MXPA00000603A - Analgesico con liberacion controlada de la sustancia activa - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una preparación de administración oral con una liberación controlada de cuando menos un analgésico a partir de microtabletas con un diámetro de<3 mm.

Description

ANALGÉSICO CON LIBERACIÓN CONTROLADA DE LA SUSTANCIA ACTIVA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con la formulación de un medicamento del cual la sustancia activa analgésica se libera en forma controlada. Por el estado de la técnica se conocen una multitud de formulaciones de sedantes analgésicos que garantizan una liberación controlada de la sustancia activa. Así por ejemplo, en el documento EP-A-0647448, entre otros, ya se describe una preparación analgésicamente activa con liberación retardada de la sustancia activa, la cual como dosis diaria esta constituida por una multitud de sustratos que contienen opioides existentes en forma retardada, con un diámetro de 0.1 a 3 mm. Los sustratos adecuados para esto pueden existir en forma de esferoides, microsferas, pellets o granulados. Para producir este tipo de sustratos se requieren por regla general técnicas de formulación complicadas, como por ejemplo el proceso de estructuración por capas para los pellets o el proceso de extrusión, esferización para los esferoides. Adicionalmente, en el caso de muchas aplicaciones terapéuticas existe la necesidad de dosificar individulmente un medicamento que contiene un analgésico, tal y como es posible en el caso de formas de administración líquidas en forma de gotas para ser administradas oralmente, y poder recurrir para su elaboración a procesos de formulación convencionales incomplicados como la fabricación de tabletas. Por consiguiente, la tarea de la presente invención consiste en proporcionar una preparación de administración oral con una liberación controlada de cuando menos un analgésico que permita una dosificación individual, exacta, comparable a la emisión por gotas, por ejemplo desde recipientes de depósito, o permita la distribución de una determinada cantidad de sustancia activa sobre una cantidad fácil y precisamente controlable de sustratos, y se pueda preparar de acuerdo con técnicas de formulación convencionales poco complicadas. De conformidad con la invención esta tarea se soluciona proporcionando un preparado de administración oral con una liberación controlada de cuando menos un analgésico a partir de una microtableta con un diámetro < 3 mm. Estas microtabletas de preferencia tiene un diámemtro de 1 a 3 mm, muy preferiblemente de 1.5 a 3 mm. Como sustancia activa analgésica las microtabletas de conformidad con la invención contienen de preferencia cuando menos un opioide. Preferentemente se emplea como opioide hidromorfona, oxicodona, morfina, levorfanol, metadona, dihidrocodeina, codeina, fentanil, dihidromorfina, petidina, piritramida, buprenorfina, tilidina, tramadol, sus respectivas sales o sus mezclas. Se emplean como analgésico con muy especial preferencia tramadol, tramadol-clorhidrato, morfina, morfina-clorhidrato y/o morfina-sulfato. Además de los analgésicos opioides en la preparación de conformidad con la invención pueden existir analgésicos no opioides, los cuales eventualmente muestran una acción sinergética con los analgésicos opioides. Entre estos analgésicos no opioides se cuentan ibuprofen, cetoprofen, flurbiprofen, paracetamol, naproxen, propifenazona, acemetacina, ácido acetilsalicílico, metamizol y/o sus sales respectivas. Las microtabletas que se emplean de conformidad con la invención se caracterizan por una liberación controlada del analgésico. Por liberación controlada del analgésico se entiende tanto una liberación no retardada como también una liberación retardada. De preferencia la sustancia activa opioide se libera en forma retardada. Esta liberación se puede lograr al aglomerar la sustancia activa en una matriz retardadora. Mediante la incrustación en un material de matriz se logra conseguir una liberación retardada controlada de la sustancia activa a lo largo del intervalo de tiempo deseado. De preferencia se trata de ajustar la liberación de la sustancia activa de manera que por cada 24 horas sean suficientes dos tomas, preferentemente una sola toma. Como materiales de la matriz son adecuados los materiales hidrófilos farmacéuticamente aceptables que son conocidos por el experto. Como materiales de matriz hidrófilos se emplean preferentemente los polímeros, como por ejemplo éteres de celulosa, esteres de celulosa, o resinas acrílicas. Como materiales de la matriz se prefieren muy especialmente etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met ) acrílico y/o sus derivados, como sus sales, amidas o esteres. Pero el material de la matriz también puede estar constituido por materiales hidrófobos, como por ejemplo polímeros, ceras, grasas, aceites, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o los correspondientes esteres hidrófobos o sus mezclas. Como materiales hidrófobos se emplean de preferencia mono o diglicéridos de ácidos grasos con 12-30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos con 12-30 átomos de carbón y/o ceras. También es posible emplear una mezcla de los materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados como material de matriz retardador.

Adicionalmente a esto. las microtabletas de conformidad con la invención pueden tener como componentes adicionales las sustancias auxiliares farmacéuticas convencionales como sustancias de relleno, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, o hidrofosfato de calcio, así como agentes lubrificantes, lubricantes y reguladores del flujo, como por ejemplo dióxido de silicio altamente disperso, talco, estearato de magnesio y/o ácido esteárico. Como material de matriz farmacéuticamente aceptable se prefiere particularmente cuando menos un éter de celulosa y/o un éster de celulosa cuya solución acuosa al 2% en peso a 20°C tenga una viscosidad de 3000 a 150000 mPas, de preferencia 10000 a 150000 mPas, eventualmente en combinación con una sustancia de relleno no esponjable en el medio acuoso, como por ejemplo hidrofosfato de calcio, o con una sustancia de relleno insoluble, esponjable en el medio acuoso, como por ejemplo celulosa microcristalina, o con una sustancia de relleno soluble en medios acuosos, como por ejemplo lactosa. El contenido de analgésico, preferentemente de analgésico opioide, se ajusta en función de la duración deseada para la liberación y de la cantidad de analgésico a ser liberada. De preferencia el contenido de sustancia activa se encuentra entre 10 y 85 % en peso, muy preferiblemente entre 25 y 70 % en peso, referido al total de la mezcla. El experto conoce en que proporciones de mezcla se deben emplear los analgésicos opioides o bien no opioides en virtud de su actividad para lograr la liberación de sustancia activa deseada. En las preparaciones de conformidad con lo invención compuestas por microtabletas también se puede conseguir una emisión controlada de la sustancia activa recubriendo las tabletas individuales con cuando menos un recubrimiento que permite una liberación controlada, por regla general retardada de la sustancia activa en un medio acuoso. Entre los recubrimientos retardadores adecuados están comprendidos las ceras o los polímeros insolubles en agua, como por ejemplo resinas acrílicas, de preferencia poli (met ) acrilatos o celulosas insolubles en agua, de preferencia etilcelulosa. Estos materiales son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", issenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, página 69 y siguientes, y se incorporan por consiguiente como referencia. Además de los polímeros insolubles en agua, eventualmente también se pueden coemplear para ajustar la tasa de liberación de la sustancia activa polímeros no retardadores, de preferencia solubles en agua, en cantidades de hasta 30 % en peso, como por ejemplo polivinilpirrolidona, o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y/o los ablandadores conocidos. Además de con el recubrimiento retardador, las microtabletas de conformidad con la invención pueden estar provistas con otros recubrimientos. Asi por ejemplo es posible aplicar un recubrimiento que contiene la sustancia activa desde el cual la sustancia activa se libera sin retardo después de la administración oral de la preparación. Tales microtabletas de varias capas pueden poner a disposición muy rápido una dosis inicial de analgésico para calmar el dolor después de haber sido administradas siendo que se puede mantener el nivel del analgésico mediante la subsecuente emisión retardada de la sustancia activa. Además del recubrimiento retardador, las microtabletas pueden tener adicionalmente un recubrimiento que se disuelve en función del pH. De esta manera se puede conseguir que una determinada cantidad de las microtabletas de una preparación pasen a través tracto estomacal sin disolverse y solo muestren actividad en el tracto intestinal . Otra forma de realización preferida de las preparaciones de conformidad con la invención consiste en que las microtabletas provistas con un recubrimiento retardador y eventualmente otros recubrimientos ya contengan la sustancia activa en una matriz que garantice la liberación retardada controlada de la sustancia activa, o que las microtabletas de matriz retardadora no tengan un recubrimiento retardador pero cuando menos uno de los recubrimientos mencionados que aseguren una dosis inicial y/o una liberación en función del pH. La elaboración de las microtabletas se lleva a cabo conforme a métodos conocidos, como se describen por ejemplo en el documento EP-A-0166315. La revelación correspondiente se incorpora en este documento como referencia. De preferencia la fabricación de las microtabletas se lleva a cabo tamizando todos los componentes de la tableta, preferentemente a través de un tamiz de 0.6 mm, para a continuación mezclarlos en forma homogénea. La mezcla se puede transformar en un granulado, siendo que entonces la etapa del tamizado se lleva a cabo de preferencia después de la granulación. En el caso de la granulación de preferencia se adicionan a la mezcla agentes lubrificantes y/o lubricantes antes de comprimir. La mezcla homogénea se comprime a tabletas con un diámetro de 1 a 3 mm, preferentemente de 1.5 a 3 mm, en una prensa para tabletas, de preferencia una prensa para tabletas concéntrica. De preferencia este método también se lleva a cabo en la elaboración de microtabletas con una matriz retardadora, siendo que la granulación por fusión representa un método preferido de elaboración para los materiales de matriz hidrófobos fundibles a < 100°C. Los métodos adecuados para esto son conocidos por el experto. En cuanto las preparaciones de conformidad con la invención contienen microtabletas con recubrimientos, estos se pueden aplicar de acuerdo a procesos convencionales como por ejemplo grageado, aplicación rociada de soluciones, dispersiones o suspensiones, procesos de fusión o procesos de deposición de polvos. Las preparaciones de conformidad con la invención de administración oral consistentes en microtabletas presentan además la enorme ventaja de que la dosis de analgésico deseada se puede distribuir sobre una cantidad de unidades recontables con poca complicación. Mediante ello es posible combinar la preparación de administración oral para que corresponda a las necesidades individuales de un paciente, sacando por ejemplo la cantidad deseada de microtabletas de un depósito de microtabletas con el auxilio de una unidad dosificadora, de preferencia un dispensador, de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere obtener individualmente.

Por consiguiente, otro objeto de la invención son las preparaciones de administración oral, individualmente dosificables, cuya cantidad de microtabletas se determina en función de la duración de la liberación y de la cantidad de analgésico a ser liberada individualmente deseadas. Otro objeto de la invención es también el de proporcionar las preparaciones de administración oral de conformidad con la invención en cápsulas, dentro de las cuales se encuentran las microtabletas de liberación controlada del analgésico en una cantidad definida, de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere obtener individualmente. De preferencia la cantidad de las microtabletas en una cápsula se selecciona de modo que la dosis sea suficiente para una aplicación única o una doble aplicación diaria. También en el caso de esta forma de administración es conveniente que la dosis del analgésico se distribuya sobre una cantidad de microtabletas recontables con poca complicación, pero que al paciente se le remita del conteo mediante la dosis preestablecida en una cápsula. Adicionalmente a esto, las preparaciones de administración oral de conformidad con la invención también existir en lo que se conoce como una macrotableta, es decir una tableta con las medidas usuales que se obtiene mediante la compresión de una determinada cantidad de microtabletas a una tableta con las sustancias auxiliares y de adición usuales para tabletas, de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere obtener individualmente. También en este caso es, conveniente seleccionar la cantidad de microtabletas de las que se compone la macrotableta de manera que la duración de la liberación y la cantidad a liberar del analgésico sea suficiente para una aplicación única o una aplicación doble por día. Por consiguiente, también son otro objeto de la presente invención las preparaciones de administración oral con una liberación controlada de cuando menos un analgésico a partir de microtabletas, siendo que una determinada cantidad de microtabletas se comprime a una tableta con las sustancias auxiliares y de adición convencionales de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere obtener individualmente . Ejemplos El perfil de liberación de las preparaciones preparadas en los ejemplos se determinó como sigue: Las preparaciones se introdujeron en 600 ml de jugos gástricos sintéticos (pH 1.2) en un aparato de canastillas giratorias (de conformidad con la farmacopea europea), a una temperatura del 37°C del agente de liberación y una velocidad de giro de la canastilla giratoria de 100 minutos-1. Después de 120 minutos el valor pH del agente de liberación se incrementó a pH 7.2 mediante una solución reguladora de fosfato. Este valor pH se conservó hasta el final de la investigación. La cantidad de sustancia activa liberada en cada caso en un determinado momento del tiempo se determinó espectrofotonicamente.

Ejemplo 1 Se granularon sal de tramadol y celulosa microcristalina con una solución acosa de povidon ® K30, se secaron, tamizaron, mezclaron con esterato de magnesio, se comprimieron en tabletas de 3 mm de diámetro y aproximadamente 2 mm de altura y se llenaron en cápsulas con 10 tabletas cada una.

El perfil de liberación fue el siguiente: después de 15 minutos > 80 % de liberación de sustancia activa.

Ejemplo 2 Composición: Se granularon sal de tramadol y celulosa microcristalina con una solución acosa de povidon ® K30 (polivinilpirrolidona) , se secaron, tamizaron, mezclaron con esterato de magnesio, se comprimieron en tabletas de 3 mm de diámetro y se recubrieron con una dispersión acuosa de etilcelulosa/dibutilsebasato en una proporción cuantitativa de 4:1 en un aparato de lecho turbulento mediante rociado de la dispersión bajo secamiento continuo. Se llenaron en cada caso 10 microtabletas en una cápsula.

El perfil de liberación promedio fué de: Ejemplo 3 Se prepararon y recubrieron microtabletas de 2 mm de diámetro y aproximadamente 2 mm de altura de la siguiente composición en forma análoga al ejemplo 2. Se llenaron en cada caso 20 tabletas en una cápsula.

Ejemplo 4 Para la elaboración de microtabletas con una matriz de retardo se tamizaron tramadol HCl (5 mg/tableta) y behenato de glicerina (compritol 880 ato ®) (5 mg/tableta) a través de un tamiz de 0.6 mm de tamaño de malla. La mezcla homogenizada se comprimió a continuación a las microtabletas correspondientes con el auxilio de troqueles de 2 mm. Estas mostraron el siguiente perfil de liberación:

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Preparación de administración oral con liberación controlada de cuando menos un analgésico a partir de microtabletas con un diámetro de < 3 mm.
2. Preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la microtableta tiene un diámetro de 1 a 3 mm, preferiblemente de 1.5 a 3 mm.
3. Preparación de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el analgésico es al menos un opioide.
4. Preparación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque como opioide se emplea hidromorfona, oxicodona, morfina, levorfanol, metadona, dihidrocodeina, codeina, fentanil, dihidromorfina, petidina, piritramida, buprenorfina, tilidina, tramadol, sus respectivas sales o sus mezclas .
5. Preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque como opioide se emplea tramadol, tramadol-clorhidrato, morfina, morfina-clorhidrato y/o morfina-sulfato.
6. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las microtabletas tienen el analgésico distribuido uniformemente en una matriz retardadora.
7. Preparación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la matriz comprende cuando menos un polímero, una cera, una grasa, un aceite, un ácido graso, un alcohol graso o un éster correspondiente.
8. Preparación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque como polímeros se emplean éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrílicas.
9. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque como material de la matriz se emplean etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, mono y/o diglicéridos de ácidos grasos con 12-30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos con 12-30 átomos de carbono.
10. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las microtabletas están provistas de cuando menos un recubrimiento.
11. Preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el recubrimiento es retardador.
12. Preparación de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque el recubrimiento es a base de un polímero o cera insoluble en agua.
13. Preparación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque como polímero se emplea una resina acrílica o un derivado de celulosa, de preferencia alquilcelulosa.
14. Preparación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque se emplea etilcelulosa y/o un poli (met ) acrilato como material de recubrimiento.
15. Preparación de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque las microtabletas existen en una cápsula.
16. Preparación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la cápsula contiene en cada caso una cantidad definida de microtabletas correspondientes a la duración de la liberación y a la cantidad a ser liberada que se quiere alcanzar individualmente .
17. Preparación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la cantidad de microtabletas en la cápsula son suficentes para una aplicación o dos aplicaciones al día.
18. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la(s) microtableta (s) se pueden sacar de un depósito de microtabletas con el auxilio de una unidad dosificadora, de preferencia un dispensador, en una cantidad recontable de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere alcanzar individualmente.
19. 19. Preparación de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque se comprimen a una tableta con las sustancias auxiliares y de adición usuales una determinada cantidad de microtabletas de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere alcanzar individualmente.
20. 20. Preparación de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el analgésico se libera en más del 75 % dentro de 30 minutos.