキソエチルアミノ)−N−メチルベンズアミド(E119b)を用いて実施例213を繰り返した。滴を1日2回又は必要に応じて投与した場合、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
Claims (43)
- 式(I)で表わされる化合物:
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。 - 該化合物が単一の鏡像異性体である、請求項2に記載の化合物。
- R1及びR2が水素である、請求項2に記載の化合物。
- R10が水素である、請求項2に記載の化合物。
- 式IIで表わされる化合物:
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルであり、かつ、
Bは、0〜3個の構成原子を含む鎖であり、Xは、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるn個の構成原子を表し、nは約0〜約5の整数である)。 - Bが0又は1個の構成原子を含む鎖であり、Xが、一緒になって環構造を形成する、独立して選択されるn個の構成原子を表し、nが1〜4の整数である、請求項6に記載の化合物。
- R1及びR2が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、ニトロ又はシアノである、請求項7に記載の化合物。
- R4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、アシル又はカルボキシルである、請求項8に記載の化合物。
- nが1である、請求項6に記載の化合物。
- nが1であり、Xが、−CR’R’−、−NH−又は−O−であり、各R’が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルである、請求項6に記載の化合物。
- Xが、−CR’R’−であり、Bが0であり、各R’が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルである、請求項6に記載の化合物。
- Xが−CR’R’−であり、各R’が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、アミノ又はシアノである、請求項12に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール又はC1〜C4アルキルヘテロアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R4がアリールであり、Xが−CR’R’−であり、各R’が、独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、アミノ又はシアノである、請求項14に記載の化合物。
- 式IIIで表わされる化合物:
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル及びC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R5及びR10は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。 - R1及びR2が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2チオアルキル及びC1〜C2カルボキシルであり、
R5が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール又はC1〜C4アルキルヘテロアリールであり、かつ
R10が、水素、メチル又はエチルである、
請求項17に記載の化合物。 - R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ又はメチルである、請求項17に記載の化合物。
- X1がCH2、O及びNHから選択され、X2がCH2又はNHから選択され、X3がCH2又はNHから選択されるか、該式から除外される、請求項17に記載の化合物。
- X1が−NH−又は−O−であり、X2及びX3がどちらも−CH2−である、請求項17に記載の化合物。
- R5が、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル又はカルボニルアミノである、請求項21に記載の化合物。
- 式IVで表わされる化合物:
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルであり、かつ
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。 - R3が、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル又はカルボニルアミノである、請求項24に記載の化合物。
- 細胞、組織又は生存する哺乳類におけるキナーゼの作用に影響を与える方法であって、該細胞、組織、又は哺乳類への請求項1、6、17又は24に記載の少なくとも1種の化合物の投与又はそれらとの接触を含む方法、あるいは、細胞、組織又は生存する哺乳類における別の治療薬の有効性を向上させる方法であって、該細胞、組織又は哺乳類への請求項1、6、17又は24に記載の少なくとも1種の化合物の治療的有効量の投与又はそれらとの接触を含む方法。
- 影響される該キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項26に記載の方法。
- 影響される該キナーゼがROK−I、ROK−II、PKA、PKC、CAMキナーゼ、GRK−2、GRK−3、GRK−5又はGRK−6である、請求項26に記載の方法。
- 該化合物が請求項1に記載されている化合物である、請求項26に記載の方法。
- 該化合物が請求項6に記載されている化合物である、請求項26に記載の方法。
- 該化合物が請求項17に記載されている化合物である、請求項26に記載の方法。
- 該化合物が請求項24に記載されている化合物である、請求項26に記載の方法。
- a)以下の構造を有する6−アミノイソキノリン誘導体と、
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)
b)担体と
を含む、医薬組成物。 - 該担体が全身用及び局所用担体からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 該組成物が約0.001%〜10%の該6−アミノイソキノリン誘導体と、90〜99.999%の該全身用担体とを含む請求項33に記載の組成物。
- 治療を必要とする被験者への6−アミノイソキノリン誘導体の安全かつ有効な量の投与を含む病気の治療方法であって、該病気が、眼疾患、骨疾患、肥満症、心臓疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧、生殖能力制御、鼻詰まり、神経因性膀胱、胃腸の障害及び皮膚疾患からなる群から選択される方法。
- 該病気が眼疾患を含む、請求項36に記載の方法。
- 該病気が緑内障又は神経変性眼疾患を含む、請求項38に記載の方法。
- 6−アミノイソキノリン誘導体が式IVで表わされる請求項36に記載の方法:
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜C4カルボニル、C1〜C4カルボニルアミノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4スルホニル、C1〜C4スルホニルアミノ、C1〜C4チオアルキル又はC1〜C4カルボキシルであり、かつ、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル、カルボニルアミノ、チオアルキル、スルホニル、スルホニルアミノ、アシル又はカルボキシルである)。 - R3が、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C1〜C4アルキルアリール、ヘテロアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、カルボニル又はカルボニルアミノである、請求項41に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/621,887 US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2007-01-10 | 6-aminoisoquinoline compounds |
US11/621,887 | 2007-01-10 | ||
PCT/US2008/050374 WO2008086269A2 (en) | 2007-01-10 | 2008-01-07 | 6-aminoisoquinoline compounds useful as kinase modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010515739A true JP2010515739A (ja) | 2010-05-13 |
JP5537156B2 JP5537156B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=39591300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009545622A Active JP5537156B2 (ja) | 2007-01-10 | 2008-01-07 | 6−アミノイソキノリン化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8455513B2 (ja) |
EP (1) | EP2118064B1 (ja) |
JP (1) | JP5537156B2 (ja) |
AU (1) | AU2008205047A1 (ja) |
CA (1) | CA2675128A1 (ja) |
ES (1) | ES2525455T3 (ja) |
WO (1) | WO2008086269A2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019142838A (ja) * | 2017-12-26 | 2019-08-29 | 財團法人工業技術研究院Industrial Technology Research Institute | Agcキナーゼを阻害する化合物およびそれを含む医薬組成物 |
JP2019529359A (ja) * | 2016-08-19 | 2019-10-17 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物 |
JP2020515583A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-05-28 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アリールシクロプロピル−アミノ−イソキノリニルアミド化合物 |
JP2021534147A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | ノバルティス アーゲー | SMARCA2/BRM ATPase阻害剤としての尿素化合物及び組成物 |
JP2021535147A (ja) * | 2018-08-31 | 2021-12-16 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イソキノリンステロイド抱合体およびその使用 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2580108T3 (es) * | 2005-07-11 | 2016-08-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc | Compuestos de isoquinolina |
WO2007008942A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases |
WO2008036540A2 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
US8455514B2 (en) * | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
US8969342B2 (en) | 2009-03-20 | 2015-03-03 | Brandeis University | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections |
JP2012525386A (ja) * | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 疾患の治療のための二重機構阻害剤 |
TW201103904A (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
US9447134B2 (en) | 2012-08-17 | 2016-09-20 | Brandeis University | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections |
MX370032B (es) | 2013-02-20 | 2019-11-28 | Lg Chemical Ltd | Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como un agente activo. |
PT3811943T (pt) | 2013-03-15 | 2023-03-15 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Composto para uso no tratamento de distúrbios oculares |
CN107109410B (zh) | 2014-08-22 | 2021-11-02 | 奥克兰联合服务有限公司 | 通道调节剂 |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
JP6832946B2 (ja) | 2015-11-17 | 2021-02-24 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 |
KR102568079B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
CA3093963A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds |
AU2019337703B2 (en) * | 2018-09-14 | 2023-02-02 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
WO2020176579A1 (en) * | 2019-02-26 | 2020-09-03 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Thienyl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07504429A (ja) * | 1992-03-12 | 1995-05-18 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5HT↓1cアンタゴニストとしてのインドール誘導体 |
JP2004537511A (ja) * | 2001-04-20 | 2004-12-16 | バイエル コーポレイション | p38阻害剤としての窒素ヘテロ原子含有ヘテロアリール尿素 |
JP2005501813A (ja) * | 2001-04-20 | 2005-01-20 | バイエル コーポレイション | キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するrafキナーゼの阻害 |
WO2006062982A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
WO2006076706A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity |
JP2006519264A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 癌および他の障害の処置に有用な新規シアノピリジン誘導体 |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2623228C3 (de) | 1976-05-24 | 1981-09-10 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide |
JPS5587771A (en) | 1978-12-27 | 1980-07-02 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 1-phenylisoquinoline derivative |
US4456757A (en) | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
JPS5993054A (ja) | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 |
DK8386A (da) | 1986-01-15 | 1987-07-09 | Tpo Pharmachim | Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme |
US4911928A (en) | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
US5591887A (en) | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
JPH01139528A (ja) | 1987-11-24 | 1989-06-01 | Showa Denko Kk | 抗潰瘍剤 |
ES2186670T3 (es) | 1988-09-06 | 2003-05-16 | Pharmacia Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o la hipertension ocular. |
EP0389995B1 (en) | 1989-03-28 | 1995-05-31 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
US5317767A (en) * | 1992-06-16 | 1994-06-07 | Hargest Thomas S | Sudden infant death syndrome prevention apparatus and method |
US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
DE4332168A1 (de) | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1995-10-31 | Allergan, Inc. | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
FR2722198B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-10-04 | Pf Medicament | 1derives de silylmethyl-anilines, le2fabrication, et leur utilisation co |
US5698733A (en) | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
AU7672096A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
US5814660A (en) | 1995-12-22 | 1998-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives |
US5866602A (en) | 1995-12-22 | 1999-02-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
ES2225897T3 (es) | 1995-12-22 | 2005-03-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Analogos de tetrahidrofurano sustituido de prostaglandinas como hipotensores oculares. |
US6586425B2 (en) | 1996-02-21 | 2003-07-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
US5798380A (en) | 1996-02-21 | 1998-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
DE69714274T3 (de) | 1996-09-17 | 2006-06-01 | Asahi Glass Co., Ltd. | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
WO1998020880A2 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
AU5355498A (en) | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
WO1998020881A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc | 15-ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
EP0944593A2 (en) | 1996-11-12 | 1999-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | $i(CIS)-$g(D)?4 ANALOGS OF PROSTAGLANDINS AS OCULAR HYPOTENSIVES |
CA2276666A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy |
WO1998050024A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy |
US5891646A (en) | 1997-06-05 | 1999-04-06 | Duke University | Methods of assaying receptor activity and constructs useful in such methods |
SE9702706D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma |
SK3362000A3 (en) | 1997-09-09 | 2000-10-09 | Procter & Gamble | A compound analogous to prostaglandin f and use thereof |
ES2223141T3 (es) | 1997-09-09 | 2005-02-16 | Duke University | Prostaglandinas aromaticas tetrahidro sustituidas por c16?-c20? utilizadas como agonistas fp. |
DE69809268T2 (de) | 1997-09-09 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
DE19828175A1 (de) * | 1997-10-30 | 1999-12-30 | Sued Chemie Ag | Verfahren zur Behandlung von mit Ammonium hochbelasteten Prozeßabwässern auf dem Abwassergebiet |
US5877211A (en) | 1997-11-21 | 1999-03-02 | Allergan | EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
AU1709699A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
BR9906597A (pt) | 1998-07-14 | 2000-07-18 | Alcon Lab Inc | Produto de prostaglandina |
TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
US6720175B1 (en) | 1998-08-18 | 2004-04-13 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Nucleic acid molecule encoding homer 1B protein |
CA2374793A1 (en) | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Penglie Zhang | Inhibitors of factor xa |
EP1192135A2 (en) | 1999-06-14 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
AU780790B2 (en) | 1999-11-26 | 2005-04-14 | Shionogi & Co., Ltd. | NPY Y5 antagonists |
CN1217936C (zh) | 1999-12-28 | 2005-09-07 | 卫材株式会社 | 含有磺酰胺的杂环化合物 |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
AU781506B2 (en) | 2000-02-03 | 2005-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Integrin expression inhibitors |
US6410566B1 (en) | 2000-05-16 | 2002-06-25 | Teijin Limited | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
US6908741B1 (en) | 2000-05-30 | 2005-06-21 | Transtech Pharma, Inc. | Methods to identify compounds that modulate RAGE |
US6323228B1 (en) | 2000-09-15 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | 3-substituted indole angiogenesis inhibitors |
JP4080868B2 (ja) | 2000-10-17 | 2008-04-23 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 医薬として活性なスルファニリド誘導体 |
US7163800B2 (en) | 2000-11-03 | 2007-01-16 | Molecular Devices Corporation | Methods of screening compositions for G protein-coupled receptor desensitization inhibitory activity |
WO2002069965A1 (en) | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Transtech Pharma, Inc. | Benzimidazole derivatives as therapeutic agents |
US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
ES2305435T3 (es) | 2002-01-10 | 2008-11-01 | Bayer Healthcare Ag | Inhibidores de la rho-quinasa. |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
DE60325025D1 (de) * | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
US20040180889A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-09-16 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
CN100525763C (zh) | 2002-03-05 | 2009-08-12 | 特兰斯泰克制药公司 | 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物 |
GB0206876D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7645878B2 (en) | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
JP2005525814A (ja) | 2002-05-13 | 2005-09-02 | ノラック バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 構成的に転位する細胞系 |
ES2382733T3 (es) | 2002-08-29 | 2012-06-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedio para el glaucoma que comprende un inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandinas |
WO2004022753A1 (ja) | 2002-08-30 | 2004-03-18 | Anges Mg, Inc. | アクチン関連新規細胞骨格タンパク質lacs |
CA2502583A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same |
US7495016B2 (en) | 2002-10-21 | 2009-02-24 | Irm Llc | Pyrrolidones with anti-HIV activity |
PL1632477T3 (pl) | 2003-06-12 | 2017-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Pochodna benzamidu lub jej sól |
CA2536954C (en) | 2003-08-29 | 2012-11-27 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
US20070123561A1 (en) | 2003-10-06 | 2007-05-31 | Dennis Lee | Preparation of 1,7-disubstituted azabensimidazoles as kinase inhibitors |
JP2007008816A (ja) | 2003-10-15 | 2007-01-18 | Ube Ind Ltd | 新規イソキノリン誘導体 |
JP4110324B2 (ja) | 2003-10-15 | 2008-07-02 | 宇部興産株式会社 | 新規インダゾール誘導体 |
DE10348023A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
US20050194584A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-09-08 | Slater David B.Jr. | LED fabrication via ion implant isolation |
SE0400284D0 (sv) | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2005227441A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 光熱写真画像形成材料 |
JP4857128B2 (ja) | 2004-02-20 | 2012-01-18 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 新規な化合物 |
US20080096238A1 (en) | 2004-03-30 | 2008-04-24 | Alcon, Inc. | High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio |
DE102004017438A1 (de) | 2004-04-08 | 2005-11-03 | Bayer Healthcare Ag | Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine |
US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
JP2008503492A (ja) | 2004-06-17 | 2008-02-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Rho−キナーゼの新規阻害剤 |
JP4519713B2 (ja) * | 2004-06-17 | 2010-08-04 | 株式会社東芝 | 整流回路とこれを用いた無線通信装置 |
DK1607840T3 (da) | 2004-06-18 | 2015-02-16 | Tobii Technology Ab | Øjenstyring af et computerapparat |
ES2341351T3 (es) | 2004-08-26 | 2010-06-18 | Pfizer, Inc. | Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas. |
EP1810965A4 (en) | 2004-10-13 | 2009-10-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | HYDRAZIDE DERIVATIVES |
UY29198A1 (es) | 2004-11-09 | 2006-05-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones |
GB0425026D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes |
WO2007060028A1 (en) | 2004-12-31 | 2007-05-31 | Gpc Biotech Ag | Napthyridine compounds as rock inhibitors |
RU2371433C2 (ru) | 2005-01-28 | 2009-10-27 | Айрм Ллк | Фенилзамещенные пирролидоны |
EP1851197A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-11-07 | Microbia, Inc. | Phenylazetidinone derivatives |
WO2006127203A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Wyeth | Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives |
WO2007008942A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases |
ES2580108T3 (es) | 2005-07-11 | 2016-08-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc | Compuestos de isoquinolina |
EP1951253A2 (en) | 2005-10-26 | 2008-08-06 | Cotherix, Inc. | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
TW200738682A (en) | 2005-12-08 | 2007-10-16 | Organon Nv | Isoquinoline derivatives |
JP5199112B2 (ja) | 2005-12-09 | 2013-05-15 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | Fsh又はfsh変異体を精製するための方法 |
EP1962853A1 (en) | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Alcon Research, Ltd. | (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions |
AR057252A1 (es) | 2005-12-27 | 2007-11-21 | Alcon Mfg Ltd | Inhibicion de rho quinasa mediada por arni para el tratamiento de trastornos oculares |
US8129411B2 (en) | 2005-12-30 | 2012-03-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2636701C (en) | 2006-01-27 | 2014-08-05 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors |
JP5476559B2 (ja) | 2006-02-10 | 2014-04-23 | 国立大学法人九州大学 | リン酸化酵素の新規基質ポリペプチド |
JP2009528365A (ja) | 2006-02-28 | 2009-08-06 | アムゲン インコーポレイティッド | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としてのシンノリン及びキナゾリン誘導体 |
JP2007246466A (ja) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Osaka Univ | 中枢神経損傷に対する嗅粘膜移植にRhoキナーゼ阻害剤を用いた神経機能再建法 |
TW200815398A (en) | 2006-06-08 | 2008-04-01 | Ube Industries | A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain |
CA2658764A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Mehmet Kahraman | Benzothiophene inhibitors of rho kinase |
WO2008036459A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-03-27 | Borchardt Allen J | Inhibitors of rho kinase |
US20090247552A1 (en) | 2006-07-31 | 2009-10-01 | Shirou Sawa | Aqueous liquid preparation containing amide compound |
WO2008036540A2 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Rho kinase inhibitors |
CA2700988A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Surface Logix, Inc. | Rho kinase inhibitors |
US20110039893A1 (en) | 2006-10-11 | 2011-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gsk-3beta inhibitor |
US8949825B1 (en) | 2006-10-17 | 2015-02-03 | Manageiq, Inc. | Enforcement of compliance policies in managed virtual systems |
WO2008049000A2 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
WO2008049919A2 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Devgen N.V. | Rho kinase inhibitors |
US8071779B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
WO2008079945A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | University Of South Florida | Rock inhibitors and uses thereof |
AR064420A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop). |
CN101573353B (zh) | 2006-12-27 | 2014-08-06 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 |
EP2125744B1 (en) | 2006-12-27 | 2011-04-13 | Sanofi-Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives |
NZ577980A (en) | 2006-12-27 | 2012-01-12 | Sanofi Aventis | Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives |
CN101611012B (zh) | 2006-12-27 | 2012-11-14 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 环烷基胺取代的异喹啉衍生物 |
BRPI0720859A2 (pt) | 2006-12-27 | 2014-03-25 | Sanofi Aventis | Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina |
MX2009005862A (es) | 2006-12-27 | 2009-06-17 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos. |
CA2673916C (en) | 2006-12-27 | 2015-02-17 | Sanofi-Aventis | Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
EP2136634A4 (en) | 2007-04-10 | 2011-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | MIMETIC GLUCOCORTICOID SUBSTANCES, PREPARATION METHODS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
CN101801955B (zh) | 2007-07-05 | 2013-05-08 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
CA2705562C (en) | 2007-11-16 | 2016-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters |
US8455514B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
LT2318006T (lt) | 2008-08-15 | 2017-01-10 | Nivalis Therapeutics, Inc. | Nauji s-nitrozoglutationo reduktazės pirolo inhibitoriai, kaip terapiniai agentai |
JP2012525386A (ja) | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 疾患の治療のための二重機構阻害剤 |
WO2010146881A1 (ja) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | 置換されたイソキノリン誘導体 |
WO2011085351A2 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | The Johns Hopkins University | Method of treating kcnq related disorders |
US20130296363A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-11-07 | Ambit Biosciences Corporation | Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators |
RU2013117209A (ru) | 2010-11-08 | 2014-10-27 | Хилор Лтд. | Буферные глазные композиции и способы их применения |
TW202126308A (zh) | 2011-02-04 | 2021-07-16 | 日商興和股份有限公司 | 青光眼治療劑與高眼壓症治療劑 |
EP2671883A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-11 | Bioprojet | New 6,11-dihydro-5H-benzo[d]imidazo[1,2-a]azepines derivatives as histamine H4 receptor ligands |
AU2013299330B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-01-25 | Merck Sharp & Dohme Llc | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof-i |
PT3811943T (pt) | 2013-03-15 | 2023-03-15 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Composto para uso no tratamento de distúrbios oculares |
CA2950238A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Merck Patent Gmbh | Novel naphthyridines and isoquinolines and their use as cdk8/19 inhibitors |
WO2016123627A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Vanderbilt University | Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction |
US9770466B2 (en) | 2015-07-02 | 2017-09-26 | Veloce Biopharma, Llc | Ophthalmic composition and methods of use |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
EP3500251A4 (en) | 2016-08-19 | 2020-04-08 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | BETA AMINO ISOCHINOLINYL AMIDE COMPOUNDS |
KR102568079B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
MX2019011784A (es) | 2017-03-31 | 2019-11-18 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Compuestos de aril ciclopropil-amino-isoquinolinil amida. |
EP3773580A4 (en) | 2018-03-30 | 2022-02-23 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | MONO-(ACID) SALTS OF 6-AMINOISOQUINOLINES AND THEIR USES |
-
2007
- 2007-01-10 US US11/621,887 patent/US8455513B2/en active Active
-
2008
- 2008-01-07 WO PCT/US2008/050374 patent/WO2008086269A2/en active Application Filing
- 2008-01-07 ES ES08713603.2T patent/ES2525455T3/es active Active
- 2008-01-07 JP JP2009545622A patent/JP5537156B2/ja active Active
- 2008-01-07 CA CA002675128A patent/CA2675128A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-07 EP EP08713603.2A patent/EP2118064B1/en active Active
- 2008-01-07 AU AU2008205047A patent/AU2008205047A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-31 US US13/017,708 patent/US8357699B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-21 US US13/723,811 patent/US8921392B2/en active Active
-
2014
- 2014-12-26 US US14/583,439 patent/US9365518B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-09 US US15/178,174 patent/US9890123B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-29 US US15/858,981 patent/US10472327B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-11 US US16/680,359 patent/US10899714B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07504429A (ja) * | 1992-03-12 | 1995-05-18 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5HT↓1cアンタゴニストとしてのインドール誘導体 |
JP2004537511A (ja) * | 2001-04-20 | 2004-12-16 | バイエル コーポレイション | p38阻害剤としての窒素ヘテロ原子含有ヘテロアリール尿素 |
JP2005501813A (ja) * | 2001-04-20 | 2005-01-20 | バイエル コーポレイション | キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するrafキナーゼの阻害 |
JP2006519264A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 癌および他の障害の処置に有用な新規シアノピリジン誘導体 |
WO2006062982A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
WO2006076706A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013009652; Christopher,J.H., et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.14, 2004, pp5521-5525 * |
JPN6013009654; Ping,C., et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol.13, 2003, pp1345-1348 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019529359A (ja) * | 2016-08-19 | 2019-10-17 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物 |
JP2020515583A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-05-28 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アリールシクロプロピル−アミノ−イソキノリニルアミド化合物 |
JP2019142838A (ja) * | 2017-12-26 | 2019-08-29 | 財團法人工業技術研究院Industrial Technology Research Institute | Agcキナーゼを阻害する化合物およびそれを含む医薬組成物 |
JP2021534147A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | ノバルティス アーゲー | SMARCA2/BRM ATPase阻害剤としての尿素化合物及び組成物 |
JP7328323B2 (ja) | 2018-08-17 | 2023-08-16 | ノバルティス アーゲー | SMARCA2/BRM ATPase阻害剤としての尿素化合物及び組成物 |
JP2021535147A (ja) * | 2018-08-31 | 2021-12-16 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イソキノリンステロイド抱合体およびその使用 |
JP7437384B2 (ja) | 2018-08-31 | 2024-02-22 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イソキノリンステロイド抱合体およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080167340A1 (en) | 2008-07-10 |
EP2118064A2 (en) | 2009-11-18 |
EP2118064B1 (en) | 2014-11-12 |
US8357699B2 (en) | 2013-01-22 |
US20150119419A1 (en) | 2015-04-30 |
AU2008205047A1 (en) | 2008-07-17 |
US20110183965A1 (en) | 2011-07-28 |
US10472327B2 (en) | 2019-11-12 |
US20200181090A1 (en) | 2020-06-11 |
ES2525455T3 (es) | 2014-12-23 |
JP5537156B2 (ja) | 2014-07-02 |
US8455513B2 (en) | 2013-06-04 |
US20160280656A1 (en) | 2016-09-29 |
US9365518B2 (en) | 2016-06-14 |
WO2008086269A2 (en) | 2008-07-17 |
US9890123B2 (en) | 2018-02-13 |
US8921392B2 (en) | 2014-12-30 |
US10899714B2 (en) | 2021-01-26 |
CA2675128A1 (en) | 2008-07-17 |
AU2008205047A2 (en) | 2009-12-03 |
US20130137721A1 (en) | 2013-05-30 |
US20180186746A1 (en) | 2018-07-05 |
WO2008086269A3 (en) | 2008-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5537156B2 (ja) | 6−アミノイソキノリン化合物 | |
US8034943B2 (en) | 6-aminoisoquinoline compounds | |
US10882840B2 (en) | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds | |
JP5551613B2 (ja) | 6−アミノイソキノリン化合物および7−アミノイソキノリン化合物、ならびにそれらの製造方法および使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130301 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130531 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130701 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130801 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140214 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140328 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140425 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5537156 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |