JP2021534147A - SMARCA2/BRM ATPase阻害剤としての尿素化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2016年11月30日に作成された前記ASCIIコピーは、PAT057524−US−PSP_SL.txtという名前で、サイズは31,078バイトである。
(式中:R1は、水素、アミノ及びヒドロキシ置換C1〜2アルキルから選択され;R2は水素であり;R3は、C1〜2アルキル及びハロ置換C1〜2アルキルから選択され;R4は水素であり;R5は、水素及びハロから選択され;R6は、水素及びハロから選択される)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含む。本明細書で使用される用語は、文脈上明確に別のものを指していない限り、以下の意味を有する。
本開示の化合物は、本明細書に記載する方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の分野の当業者には周知のいくつかの方法で調製することができる。本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、以下に記載する方法を用いて、又はそれらに対する当業者には理解される改変によって、合成することができる。好ましい方法として、限定されないが、後述する方法がある。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、しかも実施する形質転換に好適な溶媒若しくは溶媒混合物中で実施する。有機合成の分野の当業者には、分子に存在する官能基が、提案される変換と調和すべきであることは理解されよう。これは、所望の本開示の化合物を取得するために、合成ステップの順序を変更する、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断が時として必要になる。
(app)明らかな;(br)幅広い;(BSA)ウシ血清アルブミン;(d)ダブレット;(dd)ダブレットのダブレット;(DCM)ジクロロメタン;(DIPEA)ジイソプロピルエチルアミン;(DMF)N,N−ジメチルホルムアミド;(DMSO)ジメチルスルホキシド;(ESI)エレクトロスプレーイオン化;(Et)エチル;(EtOAc)酢酸エチル;(h)時間;(HPLC)高圧液体クロマトグラフィー;(LAH)水素化アルミニウムリチウム;(LCMS)液体クロマトグラフィー及び質量分析;(LHMDS)リチウムヘキサメチルジシラジド;(MTBE)メチルtert−ブチルエーテル;(MeCN)アセトニトリル;(MeOH)メタノール;(MHz)メガヘルツ;(MS)質量分析;(m)マルチプレット;(mg)ミリグラム;(min)分;(mL)ミリリットル;(mmol)ミリモル;(m/z)質量電荷比;(NMR)核磁気共鳴;(Ph)フェニル;(ppm)百万分率;(q)カルテット;(Rt)保持時間;(RT)室温;(s)シングレット;(t)トリプレット;(TBDMS)t−ブチルジメチルシリル;(tert)第三級;(TFA)トリフルオロ酢酸;(THF)テトラヒドロフラン;(TMAF)テトラメチルフッ化アンモニウム:(TMS)トリメチルシリル。
LC/MSデータは、Waters MicromassZQを備えたAgilent1100 HPLCシステム、又はWaters SQ検出器若しくはWaters 25 ACQUITY Qda検出器を備えたWaters ACQUITY UPLCを使用して記録された。全てのLCMSデータを取得するために使用される方法を以下に記載する。
カラム Sunfire C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶出剤 A:0.05%TFA含有H2O、B:MeCN
流量 2.0mL/min
勾配 1.7分で5%から95%B、0.3分95%B
カラム XBridge C18 3.0×30mm、3.5μm
カラム温度 40℃
溶出剤 A:H2O+5mM水酸化アンモニウム、B:MeCN
流量 2.0mL/min
勾配 1.7分で5%から95%B、0.3分95%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×30mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶出剤 A:水中0.1%ギ酸、B:MeCN中0.1%ギ酸
流量 1.0mL/min
勾配 1.5分で2%から98%B、0.3分98%B
カラム AcQuity UPLC BEH C18 2.1×30mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶出剤 A:水中5mMのNH4OH、B:MeCN中5mMのNH4OH
流量 1.0mL/min
勾配 1.2分で1%から30%B、0.95分で30%から98%B
1H NMRスペクトルは、下記の周波数で動作するBrukerフーリエ(Fourier)変換分光計を用いて取得した:1H NMR:400MHz(Bruker)。スペクトルデータは、下記フォーマット:化学シフト(多重度、水素の数)で記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準のppmダウンフィールド(δ単位、テトラメチルシラン=0ppm)で明示し、及び/又は溶媒ピークに対して参照され、これらのピークは、1H NMRスペクトルにおいて、CD3SOCD3は2.50ppmで、CD3ODでは3.31ppmで、CD3CNでは1.94ppmで、D2Oでは4.79ppmで、CD2Cl2では5.32ppmで、及びCDCl3では7.26ppmで出現する。
順相、逆相クロマトグラフィー、又は超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)のいずれかにより、中間体及び最終生成物の精製を実施した。順相クロマトグラフィーは、適切な溶媒システム(例えば、ヘプタン及び酢酸エチル;DCM及びMeOH;又は特に明記しない限り)の勾配で溶出する充填済みSiO2カートリッジ(例えば、Teledyne Isco,Inc.のRediSep(登録商標)Rfカラム)を使用して実施した。逆相分取HPLCは、以下に記載する方法を使用して実行した。
(1)基本法:XBridge 5μmカラム、アセトニトリル及び水中5mMのNH4OH。
(2)ギ酸法:XBridge 5μmカラム;アセトニトリル及び水中0.1%ギ酸。
スキーム1及び2(以下に示す)は、式(I)の化合物(式中、R1〜R6は、発明の概要で定義した通りである)を含む本開示の化合物を調製するための経路候補を記載する。以下の反応スキームの出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って、若しくは本明細書に開示される方法によって調製することができる。式(I)の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を用いるか、又は分離クロマトグラフィー、再結晶、若しくは当技術分野で公知の他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。
ステップ(a)は、DCM又はジオキサンなどの適切な溶媒中の(非)置換クロロギ酸フェニル(例えば、RはH又はニトロ基であり得る)及び(非)置換4−アミノピリジンと、ピリジンなどの適切な塩基との、室温などの適切な温度での反応を含む。
尿素生成物の形成は、(非)置換4−アミノピリジンとトリホスゲンとの反応、及びそれに続くTHFなどの適切な溶媒中の置換5−アミノイソチアゾールと、トリエチルアミンなどの適切な塩基との、室温などの適切な温度での反応を含む。尿素の形成に続き、R1〜R6基は、所望の生成物を提供するために必要に応じてさらに変換され得る。
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
DCM(100mL)中の2−クロロ−4−アミノピリジン(1.57g、12.25mmol)及びピリジン(1.38mL、17.05mmol)の0℃の混合物に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(2.6g、12.89mmol)を添加した。混合物を0℃で2分間維持し、次に、室温で昇温させた。さらに20分後、混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをジオキサン(80mL)に取った。ジオキサン(10mL)中の3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体1)(1.60g、10.66mmol)の溶液を急速に添加し、続いてDIPEA(6.51mL、37.3mmol)を添加した。混合物を60℃に加熱した。3時間後、混合物を室温に冷却し、次に、水及びEtOAcを添加した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOH/EtOAc/ヘプタン)で精製した。部分的に精製した残渣をエーテルと粉砕し、得られた固体を水に取った。凍結乾燥により残留エーテルを除去して、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H),10.15(s,1H),8.26(d,J=4Hz,1H),7.68(d,J=2Hz,1H),7.46(dd,J=4,2Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(t,J=52Hz,1H).MS(ESI)m/z 305.1 [M +H]+.LCMS:Rt=1.25 min,m/z 305.1(M+H)(LCMS 方法1).1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H),10.15(s,1H),8.26(d,J=4Hz,1H),7.68(d,J=2Hz,1H),7.46(dd,J=4,2Hz,1H),7.15(s,1H),6.97(t,J=52Hz,1H).
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)尿素
THF(2mL)中の2−クロロ−4−アミノピリジン(101mg、0.786mmol)の溶液を、室温で、THF(2mL)中のトリホスゲン(101mg、0.340mmol)の溶液にゆっくりと添加した。次に、トリエチルアミン(0.11mL、0.790mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した後、THF(2mL)中の3−メチル−5−アミノイソチアゾール塩酸塩(120mg、0.797mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.863mmol)の混合物を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcとKOH水溶液に分配した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLC(基本法)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.85分、m/z 269.0(M+H)(LCMS方法2)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.78(s,1H),9.87(s,1H),8.24(d,J=4Hz,1H),7.66(s,1H),7.43(d,J=4Hz,1H),6.73(s,1H),2.30(s,3H).
1−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
DMF(1.2mL)中の3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体2)(70mg、0.41mmol)及びフェニル(2−クロロピリジン−4−イル)カルバメート(中間体3)(104mg、0.41mmol)の氷冷混合物に、LHMDSの溶液(THF中1M、0.41mL、0.41mmol)を添加した。混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次に、HPLC(基本法)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.38分、m/z 323(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.21(br s,1H),10.18(br s,1H),8.23(d,J=5.6Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dd,J=5.7,1.9Hz,1H),7.22(s,1H).
1−(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
エタノール(84mL)中の1−(5−ニトロ−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素(中間体5)(7.63g、21.82mmol)、鉄(4.87g、87mmol)及び塩化アンモニウム(9.34 g、175mmol)の混合物並びに水(25mL)を、50℃で1時間加熱した。混合物をセライト(Celite)で濾過し、濾過ケークをMeOHですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り、塩水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製し、続いて、水+0.1%ギ酸及びアセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムでISCO逆相精製を使用して精製した。LCMS:Rt=0.76分、m/z=320.2(M+H)(LCMS方法2)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.88(s,1H),7.84(s,1H),6.99(s,1H),6.66(t,J=54.9Hz,1H).
1−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
ステップ1:1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素の合成
DMF(30mL)中のフェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリジン−4−イル)カルバメート(中間体6)(3.46g、8.81mmol)及び3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体1)(1.15g、7.66mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M、9.2mL、9.2mmol)を滴下し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をMeOH(10mL)でクエンチし、揮発成分を真空下で除去した。残渣を1:1 EtOAc/飽和NH4Cl水溶液に取り、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製した。LCMS:Rt=1.79分、m/z=449.2(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H),8.93(s,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),6.96(t,J=54.5Hz,1H),4.79(s,2H),0.86(s,9H),0.07(s,6H).
THF(8mL)中の1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素(上記ステップ1で得た)(1.1g、2.45mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、2.45mL、2.45mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.78分、m/z=335.2(M+H)(LCMS方法2)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.75(s,1H),9.22(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.20(s,1H),6.97(t,J=56Hz,1H),5.79(t,J=5Hz,1H),4.59(d,J=5Hz,2H).
1−(5−アミノ−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
1−(5−ニトロ−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素(中間体5)(3.77g、8.62mmol)、TMAF(3.61g、38.8mmol)及びDMF(83mL)の混合物を75℃で1時間加熱した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機画分を水、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)によって精製して、部分的に精製された生成物(2.73g)を得、これをエタノール(100mL)及び水(20mL)に取った。塩化アンモニウム(2.13g、39.8mmol)及び鉄(1.91g、34.2mmol)を添加し、混合物を45℃まで30分間加熱した。次に、反応混合物をセライトの短いパッドで濾過し、これをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、次に、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で連続的に精製し、続いて、水+0.1%ギ酸及びアセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出するC18カラムでISCO逆相精製を行った。少数の不純画分を最終的にHPLC(ギ酸法)によって精製し、合わせた画分から標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z 304.2(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.15(s,1H),8.92(s,1H),7.63(d,J=0.9Hz,1H),7.46(d,J=0.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.95(t,J=54.5Hz,1H),4.82(s,2H).
1−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)尿素
ステップ1:1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素の合成。
DMF(2mL)中の3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体1)(48mg、0.323mmol)、及びフェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)カルバメート(中間体7)(135mg、0.323mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M、0.484mL、0.484mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.76分、m/z 433.2(M+H)(LCMS方法1
THF(5mL)中の1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素(119mg、0.275mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、0.275mL、0.275mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(修飾剤として水酸化アンモニウムを含むMeOH/DCM)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.16分、m/z 337(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.76(s,1H),9.26(s,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.22−6.70(m,2H),5.73(t,J=5.4Hz,1H),4.59(d,J=5.1Hz,2H).
1−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)尿素
ステップ1:1−(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素の合成
DMF(35mL)中の3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体1)(1.04g、6.93mmol)、及びフェニル(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)カルバメート(中間体8)(3.39g、9.00mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M、13.8mL、13.8mmol)を0℃で添加した。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.74分、m/z 433.3(M+H)(LCMS方法1)。
THF(40mL)中の1−(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素(2.19g、5.06mmol)の溶液に、TBAF(THF中1M、6.6mL、6.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z 319.2(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.89(s,1H),9.44(s,1H),8.10−8.02(m,2H),7.05(s,1H),6.95(t,J=54.5Hz,1H),5.83(s,1H),4.62(s,2H).
中間体1
3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン
ステップ1:3−メチル−5−ニトロイソチアゾール
Cu粉末(96g、1.5mol)を5Lの反応器に入れた。水(1L)を添加し、続いてNaNO2(104g、1.5mol)を添加した。HCl水溶液(12M、1.5mL、18mmol)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。500mLの水及びHCl水溶液(12M、65mL、0.78mol)中の3−メチル−5−アミノイソチアゾール塩酸塩(58g、507mmol)の溶液を、温度を30℃未満に維持する添加漏斗を介して滴下した。さらに100mLの水を添加した。添加後、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水及びMTBEと共にセライトで濾過した。濾液を反応器に移し、層を分離した。水層をMTBEで2回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.12(s,1H),2.50(s,3H).
メカニカルスターラー及び温度モニターを備えた水浴中の1Lの3つ口丸底フラスコに、3−メチル−5−ニトロイソチアゾール(26.5g、184mmol)、次に、H2SO4(350mL)を、温度を30°C未満に保つ速度で添加した。CrO3(55.1g、552mmol)を20分ごとに6回に分けて添加し、温度が24℃未満に保たれるようにした。水浴の存在下で、反応物を3日間撹拌したままにした。反応混合物を氷水(合計1.4L)に注ぎ、Et2O(1L)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。固体をヘプタン(80mL)及びEt2O(20mL)中に取り、粉砕した。2分間激しく攪拌した後、混合物を濾過し、次に、5:1 ヘプタン/エーテル混合物(最小量)ですすいで、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.89(s,1H),8.57(s,1H).
フラスコにTHF(50mL)中の5−ニトロイソチアゾール−3−カルボン酸(3.0g、17.2mmol)を充填し、氷浴上で冷却し、次に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M)(22.4mL、22.4mmol)を30分間かけて滴下し、反応物を一晩温めた。反応混合物を0℃に再冷却し、次に、メタノール(20mL)を滴下した。反応物を0℃で5分間激しく撹拌し、次に、室温まで昇温させ、さらに15分間撹拌した。反応混合物を真空下で半分の体積に濃縮し、次に、EtOAc(100mL)、飽和NH4Cl水溶液(50mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水性部分をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/DCM)による精製により、標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.09(s,1H),5.77(t,J=6.1Hz,1H),4.58(d,J=6.1Hz,2H).MS(ESI)m/z 161.0 [M +H]+.
DCM(25mL)中の(5−ニトロイソチアゾール−3−イル)メタノール(767mg、4.79mmol)に、デス・マーチンペルヨージナン(2.23g、5.27mmol)を、0℃で5分間かけて少量ずつ添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、室温で20分間撹拌した。混合物をDCMで希釈した。飽和NaHCO3水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を10分間激しく撹拌し、次に、2つの層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。生成物を精製せずに直接次のステップで使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.85(s,1H),8.58(s,1H).
DCM(3.5mL)中の5−ニトロイソチアゾール−3−カルバルデヒド(上記ステップ1で得た)(80mg、0.506mmol)の溶液に、DAST(0.201mL、1.518mmol)を、0℃で滴下した。混合物を0℃で25分間撹拌し、室温まで昇温させ、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で、0℃でクエンチし、DCMで希釈した。混合物を1分間激しく撹拌し、2つの層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。生成物を精製せずに直ちに次のステップで使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.54(s,1H),7.16(t,J=52Hz,1H).
3−(ジフルオロメチル)−5−ニトロイソチアゾール(49mg、0.27mmol)、鉄粉(46mg、0.81mmol)及び酢酸(1.5mL)の混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、30%水酸化アンモニウムで塩基性化した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.42分;m/z 151.2(M+H)(LCMS方法2);1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 6.46(t,J=55.0Hz,1H),6.39(s,1H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ −116.06.
3−(トリフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン
ステップ1:4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリルの合成
乾燥した100mLフラスコにKOt−Bu(THF中1M、85mL、85mmol)を充填し、氷上で冷却した。30分後、トリフルオロ酢酸エチル(7.27mL、60.9mmol)及びアセトニトリル(3.18mL、60.9mmol)の混合物を3分間にわたり添加した。反応混合物は、懸濁液となった。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、24時間撹拌した。混合物を1M HClでクエンチし、粗生成物をエーテルで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得、これを精製せずに次のステップで使用した。LCMS:Rt=0.22分、m/z 136.1(M−1)(LCMS方法4)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.99(s,2H).
トルエン(100mL)中の4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル(ステップ1で調製)(1.1g、8.03mmol)、ギ酸アンモニウム(1.518g、24.08mmol)及び酢酸(0.046mL、0.803mmol)の混合物を、共沸条件下で、18時間にわたり、120℃まで加熱した。混合物を真空下で濃縮し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
DMF(20mL)中の(Z)−3−アミノ−4,4,4−トリフルオロブト−2−エンニトリル(ステップ2で調製)(1.00g、7.35mmol)、MgCl2(0.70g、7.35mmol)及びNaSH(0.824g、14.70mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.81分、m/z 171(M+H)(LCMS方法1)。
ピリジン(24mL)中の(Z)−3−アミノ−4,4,4−トリフルオロブト−2−エンチオアミド(ステップ3で調製)(1.2g、7.05mmol)の混合物に、H2O2(3mL、29.4mmol)を0〜5℃で添加し、混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)にかけて、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z 169(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.21(s,2H),6.44(s,1H).
フェニル(2−クロロピリジン−4−イル)カルバメート
DCM(315mL)中の2−クロロピリジン−4−アミン(12.9g、101mmol)及びピリジン(8.13mL、101mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(13.3mL、106mmol)を添加した。混合物を2時間にわたり室温まで昇温させ、真空下で濃縮した。水を添加し、混合物を室温で撹拌した。固体をフリットプラスチック漏斗で濾過し、水ですすぎ、高真空下、40℃で24時間乾燥させて、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.20分、m/z=249.2(M+H)(LCMS方法2)。
フェニル(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)カルバメート
ジオキサン(4mL)中の4−アミノ−2−クロロ−5−ニトロピリジン(150mg、0.864mmol)及びピリジン(0.070mL、0.86mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.114mL、0.907mmol)を添加した。混合物を80℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、水に注いだ。生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.51分、m/z=294.1(M+H)(LCMS方法1)。
1−(5−ニトロ−2−クロロピリジン−4−イル)−3−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)尿素
ジオキサン(59mL)中のフェニル(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)カルバメート(中間体4)(4.50g、15.32mmol)、3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−アミン(中間体1)(2.0g、13.32mmol)及びDIPEA(5.8mL、33.3mmol)の溶液を85℃で16時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.43分、m/z=350.1(M+H)(LCMS方法1)。
フェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ1:6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ニコチン酸メチルの合成
MeCN(60mL)中のp−メトキシベンジルアミン(19.0mL、146mmol)、メチル4,6−ジクロロニコチネート(25g、121mmol)、トリエチルアミン(20.3mL、146mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。4−メトキシベンジルアミン(2.5mL)をさらに添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.42分、m/z=307.1(M+H)(LCMS方法1)。
0℃で撹拌しているTHF(150mL)中のLAH(THF中2M、21.52mL、43.0mmol)の溶液に、THF(100mL)中の6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ニコチン酸メチル(ステップ1で調製)(12g、39.1mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで昇温させ、30分間撹拌した。氷浴中でEtOAcをゆっくりと添加し、続いてLAHをクエンチするためのスタインハルト(Steinhardt)条件(2mLのH2O、続いて2mLの15%NaOH及び6mLのH2O)で反応をクエンチした。得られた溶液を15分間撹拌し、室温まで昇温させた。混合物をセライトで濾過し、濾液を分液漏斗に移した。生成物をさらに水で希釈し、次に、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.84分、m/z=279.3(M+H)(LCMS1方法1)。
TFA(2.71mL、35.2mmol)中の(6−クロロ−4−((4−メトキシベンジル)アミノ)ピリジン−3−イル)メタノール(ステップ2で調製)(9.82g、35.2mmol)の溶液を60℃で18時間加熱した。反応物を10%K2CO3水溶液で約pH7に中和した。次に、混合物を分液漏斗に移し、DCMで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去して、標題の化合物の一部を得た。水層を真空下で濃縮し、得られた固体をイソプロパノールで希釈した。不溶性の塩を濾別し、溶液を氷上で冷却した。沈殿した追加の塩を濾別した。揮発成分を真空下で除去して、より多くの量の標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.26分、m/z=159.1(M+H)(LCMS方法2)。
DMF(10mL)中の(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(ステップ3で調製)(5g、32mmol)、TBDMSCl(5.23g、34.7mmol)及びイミダゾール(5.37g、79mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.52分、m/z=273.2(M+H)(LCMS方法2)。
室温で撹拌しているDCM(75mL)中の5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−クロロピリジン−4−アミン(ステップ4で調製)(5.55g、20.3mmol)及びピリジン(1.8mL、22.4mmol)の溶液に、クロロギ酸フェニル(2.68mL、21.4mmol)を添加した。反応物を2時間かけて室温まで昇温させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。次に、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.94分、m/z=393.3(M+H)(LCMS方法1)。
フェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ1:4−アミノ−6−フルオロニコチン酸メチルの合成。
メチル−4,6−ジクロロニコチネート(6.75g、32.8mmol)及びTMAF(8.0g、86mmol)を含有する500mLフラスコにDMF(100mL)を添加し、中間体のメチル−4,6−ジフルオロニコチネートの完全な形成がLCMSで確認されるまで、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、この反応混合物に、イソプロパノール中の2Mアンモニアの溶液(35mL、70mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。標題の化合物の完全な形成は、LCMSによって同定された。反応混合物を水でクエンチし、粗生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z 174(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.43(s,1H),7.52(s,2H),6.30(s,1H),3.82(s,3H).
LAHの氷冷(0°C)溶液(THF中2M、24.8mL、49.6mmol)をTHF(200mL)でさらに希釈したものに、THF(100mL)中のメチル4−アミノ−6−フルオロニコチネート(4.22g、24.8mmol)の溶液を、添加漏斗を介して45分かけて添加し、懸濁液を得た。混合物を2時間かけて室温まで昇温させ、その後、LCMSによって反応が完了したと判断した。反応混合物をTHF(200mL)で希釈し、氷上で冷却した。バブリングが止まるまで、硫酸ナトリウム十水和物を混合物に少量ずつ添加した。混合物を18時間撹拌し、次に、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.27分、m/z 143(M+H)(LCMS方法3)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.63(s,1H),6.20(s,2H),6.09(s,1H),5.04(t,J=5.5Hz,1H),4.35(d,J=5.5Hz,2H).
DMF(50mL)中の(4−アミノ−6−フルオロピリジン−3−イル)メタノール(1.52g、10.7mmol)、TBDMSCl(1.77g、11.8mmol)、及びイミダゾール(1.82g、26.7mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、TLC、100%EtOAcによって反応が完了したと判断した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.46分、m/z 257(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60(s,1H),6.11(s,2H),6.04(s,1H),4.50(s,2H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
ジオキサン(30mL)中の(4−アミノ−6−フルオロピリジン−3−イル)メタノール(1.45g、5.66mmol)及びピリジン(0.46mL、5.66mmol)の混合物に、クロロギ酸フェニル(0.710mL、5.66mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、次に、重炭酸ナトリウム、続いて水で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=1.89分、m/z 377(M+H)(LCMS方法1)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.66(s,1H),8.03(s,1H),7.41(s,1H),7.39−7.31(m,2H),7.16−7.09(m,2H),6.74−6.52(m,1H),4.78(s,2H),0.80(s,9H),0.00(s,6H).
フェニル(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ1:2,4−ジフルオロニコチン酸メチルの合成
リチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、26.1mL、52.1mmol)の撹拌溶液に、THF(120mL)中の2,4−ジフルオロピリジン(5g、43.4mmol)の溶液を−78℃で滴下した。1時間撹拌した後、反応物を、カニューレを介して−78℃でTHF(120mL)中のクロロギ酸メチル(5.05mL、65.2mmol)の撹拌溶液に移した。反応混合物を30分にわたり室温まで昇温させた。反応物を水(100mL)でゆっくりとクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.94分、m/z 174.1(M+H)(LCMS方法1)。
ジオキサン(40mL)中の2,4−ジフルオロニコチン酸メチル(ステップ1で調製)(2g、11.55mmol)の溶液に、ジオキサン中のアンモニア(0.5M、46.2mL、23.11mmol)を添加した。反応物を60℃で18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(aq)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発成分を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製して、標題の化合物を得た。LCMS:Rt=0.77分、m/z 171.1(M+H)(LCMS方法1)。
氷浴中で撹拌しているTHF(70mL)中の4−アミノ−2−フルオロニコチン酸メチル(2.02g、11.87mmol)の溶液に、LAH(THF中2M、7.1mL、14.2mmol)を滴下した。反応物を0℃で30分間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物(3.5g)をゆっくりと添加することにより反応物をクエンチした。混合物を15分間撹拌した後、無水Na2SO4を添加した。混合物をセライトで濾過し、揮発成分を真空下で除去した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56(d,J=5.7Hz,1H),6.47(dd,J=5.7,1.2Hz,1H),6.29(s,2H),4.96(t,J=5.4Hz,1H),4.40(d,J=5.4Hz,2H).
(4−アミノ−2−フルオロピリジン−3−イル)メタノール(1.57g、11.05mmol)、TBDMSCl(2.00g、13.26mmol)及びイミダゾール(1.88g、27.6mmol)の混合物をDMF(30mL)中、室温で撹拌した。90分後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次に、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)で精製した。LCMS:Rt=1.47分、m/z 257.3(M+H)(LCMS方法1)。
ジオキサン(40mL)中の3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−アミン(2.36g、9.20mmol)及びピリジン(0.89mL、11.0mmol)の溶液に、クロロギ酸フェニル(1.21mL、9.7mmol)を室温で添加した。2.5時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次に、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
本開示の化合物は、典型的に医薬組成物(例えば、本開示の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される担体)として使用される。「薬学的に許容される担体(希釈剤又は賦形剤)」は、動物、特に哺乳動物への生物活性薬剤の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指し、このようなものとして、当業者には知られているように、一般に安全と認識される(GRAS)溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬剤安定剤、結合剤、緩衝剤(例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど)、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、色素など及びこれらの組合せが挙げられる(例えば、Allen,L.V.,Jr.et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition,Pharmaceutical Press(2012)を参照。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また、錠剤用には、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物;及び
e)吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料
の1つ以上と共に有効成分を含む、錠剤又はゼラチンカプセルである。
ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤:4−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−[[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン(また、GDC 0941としても知られ、PCT公開番号:国際公開第09/036082号パンフレット及び同第09/055730号パンフレットに記載されている);4−(トリフルオロメチル)−5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−アミン(また、BKM120又はNVP−BKM120としても知られ、PCT公開番号:国際公開第2007/084786号パンフレットに記載されている);アルペリシブ(BYL719):(5Z)−5−[[4−(4−ピリジニル)−6−キノリニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオン(GSK1059615、CAS 958852−01−2);5−[8−メチル−9−(1−メチルエチル)−2−(4−モルホリニル)−9H−プリン−6−イル]−2−ピリミジンアミン(VS−5584、CAS 1246560−33−7)及びエベロリムス(AFINITOR(登録商標)。
SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の変異は癌で非常に蔓延しており、およそ20%の頻度で発生する(Kadoch,C.,Hargreaves,D.C.,et al.2013 Nat Genet.45:592−601)(Shain,A.H.,and Pollack,J.R.2013 PLoS ONE 8(1):e55119)。SWI/SNF複合体は複数のサブユニットで構成されており、ATP依存性のクロマチンリモデリングで機能して、遺伝子発現の調節などの重要な細胞イベントを制御する。SWI/SNF複合体内の触媒ATPaseサブユニットは、BRM/SMARCA2又はBRG1/SMARCA4のいずれかで構成されており、そのため、相互に排他的である(Hodges,C.,Kirkland,J.G.,et al.2016 Cold Spring Harb Persp Med 6(8))。shRNAを介した機能的ゲノミクススクリーニングにより、これら2つのSWI/SNF ATPase、BRM及びBRG1の間の有力な合成致死関係が明らかになった(Hoffman,G.R;Rahal,R et al.2014 PNAS 111(8):3128−33;Wilson,B.G.,Helming,K.C.,et al.2014 Molecular and Cellular Biology 34(6):1136−44)。特に、機能を喪失する変異又は欠失などによって機能的BRG1を欠く癌細胞は、shRNA媒介性ノックダウンによるBRMの枯渇に非常に敏感であり、増殖阻害を引き起こす(Hoffman,G.R.,Rahal,R et al.,2014 PNAS 111(8):3128−33;Oike,T.,Ogiwara,H.,et al.2013 Cancer Research 73(17):5508−5518);及びVangamudi,B.,Paul,T.A.,et al.2015 Cancer Research 75(18):3865−3878)。したがって、これらの研究は、SWI/SNF ATPaseのうち1つの非存在下で、癌細胞が生存のために残りのATPaseに大きく依存するようになる可能性があることを明らかにし、標的療法に利用することができる脆弱性を見出している。BRG1の遺伝的病変は、実際に様々な癌、主に非小細胞肺癌においておよそ10%で確認されているが、肝臓、膵臓、黒色腫などの他の種類の癌でも確認されている(Imielinski,M.,A.H.Berger,et al.(2012)Cell 150(6):1107−1120);The Cancer Genome Atlas(TCGA)Data Portal,and the cBioPortal for Cancer Genomics)。このように、これらは明らかに満たされていない医学的ニーズを有する非常に重要な患者集団を構成し、BRMの治療的阻害から利益を得ることが予測される。特定の癌細胞がBRG1機能の喪失によりBRMに依存しているように、興味深いことに、他の種類の癌は、SWI/SNF複合体の他のサブユニットの変異を含む様々なメカニズムを通じて発生する可能性があるBRG1依存性であると報告されている(Shi,J;Whyte,W.A.,et al.2013 Genes and Development 27(24):2648−2662;Xi,W.,Sansam,C.G.,et al.2009 Cancer Research 69(20):8094−8101;及びZuber,J.,Shi,J.,et al.2011 Nature 478(7370),524−528)。さらに、SWI/SNF活性は他の疾患設定でも変化することが報告されており、癌以外の他の疾患の魅力的な治療標的となっている(Han,P.,Li,W.,et al.2014 Nature 514(7520):102−06)。したがって、いずれかのATPase又はその両方を阻害する可能性は、異なる種類の癌及び疾患の処置において複数の用途を有し得る。
I.組換えBRM ATPaseドメインの単離
A.His10−ZZ−HCV3C−BRM(636−1331)のpFastBac1へのクローニング
His10タグをコードする配列(配列番号1)、プロテインA(黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus))のZZドメインに結合する免疫グロブリンG(IgG)とヒトライノウイルス3Cプロテアーゼ部位を、標準的なDNA合成法を使用してBRM残基636−1331の上流に融合させた。合成された構築物は、終止コドンを含み、標準的な分子生物学技術を使用してSpeI及びHindIII部位にライゲーションするように、以下の5’及び3’プライマー:5’−GACCGAACTAGTATGGCTTCTCACCACCAT−3’(配列番号2)及び5’−AGCGTTAAGCTTTTAATCCTCGATGGCGCG−3’(配列番号3)を使用したPCR増幅によってpFastBac1(Life Technologies)のMCSにクローン化された。最終的な組換えベクター、pFB1−His10−ZZ−HCV3C−BRM(636−1331)は、ATPase及びSnACドメインをコードする天然のBRM配列の上流に、HCV3Cプロテアーゼ切断可能His10−ZZタグ(下線)の発現をもたらす。
上記で生成された組換えベクターを使用して、製造者(Life Technologies)によって詳述されている標準プロトコルを使用してDH10Bac細胞に形質転換することにより組換えバクミドを作製した。高力価のP3ウイルスは、バクミドをSpodoptera frugiperda 9(Sf9)細胞にトランスフェクトし、Life Technologiesによって詳述されている標準的な方法を使用してウイルスを増幅することによって生成された。His10−ZZ−HCV3C−BRM(636−1331)は、WAVEバイオリアクター(GE Healthcare Life Sciences)中、対数増殖期(1.5×106細胞/mL)の25LのSf9細胞から、1:100 v/vのウイルスで発現された。感染はロッキングインキュベーター上で、27℃で進行させ、感染と一致する全体的な細胞直径の増加と共に細胞生存率が80%に低下した後、感染の3日後に収集した。細胞は、4,000×gで20分間にわたって収集し、急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存した。
組換えHis10−ZZ−HCV3C−BRM(636−1331)を発現するSf9細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche cOmplete)を補充した50mM Tris(8.0)、300mM NaCl、10%グリセロール及び2mM TCEP中、細胞ペースト1グラムあたり7.5mLの溶解バッファーを使用して溶解した。解凍時に細胞を溶解し、ホモジナイズした後、50,000xgのJA25.50ローターで30分間清澄化して、不溶性物質を除去した。清澄化したライセートを5mL His−Trap HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)に適用し、25mMイミダゾールを補充したプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解バッファーで厳密に洗浄した。結合したタンパク質は、500mMイミダゾールを補充した溶解バッファーに対して15カラムの容量勾配で溶出した。His10−ZZ−HCV3C−BRM(636−1331)を含有する画分をプールし、HCV3Cプロテアーゼを補充した50mM Tris(8.0)、300mM NaCl、10%グリセロール及び2mM TCEPに対して一晩透析して、His10−ZZタグを除去した。切断は、クーマシー染色されたSDS/PAGE及びLC/MSによってモニターされた。インタクトな塊は、HCV3C切断部位の残基である2つの非天然アミノ酸Gly−Proに続くBRM残基636−1331と一致していた。期待質量は予測より160Da大きく、2つのリン酸化部位と一致していた。
Brm ATPase−SnAC(636−1331)のATPase活性の化合物阻害は、PromegaのADP−Gloアッセイキット(V6930)を使用して測定した。EDC BiosystemsのATS Acoustic Transfer Systemを使用して、100%DMSO中の120nLの化合物を白色384ウェルマイクロタイターアッセイプレートに移した。その後の試薬の添加は全て、MultiFlo FX Multi−Mode Dispenserを使用して実施した。アッセイバッファーは、20mM HEPES pH7.5、1mM MgCl2、20mM KCl、1mM DTT、0.01%BSA、0.005%Tween20であった。アッセイバッファー中の7.5nM Brm ATPase−SnAC 4μLをアッセイプレートに添加し、化合物と共に室温で5分間インキュベートした。アッセイバッファー中の2μLの255μM ATP及び6nM pCMV−dR8.91プラスミドをアッセイプレートに添加して、反応を開始した。試薬の最終濃度は、5nM BRM ATPase−SnAC、85μM ATP、及び2nM pCMV−dR8.91プラスミドであった。ATPase反応物を室温で60分間インキュベートした。3μLのADP−Glo試薬を添加して反応を停止し、室温で30分間インキュベートした。3μLのキナーゼ検出試薬をアッセイプレートに添加し、室温で90分間インキュベートした。超高感度発光検出を使用して、2103Multilabel Envisionリーダーでプレートを読み取った。IC50値は、化合物濃度に対してプロットされたパーセント阻害値の非線形回帰分析により、重複データポイントの平均から決定された。
I.組換えBRG1 ATPaseドメインの単離
A.BRG1(658−1361)−His6のpDEST8へのクローニング
昆虫細胞での発現のための構築物BRG1(658−1361)−His6を、以下のようにPCRによって完全長BRG1プラスミド、pDONR221−BRG1−His6(OPS7173)からサブクローニングした。BRG1(658−1361)−His6をコードするATTB隣接PCRフラグメントは、以下のプライマー:フォワード、ATTB1 BRG1(658−x)5’−
;リバース、BRG1(x−1361)HISstpATTB2rev、5’−
を使用して生成された。このPCRフラグメントは、製造者のプロトコル(Life Technologies)に従ってGateway(登録商標)法を使用してベクターpDEST8に再結合された。挿入は配列決定によって確認し、バクミド生成に進む前にOPSデータベース(OPS8023)に入力した。
上記で生成された組換えベクターを使用して、製造者(Life Technologies)によって詳述されている標準プロトコルを使用してDH10Bac細胞に形質転換することにより組換えバクミドを作製した。高力価のP3ウイルスは、バクミドをSpodoptera frugiperda 9(Sf9)細胞にトランスフェクトし、Life Technologiesによって詳述されている標準的な方法を使用してウイルスを増幅することによって生成された。BRG1(658−1361)−His6は、対数増殖期のSf9細胞(1.5〜3.9×106細胞/mL)において15ウイルス/細胞で発現させた。感染はロッキングインキュベーター上で、27℃で進行させ、感染と一致する全体的な細胞直径の増加と共に細胞生存率が80%に低下した後、感染の3日後に収集した。細胞は、4,000×gで20分間にわたって収集し、急速冷凍し、使用するまで−80℃で保存した。
組換えBRG1(658−1361)−His6を発現するSf9細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche cOmplete)を補充した50mM Tris(8.0)、300mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEP中、細胞ペースト1グラムあたり7.5mLの溶解バッファーを使用して溶解した。解凍時に細胞を溶解し、ホモジナイズした後、50,000xgのJA25.50ローターで30分間清澄化して、不溶性物質を除去した。清澄化したライセートを5mL His−Trap HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)に適用し、20mMイミダゾールを補充したプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解バッファーで厳密に洗浄した。結合したタンパク質は、250mMイミダゾールを補充した溶解バッファーに対して10カラムの容量勾配で溶出した。BRG1(658−1361)−His6を含有する画分をプールし、導電率が約6mS/cm(約60mM NaCl)に達するまで、50mM Tris pH8.0、5%グリセロール、及び1mM TCEPを使用して希釈し、0.2μフィルターを通過し、直ちに、50mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPで予め平衡化された5mL HiTrap Q HPカラム(GE Health Biosciences)に充填した。捕捉後、結合したタンパク質を、1M NaClを補充した同じバッファーと競合させた。BRG1(658−1361)−His6を含有する画分をプールし、50mM Tris(8.0)、200mM NaCl、5%グリセロール及び1mM TCEPで平衡化したS200 16/60サイズ排除カラムに充填した。精製された構築物を1〜2.5mg/mLまで濃縮し、急速冷凍し、下流のアッセイで使用するまで−80℃で保存した。
Brg1 ATPase−SnAC(658−1361)のATPase活性の化合物阻害は、PromegaのADP−Gloアッセイキット(V6930)を使用して測定した。EDC BiosystemsのATS Acoustic Transfer Systemを使用して、100%DMSO中の120nLの化合物を白色384ウェルマイクロタイターアッセイプレートに移した。その後の試薬の添加は全て、MultiFlo FX Multi−Mode Dispenserを使用して実施した。アッセイバッファーは、20mM HEPES pH7.5、1mM MgCl2、20mM KCl、1mM DTT、0.01%BSA、0.005%Tween20であった。アッセイバッファー中の7.5nM Brg1 ATPase−SnAC 4μLをアッセイプレートに添加し、化合物と共に室温で5分間インキュベートした。アッセイバッファー中の2μLの195μM ATP及び6nM pCMV−dR8.91プラスミドをアッセイプレートに添加して、反応を開始した。試薬の最終濃度は、5nM Brg1 ATPase−SnAC、65μM ATP、及び2nM pCMV−dR8.91プラスミドであった。ATPase反応物を室温で60分間インキュベートした。3μLのADP−Glo試薬を添加して反応を停止し、室温で30分間インキュベートした。3μLのキナーゼ検出試薬をアッセイプレートに添加し、室温で90分間インキュベートした。超高感度発光検出を使用して、2103Multilabel Envisionリーダーでプレートを読み取った。IC50値は、化合物濃度に対してプロットされたパーセント阻害値の非線形回帰分析により、重複データポイントの平均から決定された。
プラスミドテンプレートpCMV−dR8.91(以下の配列を参照)は、One Shot Stbl3 Chemically Competent E.coli(カタログ番号C73C7303、Invitrogen/Thermo Fisher Scientific)を使用して、試薬と共に提供される形質転換プロトコルに従って増殖させる。次に、形質転換された細菌コロニーを、アンピシリン/カルベニクリン抗生物質選択培地(カタログ番号L1010、Teknova)を含有するLB寒天プレート上で選択する。細菌コロニーは、100マイクログラム/mLのアンピシリン及びQiagenプラスミド分離キット(Maxi prep、製品ID番号10063)と共に提供される製造者のプロトコルに従って必要なスケールで分離したプラスミドDNAを含有するLB液体ブロス(カタログ番号10855001、Invitrogen)で増殖する。
Claims (11)
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
(式中:
R1は、水素、アミノ及びヒドロキシメチルから選択され;
R2は水素であり;
R3は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択され;
R4は水素であり;
R5は、水素、クロロ、フルオロから選択され;
R6は、水素及びフルオロから選択される)。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の治療活性剤を含む、医薬配合剤。
- 前記1つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛剤、免疫調節剤及び細胞保護剤から独立して選択される、請求項5に記載の医薬配合剤。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、BRM媒介性且つ/又はBRG1媒介性の障害又は疾患を処置する方法。
- 前記障害又は疾患が、BRG1欠損及び/又はBRM欠損を特徴とする悪性腫瘍である、請求項7に記載の方法。
- 前記障害又は疾患が、BRG1変異及び/又はBRM変異を特徴とする悪性腫瘍である、請求項8に記載の方法。
- 前記障害又は疾患が固形腫瘍、白血病又はリンパ腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記障害又は疾患が、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺癌、大細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、小細胞肺癌、皮膚黒色腫、線維形成性黒色腫、ブドウ膜黒色腫、卵巣の小細胞癌(高カルシウム血症型)、卵巣ラブドイド腫瘍、皮膚扁平上皮癌、神経膠腫、子宮癌肉腫、子宮体子宮内膜癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膀胱尿路上皮癌、原発性中枢神経系リンパ腫、食道癌、膀胱癌、膀胱癌形質細胞様変異体、胃腺癌、腺様嚢胞癌、リンパ系新生物びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、膵臓癌、結腸直腸腺癌、胆管癌、肉腫、頭頸部癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌(cancer)、髄芽腫、皮膚T細胞リンパ腫、肝細胞癌、腎乳頭細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、胆嚢癌、精巣胚細胞癌、腎明細胞癌、前立腺癌、小児ユーイング肉腫、胸腺腫、腎嫌色素細胞、腎非明細胞癌、褐色細胞腫及び傍神経節腫、甲状腺癌、悪性末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、副腎皮質癌、子宮頸部及び子宮頸管内癌(carcinoma)、皮膚扁平上皮癌、精巣胚細胞癌、膠芽腫、多形性膠芽腫、ユーイング肉腫、明細胞型腎細胞癌、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉腫、家族性神経鞘腫症、腎髄質癌、滑膜肉腫、並びに髄膜腫から選択される、請求項10に記載の方法。
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