BG108182A - Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини - Google Patents

Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини Download PDF

Info

Publication number
BG108182A
BG108182A BG108182A BG10818203A BG108182A BG 108182 A BG108182 A BG 108182A BG 108182 A BG108182 A BG 108182A BG 10818203 A BG10818203 A BG 10818203A BG 108182 A BG108182 A BG 108182A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bicyclo
aminomethyl
acetic acid
acid
dimethyl
Prior art date
Application number
BG108182A
Other languages
English (en)
Inventor
David C. Blakemore
Justin S. Bryans
Sophie C. Williams
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0109635A external-priority patent/GB2374595A/en
Priority claimed from GB0125807A external-priority patent/GB0125807D0/en
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG108182A publication Critical patent/BG108182A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/433—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Description

КОНДЕНЗИРАНИ БИЦИКЛЕНИ ИЛИ ТРИЦИКЛЕНИ
АМИНОКИСЕЛИНИ
Област на техниката
Това изобретение се отнася до нови циклични амино-производни, приложими като фармацевтични средства, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното използване за лечение на състоянията, посочени по-долу. То се отнася и до бициклени и трициклени кетони, приложими като междинни съединения за получаването на горепосочените съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Габапентин (Neurontin®) е антиконвулсивно средство, което приложимо в лечението на епилепсия и за което наскоро е установено, представлява потенциално лечение на неврогенна болка. Той е (аминометил)-циклохексилоцетна киселина със структурната формула:
че
Ι-
Габапентин е едно от серия съединения с формула
H2N-CH2—С-СН2—COOR1 () <СН2>п в която R! е водород или нисш алкилов радикал и η е 4, 5, или 6. Тези съединения са описани в Патент на САЩ. No. 4,024,175 и неговия разделен Патент на САЩ No. 4,087,544. Разкритите в тях приложения са: протекция срещу тиосемикарбазид-индуцирани крампи; протекция срещу кардиазолови крампи; мозъчни заболявания, епилепсия, пристъпи от прималяване, хипокинеза и черепни травми; и подобрение на мозъчните функции. Съединенията са приложими при гериатрични пациенти. Съдържанието на горните два патента е включено тук за позоваване.
WO 99/21824, който също е включен тук за позоваване, разкрива други циклични аминокиселини, приложими в лечението на епилепсия, пристъпни прималявания, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, невропатологични нарушения, стомашно-чревни нарушения като синдрома на раздразнените черва (irritable bowel syndrome = IBS) и възпаление, особено артрит. Представените съединения включват тези от формулата:
и техни соли, в които: R е водород или нисш алкил; и R1 до R8 са независимо избрани между водород, право- или разклоненоверижен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, фенил, бензил, флуор, хлор, бром, хидрокси-, хидроксиметил, амино-, аминометил, трифлуорометил, -СО2Н, -CO2R, -СН2СО2Н, -CH2CO2R15, -OR15, където R15 е право- или разклоненоверижен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, фенил или бензил, като R1 до R8 не са едновременно водород.
Международна Патентна Заявка No. WO 0128978, съответстваща на Патентна Заявка на САЩ No. U.S. 60/160725, описва серия нови бициклени аминокиселини, техните фармацевтично приемливи соли и техните продроги с формула:
където η е цяло число от 1 до 4, и където има стереоцентрове, като всеки център може да бъде независимо R или S, а предпочитаните съединения са тези от формули I-IV по-горе, в които η е цяло число от 2 до 4. Съединенията са представени като полезни в лечението на различни болестни разстройства, включително епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, невропатологични разстройства и нарушения на съня. Някои от съединенията, посочени в патента, имат висока активност съгласно измерването при опита за радиолигандно свързване, използвайки [3Н]габапентин и а26-субединицата от мозъчна тъкан на свиня (Gee N .S., Brown J. Р., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). Резултатите за някои от съединенията са посочени в следващата таблица:
в която Rt е водород или нисш алкилов радикал и η е 4, 5, или 6. Тези съединения са описани в Патент на САЩ. No. 4,024,175 и неговия разделен Патент на САЩ No. 4,087,544. Разкритите в тях приложения са: протекция срещу тиосемикарбазид-индуцирани крампи; протекция срещу кардиазолови крампи; мозъчни заболявания, епилепсия, пристъпи от прималяване, хипокинеза и черепни травми; и подобрение на мозъчните функции. Съединенията са приложими при гериатрични пациенти. Съдържанието на горните два патента е включено тук за позоваване.
WO 99/21824, който също е включен тук за позоваване, разкрива други циклични аминокиселини, приложими в лечението на епилепсия, пристьпни прималявания, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, невропатологични нарушения, стомашно-чревни нарушения като синдрома на раздразнените черва (irritable bowel syndrome = IBS) и възпаление, особено артрит. Представените съединения включват тези от формулата:
и техни соли, в които: R е водород или нисш алкил; и R1 до R8 са независимо избрани между водород, право- или разклоненоверижен алкил с до 6 въглеродни атома, фенил, бензил, флуор, хлор, бром, хидрокси-, хидроксиметил, амино-, аминометил, трифлуорометил, -СО2Н, -CO2R,
-СН2СО2Н, -CH2CO2R15, -OR15, където R1se право- или разклоненоверижен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, фенил или бензил, като R1 до R8 не са едновременно водород.
Международна Патентна Заявка No. WO 0128978, съответстваща на Патентна Заявка на САЩ No. U.S. 60/160725, описва серия нови бициклени аминокиселини, техните фармацевтично приемливи соли и техните продроги с формула:
където л е цяло число от 1 до 4, и където има стереоцентрове, като всеки център може да бъде независимо R или S, а предпочитаните съединения са тези от формули I-IV по-горе, в които η е цяло число от 2 до 4. Съединенията са представени като полезни в лечението на различни болестни разстройства, включително епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, невропатологични разстройства и нарушения на съня. Някои от съединенията, посочени в патента, имат висока активност съгласно измерването при опита за радиолигандно свързване, използвайки [3Н]габапентин и а26-субединицата от мозъчна тъкан на свиня (Gee N .S., Brown J. Р., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). Резултатите за някои от съединенията са посочени в следващата таблица:
алкил с 1 до 6 въглеродни атома, фенил или бензил, като R1 до R8 не са едновременно водород.
Международна Патентна Заявка No. WO 0128978, съответстваща на Патентна Заявка на САЩ No. U.S. 60/160725, описва серия нови бициклени аминокиселини, техните фармацевтично приемливи соли и техните продроги с формула:
I
III
IV където п е цяло число от 1 до 4, и където има стереоцентрове, като всеки център може да бъде независимо R или S, а предпочитаните съединения са тези от формули I-IV по-горе, в които η е цяло число от 2 до 4. Съединенията са представени като полезни в лечението на различни болестни разстройства, включително епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, невропатологични разстройства и нарушения на съня. Някои от съединенията, посочени в патента, имат висока активност съгласно измерването при опита за радиолигандно свързване, използвайки [3Н]габапентин и а20-субединицата от мозъчна тъкан на свиня (Gee N .S., Brown J. Р., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). Резултатите за някои от съединенията са посочени в следващата таблица:
+
Подходящи съединения (включително техни соли, солвати и продроги) са:
((1 Н,53)-3-аминометил-1,5-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((13,5В)-3-аминометил-1,5-диметил-бицикпо[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((1 Р,58)-3-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина;
((1 в^РЬЗ-аминометил-б.б-диметил-бицикло^. 1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина;
((18,28,5Р)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((1 R,2S,5S)-2-aMHHOMeTnn-6>6-flHMe™n-6MUMKno[3.1,0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((18,2Р,5Р)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((1 Р,2Р,58)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((1Р,5В,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина;
((18,58,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина;
((1Р,5П,6П)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина;
((18,58,6В)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; цис-((18,2П,48,5П)-3-аминометиЛ2,4-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина;
транс-((18,2Н,48,5Р)-3-аминометил-2,4-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина;
((18,5Н,68,7А)-3-аминометил-6,7-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((18,5П,6П,78)-3-аминометил-6,7-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((Ш,28,58)-7-аминометил-3,3-диметил-трицикло[3.3.0.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((1Р,6Н,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((18,68,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((1Я,6Р,7П)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((18,68,7В)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((1В,7П,88)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина;
Подходящи съединения (включително техни соли, солвати и продроги) са:
((1 А,55)-3-аминометил-1,5-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((1 S,5R)-3-aMHHOMe™n-1,5-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((1 Р,58)-3-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина;
((18,5Р)-3-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина; ((18,28,5Р)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((1 Р,28,58)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1,0]хекс-2-ил)-оцетна киселина; ((18,2Р,5Р)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
((1 Р,2Р,58)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1,0]хекс-2-ил)-оцетна киселина; ((1Р,5Р,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; ((18,58,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; ((Ж,5Р,6Р)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; ((18,58,6П)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; цис-^в.гРДЗ.бВрЗ-аминометил-гД-диметил-бицикло^.г.СОхепт-З-ил)оцетна киселина;
транс-((18,2П,48,5П)-3-аминометил-2,4-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина;
((18,5Р,68,7П)-3-аминометил-6,7-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
((IS.SR.GRJSJ-S-aMHHOMeTHn-ej-flHMeTHn-GnqHKnotS^.OlxenT-S-Hnj-oueTHa киселина;
((Ж,28,58)-7-аминометил-3,3-диметил-трицикло[3.3.0.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((1Р,6В,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((18,68,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина; ((1Р,6Р,7П)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((18,68,7Р)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
((1 Н,7Н,88)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина;
фракционна кристализация, хроматография или H.P.L.C. на стереоизомерната смес на съединение от изобретението или на негова подходяща сол или производно. Отделен енантиомер на съединение от изобретението може също да бъде получен от съответното оптически чисто междинно съединение или чрез разлагане, като например чрез H.P.L.C. на съответния рацемат, използвайки подходяща хирална подкрепа, или чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, образувани чрез реакция на съответния рацемат с подходяща оптически активна киселина или основа, съответно според условията .
Настоящото изобретение включва всички подходящи изотопни варианти на съединение от изобретението или на негова фармацевтично приемлива сол. Изотопният вариант на съединение от изобретението или на негова фармацевтично приемлива сол се определя като такъв, при който поне един атом е заместен с атом, имащ същият атомен номер, но атомна маса, различна от атомната маса, срещаща се обикновено в природата. Примерите за изотопи, които могат да се включат към съединенията от изобретението и техните фармацевтично приемливи соли, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, сяра, флуор и хлор като например 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 170,180,31Р, 32Р, 35S, 18F и 36CI, съответно. Някои изотопни варианти на съединенията от изобретението и техните фармацевтично приемливи соли, като например тези, в които е включен радиоактивен изотоп като 3Н или 14С, са приложими в проучванията върху тъканното разпределението на лекарствено средство и/или субстрат. Тритиевите, т.е. 3Н-, и въглерод-14, т.е. 14С-изотопите, са особено предпочитани поради леснотата на получаването и откриването им. Освен това, заместването с изотопи като деутерий, т.е. 2Н, може да доведе до някои терапевтични предимства, резултат от по-голямата метаболитна стабилност, например, увеличаване на полуживота ин виео или намаляване на необходимата доза, като поради това те да са предпочитани при някои условия. Изотопни варианти на съединенията от изобретението и техни фармацевтично приемливи соли от това изобретение могат най-общо да бъдат получени чрез конвенционални процедури като илюстративните методи, описани в Примерите и Получаването по-долу, използвайки подходящи изотопни варианти на подходящи реактиви.
Тъй като аминокиселините са амфотерни, фармакологично съвместимите соли могат да бъдат соли на подходящи нетоксични неорганични или органични киселини или основи. Подходящи киселиннодобавени соли са хидрохлоридни/хлоридни, хидробромидни/бромидни, хидройодидни/йодидни, сулфатни, бисулфатни, нитратни, фосфатни, хидрогенфосфатни, ацетатни, фумаратни, аспартатни, безплатни, бикарбонатни/карбонатни, камзилатни, D- и L-лактатни, D- и L-тартаратни, едизилатни, мезилатни, малонатни, оротатни, глуцептатни, метил сулфатни, стеаратни, глюкуронатни, 2-напсилатни, тозилатни, хибензатни, никотинатни, изетионатни, малатни, малеатни, цитратни, глюконатни, сукцинатни, захаратни, бензоатни, езилатни и памоатни соли. Подходящи основни соли се получават от основи, които образуват нетоксични соли и примерите са соли на натрий, калий, алуминий, калций, магнезий, цинк, холин, диоламин, оламин, аргинин, глицин, трометамин, бензатин, лизин, меглумин и диетиламин. Соли с четвъртични амониеви йони също могат да бъдат получени, например, с тетраметил-амониев йон. Съединенията от изобретението могат също да бъдат получени като амфотерни йони.
Подходяща сол на съединения от изобретението е хидрохлоридната сол. Обзор на подходящите соли е представен от Berge et al, J. Pharm. Sci., 66,1-19,1977.
В обхвата на съединения от изобретението са включени също техни полиморфни форми.
Продрогите на горните съединения също са включени в настоящото изобретение. Ефективността на орално прилагано лекарствено средство зависи от ефективния транспорт на лекарството през лигавичния епител и неговата стабилност в ентеро-хепаталната циркулация. Лекарства,' които са ефективни след парентерално приложение, но са по-малко ефективно орално, или техния плазмен полуживот е много къс, могат даШ ^ъдат © химически модифицирани до форма на продрога. Продрогата е лекарствено средство, което е химически променено и може да бъде биологично
Ж неактивно на мястото на действието му, но което може да бъде разградено или модифицирано чрез един или повече ензимни или други процеси ин виво до първоначалната, биоактивна форма. Това химически модифицирано лекарство или продрога трябва да има [- различен фармакокинетичен профил от началното лекарствено средство,·'който да позволява по-лесна абсорбция в лигавичния епител, подобрено образуване на сол и/или разтворимост, подобрена системна стабилност (например, за увеличаване на плазмения полуживот). Тези химични модификации могат да бъдат . / (1) Естерни или амидни производни, които могат да бъдат разграждани, например, от естерази или липази. При естерните производни естерът е производно на радикала на карбоксилната киселина в лекарствената молекула, получен по познатите начини. При амидните производни амидът може да бъде производно на радикала на карбоксилната киселина или аминния радикал на лекарствената молекула, получен по известни начини.
(2) Пептиди, които могат да бъдат разпознати от специфични или неспецифични протеази. Пептидът може да бъде свързан към лекарствената молекула посредством образуване на амидна връзка с амино- или карбоксилния радикал на лекарствената молекула по известните начини.
(3) Производни, които се натрупват на мястото на действието чрез мембранна селекция на формата-продрога или на модифицираната формап род рога.
(4) Всяка комбинация на 1 до 3.
От специалистите в областта ще бъде оценено, че някои радикали, известни в областта като “про-радикали”, описани, например в Design of Prodrugs от Н. Bundgaard (Elsevier) 1985, могат да бъдат поставени на съответните функционални места, когато такива функционални места са налични в съединенията от изобретението, също така с цел образуване на “продрога”. Освен това, някои съединения от изобретението могат да действат като продроги на други съединения от изобретението. Всички защитени производни и продроги на съединенията от изобретението са включени в обхвата на изобретението.
Проучвания са показали, че оралната абсорбция на някои лекарства може да бъде увеличена чрез получаване на “меки” четвъртични соли. Четвъртичната сол се нарича “мека” четвъртична сол, тъй като, за разлика от нормалните четвъртични соли, например R-N+(CH3)3, може да освобождава активното лекарство при хидролиза. Меките четвъртични соли имат полезни физически качества в сравнение с основните лекарства или техните соли. Водната разтворимост може да бъде увеличена в сравнение с другите соли, например хидрохлорида, но по-важно е, че може да бъде увеличена абсорбцията на лекарството от червата. Увеличената абсорбция вероятно е следствие от факта, че “меката” четвъртична сол има сърфактантни качества и може да образува мицели и нейонизирани йонни двойки с жлъчните киселини и т.н., които са способни да проникват поефективно в чревния епител. След абсорбция продрогата бързо се хидролизира с освобождаване на активното лекарствено средство.
Аминоацил-гликоловите и -млечните естери са известни като продроги на аминокиселините (Wermuth С. G., Chemistry and Industry, 1980:433-435). Карбонилната група на аминокиселините може да бъде естерифицирана по познатите начини. Продрогите и “меките” лекарствени форми са познати в областта (Palomino Е., Drugs of the Future, 0 1990;15(4):361-368). Последните две цитирания са включени тук за позоваване.
Изобретението се отнася също до терапевтичното приложение на настоящите съединения като средства за лечение или намаляване симптомите на невродегенеративни разстройства. Такива невродегенеративни разстройства включват, например, болестта на Алцхаймер, болестта на Хънтингтон, болестта на Паркинсон и латерална амиотрофична склероза. Настоящото изобретение включва също лечението на невродегенеративни нарушения, обозначавани като остра мозъчна С травма. Те включват, но не са ограничени до: мозъчен удар, черепна травма и асфиксия. Мозъчният удар се отнася до мозъчно-съдова болест и може да бъде означаван като мозъчно-съдов инцидент (cerebral vascular accident = CVA) и включва острия тромбоемболичен инсулт. Инсултът включва огнищната и обща исхемия. Също така са включени преходните мозъчни исхемични атаки и други мозъчно-съдови проблеми, придружавани от мозъчна исхемия. Тези съдови нарушения могат да настъпят при пациент по време на каротидна ендартериектомия или на други мозъчно-съдови или съдови хирургични процедури най-общо, или на диагностични съдови процедури, включително мозъчна ангиография и други такива. Други инциденти са черепната травма, гръбначната травма или увредата от обща аноксия, хипоксия, хипогликемия, хипотензия, както и сходни увреждания по време на процедури, причинени от ембол, хипоперфузия и хипоксия. Настоящото изобретение би било приложимо в широка област от увреждания, например по време на сърдечна бай-пас-хирургия, при случаи на вътречерепен кръвоизлив, при перинатална асфиксия, при сърдечен арест и епилептичен статус.
Опитен лекар ще може да определи подходящата ситуация, при която лицата са изложени на риск, например, от инсулт, както и страдащите от инсулт, при които да се приложат методите от настоящото изобретение.
Съединенията от изобретението са полезни също в лечението на остра и хронична болка. Острата болка обикновено е краткотрайна и е свързана с хиперактивност на симпатиковата нервна система. Примери са постоперативната болка след екстракция на зъб, мигрена, главоболие, тригеминална невралгия и алодиния. Хроничната болка обикновено се дефинира като персистираща от 3 до 6 месеца и включва соматогенни болки и психогенни болки. Примерите за хронична болка включват болката, свързана с мускулно-костни нарушения като ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, серо-негативни (неревматоидни) артропатии, не-ставен ревматизъм и околоставни нарушения, и болката, свързана с раково заболяване, периферна невропатия и постхерпетична невралгия. Други болки са ноцицептивните. Други болки се причиняват от травма или инфекция на периферните сетивни нерви. Те включват, но не са ограничени до болката от травма на периферни нерви, херпес-вирусна инфекция, захарен диабет, каузалгия, плексусна травма, неврином, ампутация на крайник и васкулит. Невропатната болка се причинява също от увреда на нерви от хроничен алкохолизъм, инфекция с вируса на човешката имунна недостатъчност, хипотиреоидизъм, уремия или витаминен недостиг. Невропатната болка включва, но не е ограничена до болката, причинена от травма на нерв, като например диабетната болка.
«
Психогенната болка е тази, който настъпва без органична причина, като например болката в кръста, атипичната лицева болка и хроничното главоболие. Други видове болки са: възпалителната болка, остеоартритната болка, тригеминалната невралгия, болката при раково заболяване, диабетна невропатия, синдрома на неспокойните крака, острата херпетична и постхерпетична невралгия, каузалгията, травмата на раменния сплит, окципитална невралгия, подаграта, “фантомния крайник”, болката при изгаряне и други форми на невралгия, невропатен и идиопатичен болков синдром.
Очаква се съединенията от изобретението да са полезни в лечението на депресия. Депресията може да бъде резултат от органично заболяване, след стрес, свързан с лична загуба, или идиопатична по произход. Има изразена тенденция за фамилна изява на някои форми на депресия, насочваща към механистична причина поне за някои форми на депресия. Диагнозата на депресията се поставя основно според количественото определяне на промените в настроението на пациента. Тези изследвания на настроението общо се извършват от лекар или се оценяват от невропсихолог посредством утвърдени скали за оценка, като например Hamilton Depression Rating Scale (Скалата за Оценка на Депресията по Хамилтьн) или Brief Psychiatric Rating Scale (Кратката Скала за Психиатрична Оценка). Разработени са множество други скали за количествена оценка и измерване на степента на промени в настроението при пациенти с депресия, като например на безсънието, трудностите с концентрацията, липсата на енергия, чуството на безмислие и виновност. Стандартите за диагноза на депресията, както и на психиатричните прилагани за лечение на лека болка, но чиято терапевтична употреба е ограничена от Gl-странични прояви (стомашна ерозия, формиране на пептична язва, възпаление на дванадесетопръстника и дебелото черво); (2) морфин и подобни опиоиди, използвани за лечение на тежка болка, чието терапевтично приложение е ограничено от нежеланите странични ефекти, включващи запек, потискане на дишането, толерантност и потенциал за развитие на зависимост.
Съединенията от настоящото изобретение следва да бъдат приложими и в лечението на тревожност и паническо разстройство, както е демонстрирано от стандартните фармакологични процедури.
Следователно, съгласно друг аспект от настоящото изобретение се осигурява използването на съединение, избрано от формулите (l)-(XXV), като лекарствено средство.
Като още един аспект се осигурява използването на съединение с формула (l)-(XXV) в производството на медикамент за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, синдром на раздразнените черва, нарушения на съня, остеоартрит, ревматоиден артрит, невропатологични нарушения, висцерална болка, функционални чревни нарушения, възпалителни чревни разстройства, болка при дисменорея, болки в таза, при цистит и панкреатит.
Като алтернативен аспект се осигурява метод за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, синдром на раздразнените черва, нарушения на съня, остеоартрит, ревматоиден артрит, невропатологични нарушения, висцерална болка, функционални чревни нарушения, възпалителни чревни разстройства, болка при дисменорея, болки в таза, при цистит и панкреатит, включващ приложение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (l)-(XXV) при бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
Биологичната активност на съединенията от изобретението може да бъде измерена при анализа на радиолигандното свързване, използвайки [3Н]габапентин и а2д-субединицата от мозъчна тъкан на свиня (Gee N. S., Brown J. Р., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N.. ADVANGEADVANCE J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776). Резултатите могат да бъдат изразени като μΜ или пМ а2б-свързваща активност.
Съединенията от настоящото изобретение чогат да бъдат прилагани в комбинация, поотделно, едновременно или последователно, с едно или повече фармакологично приемливи активни съставки. Подходящи средства, особено за лечение на болка, включват:
(i) опиоидни аналгетици, например морфин, хероин, хидроморфин, оксиморфон, леворфанол, левалорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дихидрокодеин, оксикодон, хидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол налбуфин и пентазоцин;
(ii) нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), например аспирин, диклофенак, дифлузинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мекпофенамова киселина, мефенамова киселина, набуметон, напрокесн, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и техните фармацевтично приемливи соли;
(iii) барбитурови успокоителни, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метохекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал, тиопентал и техните фармацевтично приемливи соли;
(iv) бензодиазепини с успокоително действие, например хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам и техните фармацевтично приемливи
С соли;
(v) Hi-антагонисти с успокоително действие, например дифенхидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин, хлорциклизин и техните фармацевтично приемливи соли;
(vi) различни успокоителни като глутетимид, мепробамат, метаквалон, дихлоралфеназон и техните фармацевтично приемливи соли;
(vii) костно-мускулни релаксанти, например баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин и техните фармацевтично приемливи соли;
(viii) ММОА(=М-метил-О-аспартат)-рецепторни антагонисти, например О декстрометорфан ((+)-3-хидрокси-М-метилморфинан) и неговия метаболит декстрорфан ((+)-3-хидрокси-М-метилморфинан), кетамин, мемантин, пиролохинолин-хинон и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоксилова киселина и техните фармацевтично приемливи соли;
(ix) алфа-адренергично активни съединения, например доксацозин, тамсулозин, кпонидин и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо1,2,3,4-тетра-хидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин;
(x) трициклични антидепресанти, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и нотртриптилин;
(xi) антиконвулсанти, например карбамазепин, габапентин, прегабалин и валпроат;
(xii) инхибитори на обратното поемане на серотонина, например флуоксетин, пароксетин, циталопрам и сертралин;
(xiii) смесени инхибитори на обратното поемане на серотонина и норадреналина, например милнаципран, венлафаксин и дулоксетин;
(xiv) инхибитори на обратното поемане на норадреналина, например ребоксетин;
(xv) Тахикининови (NK=natural killer cells) антагонисти, особено Nk-3, С NK-2 и NK-1 антагонисти, например (aR,9R)-7-[3,5- бис(трифлуорометил)бензил]-8,9,10,11 -тетрахидро-9-метил-5-(4метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-д][1,7]нафтридин-6-13-дион (ТАК-637), 5-[[(2Р,Зв)-2-[(1П)-1-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]етокси-3-(4флуорофенил)-4-морфолинил]метил]-1-,2-дихидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5(трифлуорметокси)фенил]метиламино]-2-фенил-пиперидин (2S.3S) (xvi) Мускаринови антагонисти, например оксибутин, толтеродин, проппиверин, тропсиев хлорид и дарифенацин;
(xvii) PDEV-инхибитори като силденафил, варденафил и Cialis W (търговска марка);
(xviii) СОХ(=циклооксигеназа)-2 инхибитори, например целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб;
(xix) Неселективни COX-инхибитори (предпочитано с Gl-защита), например нитрофлурбипрофен (НСТ-1026);
(xx) аналгетици от каменовъглена смола, в частност парацетамол;
(xxi) невролептици като дроперидол;
(xxii) ванилоид-рецепторни агонисти, например резинфератоксин;
(xxiii) бета-адренергични съединения като пропранолол;
(xxiv) местни анестетици като мексилетин;
(xxv) кортикостероиди като дексаметазон;
(xxvi) серотонин-рецепторни агонисти и антагонисти;
(xxvii) холинергични (никотинови) аналгетици; и (xxviii) смесени средства като Tramadol®;
Комбинациите от съединенията от настоящото изобретение и други терапевтични средства могат да бъдат прилагани поотделно, последователно или едновременно. Следователно, настоящото изобретение се разширява до набор, включващ съединение от формула (I)С (XXV), едно или повече други терапевтични средства като тези, изброени по-горе и подходящ носител.
Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани самостоятелно, но общо се прилагат в смес с подходящ фармацевтичен ексципиент(-и), разредител (-и) или носител, избрани по отношение на желания път на приложение и стандартната фармацевтична практика. Ако е необходимо, може да бъдат добавени подходящи допълнителни средства. Допълващи средства могат да бъдат консерванти, антиоксиданти, вкусови вещества и оцветители. Съединението от изобретението може да бъде с С междинен тип, забавено, модифицирано, продължително, пулсово или с контролирано освобождаване.
Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани, например, но не само, по следните начини: орално, букално или сублингвално под формата на таблетки, капсули, с мулти- и нано-частици, гелове, филмове (включително муко-адхезивни), прахове, овули, еликсири, подсладени таблетки (например с течен пълнеж), дъвки, разтвори, суспензии и спрейове. Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани като осмотични форми за дозиране или под формата на високоенергийни дисперсии, или като частици с покритие, или като бързо разтворими, бързо разграждащи се форми за дозиране, както е описано в Ashley Publications, 2001 от Liang и Chen. Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани като кристални или аморфни продукти, изсушени при замразяване или чрез разпрашаване. Подходящите препарати на съединенията от изобретението могат да бъдат в хидрофилен или хидрофобен матрикс, в йоно-обменен смолист комплекс, покрита или непокрита форма и в други видове, както е описано в US 6,106,864, според желанието. Такива фармацевтични състави, например таблетки, могат да С съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат, глицин и нишесте (предпочитано царевично, картофено или от тапиока), манитол, дезинтегратори като натриево-нишестен гликолат, кроскармелоза-натрий и някои комплексни силикати, и гранулиращо-свързващи средства като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), триглицериди, хидроксипропилцелулоза (НРС), бентонитова сукроза, сорбитол, желатин и акациева смола. В допълнение, към твърдите състави могат да бъдат добавени смазващи средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерил-бехенат, PEG и талк, или овлажняващи С средства като натриев лаурилсулфат. В допълнение могат да бъдат включени полимери като въглехидрати, фосфолипиди и протеини.
Бързо диспергиращите или разтварящи се форми за дозиране (FDDFs) могат да съдържат следните съставки: аспартам, ацесулфамкалий, лимонена киселина, кроскармелоза-натрий, кросповидон, диаскорбинова киселина, етилакрилат, етилцелулоза, желатин, хидроксипропилметилцелулоза, магнезиев стеарат, манитол, метилметакрилат, ментови овкусители, полиетиленгликол, опушен силикагел, силиконов диоксид, натриево-нишестен гликолат, натриев стеарилфумарат, сорбитол или ксилитол. Термините диспергиращ или разтварящ се според употребата като описание на FDDFs са зависими от разтворимостта на лекарствената субстанция, т.е. когато лекарствената субстанция е неразтворима, може да бъде изготвена бързо диспергираща се форма за дозиране, а когато лекарствената субстанция е разтворима, може да бъде изготвена бързо разтваряща се форма за дозиране.
Твърдата форма за дозиране, като например таблетки, се произвежда чрез стандартен метод, например директно компресиране или мокро, сухо или гранулиране при топене, втвърдяване при топене и пресоване. Сърцевината на таблетката, която може да бъде едно- или многослойна, може да бъде покрита със съответните покрития, познати в областта.
Твърдите състави от сходен вид могат също да бъдат използвани като пълнители в капсули като желатинови, нишестени или НРМС-капсули. Предпочитаните ексципиенти в това отношение включват лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или високомолекулни полиетиленгликоли. Течните състави могат да бъдат използвани като пълнители в меки или твърди капсули като желатиновите капсули. За водни или маслени суспензии, разтвори, сиропи и/или еликсири съединенията от изобретението могат да бъдат комбинирани с различни подслаждащи или овкусяващи средства, оцветители или бои, с емулгиращи и/или суспендиращи средства и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, метил целулоза, алгинова киселина или натриев алгинат, глицерин, масла, хидроколоидни средства и комбинации от тях. Нещо повече, препаратите, съдържащи тези съединения и ексципиенти, могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или с други подходящи вехикулуми преди употреба.
Течните препарати включват разтвори, суспензии и емулсии, например водни или водно-пропиленгликолови разтвори. Течните препарати за парентерално инжектиране могат да бъдат изготвени като разтвор във воден полиетиленгликолов разтвор. Водните разтвори, подходящи за орална употреба, могат да бъдат получени чрез разтваряне на активната съставка във вода и добавяне на подходящи оцветители, овкусители, стабилизиращи и сгъстяващи средства, според желанието. Водните суспензии, подходящи за орална употреба, могат да бъдат получени чрез диспергиране на фино разпределената активна съставка във С вода с вискозен материал като естествени или синтетични гуми, смоли, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре познати суспендиращи средства.
Съединенията от настоящото изобретение могат също да бъдат прилагани чрез инжектиране, което е венозно, мускулно, вътрекожно, дуоденално или интраперитонеално, артериално, интратекално, интравентрикуларно, интрауретрално, вътрестволово, вътречерепно, гръбначно или подкожно, или те могат да бъдат прилагани чрез инфузия, безиглени инжектори или имплантати. За такова парентерално приложение С те се използват най-добре под формата на стерилен воден разтвор, суспензия или емулсия (или система, която да може да включва мицели), които могат да съдържат други субстанции, известни в областта, например достатъчно соли или въглехидрати като глюкоза, за да се направи разтвора изотоничен на кръвта. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (предпочитано до pH от 3 до 9), ако е необходимо. За някои форми на парентерално приложение те могат да бъдат използвани под формата на стерилна не-водна система като фиксирани масла, включително моно- или диглицериди и мастни киселини, включително мастни киселини, включително олеинова киселина. Получаването на подходящи парентерални препарати в стерилни условия, например лиофилизиране, лесно се осъществява чрез стандартните фармацевтични техники, добре известни на специалистите в областта. Алтернативно, активната съставка може да бъде в прахова форма за възстановяване с подходящ вехикулум (например стерилна, свободна от пирогени) преди употреба.
Също така, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани интраназално или чрез инхалиране. Те могат да се доставят лесно под формата на сух прах (самостоятелно или като смес, например суха смес с лактоза, или смес на частици от различни компоненти, например с фосфолипиди) от инхалатор за сух прах или аерозолов спрей, от контейнер под налягане, помпа, спрей, атомизатор (предпочитано атомизатор посредством електрохидродинамика за получаване на фина мъгла) или небулизатор, със или без използване на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид, друг перфлуориран хидровъглерод като Perflubron (търговска марка) или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, дозировъчната единица може да бъде определена чрез осигуряване на клапа за доставяне на измерено количество. Контейнерът под налягане, помпата, спреят, атимизаторът или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение, например използвайки смес от етанол (евентуално, воден етанол) или подходящо средство за диспергиране, солубилизиране или удължаване на освобождаването, и пропелента като разтворител, който може да съдържа допълнително смазващо средство, например сорбитантриолеат. Капсулите, блистерите и кутиите (направени, например от
желатин или НРМС) за използване в инхалатор или инсуфлатор, могат да бъдат изготвени така че да съдържат прахова смес от съединението от изобретението, подходяща прахова основа като лактоза или нишесте и модификатор като 1-левцин, манитол или магнезиев стеарат.
Преди употреба в сух прахов препарат или суспензия за инхалиране съединението от изобретението ще се микронизира до подходящ размер за доставяне чрез инхалиране (обикновено се приема по-малко от 5 микрона). Микронизирането се постига чрез различни методи, например смилане чрез С спираловидна струя, течно струйно смилане, използване на суперкритична течна кристализация или сушене при разпрашаване.
Подходящият препарат-разтвор за употреба в атомизатор чрез електрохидродинамика за получаване на фина мъгла може да съдържа от 1 цд до 10 mg от съединението от изобретението на едно задействане, като обемът при задействане може да варира от 1 до 100 μΙ. Типичният препарат може да съдържа съединение от изобретението, пропиленгликол, стерилна вода, етанол и натриев хлорид. Могат да бъдат използвани алтернативни разтворители вместо пропиленгликол, например глицерол или О полиетиленгликол.
Алтернативно, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани местно на кожа, лигавица, кожно или вътрекожно, например под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мазило, прах за поръсване, дресинг, пяна, филм, пластир, лепенка, имплантат, гъби, фибри, бандажи, микроемулсии и комбинации от тях. За такива приложения съединенията от изобретението могат да бъдат суспендирани или разтворени, например в смес от един или повече от следните: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен27 полиоксипропиленово съединение, емулгираща смола, фиксирани масла, включително синтетични моно- или диглицериди, и мастни киселини, включително олеинова киселина, вода, сорбитанов моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилово-естерни смоли, цетеарил-алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол, алкохоли като етанол. Алтернативно могат да се използват подобрители на проникването. Могат да се използват и следните: полимери, въглепхидрати, протеини, фосфолипиди под формата на нано-частици (като ниозоми или липозоми) или суспендирани, или разтворени. В допълнение, те могат да бъдат доставяни чрез йонофореза, електропорация, фонофореза и сонофореза.
Алтернативно, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани ректално, например под формата на супозитории или песари. Те могат също да бъдат прилагани по вагинален път. Например, тези състави могат да бъдат получени чрез смесване на лекарството с подходящи недразнещи ексципиенти като какаово масло, синтетични глицеридни естери или полиетиленгликоли, които са твърди при обичайни условия, но се втечняват и/или разтварят в кухината за освобождаване на лекарството.
Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани по очен път. За очно приложение съединенията могат да бъдат изготвени като микронизирани суспензии в изотоничен, pH-нагласен, стерилен солев рзтвор или предпочитано като разтвори в изотоничен, рН-нагласен, стерилен солев рзтвор. Може да бъде добавен полимер като омрежена полиакрилова киселина, поливинилалкохол, хиалуронова киселина, целулозен полимер (например хидроксипропилметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, метилцелулоза) или хетерополизахариден полимер (например геланова смола). Алтернативно, те могат да бъдат изготвени в мазило като вазелин или минерално масло, включени в био-разграждащи се (например абсорбируеми ген-гъби, колаген) или не-био-разграждащи се (например силикон) имплантати, лепенки, капки, лещи или да се доставят чрез система от частици или везикули като ниозоми или липозоми. Препаратите могат да бъдат евентуално комбинирани с консервант като бензалкониев хлорид. В допълнение, те могат да бъдат доставяни посредством йонофореза. Те могат също да бъдат прилагани в ухото, използвайки, например, но не само, капки.
Съединенията от изобретението могат да бъдат използвани също с Ф циклодекстрин. Циклодекстрините са познати като образуващи инклузионни и не-инклузионни комплекси с лекарствени молекули. Образуването на лекарствено-циклодекстринов комплекс може да модифицира разтворимостта, степента на разтваряне, вкуса, бионаличността и/или стабилността на лекарствената молекула. Лекарствено-циклодекстриновите комплекси се използват най-общо за повечето форми за дозиране и начини на приложение. Като алтернативно на директното комплекс-образуване с лекарството циклодекстринът може да бъде използван като допълнителна добавка, например като носител, разредител или солубилизатор. Алфа-, бета- и гама-циклодекстрините са най-често използвани и подходящите О примери са описани в W0-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148.
Терминът “прилаган” включва доставянето чрез вирусни и не-вирусни техники. Механизмите на вирусното доставяне включват, но не са ограничени до аденовирусни вектори, адено-асоциирани вирусни (AAV) вектори, херпес-вирусни вектори, ретровирусни вектори, лентивирусни вектори и бакуловирусни вектори. Механизмите на не-вирусното доставяне включват липидно-медиирана трансфекция, липозоми, имунолипозоми, липофектин, катионни лицеви амфифили (CFAs) и комбинации от тях. Пътищата за такива механизми на доставяне включват, но не са ограничени до лигавично, назално, орално, парантерално, стомашно-чревно, местно или сублингвално приложение.
Фармацевтичният препарат предпочитано е единична форма за дозиране. В такава форма препаратът е разделен на единици дози, съдържащи съответни количества от активната съставка. Формата за единично дозиране може да бъде опакован препарат, като опаковката съдържа отделни количества от препарата като опаковани таблетки, капсули и прахове във виалки или ампули. Също така, формата за единично ф дозиране може да бъде капсула, таблетка, облатка или бонбон, или може да съдържа всяко едно от горните в пакетирана форма. Количеството на активната съставка в препарат-единица за дозиране може да варира или да е нагласен от 0.1 mg до 1 g, в съгласие със съответното приложение и мощността на активната съставка. При медицинска употреба лекарството може да бъде прилагано три пъти дневно, например на капсули от 100 или 300 mg. При терапевтично приложение съединенията, използвани във фармацевтичния метод от това изобретение, се прилагат при начална доза от около 0.01 mg до около 100 mg/kg дневно. Областта на дневната доза в границите от около 0.01 mg до около 100 mg/kg е предпочитана. Въпреки С това, дозите могат да варират в зависимост от изискванията на пациента, тежестта на лекуваното състояние и използваното съединение. Определянето на точната дозировка за определена ситуация е според уменията на специалиста в областта. Най-общо, лечението се започва с пониски дози, които са по-малки от оптималната доза на съединението. След това дозировката се увеличава на малки стъпки до постигане на оптималния ефект при дадените условия. За удобство дневната доза може да бъде разделена и прилагана на части в рамките на денонощието, ако е желателно.
Фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение може, ако е желателно, да съдържа едно или повече съвместими лекарствени средства. В частност, съставът може да бъде комбиниран с всяко едно или повече съединения, приложими в лечението на болка като тези, посочени по-горе. Така, настоящото изобретение представя фармацевтичен състав, съдържащ съединение, избрано от формула (l)-(XXV), едно или повече други фармакологично активни средства и един или повече фармацевтично приемливи вехикулуми.
О Общи методи
Горните съединения могат да бъдат синтезирани от кетоните (1)-(12) по-долу, в които R1 и R2 имат същото значение като посоченото горе:
Щ (2)
άν” Ао Ύ
R2R2 (η 8(6)(9) (Τ')(12)
Междинните съединения от формули (1) до (6) по-горе се приемат за нови и представляват друг аспект на настоящото изобретение. Особено подходящи междинни кетони съгласно настоящото изобретение са избрани от:
Различни методи за синтезиране на горните кетони са посочени по-долу:
А. Синтез на кетони 1-12 (1) Синтез на кетони от вида (1)
МеО,
(a) Познатият диестер (13) се редуцира до диол (14), например чрез литиево-амониев хидрид в органичен разтворител, например тетрахидрофуран или диетилетер, при температура от 0°С до температурата на кипене.
(b) Диолът (14) се добавя към метилсулфонил-хлорид в пиридин или триетиламин в дихлорометан при -60°С до 40°С до получаване на димезилат с формула (15).
(c) Димезилатът (15) се добавя към разтвор на литиево-амониев хидрид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилетер при температура от 0°С до температурата на кипене до получаване на алкен с формула (16).
(d) Алкенът (16) по-горе се добавя • Към смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил, към която са добавени вода, натриев периодат и рутениев (III) хлорид, и се бърка при температура от 40°С до 80°С до получаване на карбоксилна киселина с формула (17); или • Към смес от калиев перманганат във вода и дихлорометан в присъствието на фазово-преходен катализатор като тетрабутиламониев бромид до получаване на (17).
(e) Карбоксилната киселина (17) се добавя към смес от алкохол като метанол и концентрирана киселина като сярна киселина или хлорна киселина при температура от стайната до тази на кипене до получаване на диестер с формула (18).
(f) Диестерът (18) по-горе се добавя към силна основа като натриев хидрид или калиев mpem-бутоксид в разтворител като тетрахидрофуран при температура на кипене до получаване на кетон (19).
(д) Кетонът (19) по-горе се добавя към смес от диметилсулфоксид и вода при температура 100-180°С до получаване на кетон с формула (20).
(2) Синтез на кетони от вида (4) и (5).
(a) Познатият алкен (21), виж В. D. Kramer, Р. D. Bartlett, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3934, се смесва с органоборан като дисиамилборан, тексилборан или 9-BBN в разтворител като диетилетер или тетрахидрофуран при температура от 0°С до стайната температура. Полученият органоборан се смесва с разтвор на концентриран натриев хидроксид и водороден пероксид до получаване на алкохол с формула (22).
(b) Алкохолът (22) се оксидира, например с оксидиращо средство като хромов триоксид, пиридин-дихромат или пиридин-хлорохромат в разтворител като дихлорометан или ацетон до получаване на кетон с формула (23).
Подобен метод може да бъде използван за кетон (25), с изключение на това, че изходният материал е познатият алкен (24), виж В. D. Kramer, Р. D. Bartlett, по-горе.
(3). Синтеза на кетони от вида (3)
з
Например:
(a) Познатият кетон (27), виж Патентна Заявка на САЩ 60/160725, се добавя към силна основа като литиев диизопропиламид или литиев хексаметилдисилазид, последван от метилиращо средство като метилйодид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилетер при температура между -100°С и стайната температура до получаване на кетон от формула (28).
(b) Кетонът от формула (46) по-горе по-нататък се метилира с ф метилиращо средство като метил-йодид в присъствието на силна основа като литиев диизопропиламид или литиев хексаметилдисилазид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилетер при температура между -100°С и стайната температура до получаване на продукта кетон с формула (29).
(4). Синтез на кетони от вида (9) и (10).
10
Тези кетони са известни съединения, виж L. Y. Chen, L. Ghosez, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 4467; C. Houge, A. M. Frisque-Hesbain, A. Mockel, L. Ghosez, J. P. Declereq, G. Germain, M. Van Meerssche, J. Am. Chem. Soc., 1982,104, 2920.
Тези кетони могат също да бъдат получени от познатия ненаситен кетон с общата формула (76)
чрез редукция посредством хидрогениране с подходящ катализатор като Pd/C в подходящ разтворител като етилацетат.
(5). Синтез на кетони от вида (2).
RI R2
(а) Познатият карбамат (30), виж W. Von der Saal, R. Reinhardt, Η. M.
Seidenspinner, J. Stawitz, H. Quast, Liebigs Ann. Chem., 1989, 703; Z. Cekovic,
R. Matovic, J. Serb. Chem. Soc., 1988, 53, 595, се редуцира посредством алуминиев хидрид в разтворител като тетрахидрофуран или диетилетер при температура от 0°С до тази на кипене до получаване на диол (31).
(b) Диолът (31) се добавя към метилсулфонил-хлорид в пиридин или триетиламин при температура от -60°С до 40°С до получаване на димезилат с формула (32).
(c) Димезилатът (32) се добавя към калиев цианид в разтворител като тетрахидрофуран, диетилетер, диметилсулфоксид или диметилформамид © при температура от 0°С до тази на кипене, до получаване на дицианид със структура (33).
(d) Дицианидът (33) се добавя към концентриран разтвор на калиев или натриев хидроксид при температура от 50°С до тази на кипене до получаване на диацид (34).
(e) Диацидът (34) се естерифицира до диестер (35) чрез добавяне:
• Към смес от йодометан в разтворител, избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан, © към който се добавя основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и се бърка при температура от -40°С до 110°С; или • Към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна или солна киселина при температура от 0°С до 100°С; или • Към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен при температура от 40°С до 100°С; или • Към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан при температура от -40° С до 40°С (f) Диестерът (35) се добавя към силна основа като натриев хидрид или калиев mpem-бутоксид в разтворител като тетрахидрофуран при температура на кипене до получаване на кетон(36).
(д) Кетонът (36) по-горе се добавя към смес от диметилсулфоксид и вода при температура от 100-180°С до получаване на кетон с формула (37).
(6). Синтез на кетони от вида 7 и 8
Кетони от този вид могат да бъдат получени, използвайки рутениеви комплекси, виж S-W. Park, J-H. Son, S-G. Kim, K. H. Ahn, Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10,1903.
Например:
Където L= лиганд
Познатият алкен (38), виж Н. Nishiyama, Y. Itoh, Н. Matsumoto, S. B. Park, K. Itoh, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2223, е разбъркан c рутениев катализатор като CI2Ru(pybox-ip)(CH2=CH2) в разтворител като (i) дихлорометан или хлороформ при температура от 0°С до стайната температура до получаване на кетон със структура (39).
4ΰ
О (а) Познатият алкохол (40), виж М. Asami, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990,
63, 721; T. Sato, Y. Gotoh, Y. Wakabayashi, T. Fujisawa, Tetrahedron Letters, 1983, 24, 4123, се смесва c дийодометан и алкил-цинк като диметил-цинк или диетил-цинк, или цинк-мед в разтворител като толуен или бензен при температура от -60°С до температурата на кипене до получаване на алкохол с формула (41).
(Ь) Алкохолът от формула (41) се добавя към оксидиращо средство като хромов триоксид, пиридин-дихромат или пиридин-хлорохромат в разтворител като дихлорометан или ацетон до получаване на кетон с С формула (42).
(7). Синтез на кетони от вида (6).
Наприм е р :
3 4 4
Познатият кетон (43), виж W. A. Wilczak, D. I. Schuster, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 5331; D. I. Schuster, J. Eriksen, J. Org. Chem, 1979, 44, 4254, се смесва c дийодометан и алкил-цинк като диметил-цинк или диетил-цинк, или цинк-мед в разтворител като толуен или бензен при температура от -60°С до температурата на кипене до получаване на кетон със структура (44).
(8). Синтез на кетони от вида (11) и (12)
С О° ОГ° (11) (12)
Получаването на (11) може да бъде открито в следните позовавания:
• Ogino, Toshio. Preparation of bicyclo[4.2.0]octan-7-ones. Niigata Daigaku Kyoikugakubu Kiyo, Shizen Kagaku Hen (1973), 15 26-33.
• Marko, Istvan; Ronsmans, Bruno; Hesbain-Frisque, Anne Marie; Dumas, Stephane; Ghosez, Leon; Ernst, Beat; Greuter, Hans. Intramolecular [2+2] cycloadditions of ketenes and keteniminium salts to olefins. J. Am. Chem. Soc. (1985), 107(7), 2192-4.
c • Chen, Lian Yong; Ghosez, Leon. Study of chiral auxiliaries for the intramolecular [2+2] cycloaddition of a keteniminium salt to an olefinic double bond. A new asymmetric synthesis of cyclobutanones. Tetrahedron Lett. (1990), 31(31), 4467-70.
Получаването на (12) може да бъде открито в Marko et al., по-горе.
В. Превръщане на кетоновите изходни материали в аминокиселини от изобретението
Горните кетони могат да бъдат трансформирани в аминокиселини, използвайки един от следните общи методи A to Е, както е илюстрирано подолу за кетон (1), където П1=И2=метил.
Метод А:
(a) Кетонът (20) се превръща в ненаситен естер (45а) чрез реакция с триалкилфосфоноацетат като триетилфосфоноацетат в присъствието на основа. Подходящите основи включват натриев хидрид, калиев хидрид, литиев или натриев, или калиев хексаметилдисилазид, бутиллитий или калиев mpem-бутоксид. Реакцията може да бъде извършена в полярен непротонен органичен разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, диетилетер или диметилсулфоксид при температура в областта от -78°С to 100°С.
(b) Нитрометан се добавя към ненаситения естер (45а) чрез Michaelова добавъчна реакция в присъствието на основа и в полярен непротонен разтворител при температура от -20°С до 100°С до получаване на нитроестер (45Ь). Подходящите основи включват тетрабутиламониев флуорид, тетраметилгванидин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8- диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен, натриев или калиев алкоксид като калиев mpe/77-бутоксид, калиев карбонат, натриев хидрид или калиев флуорид. Подходящите органични разтворители включват тетрахидрофуран, диетилетер, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, толуен, дихлорометан, хлороформ или тетрахлорометан.
(c) Редукцията на нитро-естера (45Ь) и затваряне на пръстена чрез реакция на получената амино-група с естерната група води до получаване на цикличния лактам (45с). Хидрогенирането може да бъде в присъствието на катализатор като Raney-никел, паладий върху въглен или родиев катализатор, или друг никелов или паладиев катализатор в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, етилацетат, оцетна киселина, 1,4диоксан, хлороформ или диетилетер при температура в областта от 20°С до 80°С.
(d) Хидролизата на цикличния лактам (45с), например чрез водна солна киселина при концентрация от 0.01 М до 12 М и евентуално в присъствието на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода, води до получаване на аминокиселина (46).
Метод В:
CN
~48
(a) Кетонът (20) се кондензира с алкилов цианоацетат, например етилов цианоацетат, в присъствието на органичен разтворител, избран от толуен, бензен, ксилени или n-хептан, към който са добавени оцетна киселина и β-аланин или амониев ацетат, или пиперидин. Сместа се бърка при температура от 0°С до 150°С с отстраняване на водата, например чрез използване на Dean-Stark-филтър или активирани молекулни сита, до получаване на цианоестер с формула(47).
(b) Цианоестерът (47) се превръща в цианид (48) чрез третиране с калиев цианид или натриев цианид във вода и етанол или метанол. Сместа се загрява до кипене и водата се отстранява, например, чрез използване на Dean-Stark-филтър.
(c) Цианометиловата група на дицианида (48) се превръща в етоксикарбонилметилова група чрез реакция с етанол в толуен или бензен, наситен с газова солна киселина. Реакционната температура може да бъде от -30°С до 40°С.
(d) Циано-групата на получения цианоестер (49) се редуцира чрез хидрогениране в метанол, етанол или етилацетат, използвайки катализатор като никел, паладий, платина или родий, при температура от 15°С до 60°С, след което затварянето на пръстена води до получаване на лактам (50).
(e) Хидролиза на лактам (50), нпаример посредством водна солна киселина при концентрация от 0.01 М до 12 М и евентуално в присъствието на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода води до получаване на аминокиселина (51).
Метод С:
гТ*У^с°хН L-SVv-GO2Me
Фо.
=
(a) Цианоестерът (47) се добавя към смес от бензилмагнезиев хлорид, бромид или йодид, в сух разтворител, например тетрахидрофуран, 1,4диоксан, n-хептан, толуен, диетил-етер, или трет-бутил-метил-етер при температура от -100°С до 110°С, което води до получаване на цианоестер с формула (52).
(b) Цианогрупата от цианоестера (52) се отделя посредством основа, например калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид или цезиев хидроксид в разтворител, например етиленгликол, 2-метоксиетилетер, 1,4-диоксан или диетиленгликол. Сместа се разбърква при температура от 25°С до 250°С до получаване на карбоксилна киселина с формула (53).
(c) Карбоксилната група на киселината (53) се защитава чрез превръщане до нейния алкилов естер с 1 -6 въглеродни атома, например до нейния метилов естер (54). За тази цел, киселината (53) може да бъде добавена към смес от йодометан в разтворител, избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан, към която е добавена основа като Т,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-даизабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), като се бърка при температура от -40°С до 110°С; или към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна или солна киселина при температура от 0°С до 100°С; или към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен при температура от -40°С до 100°С; или към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан при температура от -40°С до 40°С (d) Фениловата група на получения естер (54) се оксидира до карбоксилна група посредством третиране с натриев периодат и рутениев (III) хлорид в смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил, към която се добавя вода. Сместа се разбърква при температура от 40°С до 80°С до получаване на карбоксилна киселина (55).
(e) Карбоксилната група на киселината (55) се превръща в изоцианат чрез добавяне към смес от основа, избрана от триетиламин или диизопропиламин, и разтворител, избран от толуен, бензен, ксилени, тетрахидрофуран, диетилетер или n-хептан, към която се добавя дифенилфосфорилазид (DPPA) и се бърка при температура от 0°С до 150°С
С до получаване на изоцианат с формула (26); или към етил-хлороформат или изобутил-хлороформат и основа като триетиламин или диизопропилетиламин в тетрахидрофуран или ацетон, или диетилетер, при температура от -40°С до 78°С, последвано от добавяне на натриев азид във вода и тетрахидрофуран или ацетон, последвано от добавяне на толуен или бензен и загряване до кипене.
(f) Изоцианатните и естерни групи на съединението (56) се хидролизират едновременно до амино- и карбоксилни групи, например чрез водна солна киселина в концентрация от 0.01 М до 12 М, евентуално в
присъствие на разтворител като 1,4-диоксан, оцетна киселина или вода до получаване на аминокиселина (57).
Метод D:
Ϊ г Е f-pv/'-ph ____ rrV'1* ____ гтЧ/'** •—?*/*—СО^Н 1—p»/v-COCI ’—COjt-Bu *53 *58 - 59 p-ky-GCyi L-t^/\--COJt-8u s 60 г-^-Лч/~-СОгМв H**V~*co^h *-ъ-А~нн2 ’ 63 *64 (a) Като първи етап в защитата на карбоксилната група на киселината (53), тя се превръща в нейния хлорид (58) чрез реакция при температура от -40°С до 110°С, например с оксалилхлорид или тионилхлорид в непротонен органичен разтворител, например дихлорометан, хлороформ, диетилетер, толуен или трет-бутил-метил-етер, към който се добавя 0.01 мол процент до 10 мол процент от Ν,Ν-диметилформамид (DMF).
(b) Хлоридът (58) се превръща в неговия mpem-бутилов естер, например чрез реакция с mpem-бутилов алкохол в непротонен органичен разтворител, например дихлорометан, хлороформ, диетилетер, толуен или трет-бутил-метил-етер, към който е добавен /У,Л/-диизопропилетиламин (DIPEA) или триетиламин. Реакционната смес се бърка при температура от -40°С до 110°С до получаване на естер с формула (59).
(c) Фениловата група на естера (59) се оксидира до карбоксилна група чрез реакция с натриев периодат и рутениев (III) хлорид в смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил, към която се добавя вода. Реакционната смес се бърка при температура от -40°С до 80°С до получаване на карбоксилна киселина с формула (60).
(d) Карбоксилната група на киселината (60) се превръща в естерна група чрез добавяне на смес от йодометан в разтворител, избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан, към © която се добавя основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и се бърка при температура от 40°С до 110°С до получаване на естер с формула (61); или към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна или солна киселина при температура от 0°С до 100°С; или към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен при температура от -40°С до 100°С; или към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорметан при температура от -40°С to 40°С.
(e) Tpem-бутокси-групата се отделя от диестера (61) чрез реакция с Q трифлуороцетна киселина в разтворител, например дихлорометан, хлороформ, 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, диетилетер или mpem-бутилметил-етер. Реакционната смес се бърка при температура от -40°С до 110°С до получаване на карбоксилна киселина с формула (62).
(f) Естерната група на киселината (62) се превръща в изоцианатна (63) чрез добавяне • към смес от основа, избрана от триетиламин или диизопропилетиламин, и разтворител, избран от толуен, бензен, ксилени, тетрахидрофуран, диетил-етер или n-хептан, към която се добавя дифенилфосфорилазид (DPPA) и се бърка при температура от 0°С до 150°С; или • към етил-хлороформат или изобутил-хлороформат и основа като триетиламин или диизопропилетиламин в тетрахидрофуран или ацетон, или диетилетер, при температура от -40°С до 78°, последвано от добавяне на натриев азид във вода и тетрахидрофуран или ацетон, последвано от добавяне на толуен или бензен и загряване до кипене.
С (д) Едновременна хидролиза на изоцианатната и естерната група на съединение (63), например чрез водна солна киселина при концентрация от 0.01 М до 12 М в присъствие или отсъствие на разтворител като 1,4диоксан, оцетна киселина или вода до получаване на аминокиселина (64).
Метод Е:
(а) Цианоестерът (47) реагира с алилмагнезиев хлорид или бромид, или 2-бутенилмагнезиев хлорид и диалкил-цинк като диметил-цинк или медна (I) сол като меден (I) йодид или меден (I) цианид в сух органичен разтворител, например тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, n-хептан, толуен, диетил-етер или трет-бутил-метил-етер при температура от -100°С до 110°С до получаване на ненаситен добавен продукт с формула (65).
(b) Циано-групата на добавения продукт (65) се отделя чрез реакция с основа, например калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид или цезиев хидроксид в органичен разтворител, избран от етиленгликол, 2метоксиетилов етер, 1,4-диоксан или диетиленгликол. Реакционната смес се бърка при температура от 25°С до 250°С до получаване на карбоксилна киселина от формула (66).
(c) Карбоксилната група на киселината (66) се превръща в естерна група чрез добавяне ф · към смес от йодометан в разтворител, избран от дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, толуен или 1,4-диоксан, към който е добавена основа като 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), триетиламин или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), и се бърка при температура от -40°С до 110°С до получаване на естер с формула (67); или • към смес от метанол и концентрирана киселина като сярна киселина или солна киселина при температура в областта от 0°С до 100°С; или • към триметилсилилдиазометан и метанол в бензен или толуен
С при температура от -40°С до 100°С; или • към диазометан в разтворител като бензен, толуен, дихлорометан при температура от -40°С до 40°С (d) Ненаситената група в естера (67) се оксидира чрез натриев периодат и рутениев (III) хлорид в смес от въглероден тетрахлорид или етилацетат и ацетонитрил, към която е добавена вода. Сместа се бърка при температура от -40°С до 80°С до получаване на карбоксилна киселина с формула (68).
(е) Карбоксилната киселина (68) се превръща в аминокиселина (69) както в Метод С.
Горепосочените кетони могат също да бъдат превърнати в методи F до G, както е аминокиселини чрез един от следните общи илюстрирано по-долу за кетон от вида (9).
Метод F (70) (71) (72) (а) Кетонът се превръща в нитро-естер (70) съгласно методите, описани погоре.
(Ь) Нитро-естерът (70) се хидролизира с подходяща основа като натриев хидроксид до получаване на нитро-киселина (71), която се редуцира чрез подходящо хидрогениране, например Н2 върху паладий/въглероден катализатор в подходящ разтворител като етанол до получаване на аминокиселина (72).
Метод G:
(a) Ненаситеният естер (73), където R е бензил или дифенилметил, може да бъде получен от кетон съгласно всеки от общите методи, описани по-горе.
(b) Нитро-естерът (74) се превръща в аминокиселината (75) чрез редукция посредством каталитично хидрогениране в подходящ разтворител.
Съединенията от изобретението могат да бъдат алтернативно получени от известната ненаситена версия на кетон от вида (8), както © следва в Методите Н и I:
Метод Н:
(а) Кетонът (76) се превръща в ненаситен нитро-естер (78) съгласно общите методи, описани по-горе.
(Ь) Нитро-естерът (78) се хидролизира с подходяща основа като натриев хидроксид до получаване на нитро-киселина (79), който се редуцира чрез хидрогениране, например Н2 върху паладий/въглерод катализатор в подходящ разтворител като етанол до получаване на аминокиселина (80).
Метод I:
(а) Ненаситеният нитро-естер (82) може да бъде получен от кетона (76) съгласно методите, описани общо по-горе.
(Ь) Нитроестерът (82) се превръща в аминокиселина (83) чрез редукция посредством каталитично хидрогениране в подходящ разтворител.
Фармацевтично-приемлива сол на съединение от изобретението може да бъде лесно получена чрез смесване на разтвори на съединение от изобретението и желаната киселина или основа, според условията. Солта може да преципитира от разтвора и да бъде събрана чрез филтриране или може да бъде възстановена чрез изпаряване на разтворителя.
По отношение на общите методи по-горе, ще бъде оценено от специалиста, че където има налични защитни групи, те ще са взаимозаменяеми с други защитни групи със сходна природа, например когато е описано, че една киселинна група е защитена с етилова група, тя може да бъде лесно заменена с подходяща алкилова група, предпочитано С^алкилова група.
От специалиста ще бъде оценено, че определени етапи в общите методи, представени по-горе, могат да бъдат подходящо комбинирани по всеки друг начин, който не е показан, така че да се получи съединение съгласно настоящото изобретение.
Следователно, в обобщение изобретението осигурява:
(i) съединение от формулата I-XXV или негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма или продрога, (ii) метод за получаване на съединение от формула I-XXV или на негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма или продрога;
(iii) фармацевтичен състав, съдържащ съединение от формула I-XXV или негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма или продрога, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или вехикулум;
(iv) съединение с I-XXV или негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма, продрога или състав, за използване като лекарствено средство;
(v) използване на съединение с формула I-XXV или на негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма, продрога или състав, за производство на лекарствено средство за лечение на всяко от заболяванията, посочени по-горе;
(vi) използване на съединение с формула I-XXV или на негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма, продрога или състав, за производство на лекарствено средство за лечение на всяко от заболяванията, посочени по-горе;
(vii) метод за лечение при бозайник на всяко от заболяванията, посочени по-горе, включително лечение на посочения бозайник с ефективно количество от съединение с формула I-XXV или с негова фармацевтично приемлива сол, солват, полиморфна форма, продрога или състав;
(viii) ново междинно съединение с формула (1а), (4а)-(7а), (70), (71), (73), (74), (77)-(79), (81) или (82);
(ix) метод за лечение на всяко от заболяванията, посочени по-горе, включващ едновременно, поотделно или последователно приложение при пациент, нуждаещ се от такова лечение, на комбинация от съединение с формула I-XXV и друго противоболково средство.
(x) използване на комбинация от съединение с формула I-XXV и друго терапевтично средство за производство на медикамент за лечение на всяко от заболяванията, посочени по-горе; и (xi) продукт, съдържащ съединение с формула I-XXV и друго терапевтично средство, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване в лечението на всяко от заболяванията, посочени по-горе.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение е илюстрирано чрез следните неограничаващи примери и междинни съединения.
ПРИМЕР 1
Хидрохлорид на [(1П,5Р,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.01хепт-6ил]оцетна киселина
Изоцианатът от получаване 9 (приблизително 9.33 ммол) и 6N солна киселина (30 мл) са загрявани при кипене за 18 ч. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с вода (60 мл) и е екстрахирана с дихлорометан (2 х 50 мл). Водната фаза е концентрирана при понижено налягане до получаване на жълто твърдо вещество, което е промито с етилацетат и ацетонитрил до получаване на 0.92 гр. от титулното съединение като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ=7.94 (ЗН, br s), 3.15 (1H, d), 3.07 (1H, d), 2.72 (1H, quin), 2.46 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.33 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.80-1.64 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.48-1.28 (3H, m), 1.23 (1H, dd).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCI)+]184.
LCMS (Prodigy ODS3 (3 μ) 150 мм x 4.6 mmid колона, 20-100% ацетонитрил +0.1% мравчена киселина) Време на задържане =4.34 мин, 100% чистота.
© [a].D(C=0.127 в метанол)= -12.4°
Микроанализ: Установено: С, 54.64; Н, 8.19; N, 6.42.C10H.17NO2.HCI изисква С, 54.67; Н, 8.26; N, 6.38%.
Точка на топене (Perkin Elmer DSC7): 198°С
Алтернативно:
ПРИМЕР 1А
Хидрохлорид на |(1П,5В,6В)-6-(аминометил)бицикло[3.2.01хепт-6илюцетна киселина
Нитро-киселината от получаване 32 (2.0 гр; 9.4 ммол) в (или 1:1 1РА:Н2О или) 1:1 MeCN:H2O (40 мл; 20 мл/гр) е хидрогенирана посредством 10% Pd/C (0.2 гр; 0.1 гр/гр) при 50°С и 60 psi за18 часа. Реакционната смес е филтрирана през Celite и филтърната подложка е промита с 1:1 1РА:Н2О или 1:1 MeCN:H2O (20 мл). Комбинираните филтрат и промивен слой са концентрирани във вакуум и са изсушени азеотропно с още IPA или MeCN до получаване на титулното съединение като бяло кристално твърдо вещество (1.52д).
ПРИМЕР 1В
Хидрохлорид ил]оцетна киселина
на [(1 П,5В.68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.01хепт-6Лактамът от получаване 33 (4.70 гр, 28.44 ммол) и солна киселина (57 мл 6N разтвор) са загрявани заедно при кипене за 6 ч. Сместа е оставена да се изстуди и след това е разредена с вода (60 мл). Водният слой е промит с дихлорометан (2 х 100 мл), филтриран е и след това е изпарен при понижено налягане. Полученото сивобелезникаво твърдо вещество и разпрашено с етилацетат и отново кристализирано посредством ацетонитрил: вода 1:1 до получаване на титулното съединение (4.51 гр).
ПРИМЕР 1С
Г(1П,5В,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил1оцетна киселина (амфотерен йон)
Хидрохлоридът на аминокиселината от Пример 1 (2.2 гр) е разтворен в 7.25 мл Н2О (3.3 мл/гр). Разтворът е нагласен до pH 7.5, първоначално с около 1.6 мл водна NaOH, но накрая с няколко капки водна 0.1 N NaOH. Преципитиралият амфотерен йон е бъркан 8 часа при 8°С и гъстата емулсия е филтрирана, като остатъкът е промит с ледено студена вода (6 мл). Навлажненият с вода филтрат е разтворен като гъста суспензия в IPA (15 мл) и е загряван при кипене за 10 минути. След изстудяване до околната температура, суспензията е филтрирана и остатъкът е промит с IPA (5 мл). Филтратът е суспендиран отново в IPA (15 мл), загрят е до кипене и е изстуден до околната температура. Суспензията е филтрирана и остатъците са промити с IPA (5 мл) и изсушени във вакуум при 40°С до постоянно тегло и получаване на титулното съединение като кристално твърдо вещество (1.4 гр).
Точка на топене (Perkin Elmer DSC7): 208°С
......·ι
ПРИМЕР 2
Хидрохлорид на Г(15,58,6Н)-6-(аминометил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил1 оцетна киселина nh2.hci со,н
Изоцианатът от получаване 12 (приблизително 11.0 ммол) и 6N солна киселина (30 мл) са загрявани при кипене 16 часа. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с вода (100 мл) и екстрахирана с дихлорометан (2 х 50 мл). Водната фаза е концентрирана при понижено налягане до получаване на жълто твърдо вещество и е промита с етилацетат и ацетонитрил до получаване на 0.94 гр от титулното съединение като бяло твърдо вещество. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ=7.94 (ЗН, br s), 3.15 (1H, d), 3.07 (1H, d), 2.72 (1H, quin), 2.46 (1H, m), 2.42 (1H, d), 2.33 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.80-1.64 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.48-1.28 (3H, m), 1.23 (1H, dd).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCI)+]184.
LCMS (Prodigy ODS3 (3 μ) 150 mm x 4.6 mmid колона, 20-100% ацетонитрил +0.1% мравчена киселина) Време на задържане =4.34 мин, 100% чистота. [а].о(с=0.35 в метанол)=+13.0°
ПРИМЕР 3
Хидрохлорид на [(1 RS,5RS,6RS)-6-(aMHHOMenin)6nuniaio[3.2O1xenT-6ил1оцетна киселина сог NHj.HCl
Изоцианатът от получаване 17 (приблизително 2.79 ммол) и 6N солна киселина (15 мл) са загрявани при кипене 18 часа. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с вода (60 мл) и е екстрахирана с дихлорометан (3 х 50 мл). Водната фаза е концентрирана при понижено налягане до получаване на жълто твърдо вещество, което е промито с етилацетат и ацетонитрил до получаване на 0.45 гр от титулното съединение като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6=7.84 (ЗН, br s), 2.92 (1H, d), 2.85 (1H, d), 2.75 (1 Η, t), 2.69 (1H, d), 2.59 (1H, d), 2.39 (1H, t), 1.81-1.62 (4H, m), 1.41-1.30 (4H, m).
ф LRMS (APCI): m/z [(MH-HCI)+]184
LCMS (Prodigy ODS3 (3 μ) 150 mm x 4.6 mmid колона, 20-100% ацетонитрил +0.1% мравчена киселина) Време на задържане=4.27 мин, 99.8% чистота.
ПРИМЕР 4
Хидрохлорид на [(1 RS.6RS.7SR)-7-(aMHHOMeTHn)6nuniaio[4.2.0JoKT-7ил!оцетна киселина
Лактамът от получаване 22 (3.20 гр, 17.9 ммол) е загрят при кипене в
1,4-диоксан (15 мл) и 6N HCI (50 мл). След 4 часа сместа е изстудена до стайна температура и промита с дихлорометан (2 х 30 мл). Водната фаза е събрана и разтворителят е отстранен във вакуум. Остатъкът е разпрашен с етилацетат и полученото твърдо вещество е събрано чрез филтриране и е изсушено във вакуум до получаване на 2.74 гр от титулното съединение като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, D20): 3.24 (2H, m), 2.58 (2H, s), 2.39 (1H, m), 2.03 (1H, m),
1.76 (2H, m), 1.59-1.10 (7H, m), 0.96 (1H, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCI)+]198.
ПРИМЕР 5
Хидрохлорид на [(1RS.6RS.7RS)-7-(aMHHOMeTHn)6nuMKno[4.2.0lOKT-7ил1оцетна киселина
Дифенилфосфорилазид (0.43 мл, 1.98 ммол) е добавен към разбъркван разтвор на триетиламин (0.28 мл, 2.03 ммол) и киселината от получаване 29 (0.47 гр, 1.96 ммол приблизително) в толуен (15 мл) при стайна температура в азот. Сместа е бъркана 16 часа и загрята до 35°С за 1 час. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с етилацетат (60 мл), промита е с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 мл), солев разтвор и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане и полученото жълто масло и загрято до кипене в 6N HCI (20 мл). След 18 часа сместа е изстудена до стайна температура и промита с (2 х 60 мл) и диетилетер (60 мл). Водната фаза е събрана и разтворителят е отделен във вакуум. Остатъкът е разпрашен с етилацетат и полученото твърдо вещество е събрано чрез филтриране и е изсушено във вакуум до
I получаване на 0.304 гр от титулното съединение като бяло твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3.04 (1Н, d), 2.99 (1 Η, d), 2.68 (1 Η, d), 2.62 (1 Η,
d), 1.98 (1Η, m), 1.83 (1Н, t), 1.69-1.28 (9Н, m), 1.00 (1Н, m).
LRMS (APCI): m/z [(MH-HCI)+]198.
ПОЛУЧАВАНЕ 1 (1RS.5RSJ-6HUMKnof3.2O1xenTaH-6-OH
Паладий (1 гр, 10% обем/обем върху въглен) е добавен към разтвор на бицикло[3.2.0]хепт-2-ен-6-он (12 мл, 111.3 ммол) в етилацетат (100 мл) и сместа е хидрогенирана за 6 часа при 30°С и 483 kPa (70 p.s.i.). Реакционната смес е филтрирана и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на 12.1 гр от титулното съединение като безцветно масло.
Vmax(film)/cm'1 1777.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0=3.54 (1H, m), 3.19 (1H, ddd), 2.88 (1H, m), 2.49 (1H, ddd), 2.04 (1H, m), 1.91-1.49 (5H, m).
ПОЛУЧАВАНЕ 1A (1 R,5R)-6nLtniuio[3.2.01xenT-6-OH
Разтвор на (18,5Н)-бицикло[3.2.0]хепт-2-ен-6-он1 (50.0 гр; 462 ммол) в EtOAc (375 мл) е хидрогениран чрез 50% намокрен 5% Pd/C (5.0 гр) при 60 psi за 8 часа при околна температура. Реакционната смес е филтрирана през Celite и филтратът е концентриран във вакуум до добив на 41.3 гр от титулното съединение като безцветно масло.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.55 (1Н, m), 3.20 (1 Η, m), 2.90 (1 Η, m), 2.50 (1 Η, m), 2.0-1.5 (6Η, m).
1 Позоваване: ЕР0074856
ПОЛУЧАВАНЕ 2
Етил (2E/ZH1 Р8.5Р8)-бицикло[3.2.0]хепт-6-илиден(циано)етаноат
Кетонът от получаване 1 (22.4 гр, 204.1 ммол), етил-цианоацетат (21.7 мл, 204.1 ммол), амониев ацетат (15.7 гр, 204.1 ммол) и ледена оцетна киселина (11.7 мл, 204.1 ммол) са загрявани при кипене в толуен (220 мл), използвайки Dean-Stark филтър. След 8 часа сместа е оставена да се изстуди и е разредена с етилацетат (300 мл), промита е с вода (Зх 150 мл) и солев разтвор и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат, 95:5 до 7:3) до получаване на 30 гр от 6:4 смес на изомери на титулното съединение като жълто твърдо вещество. vmax(film)/cm'1 2225,1725,1640.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0(основен изомер) =4.26 (2Н, т), 3.64 (1Н, т),
3.36 (1Н, ddd), 2.96 (1Н, т), 2.70 (1Н, dt), 2.11 (1Н, т), (1.92-1.58, 5Н, т), 1.32 (ЗН, т); δ (по-малък)=4.26 (2Н, т), 3.85 (1Н, т), 3.15 (1Н, ddd), 2.96 (1Н, т),
2.52 (1Н, dt, J20.0, 4.4), 2.02 (1Н, т), (1.92-1.58, 5Н, т), 1.32 (ЗН, т).
LRMS (APCI): m/z [М-Н] 204.
ПОЛУЧАВАНЕ 3
Етил [(1Р5.5Р8.6Р8)-6-бензилбицикло[3.2.0]хепт-6-ил1(циано)ацетат
Цианоестерът от получаване 2 (10.0 гр, 48.7 ммол) в THF (60 мл) е добавен за 1 час към разбъркван разтвор на бензилмагнезиев хлорид (78 мл 1М разтвор в етер, 78 ммол) в THF (100 мл) при -78°С в аргон. След бъркане за 2 часа при тази температура сместа е угасена чрез добавяне на наситен разтвор на амониев хлорид (40 мл). Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е добавена разредена солна киселина (150 мл). Водният слой е екстрахиран с етилацетат (3 х 100 мл). Комбинираните органични слоеве са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като смес от диастереоизомери и като жълто масло, което е използвано сурово в следващия етап.
vmax(film)/cm·1 2247,1741.
LRMS (APCI): m/z [М-Н] 296.
ПОЛУЧАВАНЕ 4
Г(1 RS.5RS.6SR)-6-6eH3Hn6nuHKno[3.2.01xenT-6-nnloueTHa киселина
Ph со2н
Сместа от диастереомерните циано-естери от получаване 3 (20.3 гр,
68.4 ммол) и калиев хидроксид (23.0 гр, 410.4 ммол) са загрети до 160°С в етиленгликол (350 мл) за 38 ч. След това сместа е оставена да се изстуди и внимателно е добавена разредена солна киселина (300 мл). Сместа е екстрахирана с етилацетат (3 х 200 мл) и комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат, 8:2) до получаване на 14.6 гр от рацемичното диастереоизомерно титулно съединение като бяло твърдо вещество. vmax(film)/cm 1 3344,1704.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0=7.31-7.22 (5Н, m), 3.02 (1Н, d), 2.97 (1H, d), 2.64 (2H, m), 2.34 (1H, d), 2.24 (1H, d), 2.13 (1H, m), 1.84-1.59 (ЗН, m), 1.50-1.32 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 243.
ПОЛУЧАВАНЕ 5
Ф ГИ В,5П.65)-6-бензилбицикло[3.2.01хепт-6-ил1оцетна киселина
COjH (Р)-(+)-а-метилбензиламин (6.67 гр, 55 ммол) е добавен към разбъркван разтвор от рацемичната киселина от получаване 4 (24 гр, 98.2 ммол), разтворена в етилацетат. Киселата сол е преципитирала от разтвора като бяло твърдо вещество. То е повторо кристализирано три пъти от етилацетат до получаване на 8.5 гр от киселата сол. По-нататъшната кристализация на остатъка води до получаване на допълнително количество от 8.5 гр от киселата сол. Първото количество от солта е извлечено в дихлорометан, промито е с разредена солна киселина, солев разтвор и е изсушено (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на 5.0 гр от титулното съединение като бяло твърдо вещество.
HPLC [Chiralcel OD 250 х 4.6 mm колона (Подвижна фаза: 90% хексан, 10% IPA съдържащ 0.5% TFA)]: Време на задържане=5.1 мин (94% ее). [a],D(C=1.13 в хлороформ)=-20.2°
Второто количество от солта е извлечено в дихлорометан, промито е с разредена солна киселина, солев разтвор и е изсушено (MgSO4) до получаване на още 5 гр от киселината 86% ее.
По сходен начин са получени:
ПОЛУЧАВАНЕ 6 [(18,58,6П)-6-бензилбицикло[3.2.01хепт-6-ил]оцетна киселина
чрез повторна кристализация на солта, образувана чрез добавяне на (8)-(-)-а-метилбензиламин.
HPLC [Chiralcel OD 250 х 4.6 mm колона (Подвижна фаза: 90% хексан, 10% IP, съдържащ 0.5% TFA)]: Време на задържане=4.2 мин (95% ее).
[a].D(c=1.0 в хлороформ)=+17.3°
ПОЛУЧАВАНЕ 7
Метил Г(1 П,5В,68)-6-бензилбицикло[3.2.01хепт-6-ил]ацетат r Ph СОгМе
Триметилсилилдиазометан (17.7 мл 2М разтвор в хексан, 35.4 ммол) е добавен капково към разбъркван разтвор на киселина от получаване 5 (7.85 гр, 32.1 ммол) в смес от толуен (90 мл) и метанол (22.5 мл) при 0°С в аргон. Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 4 часа. Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е извлечен в етилацетат (150 мл), промит е с наситен натриев хидрогенкарбонат (150 мл), разредена солна киселина (100 мл), солев разтвор и е изсушен (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат, 9:1) до получаване на 7.0 гр от титулното съединение като безцветно масло. vmax(film)/cm·1 1736.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=7.28-7.21 (5Н, m), 3.67 (ЗН, s), 2.97 (1Н, d), 2.92 (1Η, d,), 2.65-2.60 (2Н, m), 2.26 (1Н, d), 2.18 (1 Η, d), 2.08 (1 Η, m), 1.82-1.52 (ЗН, m), 1.48-1.22 (4Н, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+]259.
[a].D(c=0.11 в метанол)=-24.1°.
ПОЛУЧАВАНЕ 8 Г(1В,5П,68)-6-(2-метокси-2-оксоетил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил]оцетна киселина
COjH
О CO2Me
Естерът от получаване 7 (7.0 гр, 27.1 ммол) и натриев периодат (81.1 гр, 379.3 ммол) са разбъркани заедно в етилацетат (100 мл), ацетонитрил (100 мл) и вода (150 мл) за 5 минути. Сместа е изстудена до 0°С и към реакционната смес е добавен рутениев (III) хлорид-хидрат (0.11 гр, 0.54 ммол). Реакцията е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 24 ч. Добавен е диетилетер (150 мл) и сместа е бъркана 40 минути. Добавена е разредена солна киселина (200 мл), която след това е екстрахирана с етилацетат (3 х 100 мл). Комбинираните органични фракции са промити с наситен разтвор на натриев тиосулфат, солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като жълто масло.
Vmax(filrn)/cm1 1733,1715.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.65 (ЗН, s), 2.82-2.76 (ЗН, m), 2.55-2.49 (ЗН, m), 2.05 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.73-1.69 (2H, m),1.49-1.28 (4H, m).
LRMS (APCI): m/z [M-HJ225.
ПОЛУЧАВАНЕ 9
Метил [(1П,5П.65)-6-(изоцианатометил)бицикло[3.2.0хепт-6-ил1ацетат
CO2Me
Дифенилфосфорил-азид (8.45 мл, 39.2 ммол) е добавен към разбъркван разтвор на триетиламин (5.6 мл, 40.4 ммол) и киселината от © получаване 8 (8.78 гр, 38.8 ммол) в толуен (80 мл) при стайна температура в азот. Сместа е бъркана 3 часа и след това е загрята до 35°С за 1.5 часа. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с етилацетат (150 мл), промита е с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 мл), солев разтвор и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане до получаване на 8.7 гр от титулното съединение като жълто масло.
vmax(film)/cm‘1 2265, 2171,1733.
ПОЛУЧАВАНЕ 10
Метил К18,58,6В)-6-бензилбицикло[3.2.01хепт-6-ил1ацетат
Триметилсилилдиазометан (5.7 мл 2М разтвор в хексан, 11.4 ммол) е добавен капково към разбъркван разтвор от киселината от получаване 6 (2.77 гр, 11.3 ммол) в смес от толуен (30 мл) и метанол (7.5 мл) при 0°С в аргон. Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 4 часа. Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е извлечен в етилацетат (100 мл), промит е с наситен натриев хидрогенкарбонат (100 мл), разредена солна киселина (100 мл), солев разтвор и е изсушен (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат, 9:1) до получаване на 2.84 гр от титулното съединение като безцветно масло. 1H-NMB (400 MHz, CDCI3): 0=2.28-7.21 (5Н, m), 3.67 (ЗН, s), 2.97 (1Н, d), 2.92 (1H, d,), 2.65-2.60 (2H, m), 2.26 (1H, d), 2.18 (1H, d), 2.08 (1H, m), 1.82-1.52 (ЗН, m), 1.48-1.22 (4H, m);
[a],D(c=0.11 вметанол)=+23.1°
ПОЛУЧАВАНЕ 11
Г(18,58.6В)-6-(2-метокси-2-оксоетил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил1оцетна киселина
СО2Ме
Естерът от получаване 10 (7.0 гр, 27.1 ммол) и натриев периодат (81.1 гр, 379.3 ммол) са бъркани заедно с етилацетат (100 мл), ацетонитрил (100 мл) и вода (150 мл) за 5 минути. Сместа е изстудена до 0°С и към реакционната смес е добавен рутениев (III) хлорид-хидрат (0.11 гр, 0.54 ммол). Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 24 часа. Добавен е диетилетер (150 мл) и сместа е бъркана 40 минути. Към сместа е добавена разредена солна киселина (200 мл), като след това е екстрахирана с етилацетат (3 х 100 мл). Комбинираните органични фракции са промити с наситен разтвор на натриев тиосулфат, солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителя е изпарен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като жълто масло.
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): 6=3.65 (ЗН, s), 2.82-2.76 (ЗН, m), 2.55-2.49 (ЗН, m), 2.05 (1Н, m), 1.81 (1 Η, m), 1.73-1.69 (2Η, m), 1.49-1.28 (4Н, m).
ПОЛУЧАВАНЕ 12
Метил Г(15,58,6П)-6-(изоцианатометил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил]ацетат
COjMe
Дифенилфосфорилазид (2.4 мл, 11.1 ммол) е добавен към разбъркван разтвор на триетиламин (1.6 мл, 11.4 ммол) и киселината от получаване 11 (11.0 ммол приблизително) в толуен (30 мл) при стайна температура в азот. Сместа е загрявана при кипене за 2 часа. Сместа е оставена да се изстуди, разредена е с етилацетат (150 мл), промита е с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 150 мл), солев разтвор, и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като жълто масло.
vmax(film)/cm·1 2265, 2151,1734.
ПОЛУЧАВАНЕ 13
Трет-бутил Г(1 П8,5Р5.65П)-6-бензилбицикло[3.2.01хепт-6-ил1ацетат
Ph
CO2t-Bu
Оксалилхлорид (0.92 мл, 10.5 ммол) е добавен капково към разбъркван разтвор на киселината от получаване 4 (2.34 д, 9.58 ммол) в дихлорометан (30 мл) в азот при 0°С. Внимателно е добавен диметилформамид (0.3 мл) и сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана още 4 часа. Разтворителят е отстранен във вакуум и остатъкът е разреден с дихлорометан (20 мл). 2-метилпропан-1-ол (10 мл) в дихлорометан (20 мл) и прибавен внимателно към реакционната смес в азот, последвано от диизопропилетиламин (2.5 мл, 14.4 ммол). Сместа е бъркана 17 часа и е извлечена в етилацетат, промита е с наситен воденразтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 200 мл) и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат 95:5) до получаване на титулното съединение (2.40 гр) като жълто масло.
Vmax(film)/cm·1 1727.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=7.28-7.21 (5Н, m, Ph), 2.98 (1H, d), 2.92 (1H, d), 2.64-2.56 (2H, m), 2.16 (1H, d), 2.09 (1H, d), 2.04 (1H, m), 1.80-1.50 (ЗН, m), 1.48 (9H, s), 1.47-1.20 (4H, m).
ПОЛУЧАВАНЕ 14
K1RS,5RS.6SR)-6-(2-mpem-6vTOKcn-2-OKCoeTnn)6nuniaio[3.2.0lxenT-6ил1-оцетна киселина
Естерът от получаване 13 (2.4 гр, 7.99 ммол) и натриев периодат *© (23.93 гр, 111.8 ммол) са бъркани заедно в етилацетат (24 мл), ацетонитрил (24 мл) и вода (36 мл) за 5 минути. Сместа е изстудена до 0°С и към реакционната смес е добавен рутениев (III) хлоридхидрат (0.033 гр, 0.16 ммол). Реакцията е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 24 часа. Добавен е диетилетер (60 мл) и сместа е бъркана 40 минути. Към сместа е добавена разредена солна киселина (150 мл), като след това е екстрахирана с етилацетат (3 х 100 мл). Комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на титулното съединение (1.78 гр, 83%) като жълто масло.
© Vmax(film)/cm'1 1728,1714.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=2.78 (1Η, d), 2.71 (1H, d), 2.43 (1H, d), 2.38 (1 Η, d), 2.01 (1H, m), 1.86-1.64 (ЗН, m), 1.52-1.36 (6H, m), 1.45 (9H, s). LRMS (APCI): m/z [M-H] 267.
ПОЛУЧАВАНЕ 15
Метилов естер на i(1RS,5RS,6SR)-6-(2-mpem-6vTOKcn-2оксоетил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил|-оцетна киселина
Триметилсилилдиазометан (4.3 мл 2М разтвор в хексан, 8.6 ммол) е добавен капково към разбъркван разтвор на киселината от получаване (1.78 гр, 6.63 ммол) в смес от толуен (24 мл) и метанол (6 мл) при 0°С в аргон. Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 24 часа. Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е извлечен в етилацетат (100 мл), промит е с наситен натриев хидроген карбонат (100 мл), разредена солна киселина (100 мл), солев разтвор и е изсушен (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като жълто масло. vmax(film)/cm'1 1732.
LRMS (APCI): m/z [M-OfBu] 209.
ПОЛУЧАВАНЕ 16
1(1Р5.5П5.6Р5)-6-(2-метокси-2-оксоетил)бицикло13.2.0]хепт-6ил!оцетна киселина
Трифлуороцетна киселина (5 мл) е добавена капково към разбъркван разтвор на естера от получаване 15 (приблизително 6.63 ммол) в дихлорометан (15 мл) при 0°С. Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана още 17 часа. Сместа е промита с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат до достигане на неутрално pH и е екстрахирана с дихлорометан (50 мл). След това е подкислена отново до pH 4 с разредена солна киселина. След това сместа е екстрахирана понататък с дихлорометан (2 х 50 мл). Комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е отстранен при понижено налягане. Остатъкът е пречистен чрез хроматография (SiO2, 8:2 to 6:4 хептан/етилацетат) до получаване на 0.63 гр от титулното съединение като безцветно масло.
Vmax(film)/cnT1 3200, 1738, 1705.
ф 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.68 (ЗН, s), 2.84-2.73 (ЗН, m), 2.61-2.48 (ЗН, m), 2.03 (1Н, m), 1.80 (1 Η, m), 1.79-1.32 (6Η, m).
LRMS (APCI): m/z [M-H] 225.
ПОЛУЧАВАНЕ 17
Метил [(1П8,5Н8.6П8)-6-(изоцианатометил)бицикло[3.2.01хепт-6-ил1 ацетат
r (+/-) ......
' COjMe
NCO
Дифенилфосфорилазид (0.61 мл, 2.82 ммол), триетиламин (0.40 мл, 2.90 ммол) и киселината от получаване 16 (0.63 гр, 2.79 ммол) са загрявани при кипене в толуен (15 мл) за 6 часа. Сместа е оставена да се изстуди и е разредена с етилацетат (60 мл). Полученият разтвор е промит с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 мл), солев разтвор и е изсушен (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане до получаване на титулното съединение като жълто масло.
Щхептан-етилацетат, 9:1) 0.36. утах(филм)/сгп1 2259, 2171, 1736.
ПОЛУЧАВАНЕ 18 (1RS.6SR)-8.8-flHxnopo6nunt<nor4.2.0loKTaH-7-OH
Меден (II) сулфат (2.0 гр, 8.0 ммол) е разтворен във вода (75 мл) и е добавен към цинков прах (30 гр). Сместа е бъркана 2 часа. Сместа е филтрирана и твърдото вещество е събрано, промито двукратно с ацетон и е изсушено във вакуум при 100°С за 24 часа. Част от активирания цинк (8.0 гр) е добавена към разтвор на циклохексан (10 мл, 98.9 ммол) в диетилетер (180 мл). Трихлороацетилхлорид (10.48 мл, 93.96 ммол) в диетилетер (20 мл) е добавен при скорост, поддържаща сместа при кипене. Слез завършване на добавянето, сместа е загрята до кипене за 4 часа. Сместа е изстудена до стайната температура, разредена е с диетилетер (50 мл) и внимателно е излята в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа е подкислена с 2N HCI и органичната фаза е отделена. Етерният екстракт е промит с вода и след това с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза е събрана, изсушена (MgSO4) и разтворителят е отстранен при понижено налягане. Остатъкът е пречистен чрез бърза хроматография (силикагел, ЕЮАс:хептан 1:9) до получаване на 8.62 гр от титулното съединение като прозрачно масло.
Утах(филм)/ст1 2939, 1802.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.94 (1Н, т), 2.95 (1Н, т), 2.18-1.82 (2Н, т), 1.80-1.20 (6Н, т).
ПОЛУЧАВАНЕ 19 (1RS,6RS)-6nunimo[4.2.01OKTaH-7-OH
(1RS, 6вР)-8,8-дихлоробицикло[4.2.0]октан-7-он (получаване 18) (8.60 гр, 44.6 ммол) е загряван при кипене в оцетна киселина (100 мл) с цинков прах (29.0 гр, 446 ммол). След 4 часа сместа е изстудена до стайната температура, разредена е с диетилетер (200 мл) и е промита с 2N NaOH (2 х 100 мл) и след това с наситен воден NaHCO3 (4 х 100 мл). Етерната фаза е събрана, изсушена (MgSO4) и разтворителят е отстранен при понижено налягане до получаване на 4.79 гр от титулното съединение като прозрачно масло.
Утах(филм)/сгл1 2930,1776.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.27 (1Н, т), 3.12 (1Н, т), 2.42 (2Н, т), 2.201.02 (8Н, т).
ПОЛУЧАВАНЕ 20
Етил (2Ζ/ΕΗ1 В8,6Н8)-бициклоГ4.2.01окт-7-илидентаноат
Натриев хидрид (60% дисперсия в масло, 1.46 гр, 36.6 ммол) е суспендиран в сух тетрахидрофуран (150 мл) и е изстуден до 0°С. Дабавен е триетилфосфоноацетат (7.65 мл, 38.5 ммол) и сместа е бъркана при 0°С за 15 минути. След това е добавен разтвор на (1 В8,6В8)-бицикло[4.2.0]октан7-он (получаване 19) (4.78 гр, 38.5 ммол) в THF (20 мл) и сместа е бъркана при 0°С. След 1 час сместа е оставена да се затопли до стайната температура, разредена е с етилацетат (200 мл) и е промита с 2N HCI (2 х 150 мл). Органичната фаза е събрана, изсушена (MgSO4) и разтворителят е отстранен при понижено налягане. Остатъкът е пречистен чрез бърза хроматография (силикагел, ЕЮАс:хептан 3:20) до получаване на 5.49 гр от титулното съединение като прозрачно масло.
7тах(филм)/С1ТГ1 2929, 1715, 1186.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=5.63 and 5.58 (1H в общо-Е/Z изомери, 2 х т), 4.15 (2Н, т), 3.38-2.98 (2Н, т), 2.79-2.35 (2Н, т), 2.13-1.05 (11Н, т).
LRMS (APCI): m/z [МН+]195.
ПОЛУЧАВАНЕ 21
Етил [(1 RS,6RS.7SR)-7-(HHTpoMemn)6nuniaior4.2.01oKT-7-nn]aueTaT
(2Z/E)-(1 П8,6Рв)-бицикло[4.2.0]окт-7-илиденетаноат (получаване 20) (5.47 д, 28.2 ммол) е загрят до 60°С в тетрахидрофуран (50 мл) с нитрометан (3.05 мл, 56.4 ммол) и тетрабутиламониев флуорид (1М в THF, © 42 мл, 42.0 ммол). След 18 часа сместа е изстудена до стайната температура, разредена е с етилацетат (200 мл) и е промита с 2N HCI (2 х 100 мл), а след това със солев разтвор. Органичната фаза е събрана, изсушена (MgSO4) и разтворителят е отстранен във вакуум. Остатъкът е пречистен чрез бърза хроматография (силикагел, ЕЮАс:хептан 1:9) до получаване на 4.73 гр от титулното съединение като прозрачно масло. 7тах(филм)/ст'1 1182, 1547,1731,2936.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=4.83 (2Η, m), 4.12 (2H, q), 2.66 (2H, m), 2.57 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.76-1.31 (7H, m), 1.26 (ЗН, t), 1.10 (1H, m). LRMS (APCI): m/z [MH+]256.
ПОЛУЧАВАНЕ 22 (1 S,6S.7R)-cnnpo [бициклоГ4.2.0юктан-7,3'-пиролидин]-5'-он
Етил [(1 RS,6RS,7SR)-7-(HnTpoMe™n)6nLiHKno[4.2.0]OKT-7^] ацетат (получаване 21) (4.70 гр, 18.4 ммол) е разбъркан в метанол (150 мл) при 30°С над Raney Nickel-катализатор в тмосфера от газ водород при 483 kPa (70 p.s.i.). След 4 часа катализаторът е отстранен чрез филтриране през Celite и разтворителят е отстранен при понижено налягане до получаване на 3.23 гр от титулното съединение като прозрачно масло, което се втвърдява при престояване.
Утах(филм)/ст'1 2919,1712,1677.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=5.61 (1Н, br. s), 3.46 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.181.01 (12H, m).
LRMS (APCI): m/z [MH+] 180.
ПОЛУЧАВАНЕ 23
Етил (2E/ZM1 П5,6В5)-бицикло[4.2.01О1а-7-илиден(циано)етаноат
CN
CO2Et (+/-)
Кетонът от получаване 19 (2.85 гр, 23.0 ммол), етил-цианоацетат (2.45 мл, 23.0 ммол), амониев ацетат (1.77 гр, 23.0 ммол) и ледена оцетна киселина (1.32 мл) са загрявани при кипене в толуен (40 мл), използвайки
Dean-Stark филтър. След 6 часа сместа е оставена да се изстуди и е разредена с етилацетат (150 мл), промита е с вода (50 мл), солев разтвор и е изсушена (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2> хептан/етилацетат, 4:1) до получаване на 2.76 гр от смес на циано-естери като жълто твърдо вещество.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 0(основен изомер); 4.26 (2Н, q), 3.36 (1Н, т), 3.02 (2Н, т), 2.58 (1Н, т), 1.30-2.18 (8Н, т), 1.33 (ЗН, t).
δ (втори изомер) =4.25 (2Н, q), 3.48 (1Н, т), 3.23 (2Н, т), 2.58 (1Н, т), 1.30-
2.18 (8Н, т), 1.32 (ЗН, t).
ПОЛУЧАВАНЕ 24
Етил [(1 В8,6В5.7Н8)-7-бензилбицикло(4.2.01окт-7-илКциано)ацетат
Ph
CN (+/·)
Цианоестерът от получаване 23 (2.75 гр, 12.5 ммол) в THF (60 мл) и прибавен за 1 час към разбъркван разтвор на бензилмагнезиев хлорид (20 мл IM разтвор в етер, 20 ммол) в THF (20 мл) при -78°С в аргон. След бъркане за 2 часа при тази температура сместа е угасена чрез добавяне на наситен разтвор на амониев хлорид (10 мл). Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е добавена разредена солна киселина (30 мл). Водният слой е екстрахиран с етилацетат (3 х 40 мл). Комбинираните органични слоеве са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на смес от диастереомерни циано-естери. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат, 4:1) до получаване на 3.53 гр от смес от диастереомерни циано-естери като прозрачно масло, ^(хептан-етилацетат, 4:1)=0.30 утах(филм)/ст1 2247, 1740.
ПОЛУЧАВАНЕ 25
Г(1 RS 6П8.78П)-7-бензилбицикло[4.2.01окг-7-ил1оцетна киселина
Сместа от диастереомерни циано-естери от получаване 24 (3.52 гр,
11.3 ммол) и калиев хидроксид (3.8 гр, 67.9 ммол) е загрята до 160°С в етиленгликол (75 мл) за 72 часа. След това време сместа е оставена да се изстуди и внимателно е добавена разредена солна киселина, докато разтворът стане кисел според pH лакмуса. Сместа е екстрахирана с етилацетат (3 х 100 мл) и комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане. Остатъкът е хроматографиран (SiO2, етилацетат:хептан 1:4) до получаване на 2.11 гр от рацемичната диастереоизомерна киселина като жълто масло.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=7.31-7.22 (5Н, m), 3.08 (1Н, d), 3.00 (1 Η, d), 2.56 (1 Η, m), 2.44 (1Η, d), 2.38 (1Н, d), 2.25 (1Η, m), 1.98 (1Н, m), 1.75 (1Η, t), 1.71-
1.30 (7Н, m), 1.10(14, m).
LRMS (ES ): m/z [M-H] 257.
ПОЛУЧАВАНЕ 26
Трет-бутил [(1 П8,6П8.78П)-7-бензилбицикло[4.2.01окт-7-ил1ацетат
Ph '•I,/' (+/-) ,CO2t-Bu
Оксалилхлорид (0.67 мл, 7.62 ммол) е прибавен капково към разбъркван разтвор на киселината от получаване 25 (1.79 гр, 6.93 ммол) в дихлорометан (25 мл) и в азот при 0°С. Внимателно е добавен диметилформамид (0.25 мл) и сместа е оставена да се затопли до стайна температура и е разбърквана още 4 часа. Разтворителят е отстранен във вакуум и остатъкът е разреден с дихлорометан (20 мл). 2-Метил-пропан-1 ол (9 мл) в дихлорометан (20 мл) е добавен внимателно към реакционната смес в аргон, последвано от диизопропилетиламин (1.8 мл, 10.4 ммол). Сместа е бъркана 18 часа и след това е добавен наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (30 мл). Сместа е екстрахирана с етилацетат (3 х 50 мл) и комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор и са изсушени (MgSO4). Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е хроматографиран (SiO2, хептан/етилацетат 98:2) до получаване г
на естер (2.42 гр).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=7.33-7.19 (5Н, m), 3.05 (1Н, d), 2.96 (1H, d), 2.53 (1H, m), 2.30-2.18 (ЗН, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (1H, t), 1.65-1.55 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.47-1.00 (6H,m).
ПОЛУЧАВАНЕ 27 [(1РЗ,6Р3.75Р)-7-(2-/преп?-бутокси-2-оксоетил)бициклоГ4.2.01окт-7-ил1 оцетна киселина
СО,Н
Естерът от получаване 26 (6.93 ммол) и натриев периодат (20.75 гр, 97.02 ммол) са бъркани заедно в етилацетат (20 мл), ацетонитрил (20 мл) и вода (30 мл) за 5 минути. Сместа е изстудена до 0°С и към реакционната смес е добавен рутениев (III) хлоридхидрат (0.03 гр, 0.14 ммол). Реакционната смес е оставена да се загрее до стайната температура и е бъркана 24 часа. Дабавен е диетилетер (100 мл) и сместа е бъркана 40 минути. Към сместа е добавена разредена солна киселина (150 мл) и след това е екстрахирано с етилацетат (3 х 100 мл). Комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на 0.64 гр киселина.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=2.84 (1 Η, d), 2.75 (1 Η, d), 2.61-2.48 (ЗН, m), 2.17 (1H, m), 1.95-1.80 (ЗН, m), 1.78-1.30 (7H, m), 1.44 (9H, s).
ПОЛУЧАВАНЕ 28
Метилов естер на [(1RS.6RS,7SR)-6-(2-mpem-6vTOKcn-2оксоетил)бицикло[4.2.01окт-7-ил!оцетна киселина
СО2Ме
CO2t-Bu 2 (+/-)
Триметилсилилдиазометан (1.2 мл 2М разтвор в хексан, 2.4 ммол) е добавен капково към разбъркван разтвор на киселината от получаване 27 (0.64 гр, 2.28 ммол) в смес от толуен (10 мл) и метанол (2.5 мл) при 0°С в азот. Сместа е оставена да се затопли до стайната температура и е бъркана 16 часа. Разтворителят е отстранен при понижено налягане и остатъкът е извлечен в етилацетат (150 мл), промит е с наситен натриев
хидрогенкарбонат (100 мл), разредена солна киселина (100 мл), солев разтвор и е изсушен (MgSO4). Разтворителят е изпарен при понижено налягане до получаване на 0.65 гр от естера като жълто масло.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.66 (ЗН, s), 2.83 (1Н, d), 2.74 (1 Η, d), 2.57 (1 Η, d), 2.49 (1 Η, d), 2.15 (1 Η, m), 1.94-1.78 (ЗН, m), 1.72-1.06 (8Н, m), 1.43 (9Н, s).
ПОЛУЧАВАНЕ 29 [(1RS.6RS.7SR)-7-(2-MeTOKCH-2-OKCoeTnn)6nun>uio[4.2.01OKT-7^]оцетна киселина
СО2Ме
СОгН (*/-)
Трифлуороцетна киселина (3 мл) е добавена капково към разбъркван разтвор на естера от получаване 28 (0.65 гр, 2.19 ммол) в дихлорометан (9 мл) приО°С. Сместа е оставена да се затопли до стайна температура и е бъркана още 16 часа. Сместа е промита с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това е екстрахирана с етилацетат (50 мл). Водният слой е подкислен до pH 4 с разредена солна киселина и след това е екстрахиран с етилацетат (2 х 50 мл). Комбинираните органични фракции са промити със солев разтвор, изсушени са (MgSO4) и разтворителят е отстранен при понижено налягане. Остатъкът е пречистен чрез хроматография (SiO2, 6:4 хептан/етилацетат) до получаване на 0.47 гр от киселината като жълто масло.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=3.67 (ЗН, s), 2.84 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.74 (1 Η, d), 2.66 (1H, d), 2.49 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.95-1.81 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.55-1.30 (5H, m), 1.07 (1H, m).
ПОЛУЧАВАНЕ 30
Етил (2Е)-(1В,5В)-бицикло[3.2.01хепт-6-илиден ацетате/етил (2Z)(1 В,5В)-бицикло[3.2.01хепт-6-илиден ацетат
Разтвор на триетилфосфиноацетат (53.4 гр; 238.3 ммол) в THF (25 мл) е добавен към суспензия от 60% дисперсия на натриев хидрид (9.53 гр;
238.3 ммол) в THF (75 мл) при поддържане на температурата между 5-15°С. Добавен е разтвор на (1В,5В)-бицикло[3.2.0]хептан-6-он (получаване 1А) (25 гр, 226.9 ммол) в THF (150 мл) при поддържане на температурата между 515°С. Реакционната смес е бъркана при околната температура за 30 минути и след това е добавена (100 мл). Фазите са разделени и органичният слой, съдържащ титулното съединение, е използван директно в следващия етап. 1H-NMB (400 MHz, CDCI3): δ=5.55 (1Н, d), 4.15 (2Η, q), 3.40 (1Н, m), 3.20 (1Η, m), 2.90 (1Н, m), 2.55 (1 Η, m), 1.8-1.5 (5Η, m), 1.30 (ЗН, t).
ПОЛУЧАВАНЕ 31
Етил (1 В,5В.65Н6-(нитрометил)бицикпоГ3.2.01хепт-6-ил1ацатет
THF-разтворът на съединението от получаване 30 (общо 40.9 гр от съединението в общ обем 225 мл) е разреден с THF (270 мл). Добавени са TBAF.3H2O (93.1 гр; 295.0 ммол) и MeNO2 (453.9 ммол) и разтворът е загряван при кипене за 4 часа. Реакционната смес е изстудена и концентрирана при понижено налягане. Добавен е толуен (330 мл) и двуфазната смес е промита с вода (165 мл), 2М водна HCI (165 мл+100 мл) и след това отново с вода (165 мл). Толуеновият слой, съдържащ продукта, е изсушен над MgSO4 и е концентриран при понижено налягане до получаване на титулното съединение като червено/кафяво масло (90% (на
два етапа)).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6=4.80 (2Н, m), 4.15 (2Н, m), 2.85 (1Н, m), 2.65 (1 Η,
m), 2.55 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.9-1.4 (7H,m), 1.25 (ЗН, t).
ПОЛУЧАВАНЕ 32 (1В,5Р,68)-[6-(нитрометил)бициклоГ3.2.01хепт-6-ил]оцетна киселина
Разтвор на нитро-естера от получаване 31 (200 гр; 828.9 ммол) в THF (1.0L) е комбиниран с 2М водна NaOH (1.04 л; 2.08 mol) и е бъркан при околна температура за 18 часа. Двуфазната смес е разредена с толуен (500 мл) и слоевете са разделени. Водният е нагласен до pH 1-3 с концентрирана водна HCI и е екстрахиран с СН2С12 (1.0 л + 600 мл). Комбинираните продукт-съдържащи СН2С12 слоеве са концентрирани при понижено налягане до добив на титулното съединение като оранжево масло, което става твърдо (163.4 гр).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=4.80 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.60 (ЗН, m), 2.20 (1 Η,
m), 1.85 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.6-1.4(4H, m).
ПОЛУЧАВАНЕ 33 (1 П8.5В8,68Н)-спиро[бицикло[3.2.01хептан-6.3'-пиролидин1-5'-он .NH
Нитроестерът от получаване 31 (13.0 гр, 53.9 ммол) и разклащан в метанол (125 мл) при 25°С над Nickel-тип катализатор-гъба в атмосфера от газ водород при 345 kPa (50 p.s.i.). След 24 часа катализаторът е отстранен чрез филтриране през Arbocel и разтворителят е изпарен при понижено налягане. След това остатъкът е хроматографиран (SiO2, етилацетат) до получаване на лактама (4.76 гр).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ=5.86 (1Н, br. s), 3.40 (2H, s), 2.79-2.70 (1H, m), 2.54-2.47 (1H, m), 2.32 (1H, d), 2.12 (1H, t), 2.03 (1H, d), 1.86-1.60 (ЗН, m), 1.57-1.38 (4H, m).
Микроанализ: Установено: С, 72.48; Н, 9.15; N, 8.43.C10H15NO изисква С, 72.69; Н, 9.15;N, 8.48%.
[а].0-28.4°(25°С)
Примери за фармацевтични състави
В следващите примери активната съставка може да бъде всяко съединение от формула I-XXV и/или негова фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно.
(i) Таблетни състави
Следните състави А и В могат да бъдат получени чрез мокро гранулиране на съставките (а) до (с) и (а) до (d) с разтвор на повидон, последвано от добавяне на магнезиев стеарат и компресиране.
Състав А
Мг/таблетка Мг/таблетка
(а) Активна съставка 250 250
(Ь) Лактоза В.Р. 210 26
(с) Натриев нишестен гликолат 20 12
(d) Повидон В.Р. 15 9
(е) Магнезиев стеарат 5 3
500 300
Състав В
Мг/таблетка Мг/таблетка
(а) Активна съставка 250 250
(Ь) Лактоза 150 150 -
(с) Avicel PH 101 60 26
(d) Натриев нишестен гликолат 20 12
(е) Повидон В.Р. 15 9
(f) Магнезиев стеарат 5 3
500 300
Мг/таблетка
100
200
359
Състав С
Активна съставка
Лактоза
Нишесте
Повидон
Магнезиев стеарат © Следните състави D и Е могат да бъдат получени чрез директно компресиране на смесените съставки. Лактозата, използвана в състав Е е от директен компресионен вид.
Състав D
Активна съставка
Магнезиев стеарат
Прежелатинирано нишесте NF15
Мг/таблетка
250
146
359
Състав Е
Активна съставка
Магнезиев стеарат
Лактоза
Avicel
Мг/таблетка
250
145
100
500
Състав F (състав с контролирано освобождаване)
Мг/таблетка (a) Активна съставка500 (b) Хидроксипропилметилцелулоза (Methocel К4М Premium)112 (c) Лактоза В.Ρ.53 (d) Повидон В.Р.С.28 (e) Магнезиев стеарат7
700
Съставът може да бъде получен чрез мокро гранулиране на съставките (а) до (с) с разтвор на повидон, последвано от добавяне на магнезиев стеарат и компресиране.
Състав G (Таблетка с ентерично покритие)
Таблетките с ентерично покритие от Състав С могат да бъдат получени чрез покриване на таблетките със съдържание 25 мг/таблетка на ентеричен полимер като целулозен ацетатен фталат, поливинилацетен © фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина и метилови естери на метакриловата киселина (Eudragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да включват 10% (тегловни от количеството на използвания полимер) от пластификатор за предотвратяване напукването на мембраната при приложение или съхраняване. Подходящи пластификатори включват диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Състав Н (Таблетка с ентерично покритие и контролирано освобождаване)
Таблетките с ентерично покритие от Състав F могат да бъдат получени чрез покриване на таблетки със съдържание 50 мг/таблетка на ентеричен полимер като целулозен ацетатен фталат, поливинилацетатен фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина и метилови естери на метакриловата киселина (Eudgragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да включват 10% (тегловни от количеството на използвания полимер) от пластификатор за предотвратяване напукването на мембраната при приложение или съхраняване. Подходящи пластификатори включват © диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(ii) Капсулни състави
Състав А
Капсулите могат да бъдат получени чрез смесване на съставките от Състав D, посочено по-горе, и напълване на твърда желатинова капсула от две части с получената смес. Състав В (по-долу) може да бъде получен по сходен начин.
Състав В
Мг/капсула
(а) Активна съставка 250
(Ь) Лактоза В.Р. 143
(с) Натриев нишестен гликолат 25
(d) Магнезиев стеарат 2 420
Състав С (a) Активна съставка (b) Macrogol 4000 ВР
Мг/капсула
250
350
600
Капсулите могат да бъдат получени чрез стопяване на Macrogol 4000 ВР, диспергиране на активната съставка в стопеното и напълване на твърда желатинова капсула с полученото.
Състав D
Мг/капсула
Активна съставка 250
Лецитин 100
Фъстъчено масло 100
450
Капсулите могат да бъдет получени чрез диспергиране на активната съставка в лецитина и фъстъченото масло и напълване на меки, еластични желатинови капсули с дисперсията.
Състав Е (Капсула с контролирано освобождаване)
(a) Активна съставка (b) Микрокристална целулоза (c) Лактоза В.Р. (d) Етилцелулоза Мг/капсула 250 125 125 13 513
Капсулата с контролирано освобождаване може да бъде получена чрез пресоване на смесените съставки (а) до (с) през екструдер, след това сферонизиране и изсушаване на пресования материал. Изсушените пелети са покрити с мембрана за контролирано освобождаване (d) и се напълват в твърди желатинови капсули от две части.
Състав F (Ентерична капсула)
Мг/капсула
(a) Активна съставка250 (b) Микрокристална целулоза125 (c) Лактоза В.Р.125 (d) Целулозен ацатат-фталат50 (e) Диетилфталат5
555
Ентеричната капсула може да бъде получена чрез пресоване на смесените съставки (а) до (с) посредством екструдер, след това сферонизиране и изсушаване на пресования материал. Изсушените пелети са покрити с мембрана за контролирано освобождаване (d), съдържаща пластификатор (е), и се напълват в твърди желатинови капсули от две части.
Състав G (Капсула с ентерично покритие и контролирано освобождаване)
Ентеричните капсули от състав Е могат да бъдат получени чрез покриване на пелетите с контролирано освобождаване с 50мг/капсула съдържание на ентеричен полимер като целулозен ацетатен фталат, поливинилацетатен фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат или анионни полимери на метакриловата киселина и метилови естери на метакриловата киселина (Eudgragit L). С изключение на Eudragit L, тези полимери трябва също да включват 10% (тегловни от количеството на използвания полимер) от пластификатор за предотвратяване напукването на мембраната при приложение или съхраняване. Подходящи пластификатори включват диетилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(iii) Състав за венозно инжектиране
Активна съставка
Стерилен, свободен от пирогени фосфатен буфер (pH 9.0)
0.200 гр мл
Активната съставка се разтваря в по-голямата част от фосфатния буфер при 35-40°С, след това се допълва до обема и се филтрира през стерилен микропорест филтър в стерилни 10 мл стъклени ампули (тип 1), които са запечатани със стерилни запушалки и пломби.
(ίν) Състав за мускулно инжектиране
Активна съставка 0.20 гр
Бензилов алкохол 1.50 гр
Гликофурол75 1.45 гр
Вода за инжекции за допълване до 3.00 мл
Активната съставка е разтворена в гликофурола. Бензиловият алкохол е добавен след това и е разтворен, като е добавена и вода до 3 мл. Сместа след това е филтрирана през стерилен микропорест филтър в стерилни 3 мл стъклени ампули (тип 1), които са запечатани със стерилни запушалки и пломби.
(у) Сиропен състав
Активна съставка
Сорбитолов разтвор
Глицерол
Натриев бензоат
Овкусител
Пречистена вода за допълване до
0.25 гр
1.50 гр
1.00 гр
0.005 гр
0.0125 мл
5.0 мл
Натриевият бензоат се разтваря в част от пречистената вода и се добава сорбитоловият разтвор. Добавя се и активната съставка и се разтваря. Полученият разтвор се смесва с глицерола и след това се получава необходимият обем с пречистената вода.
(vi) Състав за супозиторий мг/супозиторий
Активна съставка
Твърда мазнина, BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel)
250
1770
2020
Една пета от Witepsol Н15 е стопена в корито с парен кожух при 45°С максимум. Активната съставка е пресята през 200 μηι сито и е добавена към разтопената основа при смесване, използвайки Silverson, снабден с режеща глава, до постигане на гладка дисперсия. Поддържайки сместа при 45°С, към суспензията е добавен останалият Witepsol Н15, като е разбърквана до осигуряване на хомогенна смес. След това цялата суспензия е прекарана през 2501m мрежа от неръждаема стомана и при непрекъснато бъркане е оставена да се изстуди до 40°С. При температура от 38-40°С 2.02 гр кратни части от сместа са напълнени в подходящи пластмасови форми и супозиториите са оставени да се охладят до стайната температура.
(vii) Състав за песаоий мг/песарий
Активна съставка (631 т) Безводна глюкоза Картофено нишесте Магнезиев стеарат 250 380 363 7 1000
Горните съставки са смесени директно и песарият е получен чрез компресиране на получената смес.
(viii) Трансдермален състав
Активна съставка 200 мг
Алкохол USP 0.1 мл
Хидроксиетил целулоза
Активната съставка и алкохолът USP са желирани с хидроксиетилцелулоза и са пакетирани в трансдермално устройство с повърхност от 10 cm2.
Биологични данни
Съединението от примери 1 и 4 са тествани в опит за радиолигандно свързване и е установено, че имат свързваща активност от 46.8 и 600 пМ, съответно.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с всяка от формули I-XXV:
    XXII XXIII
    XXIV в които R1 и R2 независимо са избрани между водород, право- или разклоненоверижен алкил с 1-6 въглеродни атома, циклоалкил с 3-6 въглеродни атома, фенил и бензил, при условие, че с изключение на случая, когато се отнася до трициоклооктаново съединение от формула (XVII), R1 и R2 не са едновременно водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол или солват, или продрога.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 представляват метил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, или негова сол, солват или продрога, избрано от:
    ((1 П,53)-3-аминометил-1,5-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
    ((1 в,5В)-3-аминометил-1,5-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,58)-3-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина;
    ((18,5В)-3-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-3-ил)-оцетна киселина;
    ((18,28,5В)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,28,58)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
    ((18,2П,5В)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,2В,58)-2-аминометил-6,6-диметил-бицикло[3.1.0]хекс-2-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,5В,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина;
    ((18,58,68)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; ((1В,5В,6В)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина;
    ((18,58,6В)-6-аминометил-бицикло[3.2.0]хепт-6-ил)-оцетна киселина; цис-((18,2В,48,5В)-3-аминометил-2,4-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина;
    транс-((18,2В,48,5В)-3-аминометил-2,4-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)оцетна киселина;
    ((18,5В,68,7В)-3-аминометил-6,7-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
    ((18,5В,6В,78)-3-аминометил-6,7-диметил-бицикло[3.2.0]хепт-3-ил)-оцетна киселина;
    ((1В,28,58)-7-аминометил-3,3-диметил-трицикло[3.3.0.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,6В,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
    ((18,68,78)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,6В,7В)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
    ((18,68,7В)-7-аминометил-бицикло[4.2.0]окт-7-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,7В,88)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина; j ((18,78,88)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина;
    ((1 В,7В,8В)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина; и ((18,78,8В)-8-аминометил-бицикло[5.2.0]нон-8-ил)-оцетна киселина.
  4. 4. Съединение съгласно всяка от претенции 1-3 или негова сол, солват или продрога, избрани от:
    [(1 В,5В,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]хепт-6-ил]оцетна киселина; | i
    [(18,58,6В)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]хепт-6-ил]оцетна киселина; :
    [(1 RS,5RS,6RS)-6-(aMMHOMeTMn)6nuMKno[3.2.0]xenT-6-nn]oueTHa киселина;
    [(1 RS,6RS,7SR)-7-(aMHHOMeTMn)6MUHKno[4.2.0]oKT-7-nn]oueTHa киселина; и [(1RS,6RS,7RS)-7-(aMMHOMeTMn)6HUHKno[4.2.0]oKT-7-nn]oMeTHa киселина.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенции 1-4 или негова сол, солват или продрога, което е [(1В,5В,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]хепт-6-ил]оцетна киселина.
  6. 6. Фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенции 1-5 и фармацевтично приемлив вехикулум.
  7. 7. Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1-5 като лекарствено осредство.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, при който заболяването е невропатна болка.
  9. 9. Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1-5 в производството на лекарствено средство за лечение на заболяване, избрано между епилепсия, пристъпно прималяване, хипокинеза, черепни травми, невродегенеративни разстройства, депресия, тревожност, паническо разстройство, болка, синдром на раздразнените черва, нарушения на съня, остеоартрит, ревматоиден артрит, невропатологични разстройства, висцерална болка, функционални стомашно-чревни нарушения, възпалителни стомашно-чревни нарушения, болка, свързана с дисменорея, болка в таза, цистит и панкреатит.
  10. 10. Използване съгласно претенция 9, при което заболяването е невропатна болка.
  11. 11. Метод за получаване на съединение съгласно всяка от претенции 1 -5, включващ:
    (i) Третиране с киселина на съответното изоцианатно/алкилово естерно производно на карбоксилната киселина с 1-6 въглеродни атома;
    (ii) Хидролиза на съответния цикличен лактам;
    (iii) Редукция на съответното нитро-/киселинно производно, което може да бъде евентуално ненаситено; или (iv) Редукция на съответното нитро-/бензилово или дифенилметилово естерно производно, което което може да бъде евентуално ненаситено.
BG108182A 2001-04-19 2003-09-17 Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини BG108182A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0109635A GB2374595A (en) 2001-04-19 2001-04-19 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
GB0125807A GB0125807D0 (en) 2001-10-26 2001-10-26 Fused bicyclic or tricyclic amino acids
PCT/IB2002/001146 WO2002085839A1 (en) 2001-04-19 2002-04-03 Fused bicyclic or tricyclic amino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108182A true BG108182A (bg) 2004-09-30

Family

ID=26245986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108182A BG108182A (bg) 2001-04-19 2003-09-17 Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6596900B2 (bg)
EP (1) EP1379494B1 (bg)
JP (1) JP4121858B2 (bg)
KR (1) KR100618743B1 (bg)
AP (1) AP2002002521A0 (bg)
AR (1) AR035861A1 (bg)
AT (1) ATE460392T1 (bg)
BG (1) BG108182A (bg)
BR (1) BR0208922A (bg)
CA (1) CA2444053C (bg)
CZ (1) CZ20032764A3 (bg)
DE (1) DE60235619D1 (bg)
EA (1) EA006396B1 (bg)
EE (1) EE200300517A (bg)
GE (1) GEP20053545B (bg)
HR (1) HRP20030832A2 (bg)
HU (1) HUP0303808A2 (bg)
IL (1) IL157932A0 (bg)
IS (1) IS6955A (bg)
MA (1) MA27015A1 (bg)
MX (1) MXPA03009532A (bg)
MY (1) MY134865A (bg)
NO (1) NO20034642L (bg)
NZ (1) NZ528151A (bg)
OA (1) OA12504A (bg)
PA (1) PA8543501A1 (bg)
PE (1) PE20021031A1 (bg)
PL (1) PL366406A1 (bg)
SK (1) SK12822003A3 (bg)
TN (1) TNSN03094A1 (bg)
TW (1) TWI262909B (bg)
WO (1) WO2002085839A1 (bg)
YU (1) YU78803A (bg)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003167A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
ES2415876T3 (es) 1997-12-22 2013-07-29 Euro-Celtique S.A. Forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una combinación de un agonista de opiáceos y un antagonista de opiáceos
KR100623095B1 (ko) * 1998-10-22 2006-09-11 지옥표 항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
EP3241548A1 (en) 2002-04-05 2017-11-08 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
WO2003090743A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
AU2003250481A1 (en) * 2002-08-15 2004-03-03 Pfizer Inc. Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
GB0223070D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
US7687080B2 (en) * 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
WO2004053192A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
DK1575590T3 (da) 2002-12-27 2008-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og serotoningenoptagelsesinhibitorer til behandling af sindsstemningslidelser
BR0301731A (pt) * 2003-06-10 2005-06-28 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica injetável e estável de tiopental; método para estabilizar soluções aquosas de tiopental, e uso do tiopental para produzir um medicamento
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
KR101228399B1 (ko) 2004-11-04 2013-01-31 제노포트 인코포레이티드 가바펜틴 프로드러그 서방성 경구 투여 형태
CN101132772B (zh) * 2005-01-28 2012-05-09 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006097459A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20070212434A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Day Kenneth S Compositions and methods for human use containing fulvic acid
WO2007115821A2 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Novartis Ag Organic compounds
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
EP2124913A1 (en) * 2006-12-22 2009-12-02 Novartis AG 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
JP4479974B2 (ja) 2007-09-28 2010-06-09 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体
US20090191257A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Innovative Pharmaceuticals, Llc Pain relief lollipop compositions and methods
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
CN102223791A (zh) 2008-09-27 2011-10-19 塔阿克斯有限公司 用于神经病变治疗的局部用制剂
WO2010079668A1 (ja) * 2009-01-08 2010-07-15 第一三共株式会社 オレフィン化合物
WO2010084797A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 含ヘテロ原子化合物
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
TWI462893B (zh) 2009-03-26 2014-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性γ－胺基酸衍生物之製造方法
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CN103582622B (zh) 2011-06-08 2015-06-10 第一三共株式会社 经由亚胺鎓盐制备双环化合物的方法
ES2649968T3 (es) 2011-06-08 2018-01-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
ES2686929T3 (es) 2011-12-15 2018-10-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de resolución óptica para compuesto bicíclico utilizando catalizador asimétrico
EP2837689B1 (en) 2012-04-10 2017-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Optical resolution method for bicyclic compound using enzyme
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
JP2017503765A (ja) 2013-12-17 2017-02-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ
MA39147B1 (fr) 2013-12-17 2019-12-31 Esteve Labor Dr Combinaisons d'inhibiteurs de la recapture de sérotonine-norépinéphrine (snri) et de ligands des récepteurs sigma
WO2017114225A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
RU2756270C2 (ru) * 2016-07-21 2021-09-29 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Производное индола, используемое в качестве ингибитора CRTH2
CN109195945B (zh) * 2016-09-14 2022-02-25 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN115325441B (zh) * 2022-08-24 2023-11-24 浙江浙能航天氢能技术有限公司 一种氢气预冷器测试系统及其方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0074856A3 (en) 1981-09-16 1984-02-01 Glaxo Group Limited Resolution of racemic bicycloheptenones
JP3072397B2 (ja) 1992-03-13 2000-07-31 住友化学工業株式会社 光学活性ビシクロアルケノン類の製造方法
EA001214B1 (ru) * 1996-03-14 2000-12-25 Варнер-Ламберт Компани Новые мостиковые циклические аминокислоты как фармацевтически применимые вещества
WO1998054193A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Chirotech Technology Limited Chiral phosphorus-based ligands
PL199794B1 (pl) * 1997-10-27 2008-10-31 Warner Lambert Co Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
SI1047678T1 (en) 1997-12-16 2005-02-28 Warner-Lambert Company Llc 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
DE19930446C1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Daimler Chrysler Ag Diagnoseverfahren und Diagnosesystem zur Überwachung der verfügbaren Resourcen in einem Herstellungsprozeß
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
DE60133389T2 (de) 2000-06-26 2008-06-26 Warner-Lambert Company Llc Gabapentinanaloga für schlafstörungen
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
US7137981B2 (en) 2002-03-25 2006-11-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic ablation system with a distally mounted image sensor

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002521A0 (en) 2002-06-30
PL366406A1 (en) 2005-01-24
US6596900B2 (en) 2003-07-22
JP2004527544A (ja) 2004-09-09
MY134865A (en) 2007-12-31
ATE460392T1 (de) 2010-03-15
AR035861A1 (es) 2004-07-21
EE200300517A (et) 2004-04-15
HRP20030832A2 (en) 2005-08-31
MA27015A1 (fr) 2004-12-20
CA2444053A1 (en) 2002-10-31
US20030078300A1 (en) 2003-04-24
CA2444053C (en) 2008-06-17
KR100618743B1 (ko) 2006-08-31
EP1379494B1 (en) 2010-03-10
NO20034642D0 (no) 2003-10-17
KR20030092088A (ko) 2003-12-03
GEP20053545B (en) 2005-06-10
JP4121858B2 (ja) 2008-07-23
YU78803A (sh) 2006-08-17
OA12504A (en) 2006-05-29
TNSN03094A1 (fr) 2005-12-23
EA200300952A1 (ru) 2004-02-26
HUP0303808A2 (hu) 2004-03-01
BR0208922A (pt) 2004-04-20
TWI262909B (en) 2006-10-01
CZ20032764A3 (cs) 2004-04-14
PE20021031A1 (es) 2002-11-12
DE60235619D1 (de) 2010-04-22
PA8543501A1 (es) 2002-10-31
NO20034642L (no) 2003-12-09
MXPA03009532A (es) 2004-02-12
IS6955A (is) 2003-09-15
NZ528151A (en) 2005-04-29
IL157932A0 (en) 2004-03-28
EA006396B1 (ru) 2005-12-29
EP1379494A1 (en) 2004-01-14
SK12822003A3 (sk) 2004-04-06
WO2002085839A1 (en) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108182A (bg) Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
CA2480872C (en) Amino acids with affinity for the .alpha.-2-.delta.-protein
CN100354251C (zh) 稠合二环或三环氨基酸
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7112610B2 (en) Methods for using amino acids with affinity for the α2δ-protein
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
MXPA05000979A (es) Derivados de glicina sustituidos para uso como medicamentos.
AU2002247917A1 (en) Fused bicyclic or tricyclic amino acids
MXPA05001643A (es) Uso terapeutico de aminoacidos biciclicos y triciclicos condensados.
US20040092591A1 (en) Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
AU2005203759B2 (en) Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein
EP1528919A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives