JP4405372B2 - 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤 - Google Patents

延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4405372B2
JP4405372B2 JP2004337294A JP2004337294A JP4405372B2 JP 4405372 B2 JP4405372 B2 JP 4405372B2 JP 2004337294 A JP2004337294 A JP 2004337294A JP 2004337294 A JP2004337294 A JP 2004337294A JP 4405372 B2 JP4405372 B2 JP 4405372B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydromorphone
dosage formulation
hours
formulation
beads
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2004337294A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005162750A (ja
Inventor
サックラー リチャード
ゴールデンハイム ポール
カイコ ロバート
オシュラック ベンジャミン
チェイシン マーク
ペデイ フランク
Original Assignee
ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユーロ−セルティーク エス．エイ． filed Critical ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Publication of JP2005162750A publication Critical patent/JP2005162750A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4405372B2 publication Critical patent/JP4405372B2/ja
Expired - Lifetime legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、疼痛の治療の際に使用される、固体の、放出抑制型（徐放性）経口投薬製剤に関する。
全ての放出制御（徐放）製剤の意図は、速放性投薬製剤の投与後に通常得られるよりも、投与後の薬理学的作用を長い時間提供することにある。そのような長い期間の応答は、相当する短期間の活性を示す速放性の製剤には達成できない多くの治療的利点を提供する。従って、治療は患者が睡眠中であっても中断されることなく継続し、特に重要なのは、例えば、中程度から激しい痛みを伴う患者（例えば、手術後の患者、癌患者等）、又は起床する際、偏頭痛を経験している患者並びに睡眠が必須である衰弱した患者を治療する場合である。
従来の即効性薬剤の治療は、薬剤の血液中のレベルを有効な定常状態に維持するために、頻繁な間隔で注意深く投与しない限り、急速吸収により、また、化合物の全身系での排出及び代謝不活性化により、活性薬剤が血液中でピーク及び谷を生じ、それにより患者の継続治療に特別の問題を生ずる。長時間に亘って有効な活性薬製剤の更に一般的な利点は、患者の不注意による飲み忘れを避けられることにより、患者の服薬の励行が改善されることである。
オピオイド鎮痛薬の原型であると考えられる、モルヒネは、１２時間の放出制御製剤（即ち、エムエス・コンチン(MS Contin)(商標）錠剤、プルデュー・フレデリック・カンパニー(Purdue Frederick Company)から市販されている）として製剤されている。
当業界では、オピオイドの放出抑制型組成物又はその塩は、適当なマトリックス中で調製することができることは、既に公知である。例えば、両者とも本発明の譲受人に譲渡されている、米国特許第4,844,909 号（ゴルディー等（Goldie et al.)）及び第4,990,341 号には、ＵＳＰのパドル(Paddle)またはバスケット(Basket ）法により１００rpm で９００mlの水性緩衝液（ｐＨが 1.6〜7.2 の間）中で３７℃において測定した場合、投薬製剤の生体外（イン ビトロ in vitro）での溶解が、１時間後に12.5〜42.5％（重量）のヒドロモルホンが放出され、２時間後に２５〜５５％（重量）が放出され、４時間後に４５〜７５％（重量）が放出され、そして６時間後に５５〜８５％（重量）が放出され、生体外での放出速度がｐＨ：1.6 〜7.2 の間でｐＨの値から独立しており、生体内（イン ビボ； in vivo）で得られるヒドロモルホンの最高血漿レベルが投薬製剤投与後、２〜４時間の間に起こるように選択される、ヒドロモルホン組成物が開示されている。これらのヒドロモルホン製剤により少なくとも１２時間の苦痛からの開放が得られる。
業界においては、１２時間よりも更に長い有効期間を提供する薬物製剤の開発が更なる到達点とされており、その結果、例えば、薬物を患者に一日一回だけ投与すればよいものが望まれている。
現在迄の処ではそのような有用な薬剤よりも、投与回数を減らすことが可能なオピオイド鎮痛薬の便利で信頼性がある投薬製剤が明らかに必要となっていた。現在最も有用なそのような経口オピオイド鎮痛薬製剤は、４〜６時間毎に投与する必要があり、１２時間の投与のより頻度が少ない製剤は２〜３の中から選択されるだけである。１日１回の投与の製剤の明らかな利点は、より頻度が少ない投与の要求が提出された場合、数多くの医薬製剤について記載されているように、便利さと投与の励行が増大することである。
今日まで、少ない頻度での投与が可能な経口オピオイド鎮痛薬の製剤は、（ａ）１日当たりの総投与量が同一量の、従来の速放性経口製剤が投与される同一の化学量の場合と比較して、逆の薬学反応のプロファイル及び／又は何らかの影響を有しているか、（ｂ）所定の時間を超えることが要求されるより短い活性の経口オピオイド鎮痛薬製剤と比較して、鎮痛効果が長いことに何らかの相違なり意義があるのかどうかということについて合意がなされていない。数多くの適正で、よく制御された二重盲検、無作為、安全及び有効性の評価結果は、数多くのそのような研究の結果から証明されるように、オピオイドの副作用の共通するプロファイル、影響範囲及び強度及び共通する、長期的に活性な及び短期的に活性な経口オピオイドを１日当たりの等しい投与量を与えた時の鎮痛効果を比較している。
非オピオイド鎮痛薬のオピオイド薬剤との併用投与は、非オピオイド鎮痛薬による「オピオイドの節約」効果の証拠を示すが、オピオイドの必要量を減少させる、先に報告されているたった一つの方法は、患者の鎮痛制御（ＰＣＡ）が、必要とされる時に投与する（ＰＲＮ）場合と比較して、オピオイド鎮痛薬の必要性が減少する状況においてなされており、共に非経口経路を経由している。それらの後者の状況においては、いずれの投与方法も固定された間隔ではなく、むしろ、ＰＲＮは、患者がＰＣＡを利用して薬剤投与の第１次制御者となり、そして患者と、必要とされるタイミングを制御する他者が通常の仕様でのＰＲＮ投与をすることである。
本発明の目的は、疼痛管理の有効性及び品質を実質的に改良するための方法及びオピオイド鎮痛製剤を提供することである。
本発明の他の目的は、疼痛管理の有効性及び品質を実質的に改良するための治療方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は、従来公知の放出制御オピオイド製剤と比較して、効果の期間が実質的に増大し延長された放出制御オピオイド製剤を提供することである。
上記した目的及びその他は本発明により達成され、その固体放出抑制経口投与製剤は、該投薬製剤が、鎮痛に有効な量のオピオイド鎮痛薬又はその塩から成り、放出抑制被覆又は放出抑制マトリックスで被覆されており、生体外(in vitro)での投薬製剤の溶解速度が、ＵＳＰのパドル法で３７℃において９００mlの水性緩衝液（ｐＨが1.6 〜7.2 の間）により１００rpm で測定した場合、１時間後に約12.5％〜約42.5％（重量）のオピオイドを放出し、２時間後に約２５％〜約６５％（重量）のオピオイドを放出し、４時間後に約４５％〜約８５％（重量）のオピオイドを放出し、８時間後に６０％（重量）より多いオピオイドを放出し、この生体外放出速度は実質的にｐＨからは独立しており、生体内(in vivo) で得られる該オピオイドの最高血漿レベルが投薬製剤投与後、約２〜約８時間の間に起こるように選択されることを特徴とする製剤である。本発明の経口投与製剤は、約２４時間の苦痛からの解放を提供し、それ故、一日に一回の割合で投与すればよい。
上記したように、投与製剤は好ましくはオピオイド鎮痛薬を含む。好ましいオピオイドには、ヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、それらの塩、及びそれらの混合物、ミュー・アゴニスト（muagonist)／アンタゴニスト（antagonist) の混合物、ミュー・アゴニスト／アンタゴニストの結合物等のミュー・アゴニストオピオイド鎮痛薬が含まれる。
ＵＳＰのパドル又はバスケット法とは、例えばＵ．Ｓ．ファーマコペイア(U.S.Pharmacopeia) XXII (1990)に記載されているパドル及びバスケット法である。
本願明細書において、「実質的にｐＨからは独立」とは、ある時点において、例えば、ｐＨ＝1.6 において放出されたオピオイドの量と、他のｐＨ、例えば、ｐＨ＝7.2 （ＵＳＰのパドル又はバスケット法を用いて１００rpm で９００mlの水性緩衝液中で、生体外で測定した場合）で放出された量の相違が、１０％（重量）以下であることを意味する。放出された量は、全ての場合、少なくとも３回の実験の平均値である。
本発明は、又、本発明の経口投与製剤を投与することから成る、ヒトの患者の苦痛を緩和し治療する方法に関する。
本発明の放出制御型経口固体投与製剤は、これらの製剤はオピオイドの倹約になるという驚くべき結果を与える。第一に、本発明の放出制御経口固体投与製剤は、従来の速放性生成物と比較して、鎮痛効果を変化させることなく、実質的に低い一日の投与量で投与することができる。第二に、同等の一日の投与量で、従来の速放性生成物と比較して、より大きい効果が本発明の放出制御経口固体投与製剤を使用することにより得られる。
本発明は、例えば、約２４時間という時間的に延長された治療効果を有するオピオイド鎮痛薬の放出制御投与製剤が、投与後、約２〜約８時間の間に最大血漿レベル（即ち、Ｔmax ）を与え、そして好ましくは、投与後、約４〜約６時間に最大血漿レベルを与え、それにより投与後、１２時間を充分に超える、そして好ましくは約２４時間の疼痛からの開放を与えるという、驚くべき発見に、部分的には基づいている。
更に又、本発明の投与製剤の場合には、治療水準は一般に、オピオイドを高血液濃度にした場合にしばしば伴って起こる吐き気、嘔吐、又は眠気等の同時に起こる副作用の強度及び／又は程度を非常に増大させることなく、実質的に達成される。本発明の投与製剤を使用することにより、薬物中毒の危険を減少することを示唆する証拠がある。
オピオイド鎮痛薬を、例えば、ｐＨ：1.6 〜7.2 の間のｐＨに対して関係することなく独立した速度で放出するという本発明組成物の更なる利点は、経口投与により「投与量の制動（ダンピング）」を避けられるということである。
先ず第一に、経口オピオイド鎮痛薬は、製剤されて一日一回の投与で鎮痛作用の増大された期間を与える。驚くべきことに、それらの製剤は、従来の速放性薬剤と同等の一日当たりの投与量で、逆の薬物反応による苦しみが殆ど起こることがなく、従来の経口医薬よりも少ない一日当たり投与量で、苦痛の制御を維持しながら投与できる。従って、本発明の２４時間投与製剤は、「オピオイドの倹約」ができる。
本発明の経口投与製剤は、例えば、カプセル中に顆粒、球体又は丸薬として、又は他の適当な固体製剤として存在しうる。特に好ましい態様において、経口投与製剤は、カプセル中に含まれる有効数の球状物から成る。
一つの好ましい態様において、本発明の放出制御型オピオイド経口投薬製剤は、治療的に活性な成分として、ヒドロモルホンを含有し、そして好ましくは、約４〜約６４mgの塩酸ヒドロモルホンを含有する。一方、投与製剤は、当モル量の他のヒドロモルホン塩又はヒドロモルホン塩基を含有していてもよい。オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン以外のものである場合の、他の好ましい実施態様において、投与製剤は、実質的に同等の治療効果を与える適当量を含有する。
例えば、オピオイド鎮痛薬がモルヒネから成る場合、本発明の放出抑制経口投与製剤は、約１５mg〜約８００mgのモルヒネを重量で含有する。
一方、オピオイド鎮痛薬がオキシコドンから成る場合、本発明の放出抑制経口投与製剤は、約１０mg〜約４００mgのオキシコドンを含有する。
ミュー・アゴニスト(mu-agonist) オピオイド鎮痛薬の投与量−応答の研究及び相対鎮痛分析の検討は、それらの投与量−応答関係の平衡関係からの重大な偏差を示してはいない。これは、患者の、あるミュー・アゴニストの鎮痛薬から他のものへ変える場合、前者の投薬量を考慮することなく、通常利用されている、相対的鎮痛強度因子及び投与比率を確立するために提供される、注目されている原理になっているということが、しっかりと確立されている。
本発明の好ましい実施態様において、放出制御投与製剤は、放出制御被覆を塗布した活性成分を含有する球剤から成る。球剤という語は、薬学分野においてよく知られており、例えば、0.1mm 〜2.5mm の間の、特に0.5mm 〜２mmの間の直径を有する球状粒剤を意味する。
球剤は、好ましくは、水性媒体中でオピオイド（又はその塩）の放出を制御された速度で許容する物質のフイルムで被覆されている。このフイルム被覆物は、他の記載されている性質と共に、上記に概略記載した生体外（イン ビトロ）での放出速度（１時間後の放出が12.5％〜42.5％（重量）である等）を達成するように選択される。本発明の被覆製剤は、平滑で精密な、強靱で連続したフイルムを製造することが可能で、毒性がなく、不活性でそして粘着性がない、顔料及び他の塗装添加剤を持ちこたえることが可能なものである。
一つの好ましい実施態様において、本発明は、エチルセルローズ等のアルキルセルローズ、アクリル酸ポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油又は水素化植物性油等の疎水性ワックス様生成物及びこれらの混合物から選択された疎水性(hydrophobic) 物質で被覆されたオピオイドから成る基質の固体放出制御型の投与製剤に関する。
更に好ましい実施態様において、被覆物は疎水性ポリマーの水性分散液から誘導される。オピオイド（例えば、錠剤のコア又は不活性な薬学的ビーズ又は球剤）を含有する被覆基質は、次いで、基質が安定な溶解を与える最終点に到達するまで保存する。保存の終点は、保存直後の投与製剤の溶解図（曲線）と、促進された貯蔵条件、例えば、４０℃の温度及び７５％の相対湿度で少なくとも１か月、に曝した投与製剤の溶解図（曲線）とを比較することにより決定される。これらの製剤は、ここに参照として導入される本譲受人の係属中の米国特許出願第07／814,111 号及び第07／826,084 号に詳細に記載されている。
本発明において被覆物として使用される疎水性ポリマーの水性分散液は、所望の放出制御された治療用活性剤を得るために、錠剤、球体（又はビーズ）、微小球、種子、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、及び他の多様な微粒子と結びついて使用される。本発明により調製した顆粒、球剤、又はペレット等は、カプセル中に、或いは他の適当な投与製剤として存在しうる。
放出制御製剤を得るために、治療用活性剤から成る基質は充分な量の水性分散液、例えば、エチルセルローズ又はアクリル酸ポリマーで被覆して、約２〜約２５％の付着重量レベルを得る。ここで被覆量は、治療用活性剤の物理的性質及び所望の放出速度、水性分散液中への可塑剤の添加及びその導入方法等に応じて、少なくなったり多くなったりしてもよい。
エチルセルローズは、本発明の基質の被覆のために使用される好ましい疎水性ポリマーの一種であるが、当業者は、他のアルキルセルローズ性ポリマーを含む他のセルローズ性ポリマーの方を評価するかもしれないし、本発明の疎水性ポリマー被覆剤に含まれるエチルセルローズの一部又は全部が置換されていてもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、放出制御型被覆剤から成る疎水性ポリマーは薬学的に許容可能なアクリル酸ポリマーであり、これに限定されないが、アクリル酸及びメタクリル酸の共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル共重合体、メタクリル酸シアノエチル共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（無水メタクリル酸）及びメタクリル酸グリシジル共重合体等が挙げられる。
ある好ましい実施態様において、アクリル系ポリマーは一若しくはそれ以上のアンモニオ（ammonio ）メタクリル酸エステル共重合体から成る。アンモニオメタクリル酸エステル共重合体は当業界において公知であり、ＮＦ XVII に記載されており、第４級アンモニウム基を少量含有するアクリル酸及びメタクリル酸エステルを充分に重合した共重合体である。
所望の溶解図（曲線）を得るために、異なるモル比の第４級アンモニウム基のような物理的性質を異ならしめる、２種若しくはそれ以上のアンモニオメタクリル酸エステル共重合体を、中性の（メタ meth ）アクリル酸エステルに導入することが必要とされてもよい。
被覆が疎水性ポリマーの水性分散液から成る被覆である場合の本発明の実施態様は、疎水性ポリマーの水性分散液に有効量の可塑剤を添加するとフイルムの物理的性質が更に改良される。例えば、エチルセルローズは相対的に高いガラス転移温度を有しており、通常の塗装条件のもとでは可撓性の柔軟なフイルムを形成しないので、エチルセルローズをその塗装材料としての使用前に可塑化する必要がある。一般に、塗装溶液中に添加される可塑剤の量は、フイルム形成剤の濃度に基づくが、例えば、最も一般的には、フイルム形成剤の約１〜約５０重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度は、特別の被覆溶液及び適用方法の注意深い実験に基づいてのみ、適正に決定することができる。
エチルセルローズに対する適当な可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、及びトリアセチン等の水溶性可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルローズの水性分散液に対する特に好ましい可塑剤である。
本発明のアクリル系重合体の適当な可塑剤の例としては、限定されないが、例えばクエン酸トリエチルＮＦ XVI，クエン酸トリブチル等のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、及び１，２−プロピレングリコールが挙げられる。例えば、オイドラギット(Eudragit,登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリル系フイルムから形成されるフイルムの可撓性を強化するにの適当なことが証明されている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、及びトリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルローズの水性分散液に対する特に好ましい可塑剤である。
少量のタルクを添加することにより、処理中に水性分散液が固着する傾向を減少させ、それ自体、つや出し剤として機能する。
エチルセルローズの水性分散液の市販品の一つがアクアコート(Aquacoat 、登録商標、エフ・エム・シー・コーポレーション、フィラデルフィア、ペンシルヴァニア、米国）である。アクアコートは、エチルセルローズを水−不混和性有機溶媒に溶解し、次いでこれを、界面活性剤及び安定剤の存在下に水に乳化して製造される。均一化してサブミクロンの液滴を生成した後、有機溶媒を減圧下で留去して擬似ラテックスを形成する。可塑剤は製造工程中に擬似ラテックス中には導入しない。従って、これを塗布液として使用するに先立って、アクアコートを使用前に適当な可塑剤と充分に混合することが必要である。
エチルセルローズの他の水性分散液として、シュアリース(Surelease、登録商標、カラーコン・インコーポレーテッド、ウエストポイント、ペンシルヴァニア、米国）が市販品として有用である。この製品は、製造工程中に分散液に可塑剤を導入して製造される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）、及び安定剤（オレイン酸）の熱溶融物が均一な混合物として調製され、次いで、アルカリ溶液で希釈されて、直接基質に適用し得る水性分散液として得られる。
一つの好ましい実施態様において、アクリル系塗布液は水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラッカーであり、それは、例えば、ローム・ファーマ(Rohm Pharma) からオイドラギット(Eudragit)の商品名で市販されている。更に好ましい実施態様において、アクリル系塗布液は、ローム・ファーマからオイドラギット(Eudragit 、商品名）ＲＬ３０Ｄ及びオイドラギットＲＳ３０Ｄ（同）の商品名でそれぞれ市販されている、二種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物から成る。オイドラギットＲＬ３０Ｄ及びオイドラギットＲＳ３０Ｄは、少量の４級アンモニウム基を含むアクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比がオイドラギットＲＬ３０Ｄの場合は１：２０であり、オイドラギットＲＳ３０Ｄの場合は１：４０である。平均分子量は約150,000 である。ＲＬ（高透過性）及びＲＳ（低透過性）のコード表示はそれらの試薬の透過性能を示す。オイドラギットＲＬ／ＲＳ混合物は、水及び消化液に不溶である。しかしながら、同じものから製造した塗布液は、水性溶液及び消化液の中で膨潤し、透過し得るものである。
本発明のオイドラギットＲＬ／ＲＳ分散液は、所望の溶解図（曲線）を有する放出抑制型製剤を究極的に得るために、如何なる所望の比率でも混合することができる。所望の放出制御型製剤は、例えば、オイドラギットＲＬ１００％、オイドラギットＲＬ５０％及びオイドラギットＲＳ５０％、及びオイドラギットＲＬ１０％及びオイドラギットＲＳ９０％から誘導される遅延塗布液から得られる。もちろん、当業者は、例えば、オイドラギットＬ（商品名）等の他のアクリルポリマーも使用できるということを認識しているであろう。
異なるアクリル樹脂ラッカーの相対量を変えることにより、溶解図（曲線）を修正することに加えて、究極の生成物の溶解図（曲線）を、例えば、遅延塗布剤の厚さを増加したり減らしたりして修正してもよい。
疎水性ポリマーの水性分散液を、ヌ‐パレイル(Nu-pareil) １８／２０ビーズのような不活性薬学用ビーズの塗布に使用した場合、得られる複数の安定化固体放出制御ビーズは、その後、摂取され、胃液に接触した場合、有効量の放出制御薬剤を与えるのに充分な量をゼラチンカプセルに入れる。
本発明の安定化された放出制御型製剤は、例えば、摂取され、胃液に曝され、次いで、腸液に曝された場合、治療的に活性な成分をゆっくりと放出する。本発明の製剤の放出制御図（曲線）は、例えば、疎水性ポリマーの水性分散液で塗布する量を変更することにより、可塑剤を疎水性ポリマーの水性分散液に添加する方法を変更することにより、疎水性ポリマーに対する可塑剤の添加量を変更することにより、付加的成分又は賦形剤を添加することにより、製造方法を変更することによる等の方法で変更することができる。
治療的に活性な成分で被覆された球剤又はビーズは、例えば、治療的に活性な成分を水に溶解し、例えば、ウルスター(Wurster) インサートを用いてヌ‐パレイル１８／２０ビーズのような基質状に溶液を塗布することにより調製できる。所望により、ビーズの被覆に先立って、ヒドロモルホンのビーズへの結合を助けるために、及び／又は溶液を着色するため等を目的として付加的成分を添加してもよい。例えば、着色剤を含む又は含まない、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）等を含有する生成物を、溶液に添加してもよく、そして、溶液はビーズにそれを適用する前に（例えば、約１時間の間）混合される。この実施例のビーズにおいて、得られた被覆基質は、次いで、所望により治療活性成分を疎水性放出制御被覆から分離するために、防護剤でその上を被覆してもよい。適当な防護剤の例としては、ヒドロキシメチルセルローズから成るものが挙げられる。しかしながら、公知のいかなる膜形成剤をも使用することができる。防護剤は最終生成物の溶解速度に影響しないものが好ましい。
ヒドロモルホンのＨＰＭＣで（所望により）防護したビーズは、次いで、疎水性ポリマーの水性分散液で被覆される。疎水性ポリマーの水性分散液は、好ましくは、更に、例えば、有効量のクエン酸トリエチル等の可塑剤を含有する。アクアコート(Aquacoat 、商品名）又はシュアリース(Surelease、商品名）等の、エチルセルローズを予め配合した水性分散液を使用してもよい。シュアリースを使用した場合には、可塑剤を別途添加する必要はない。或いは、オイドラギット(Eudragit 、商品名）のようなアクリル系ポリマーを予め配合した水性分散液を使用することも可能である。
本発明の塗布溶液は、膜形成剤、可塑剤及び溶媒系（即ち、水）に加えて、優雅さ及び生成物の区別のために、着色剤を含むことが好ましい。一方、治療活性成分の溶液を着色してもよく、或いは疎水性ポリマーの水性分散液に加えて着色してもよい。例えば、アルコール又はプロピレングリコールをベースとした着色分散液、磨砕したアルミニウムレーキ及び酸化チタン等の不透明剤を使用し、水溶性ポリマー溶液に剪断して着色し、次いで低剪断で可塑化アクアコートに添加することにより、アクアコートを着色してもよい。或いは、着色できる如何なる適当な方法をも本発明の製剤に使用することができる。アクリル系ポリマーの水性分散液を使用した場合の製剤を着色する適当な成分としては、二酸化チタン及び酸化鉄顔料等の着色顔料が挙げられる。顔料を導入すると、しかしながら、被覆物の遅延効果を増大する。
疎水性ポリマーの可塑化水性分散液は、治療活性剤から成る基質上に、当業界において知られている適当なスプレー装置を用いて塗布される。好ましい方法として、ウルスター(Wurster) 流動床システムが使用され、それは、下方から注入される空気の噴流が、アクリル系ポリマー塗布液を噴霧しながら、コアーとする物質を流動化させ、乾燥効果をもたらす。例えば、胃液等の水性溶液に該被覆基質を接触させた場合に、該治療活性剤の予め定められた放出制御が得られるように、治療活性剤の物理的性質、可塑剤の導入方法等を考慮して、好ましくは、疎水性ポリマーの水性分散液の充分な量が使用される。疎水性ポリマーで塗布した後に、オパドライ(Opadry 、商品名）のような膜形成剤の上塗り剤がビーズに任意に適用される。この上塗りは、たとえ少しでも、ビーズの凝集を実質的に減少させるために塗布される。
次に、被覆したビーズは、治療活性剤の安定化された放出速度を得るために、硬化される。
今日まで、疎水性ポリマーの水性分散液を使用した安定な放出制御型薬学製剤を調製する試みは、安定性の問題のために不成功であった。特に、数時間またはそれ以上活性な薬剤の所望の放出図（曲線）を得るために、水性高分子分散液を用いてそれら薬学製剤を塗布した場合、業界においては、溶解放出曲線は熟成により変化することが知られている。
この問題は、本発明の、エチルセルローズの水性分散液を放出制御被覆剤として使用した場合、硬化工程を、被覆した基質を塗布溶液（即ち、エチルセルローズ）のガラス転移温度よりも高い温度で、そして約６０％〜約１００％の相対湿度で、硬化の終点に到達するまで処理する実施態様により克服される。
本発明の好ましい実施態様において、エチルセルローズの水性分散液から誘導される安定化生成物は、塗布した基質を必要とされる一定時間、オーブンにおいて昇温された温度／湿度レベルで硬化することにより得られ、特別の製剤についての温度、湿度及び時間についての最適の値は実験により決定される。本発明のある実施態様において、エチルセルローズの水性分散液で被覆した安定化生成物は、約６０℃の温度で、約６０％〜約１００％の相対湿度で約４８〜約７２時間の期間、オーブンでの硬化を行うことにより得ることができる。これは、以下に記載した実施例の、ヒドロモルホンビーズの場合である。しかしながら、必要とされる硬化条件は幾分変更してもよく、そして実際、特定の製剤に応じて、安定化された生成物を得るためには、上記した温度、湿度及び時間の範囲よりも広いであろうことを当業者は認識しているであろう。
伝統的には、オイドラギット被覆製剤についての上記硬化は、流動床により塗布後、４５℃で２時間の条件で行われる。そのような標準硬化はロームファーマ（Rohm pharma ）により推奨される。何故なら、それは固体の２０％の水準でクエン酸トリエチルで可塑化されたオイドラギットＲＳ３０Ｄのガラス転移温度（Ｔｇ）よりも高いからである。このことは、硬化が、本発明の実施例に記載されて証明されているように、貯蔵による製剤の溶解図（曲線）を安定化させていないことを勧告している。
この問題は、疎水性ポリマーの水性分散液が、オイドラギット等のアクリル系ポリマーの水性分散液から成る疎水性ポリマーであり、安定化された生成物が、塗布製剤のＴｇよりも高い温度でオーブンでの硬化を行い、高い温度及び／又は湿度の貯蔵条件に曝された際に、実質的に影響されない溶解図を与える被覆製剤の終点に到達するまで、硬化を続けることにより得られる、本発明の実施態様において達成される。一般に、硬化時間は、例えば、約２４時間又はそれ以上であり、そして、硬化温度は、例えば、約４５℃である。安定化された最終生成物を得るために、被覆基質を硬化工程の間、雰囲気条件を超える湿度レベルで処理することは必要ではないということが更に発見された。
アクリル被覆物に関する本発明の好ましい実施態様において、安定化された生成物は、被覆された基質を、可塑化されたアクリル系ポリマーのＴｇを超える温度で、所定時間、オーブン硬化することにより得られるが、特別の製剤についての最適の温度及び時間の値は実験的に決定される。本発明のある実施態様において、安定化された生成物は、オーブン硬化を約４５℃の温度で約２４〜約４８時間の期間行うことにより得ることができる。本発明の放出制御被覆物で被覆されたある生成物は、２４時間よりも長い、例えば、約２４〜約４８時間、或いは６０時間又はそれ以上の、硬化時間を必要とする場合もあることが予期される。
本発明の放出制御型製剤からの治療活性剤の放出は、−若しくはそれ以上の放出調節剤を添加することにより、又は被覆において−若しくはそれ以上の通路を設けることにより、更に影響を受け所望の速度に調製することができる。疎水性ポリマーの水溶性材料に対する比率は、他の因子の中で、要求される放出速度及び選択された材料の溶解特性により決定される。
孔形成剤として機能する放出調節剤は有機又は無機でもよく、使用環境において、溶解され、抽出され、被覆からロ過される材料が含まれる。孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ等の一若しくはそれ以上の親水性ポリマーから成っていてもよい。
本発明の放出制御被覆には、また、澱粉及びゴム等の浸食促進剤を含むことが可能である。
本発明の放出制御被覆には、ポリマー鎖においてカーボネート基が繰り返し存在する、カルボン酸の直鎖ポリエステルから成るポリカーボネート等のような、使用環境下において微小孔薄膜を形成するのに有用な材料をも含むことが可能である。
放出調節剤は、半透過性ポリマーから成っていてもよい。
ある好ましい実施態様において、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、乳糖、金属ステアリン酸塩、及びそれらいずれかの混合物から選択される。
本発明の放出調節剤は、少なくとも一つの通路、オリフィス等から成る放出手段を備えていてもよい。通路は米国特許第3,845,770 号、同第3,916,889 号、同第4,063,064 号、及び同第4,088,864 号（これら全ては参照としてここに導入される）に開示されている方法により形成することができる。通路は、丸、三角、四角、楕円、不規則等の如何なる形状を有していてもよい。
他の実施態様において、本発明は、要求される狭い範囲のオピオイドの生体外での溶解速度を与え、オピオイドをｐＨ値とは関係せずに独立して放出する、放出制御マトリックスを（放出制御被覆に加えて、又はその代わりに）利用してもよい。放出制御マトリックスに含まれる適当な材料には、（ａ）ゴム、セルローズエーテル、アクリル系樹脂及び蛋白質誘導物質等の、親水性ポリマー。それらのポリマーの中で、セルローズエーテル、特にヒドロキシアルキルセルローズ及びカルボキシアルキルセルローズが好ましい。経口投薬製剤は、１％〜８０％（重量）の少なくとも１種の親水性又は疎水性ポリマーを含有していてもよい。（ｂ）脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸のグリセリルエーテル、無機及び植物油およびワックス等の、消化しやすい、長鎖（Ｃ8 〜Ｃ50，特にＣ12〜Ｃ40）状の置換若しくは非置換炭化水素。２５゜〜９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ましい。それらの長鎖炭化水素材料の中で、脂肪酸（脂肪族）アルコールが好ましい。経口投薬製剤は、６０％（重量）までの少なくとも１種の消化しやすい長鎖炭化水素を含有していてもよい。（ｃ）ポリアルキレングリコール。経口投薬製剤は、６０％（重量）までの少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含有していてもよい。
一つの特に適当なマトリックスは、少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルローズ、少なくとも１種のＣ12〜Ｃ36、好ましくはＣ14〜Ｃ22の脂肪族アルコール及び、所望により、少なくとも１種のポリアルキレングリコールから成る。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルローズは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、及び特にヒドロキシエチルセルローズ等のヒドロキシ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルセルローズから成る。本発明の経口投薬製剤における少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルローズの量は、とりわけ、要求されるオピオイドの放出の正確な速度により決定される。少なくとも１種の脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコールであってもよい。しかしながら、本発明の経口投薬製剤の特に好ましい実施態様においては、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチルアルコール又はセトステアリルアルコールである。本発明の経口投薬製剤における少なくとも１種の脂肪族アルコールの量は、上記したように、要求されるオピオイドの放出の正確な速度により決定される。それは、経口投薬製剤中に少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存在するか不存在であるかにも依存する。少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存在しない場合には、経口投薬製剤は、好ましくは２０％〜５０％（重量）の少なくとも１種の脂肪族アルコールを含有する。経口投薬製剤中に少なくとも１種のポリアルキレングリコールが存在する場合には、少なくとも１種の脂肪族アルコールと少なくとも１種のポリアルキレングルコールの総量が、投与製剤総量に対し、２０％〜５０％（重量）であることが好ましい。
一つの実施態様において、例えば、少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルローズ又はアクリル系樹脂と少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は、かなりの度合いにおいて、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルローズの少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比が、１：２〜１：４であることが好ましく、１：３〜１：４の範囲の比が特に好ましい。
少なくとも１種のポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコール又は、好ましくは、ポリエチレングリコールである。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの数平均分子量は、1,000 〜15,000であることが好ましく、特には、 1,500〜12,000である。
他の適当な放出制御マトリックスは、アルキルセルローズ（特にエチルセルローズ）、Ｃ12〜Ｃ36の脂肪族アルコール及び、所望によりポリアルキレングリコールから成るものである。
上記の成分に加えて、放出制御マトリックスは、適当な量の他の物質、例えば、薬学の分野で一般的である、希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤及び滑剤等を含有していてもよい。
本発明による固体の放出制御された経口投与製剤の調製を容易にするために、本発明の更なる側面において、本発明の固体放出制御型経口投与製剤の調製のための製法は、放出制御マトリックスにオピオイド又はその塩を導入することから成る。マトリックスへの導入は、（ａ）少なくとも１種の水溶性ヒドロキシセルローズ及びオピオイド又はオピオイド塩から成る粒状物を形成し、（ｂ）粒状物を含むヒドロキシアルキルセルローズを、少なくとも１種のＣ12〜Ｃ36の脂肪族アルコールと混合し、そして（ｃ）所望により、粒状物を圧縮し成形することにより行うことができる。好ましくは、粒状物は、ヒドロキシアルキルセルローズ／オピオイドを水で湿式粒状化することにより形成される。この工程の特に好ましい実施態様において、湿式粒状化工程において添加する水の量は、オピオイドの乾燥重量に対し、好ましくは1.5 〜５倍であり、特に好ましくは1.75〜3.5 倍である。
更に他の代わりの実施態様において、球状化剤は、活性成分と共に、球状化して球剤を形成する。微結晶質セルローズが好ましい。適当な微結晶質セルローズには、例えば、アビセル(Avicel)ＰＨ１０１（商品名、エフ・エム・シー・コーポレーション製）として市販されている材料がある。そのような実施態様において、活性成分及び球状化剤に加えて、球剤は結合剤を含有していてもよい。低粘度で水溶性のポリマーのような適当な結合剤は、薬学の技術の当業者に公知であろう。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルローズのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルローズが好ましい。更に（又は、一方）、球剤は水不溶性のポリマー、特にメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体等のアクリル系ポリマー、アクリル系コポリマー、又はエチルセルローズが含まれる。そのような実施態様において、放出制御被覆には、通常、（ａ）ワックス単独又は脂肪酸アルコールとの混合物、又は（ｂ）シェラック又はゼイン等の水不溶性材料が含まれる。
以下の実施例は、本発明の様々な側面を記載する。それらは、いかなる様式においても、本発明の請求の範囲を限定するものではない。
実施例１
放出制御ヒドロモルホン
ＨＣl ８mg製剤−アクリル系ポリマー被覆
１．薬剤配合。水にヒドロモルホン塩酸塩を溶解し、オパドライ(Opadry)Ｙ−５−１４４２、ライトピンク（カラーコン製市販製品、ウエストポイント、ＰＡ、それはヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、二酸化チタン、ポリエチレングリコール及びＤ＆ＣレッドＮｏ．３０アルミニウムレーキを含有）を添加し、そして約１時間攪拌することにより２０％ｗ／ｗの懸濁液を得ることにより、ヒドロモルホンビーズを調製した。この懸濁液を次いでヌー−パレイル(Nu-pareil) １８／２０ビーズにウルスター(Wurster) インサートを用いて噴霧した。
２．第１の上塗り。配合したヒドロモルホンビーズに次いで５％ｗ／ｗ付着量のオパドライ(Opadry)・ライト・ピンクをウルスターインサートを用いて上塗りした。この上塗りは保護皮膜とした。
３．遅延剤塗布。第１の上塗りをした後、ヒドロモルホンビーズを、次いで、オイドラギットＲＳ３０Ｄ及びオイドラギットＲＬ３０Ｄを、ＲＳとＲＬの比が９０：１０の遅延剤塗布混合物として５重量％の付着量となるように塗布した。オイドラギット懸濁液にはクエン酸トリエチル（可塑剤）及びタルク（粘着防止剤）を添加した。塗布用懸濁液の塗布にはウルスターインサートを使用した。
４．第２の上塗り。遅延剤の塗布が完了した後、ヒドロモルホンビーズは、オパドライ・ライト・ピンクで５％重量の付着量となるようにウルスターインサートを用いて上塗りした。この上塗りもまた保護皮膜とした。
５．硬化。最終上塗りの完了後、ヒドロモルホンビーズを４５℃のオーブン中で２日間硬化させた。硬化ビーズは次いでゼラチンカプセル中に、８mgのヒドロモルホン強度で充填した。実施例１のビーズのすべての組成を以下の表１に示す。
Figure 0004405372
溶解度試験を実施例１のオイドラギットを被覆したヒドロモルホンビーズについて、作製時及び２８日後に行った。結果を下記表２に示す。
Figure 0004405372
上記表２に記載したオイドラギットを被覆したヒドロモルホンビーズの安定性の試験は、初期の溶解度が、試料を３７℃／８０％相対湿度（ＲＨ）の条件下に置いた後の溶解度と同等であることを示している。
実施例２〜４
放出制御ヒドロモルホン
ＨＣl ８mg製剤−エチルセルローズ被覆
実施例２〜４を以下のように調製した。
１．薬剤配合。水にヒドロモルホン塩酸塩を溶解し、オパドライ(Opadry)Ｙ−５−１４４２、ライトピンク（カラーコン製市販製品、ウエストポイント、ＰＡ、それはヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、二酸化チタン、ポリエチレングリコール及びＤ＆ＣレッドＮｏ．３０アルミニウムレーキを含有）を添加し、そして約１時間攪拌することにより２０％ｗ／ｗの懸濁液を得ることにより、ヒドロモルホンビーズを調製した。この懸濁液を次いでヌ‐パレイル(Nu-pareil) １８／２０メッシュのビーズにウルスターインサートを用いて噴霧した。
２．第１の上塗り。配合したヒドロモルホンビーズに次いで５％ｗ／ｗ付着量のオパドライ(Opadry)・ライト・ピンクをウルスターインサートを用いて上塗りした。この上塗りは保護被覆とし、速放性ヒドロモルホンビーズとした。以下の表３参照。
Figure 0004405372
３．遅延剤塗布。第１の上塗りをした後、ヒドロモルホンビーズを、次いで、アクアコートＥＣＤ３０及びクエン酸トリエチル（可塑剤）を（アクアコートの乾燥重量に対し）５％、１０％及び１５％（実施例４）の付着重量で、遅延剤皮膜として塗布した。この塗布用懸濁液の塗布にはウルスターインサートを使用した。
４．硬化。遅延剤塗布の完了後、ビーズを、約８５％の相対湿度レベルを保つように、水を入れたトレイを入れた６０℃のオーブン中に入れた。３種類全てのバッチを７２時間硬化させた。
５．第２の上塗り。硬化したビーズを湿気のあるオーブンから出し、次いで、流動床乾燥器で約１時間乾燥した。乾燥した硬化ビーズは次いで、ウルスターインサートを用いてオパドライ・ライトピンクを５％ｗ／ｗ付着量となるよう上塗りした。この上塗りを保護被覆とした。５％、１０％、及び１５％のアクアコート被覆を有するビーズの最終配合は、以下の表４、表５及び表６にそれぞれ記載した。
Figure 0004405372
Figure 0004405372
Figure 0004405372
７．封止。ヒドロモルホンビーズを、次いで、硬質ゼラチンカプセルの中に、以下の組み合わせを用いて、カプセル当たりのヒドロモルホン塩酸塩の量が８mgとなるように充填した。
実施例２：全てのビーズが５％のアクアコート被覆のものである。
実施例３：７５％のビーズが１０％のアクアコート被覆であり、２５％が速放性ビーズである。
実施例４：７５％のビーズが１５％のアクアコート被覆であり、２５％が速放性ビーズである。
溶解度試験を実施例２〜４のアクアコートを被覆したヒドロモルホンビーズについて、共に作製時及び２８日後に行った。結果を下記表７〜表９に示す。
Figure 0004405372
Figure 0004405372
Figure 0004405372
実施例２〜４の上記したアクアコートを被覆したヒドロモルホンビーズの安定性の試験は、初期の溶解度が、試料を３７℃／８０％相対湿度の条件下に置いた後の溶解度と同等であることを示している。
実施例５〜８実施例５〜８において、１２人の患者に対し、単一の投与量で６種の無作為化した混合試験（１週ウオッシュアウト）を行い、速放性製剤の同一投与量で得られた結果と比較した。血液試料は、血漿レベルを定量するために、投与後、初期、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３０、３６及び４８時間で採取した。比較例Ａは、８mgｇのヒドロモルホン速放性製剤（ノール社(Knoll) から市販されているジラウジッド(Dilaudid)（商品名）４mgの錠剤を２錠）である。実施例５は実施例１の封止ヒドロモルホンビーズ８mg量のものである。実施例６は実施例２の封止ヒドロモルホンビーズ８mg量のものである。実施例７は実施例３の封止ヒドロモルホンビーズ８mg量のものである。実施例８は実施例４の封止ヒドロモルホンビーズ８mg量のものである。
比較例Ａについて得られた結果を図１に示す。実施例５について得られた結果を図２に示す。実施例６について得られた結果を図３に示す。実施例７について得られた結果を図４に示す。実施例８について得られた結果を図５に示す。図６は実施例５の血漿レベルを比較例Ａに対してプロットしたものである。実施例５〜８についての結果は、更に、以下の表１０及び表１１に記載し、曲線下の面積（ＡＵＣ；Area under the curveの略）（生物学的有用性）、最大血漿濃度（Ｃmax ）、及び最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔmax ）についてのデータを提供する。
Figure 0004405372
Figure 0004405372
実施例７に関して、それは８８％の生物学的有用性（ＡＵＣ）（それは米国食料医薬局のような取締機関に許容され得る）であり；実施例７はＣmax が比較例Ａと比べて約１／２に減少しており、そしてｔmax の２．３９時間は比較例Ａのｔmax 1.1 時間と比較して同様であるということが結論される。
ジラウジッドは約６時間有効であることが知られている。図１から確認されるように、６時間目での８mgジラウジッドの血中レベルは、約３００pg／mlのヒドロモルホンであった。それ故、約３００ｐｇ／mlの循環濃度は、血漿中で有効な鎮痛効果濃度である。
これに対し、実施例５で得られた結果は、投与後１２時間目で、ヒドロモルホンの血中レベルが５００pg／mlヒドロモルホンを超えており、投与後２４時間目において血漿レベルが３００pg／mlをかなり超えていることを示している。それ故、この生成物は、１日１回の投与に適していると考えられ、オピオイドの節約製剤であると考えられる。
実施例７は、一方において、投与後１２時間目で３００pg／mlを超えるレベルを与えており、投与後２４時間目で約２５０pg／mlのレベルを与えている。しかしながら、実施例７において投与したヒドロモルホンの投与量は、２４時間毎に８mgのみである。これに対し、速放性製剤を用いて鎮痛効果を維持するためには、同じ時間維持するために必要な総投与量は１６mg（６時間毎に４mg）である。図４から、もし実施例７のカプセルを２錠投与した場合には、最少又は谷の濃度は、２４時間の間を通して３００pg／mlを超えるであろうことは明らかである。実施例７の２カプセルは、２４時間を通して速放性製剤と同一の投与量である。しかしながら、最終製剤中に含まれるビーズの量は、２４時間の投与量を有する最終製剤を与えるように調製され、これは、同じ期間に使用される速放性製剤よりも実質的に少ない。実施例７は、それ故、オピオイド節約製剤であると考えられる。それ故、この生成物は、１日１回投与に適していると考えられる。
実施例９〜１０
実施例９〜１０において、１０人の対象に対し、単一の投与量で４種の無作為化した混合試験を行った。実施例９は、実施例５のヒドロモルホンビーズ８mg−絶食で試験し、実施例１０は、実施例５のヒドロモルホンビーズ８mg−食餌で試験した。比較例Ｂにおいて、８mgの速放性ヒドロモルホン（ジラウジッド(Dilaudid)４mg錠剤を２錠）を絶食した者に投与した。比較例Ｃにおいて、８mgの速放性ヒドロモルホン（ジラウジッド(Dilaudid)４mg錠剤を２錠）を食事を与えた者に投与した。
比較例Ｂ及びＣの血漿レベルを図７に記載し、実施例９及び１０の血漿レベルは図８に記載した。実施例９〜１０及び比較例Ｂ及びＣの結果は更に表１２に記載した。これは、曲線下の面積（ＡＵＣ；Area under the curveの略）及び速放性のものと比較した吸収百分率％ＩＲ；％初期放出（immediate release ）の略（生物学的有用性）、最大血漿濃度（Ｃmax ）、及び最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔmax ）についてのデータを提供する。
Figure 0004405372
実施例９〜１０及び比較例Ｂ及びＣにより得られる結果から確認できるように、速放性錠剤及び実施例９及び１０の放出制御ビーズの両者共、食物の影響は殆んどなく、実施例９及び１０の放出制御ビーズの生物学的有用性が若干増大している。血漿レベルからは、本発明の製造物が１日１回及び１日２回の投与に適していることが、再度確認された。２４時間内に、この放出制御生成物は６００pg／mlに近い血漿レベルを与え、１２時間では７００pg／mlを超える血漿レベルを与えた。
実施例１１〜１２
実施例１１〜１２において、定常状態で３種の混合試験を４日間行った。比較例Ｄにおいては、対象に６時間毎に速放性ヒドロモルホン（ジラウジッド４mg錠剤を２錠）８mgを投与した。実施例１１では、実施例５のヒドロモルホンビーズ８mgを１２時間毎に投与した。実施例１２では、実施例５のヒドロモルホンビーズ８mgを２４時間毎に投与した。４日目に血液試料を採取した。
比較例Ｄの血漿レベルに対する実施例１１及び１２の血漿レベルを図９に記載した。比較例Ｄの谷のレベルに対する実施例１１及び１２の血漿レベルを図１０に記載した（実施例１２の値は図１０において２倍した）。実施例１１〜１２及び比較例Ｄについての結果を更に第１３表に記載した。それは、曲線下の面積（ＡＵＣ）及び速放性のものと比較した吸収百分率（生物学的有用性）、最大血漿濃度（Ｃmax ）、及び最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔmax ）についてのデータを提供する。
Figure 0004405372
生物学的活性についての指標としての曲線の下の面積（ＡＵＣ）について、表１３に示されたデータから、比較例Ｄ及び実施例１１及び１２は全て、投与間隔を超えて増加した、ほぼ等価のＡＵＣを有しており、全ての投与方法が生物学的に有用であることを示していることが確認できる。
更に、この研究において、２４時間毎に８mg投与しただけの実施例１２は、この製剤が、ビーズの量を２倍にして、速放性製剤（６時間毎に４mg）により投与されるヒドロモルホンと同量である、１６mgの投与量を１日に１回与えるならば、優れた２４時間の調合剤を提供する。
実施例１２について、図１０に示した最少又は谷の濃度は、この生成物が４mgの速放性製剤（６時間毎に４mg）と同等であろうし、それ故、これは優れた１日１回の生成物を与えるであろうことを示している。
実施例１３
放出制御硫酸モルヒネ３０mg製剤−アクリルポリマー被覆実施例１３は実施例１と同様の方法で調製した。実施例１３のビーズの完全な配合は、下記表１４に記載する。
Figure 0004405372
オイドラギットＲＳ３０ＤのオイドラギットＲＬ３０Ｄの比は９８：２である。最終上塗りの完了後、モルヒネビーズを４５℃のオーブンで２日間硬化した。この硬化ビーズを、次いで、ゼラチンカプセルに３０mgの強度で充填した。
溶解度試験を実施例１３のオイドラギットを被覆したモルヒネビーズについて、作製時１か月及び３か月後に行った。結果を下記表１５に示す。
Figure 0004405372
表１５に記載した溶解度は、実施例１３のビーズが安定であることを示している。
二重盲検で単一投与量の混合試験を、次いで、１２人の対象に対し、実施例１３の投与製剤に関して、標準製剤（比較例Ｅ）に対して行った。比較例Ｅにおいて、市販の放出制御硫酸モルヒネ錠剤（ＭＳコンチン（商品名）、プルデュー・フレデリック社製）を投与した。結果を図１１に示す。ここで、実施例１３の投与量の２倍の血漿レベルを比較例Ｅで得られた血漿レベルに対してプロットした。
上記した実施例は、これに限ることであることを意味するものではない。本発明の多くの他の変形も、当業者には自明であろうし、付加した請求の範囲内にあることが予期されるであろう。
２錠のジラウジッド４mgの錠剤を投与した場合に得られる血漿レベルを図表で示すものである。 実施例５において得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例６において得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例７において得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例８において得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例５において得られた血漿レベルを比較例Ａにおいて得られた結果に対してプロットした図表を示すものである。 比較例Ｂ及びＣにおいて得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例９及び１０において得られた血漿レベルを図表で示すものである。 実施例１１及び１２において得られた血漿レベルを比較例Ｄにおいて得られた結果に対してプロットした図表を示すものである。 実施例１１及び１２において得られた血漿レベルを比較例Ｄの谷のレベルに対してプロットした図表で示すものである。 実施例１３において得られた血漿レベルを比較例Ｅにおいて得られた結果に対してプロットした図表を示すものである。

Claims (11)

  1. 固体の、放出抑制型経口投薬製剤であって、該投薬製剤が、
    ８〜６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩を含む基質；
    該基質を取り囲む遅延剤被覆であって、前記ヒドロモルホン塩酸塩を２４時間制御放出するのに有効な量の二種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含有する遅延剤被覆を含み、
    前記基質と前記遅延剤被覆との間に塗布される、膜形成剤の第１の上塗りを含み、該第１の上塗りにおける前記膜形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し；および
    前記遅延剤被覆上に塗布される、膜形成剤の第２の上塗りを含み、該第２の上塗りにおける膜形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し；
    該投薬製剤は、（ｉ）投与１２時間後に５００ｐｇ／ｍｌより多いヒドロモルホンの平均血中レベル、（ｉｉ）２４時間の治療効果期間、および（iii）初期の溶解度が３７℃／８０％相対湿度（ＲＨ）の条件下に２８日間置いた後の溶解度と同等であること、を示す投薬製剤。
  2. 前記二種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物が水性分散液として適用される、請求項１に記載の投薬製剤。
  3. 前記水性分散液がさらに可塑剤を含む、請求項２に記載の投薬製剤。
  4. 前記基質が、(i)前記ヒドロモルホン塩酸塩、並びに(ii)薬学的に許容されるゴム、アルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル系樹脂、蛋白質由来物質およびそれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含有するマトリックスを含む、請求項１に記載の投薬製剤。
  5. 前記投薬製剤が錠剤である、請求項１に記載の投薬製剤。
  6. その投薬製剤から投与１２時間後に、７００ｐｇ／ｍｌより多いヒドロモルホンの平均血中レベルが供給される、請求項１に記載の投薬製剤。
  7. その投薬製剤から投与２４時間後に、３００ｐｇ／ｍｌより多いヒドロモルホンの平均血中レベルが供給される、請求項１に記載の投薬製剤。
  8. ８ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩を含有する、請求項１に記載の投薬製剤。
  9. １６ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩を含有する、請求項１に記載の投薬製剤。
  10. ６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩を含有する、請求項１に記載の投薬製剤。
  11. 前記基質が錠剤である、請求項１に記載の投薬製剤。
JP2004337294A 1993-07-01 2004-11-22 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤 Expired - Lifetime JP4405372B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624893A 1993-07-01 1993-07-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15093894A Division JP3645589B2 (ja) 1993-07-01 1994-07-01 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009047848A Division JP4712099B2 (ja) 1993-07-01 2009-03-02 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005162750A JP2005162750A (ja) 2005-06-23
JP4405372B2 true JP4405372B2 (ja) 2010-01-27

Family

ID=22197258

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15093894A Expired - Lifetime JP3645589B2 (ja) 1993-07-01 1994-07-01 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤
JP2004337294A Expired - Lifetime JP4405372B2 (ja) 1993-07-01 2004-11-22 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤
JP2009047848A Expired - Fee Related JP4712099B2 (ja) 1993-07-01 2009-03-02 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15093894A Expired - Lifetime JP3645589B2 (ja) 1993-07-01 1994-07-01 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009047848A Expired - Fee Related JP4712099B2 (ja) 1993-07-01 2009-03-02 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6143322A (ja)
EP (4) EP1243269A3 (ja)
JP (3) JP3645589B2 (ja)
KR (1) KR0140492B1 (ja)
CN (1) CN1292742C (ja)
AU (1) AU6605894A (ja)
CA (1) CA2126611C (ja)
CZ (1) CZ284382B6 (ja)
EG (1) EG20650A (ja)
FI (1) FI943168A (ja)
HU (1) HUT75164A (ja)
IL (1) IL110014A (ja)
NO (1) NO942477L (ja)
NZ (1) NZ260825A (ja)
PL (1) PL175814B1 (ja)
SK (2) SK283082B6 (ja)
TW (1) TW450814B (ja)
ZA (2) ZA944599B (ja)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US7740881B1 (en) * 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
EP0647448A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5698210A (en) 1995-03-17 1997-12-16 Lee County Mosquito Control District Controlled delivery compositions and processes for treating organisms in a column of water or on land
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
AU3581397A (en) * 1996-06-28 1998-01-21 Knoll Pharmaceutical Company Slow release pharmaceutical compositions and methods of making same
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
DE19652188C2 (de) * 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US20020188037A1 (en) * 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
US6890951B2 (en) 1998-08-05 2005-05-10 Brookhaven Science Associates Llc Treatment of addiction and addiction-related behavior
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
EP1555023A3 (en) * 1999-08-27 2005-09-28 Southern Research Institute Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
KR100730440B1 (ko) * 1999-08-27 2007-06-19 브룩우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도
US6572891B1 (en) 1999-10-23 2003-06-03 Alkaloid Ad Sublingual oral dosage form
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) * 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
EP1389092B1 (en) * 2001-05-11 2006-11-15 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002100382A2 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003004031A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
KR20030048026A (ko) 2001-07-06 2003-06-18 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 옥시모르폰의 서방형 제제
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
IS7142A (is) 2001-08-06 2004-02-05 Euroceltique S.A. Lyfjasamsetningar, sem innihalda morfíngerandaefni, ásamt losanlegu en hömdu mótlyfi
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
EP1429730A4 (en) * 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20040167146A1 (en) * 2002-01-22 2004-08-26 Karen Jackson Method of treatment
AU2003217436A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Howard Brooks-Korn Use of opioid compound to treat a neurologic or neurogenic disorder
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
EP2425823A1 (en) * 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US7097850B2 (en) 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20040137156A1 (en) * 2002-07-25 2004-07-15 Lee Ernest J Coated solid dosage form and method for preparing same
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
EP1551372B8 (en) * 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
EP2959893A1 (en) 2002-12-13 2015-12-30 DURECT Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
CA2509259A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
DE60308828T2 (de) 2003-05-20 2007-05-24 Ethypharm Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
MXPA06003450A (es) 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo.
CA2541371C (en) * 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
LT1765292T (lt) * 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
JP2008507508A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 株式會社アモーレパシフィック トピラメート徐放性製剤及びその製造方法
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
WO2006028830A2 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Euro-Celtique S.A. Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax
PL1809329T3 (pl) 2004-09-17 2012-08-31 Durect Corp Kompozycja znieczulająca zawierająca saib o przedłużonym uwalnianiu do stosowania miejscowego
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
JP5704789B2 (ja) * 2005-01-28 2015-04-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 耐アルコール性剤形
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP1754471A1 (de) 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
PL1931346T3 (pl) 2005-09-09 2013-01-31 Angelini Labopharm Llc Kompozycja trazodonu do podawania raz na dobę
JP2009526096A (ja) * 2006-02-07 2009-07-16 エフ エム シー コーポレーション 徐放性被覆をつくるためのコーティング方法
JP5649784B2 (ja) * 2006-02-07 2015-01-07 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 組成物、基材を組成物でコーティングする方法、被覆基材、製品、フィルム、ペレット、タブレット及びカプセル
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20070232638A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-04 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US7442721B2 (en) * 2006-04-14 2008-10-28 Medtronic Vascular, Inc. Durable biocompatible controlled drug release polymeric coatings for medical devices
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US20080057122A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Aaipharma Inc. Acetaminophen pharmaceutical compositions
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
EP2104493A2 (en) * 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
AU2008258596B2 (en) * 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
PL2197429T3 (pl) 2007-09-03 2016-09-30 Kompozycje w postaci cząstek do dostarczania słabo rozpuszczalnych leków
EP2203166B1 (en) * 2007-10-16 2015-05-06 Paladin Labs Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
WO2009088414A2 (en) 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US20110097395A1 (en) * 2008-03-08 2011-04-28 Najib Babul Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
MX2011000629A (es) * 2008-07-17 2011-04-26 Merial Ltd Formulaciones analgesicas inyectables de larga duracion para animales.
BRPI0917206B1 (pt) 2008-07-31 2018-04-17 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Método para a formação de uma pastilha comprimida de liberação dupla, pastilhas comprimidas e método para a fabricação de uma matriz sólida de liberação prolongada
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US20100203129A1 (en) * 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
ES2607209T3 (es) 2009-02-06 2017-03-29 Egalet Ltd. Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso
US20120065221A1 (en) * 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
US9056153B2 (en) 2009-03-31 2015-06-16 Medtronic Vascular, Inc. Biocompatible polymers for coating or fabricating implantable medical devices
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011084593A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CA2798702A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
EP2651399A2 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Purdue Pharma LP Controlled release dosage forms
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
WO2013000578A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Develco Pharma Schweiz Ag Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
EA201491875A1 (ru) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа
NZ704011A (en) 2012-07-06 2016-04-29 Egalet Ltd Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
MX362838B (es) 2012-07-12 2019-02-19 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente.
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CN105517551A (zh) 2013-07-23 2016-04-20 欧洲凯尔特公司 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
CN103831739A (zh) * 2014-02-11 2014-06-04 当涂县南方红月磨具磨料有限公司 一种耐高温陶瓷碳化硅砂轮
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA2902911C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11324707B2 (en) 2019-05-07 2022-05-10 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
DE2950977A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-10 Donald E Panoz Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4467378A (en) * 1980-11-19 1984-08-21 Staar S. A. Two step cassette return mechanism for cassette tape decks
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
EP0204951B1 (en) * 1985-05-13 1993-01-20 Miles Inc. Use of calcium channel blockers in the production of compositions for withdrawal symptoms
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5219575A (en) * 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0327295A3 (en) * 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
DE68916497T2 (de) 1988-09-30 1994-11-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches Granulat.
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
WO1990013840A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-15 Raynet Corporation Method of coupling light via a coupler on a fiber optic light guide using phase space matching
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
JPH0361474A (ja) * 1989-07-31 1991-03-18 Izumi Enterp:Kk 清酒又はブドウ酒を、風味を損なわずに希釈して、低濃度のアルコール飲料とするために用いる割り水
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5258436A (en) * 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
ES2096624T3 (es) 1990-04-12 1997-03-16 Shionogi & Co Composicion revestida y su procedimiento de preparacion.
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE912955A1 (en) * 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
AU657351B2 (en) 1991-09-06 1995-03-09 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
US5700410A (en) 1992-10-16 1997-12-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1430897A3 (en) 2004-07-14
CN1103289A (zh) 1995-06-07
CA2126611A1 (en) 1995-01-02
CN1292742C (zh) 2007-01-03
HU9401858D0 (en) 1994-09-28
KR0140492B1 (ko) 1998-06-01
KR950002746A (ko) 1995-02-16
NO942477L (no) 1995-01-02
CZ284382B6 (cs) 1998-11-11
PL175814B1 (pl) 1999-02-26
EP1243269A3 (en) 2003-01-08
EP2263673A1 (en) 2010-12-22
EP0631781A1 (en) 1995-01-04
ZA944773B (en) 1995-02-22
HUT75164A (en) 1997-04-28
JP2005162750A (ja) 2005-06-23
NZ260825A (en) 1996-01-26
SK283082B6 (sk) 2003-02-04
JP3645589B2 (ja) 2005-05-11
AU6605894A (en) 1995-01-12
EP1430897A2 (en) 2004-06-23
PL304060A1 (en) 1995-01-09
TW450814B (en) 2001-08-21
ZA944599B (en) 1995-02-14
JP2009149681A (ja) 2009-07-09
NO942477D0 (no) 1994-06-30
FI943168A0 (fi) 1994-07-01
SK78694A3 (en) 1995-02-08
EG20650A (en) 1999-10-31
FI943168A (fi) 1995-01-02
IL110014A (en) 1999-11-30
SK283081B6 (sk) 2003-02-04
US6103261A (en) 2000-08-15
CZ160194A3 (en) 1995-03-15
US6143322A (en) 2000-11-07
CA2126611C (en) 1999-05-25
EP1243269A2 (en) 2002-09-25
JP4712099B2 (ja) 2011-06-29
IL110014A0 (en) 1994-10-07
JPH07145056A (ja) 1995-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4405372B2 (ja) 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤
US5958459A (en) Opioid formulations having extended controlled released
JP3825991B2 (ja) 持効性経口投与オピオイド製剤
US6077533A (en) Powder-layered oral dosage forms
KR100220163B1 (ko) 지속방출성 코팅체를 갖는 불용성 약물의 즉방성 정제코어를 포함하는 경구투여용 지속방출성 정제
EP0711152B1 (en) Powder-layered oral dosage forms
KR100252188B1 (ko) 수분산 소수성 고분자로부터 유래된 코팅체를 갖는 안정화된 서방성 기재
JP2007070363A (ja) 持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時放出錠剤コア
KR20000071247A (ko) 활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제
MXPA03009588A (es) Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida.
AU777330B2 (en) Analgesic with controlled active substance release
US7740881B1 (en) Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
AU716793B2 (en) Opioid formulations having extended controlled release
NZ280243A (en) Providing pain management in humans by administering opioid substances in controlled release dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080902

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081127

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090302

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090407

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090805

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20090909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091013

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091104

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121113

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

EXPY Cancellation because of completion of term