WO2013013509A1 - 复方甲氧那明的速释—缓释渗透泵制剂 - Google Patents

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cellulose
layer
osmotic pump
drug
tablet
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王诺
田武
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赛乐医药科技(上海)有限公司
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Definitions

  • the present invention relates to a class of immediate release-sustained release osmotic pump tablets containing the active ingredient of oxynamine or its hydrochloride, narcotine, theophylline derivative, chlorpheniramine maleate. It is characterized in that the preparation comprises two release parts, one part is an immediate release part, wrapped on the surface of the osmotic pump tablet, so that the medicine can be quickly released when entering the stomach; the other part is a sustained release part, which is contained in the osmotic pump tablet. , can control the sustained release of the active ingredient for 8 hours to 24 hours. Background technique
  • Compound methoxyphenamine is an antiasthmatic drug for bronchial asthma and asthmatic bronchitis.
  • Methoxyphene hydrochloride inhibits bronchospasm and relieves coughing during asthma attacks.
  • Nacod is a peripheral cough suppressant that inhibits coughing.
  • Theophylline derivatives can also inhibit bronchospasm, inhibit swelling of the bronchial mucosa, relieve cough during asthma attacks, and make cough easily.
  • Chlorpheniramine maleate has antihistaminic effects. The compatibility of this product can not only reduce the cough caused by inflammation of the throat and bronchus, but also relieve the cough during the onset of asthma, which is conducive to drainage.
  • the compound oxymatrine product is taken by oral administration of 2 capsules once a day, 3 times a day.
  • Chinese Patent No. 200410065967.4 discloses a preparation method of an oral solid preparation containing methoxyphenamine, narcotine, aminophylline, and chlorpheniramine maleate.
  • the compound methoxyphenamine product obtained by the method does not have sustained release. The effect of release.
  • the existing method of taking medicines for commercial use not only the dosage is large, but also the number of times taken is large, which is not conducive to ensuring that patients take medicine on time.
  • Long-acting sustained-release preparations can make up for the shortcomings of immediate release preparations.
  • simple long-acting sustained-release preparations can maintain long-term efficacy, but have slow onset, peak plasma concentration, and release rate are susceptible to gastrointestinal environmental factors (such as pH, gastrointestinal motility).
  • the disadvantages of the impact The asthma and cough medicines have the need to quickly relieve the symptoms of the patients and stabilize the long-term efficacy.
  • the osmotic pump long-acting sustained-release preparation can release the drug at a zero-speed rate, and the sustained release time of the drug is significantly prolonged (usually 8 to 24 hours) compared with the conventional preparation.
  • the release rate is not affected by gastrointestinal motility, pH, gastric emptying.
  • the advantages of factors such as time.
  • the present invention provides a compound methoxyphenamine immediate release-sustained release osmotic pump tablet based on the shortcomings of the existing preparation products and the requirement that the antiasthmatic cough medicine is both effective and long-lasting.
  • the preparation comprises two release parts, one part is an immediate release part, wrapped on the surface of the osmotic pump tablet, so that the medicine can be quickly released when entering the stomach; the other part is a sustained release part, which is contained in the osmotic pump tablet. , can release the active ingredient in a sustained release.
  • the invention can realize the rapid effect of the active ingredient and maintain the efficacy for 8 to 24 hours. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to provide an immediate release-sustained release osmotic pump solid preparation which has an active ingredient of phenoxygenamine or its hydrochloride, narcotine, theophylline derivative, and chlorpheniramine maleate.
  • the object of the present invention can be achieved by the following measures:
  • the active ingredient is methoxyphenamine or its hydrochloride, narcotine, theophylline, and chlorpheniramine maleate.
  • the immediate release effect of the present invention is derived from the immediate release portion, which is composed of the active ingredient itself or a mixture with other optional excipients; the sustained release efficacy of the present invention is derived from the sustained release portion of the immediate release-sustained release preparation.
  • the sustained release portion is an osmotic pump sheet comprising a drug-containing layer and a push layer.
  • the sustained release portion that is, the osmotic pump sheet, contains active ingredients, functional excipients, and optional excipients.
  • the active ingredient is nail oxynamin or its hydrochloride, narcotine, theophylline derivative and chlorpheniramine maleate.
  • the functional excipients include semipermeable membrane materials, boosters, suspensions and osmotic activity.
  • One or more of the agents; with or without other excipients, other excipients include: fillers, binders, disintegrants, plasticizers, colorants, lubricants.
  • the semipermeable membrane material refers to: cellulose esters, cellulose ethers and cellulose ester-ethers such as cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose propionate, cellulose acetate propionate , cellulose acetate butyrate, cellulose trivalerate, cellulose triacetate, cellulose palmitate, cellulose trioctanoate, cellulose tripropionate, cellulose disuccinate, dipalmitate Cellulose, cellulose dioctanoyl ester, cellulose dicaprylate, cellulose acetate valerate, cellulose acetate succinate, cellulose succinate propionate, cellulose acetate octanoate, cellulose valerate palmitate, acetic acid Cellulose heptanoate, acetal acetal cellulose; polyurethane cellulose acetate; polyurethane cellulose acetate; dicin acetate cellulose; polyamide semipermeable membrane; Membrane; trans
  • the preparation method of the compound instant release-sustained release osmotic pump tablet preparation according to the present invention is as follows:
  • the tablet is an osmotic pump sheet consisting of a sustained release tablet core, a semipermeable membrane material coating layer, an immediate release drug layer, and an optional universal film coating layer;
  • the sustained release tablet core is an osmotic pump tablet containing the active ingredients ( ⁇ oxyxamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate); containing booster, suspension, osmotic activity
  • active ingredients ⁇ oxyxamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate
  • booster suspension, osmotic activity
  • excipients and the like, with or without other excipients, other excipients include: fillers, binders, lubricants and colorants; compressing the sustained release core material into tablets; optional , a layer of ordinary film coat as a gown;
  • the tablets prepared by 2) are coated with a semipermeable membrane material
  • the tablet is an osmotic pump sheet consisting of a core, a semipermeable membrane coating layer, an immediate release layer, and an optional conventional film coating layer;
  • the core comprises a layer of push layer and a layer containing drug; the drug-containing layer contains active ingredients (methoxamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate); One or more of a pusher, a suspension, or an osmotic active agent; and the core has or does not contain other excipients, and other excipients include: fillers, binders, lubricants, and colorants; And pushing the laminate into a two-layer sheet; optionally, a layer of a common film coat as a gown;
  • the osmotic pump sheet prepared above is coated with a common film coating
  • the tablet is an osmotic pump sheet consisting of a core, a semipermeable membrane coating layer, an immediate release layer, and an optional conventional film coating layer;
  • the core comprises a layer of push layer and two layers of drug-containing layer; the drug-containing layer contains active ingredients (oxyxazone hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate); One or more of a pusher, a suspension, or an osmotic active agent; with or without other excipients, other excipients include: fillers, binders, lubricants, and colorants; And a layer of push-pull laminated three-layer tablet with a push layer in the middle and a drug-containing layer on the top; optionally, a layer of ordinary film coat as a cover coat;
  • One or more release holes are respectively laser or mechanically applied to the semipermeable membrane on both sides of the drug;
  • FIG. 1 is a graph showing the release profile of an immediate release slow release osmotic pump tablet prepared in Formulation 1 of Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the release profile of an immediate release slow release osmotic pump tablet prepared in Formula 2 of Example 2.
  • Figure 7 shows the release profile of the immediate release slow release osmotic pump tablet prepared in Formulation 3 of Example 4.
  • Figure 5 shows the implementation of the release profile of the immediate release osmotic pump tablet prepared in Formulation 4 of Example 4.
  • the release profile of the immediate release sustained release osmotic pump tablet prepared in Formula 5 of Example 5 is shown in Figure 6.
  • the release profile of the immediate release slow release osmotic pump tablet prepared in Formula 6 of Example 6 is shown in Figure 7.
  • Figure 8 shows the release profile of the immediate release slow release osmotic pump tablet prepared in Formula 8 of Example 8
  • the core drug-containing layer mixture was prepared by a dry mixing process in proportion to the above formula amount.
  • Preparation method The active ingredients (methoxyphenamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate) are added to polyoxyethylene N80, stirred and hooked; magnesium stearate is added, stirred and homogenized
  • the core tablet contains a drug layer mixture.
  • the core push layer mixture was prepared by a dry blending process in proportion to the above formula amount.
  • Preparation method Polyoxyethylene WSR301, sodium chloride, iron oxide are mixed and stirred uniformly; magnesium stearate is added and stirred to form a core push layer mixture.
  • the core-containing drug layer mixture is divided into two parts, and the core push layer mixture is pressed into a three-layer tablet by using a specific three-layer tablet press machine, wherein the drug-containing layer is on two layers, and the middle is a push layer;
  • a drug release hole having a diameter of 0.8 mm is laser or mechanically applied to the semipermeable membrane film containing the drug layer on both sides;
  • the active ingredient of the immediate release coating layer and hydroxypropylmethylcellulose are dissolved or dispersed in water to prepare a coating solution containing an effective ingredient, and the solution is coated on the surface of the above-mentioned perforated osmotic pump sheet.
  • the active ingredient of the immediate release portion and the hydroxypropenyl cellulose are dissolved or dispersed in ethanol to prepare a coating solution containing an effective ingredient, and the solution is coated on the surface of the above-mentioned perforated osmotic pump sheet.
  • the core core mixture was prepared by a wet granulation process in proportion to the above formula amount.
  • the active ingredients methoxyphenamine hydrochloride, narcotine, theophylline ethanolamine, chlorpheniramine maleate
  • the active ingredients methoxyphenamine hydrochloride, narcotine, theophylline ethanolamine, chlorpheniramine maleate
  • the ethanol solution is stirred and granulated and dried; then the dried granules are pulverized so that they can all pass through the Chinese Pharmacopoeia No.
  • a release hole having a diameter of 0.8 mm is sprayed on the semipermeable membrane by laser or mechanical means; a coating solution of the active ingredient is coated with the solution on the surface of the perforated pump sheet which has been punched.
  • the core drug-containing layer mixture and the push layer mixture are respectively prepared by a dry mixing process according to the formulation, and the core drug-containing layer mixture and the core push layer mixture are pressed into a double-layer core by a specific wafer laminating machine;
  • the layer core is coated with a layer of isolation coat with a water dispersion of Opadry, and then the semipermeable membrane material and the plasticizer and porogen are dissolved in ethanol according to the formula to prepare a semipermeable membrane coating solution, and the double layer is prepared.
  • the tablet is coated with a semi-permeable membrane material; a release hole having a diameter of 0.8 mm is laser or mechanically applied to the semipermeable membrane; the active ingredient of the immediate release portion is hydroxypropylcellulose, and the low-substituted hydroxypropyl group is used.
  • the cellulose is dissolved or dispersed in ethanol, and is formulated into a coating solution containing an active ingredient, and the above-mentioned perforated osmotic pump sheet is coated with the solution.
  • the Opadry II was dissolved in water to prepare a film coating solution, and the above osmotic pump sheet was coated with the solution.
  • the surface of the osmotic pump sheet prepared above was printed with a tablet printer.
  • a core-containing drug layer mixture was prepared by a dry granulation process in proportion to the above formula amount.
  • the preparation method comprises the following steps: adding the active ingredients (hypoxamine hydrochloride, narcotine, doxofylamine, chlorpheniramine maleate) to povidone, xanthan gum, sodium sulfate, and stirring to prepare a homogeneous mixture,
  • the mixture is extruded into a sheet or a block; the sheet or block is pulverized so that it can be completely passed through the Chinese Pharmacopoeia No. 2; the sieved granules are added with stearic acid and stirred uniformly;
  • the core contains a mixture of drug layers.
  • the core-push layer mixture was prepared by a dry granulation process in proportion to the above formula amount.
  • - Preparation method mixing carbomer, hydroxypropyl cellulose, glucose, amaranth, stirring to form a homogeneous mixture, and extruding the mixture into a sheet or a mass; and then the sheet or cake Smash, so that it can pass through the Chinese Pharmacopoeia No. 2 sieve; the sieved granules are added with sodium stearyl fumarate and stirred evenly; Push the layer mixture.
  • the core-containing drug layer mixture and the core-pull layer mixture are pressed into a double-layer tablet by using a specific double laminator;
  • the vinyl alcohol-vinyl acetate and dibutyl phthalate are added to an ethanol solvent to prepare a semipermeable membrane coating solution;
  • the above two-layer tablet made of the drug-containing layer and the push layer is half Permeable material coating;
  • the core-containing drug layer mixture was prepared by a dry mixing process in proportion to the above formula amount.
  • Preparation method adding the active ingredients (nioxetamine hydrochloride, narcotine, hydroxypropyl theophylline, chlorpheniramine maleate) to gum arabic, sodium carboxymethyl cellulose and mannitol, and stirring evenly; The glyceryl citrate is stirred to form a core-containing mixture of the drug layers.
  • active ingredients nioxetamine hydrochloride, narcotine, hydroxypropyl theophylline, chlorpheniramine maleate
  • a core-push layer mixture was prepared by a dry blending process in proportion to the amount of the above formulation.
  • Preparation method Mixing polyhydroxyethyl methacrylate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium chloride and fruit green, and stirring uniformly; adding magnesium stearate, stirring to form a core-pushing layer mixture uniformly.
  • the core-containing drug layer mixture and the core-pull layer mixture are pressed into a double-layer tablet by using a specific double-layer tablet machine; polycarbonate, phthalic acid phthalate and polyethylene glycol are added to the acetone a semi-permeable film coating solution in a solvent having a ratio of 3:1 to ethanol; coating the above-mentioned two-layer tablet made of the drug-containing layer and the push layer; semi-permeable film on the side of the drug-containing layer a drug release hole having a diameter of 0.8 mm is formed by laser or mechanical means on the film;
  • the active ingredient of the immediate release portion and povidone are dissolved or dispersed in ethanol to prepare a coating solution containing the active ingredient, and the above-mentioned perforated osmotic pump sheet is coated with the solution.
  • a core-containing drug layer mixture was prepared by a wet granulation process in accordance with the above formulation ratio.
  • Preparation method the active ingredients (methoxamine hydrochloride, narcotine, gallic tea, chlorpheniramine maleate) are added to sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose and sorbitol, and stirred to form a homogeneous mixture. Adding an appropriate amount of ethanol solution to the mixture, stirring to form granules and drying; pulverizing the dried granules so that they can all pass through the Chinese Pharmacopoeia No. 2 sieve; the sieved granules are added with sodium lauryl sulphate. Stir well; make a core-containing mixture of layers.
  • the active ingredients methoxamine hydrochloride, narcotine, gallic tea, chlorpheniramine maleate
  • a core-push layer mixture was prepared by a wet granulation process in accordance with the above formulation ratio.
  • Preparation method polyacrylamide, croscarmellose sodium, fructose, lactose and grape purple mixed, stirred to make a mixture; a suitable amount of water or ethanol solution is added to the mixture, stirred to form granules and dried Then, the dried granules are pulverized so that they can all pass through the Chinese Pharmacopoeia No. 2 sieve; the sieved granules are added with magnesium stearate and stirred uniformly; and the core-pushing layer mixture is prepared.
  • the core-containing drug layer mixture and the core-pull layer mixture are pressed into a double-layer tablet by using a specific double laminator;
  • the acrylic resin and ethyl phthalate are added to ethanol to prepare a semipermeable membrane coating solution; and the above two-layer sheet made of the drug-containing layer and the push layer is coated with a semipermeable membrane material;
  • the active ingredient of the immediate release portion and sodium carboxymethylcellulose are dissolved or dispersed in ethanol to prepare a coating solution containing the active ingredient, and the above-mentioned perforated osmotic pump sheet is coated with the solution.
  • the Opadry II was dissolved in water to prepare a film coating solution, and the above osmotic pump sheet was coated with the solution.
  • the surface of the osmotic pump sheet prepared above was printed with a tablet printer.
  • a core-containing drug layer mixture was prepared by a dry granulation process in proportion to the above formula amount.
  • Preparation method the active ingredients (nioxetamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate) are added to hydroxypropylethylcellulose, hydroxyethylcellulose, magnesium sulfate, and stirred to form a uniform a mixture, the above mixture is extruded into a sheet or a cake; the sheet or block is pulverized so that it can all pass through the Chinese Pharmacopoeia No. 2 sieve; the sieved granules are added with stearic acid, and stirred evenly ; Forming a core-containing mixture of drug layers.
  • the active ingredients nioxetamine hydrochloride, narcotine, aminophylline, chlorpheniramine maleate
  • the core-push layer mixture was prepared by a dry granulation process in proportion to the above formula amount.
  • Preparation method polyacrylic acid, sodium carboxymethyl starch, magnesium chloride, chocolate brown mixed, stirred to form a homogeneous mixture, the mixture is extruded into a sheet or a block; then the sheet or block is crushed, It can be passed through the Chinese Pharmacopoeia No. 2 sieve; the sieved granules are added with magnesium stearate and stirred uniformly; and the core-push layer mixture is prepared.
  • the core-containing drug layer mixture and the core-pull layer mixture are pressed into a double-layer tablet by using a specific double laminator;
  • the active ingredient of the immediate release portion and carboxymethylcellulose are dissolved or dispersed in ethanol to prepare a coating solution containing the active ingredient, and the above-mentioned perforated osmotic pump sheet is coated with the solution.
  • the Opadry II was dissolved in water to prepare a film coating solution, and the above osmotic pump sheet was coated with the solution.
  • the surface of the osmotic pump sheet prepared above was printed with a tablet printer.

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Abstract

一种含有甲氧那明或其盐酸盐、那可丁、茶碱衍生物、马来酸氯苯那敏的速释-缓释渗透泵片剂，该制剂包含两个释药部分，一部分为速释部分，包裹于渗透泵片剂表面；另一部分为缓释部分，包含于渗透泵片剂内部。所述制剂能够实现有效成分迅速发挥药效，且能维持药效达8-24小时。

Description

复方曱氧那明的速释-緩释渗透泵制剂 相关申请案的交叉引用
本申请案主张 2011年 7月 27日提出的申请号为 201110211128.9的中国专利申 请案和 2011年 8月 30日提出的国际申请号为 PCT/CN2011/001461的 PCT国际申 请案的优先权和权利， 各案的说明书和揭示内容以全文引用的方式并入本文中。 技术领域
本发明涉及一类含有有效成分为曱氧那明或其盐酸盐、 那可丁、 茶碱衍生物、 马来酸氯苯那敏的速释 -緩释渗透泵片剂。 其特征在于该制剂包含两个释药部分， 一部分为速释部分， 包裹于渗透泵片剂表面， 使得药物在进入胃部可快速释放； 另 一部分为緩释部分， 包含于渗透泵片剂内部， 可控制有效成分的持续释放达 8小时 至 24小时。 背景技术
复方甲氧那明为平喘药， 用于支气管哮喘和喘息性支气管炎。 盐酸甲氧那明可 抑制支气管痉挛， 緩解哮喘发作时的咳嗽。 那可丁为外周性止咳药， 可抑制咳嗽。 茶碱衍生物亦可抑制支气管痉挛， 还可抑制支气管粘膜肿胀， 緩解哮喘发作时的咳 嗽， 使痰易咳出。 马来酸氯苯那敏具有抗组胺作用。 本品的配伍不仅可以减轻咽喉 及支气管炎症等引起的咳嗽， 而且可緩解哮喘发作时的咳嗽， 有利于排痰。 目前复 方曱氧那明产品的服用方法为口服一次 2粒， 一日 3次。
中国专利 200410065967.4公布了含有甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 马来酸氯苯 那敏的口服固体制剂的制备方法， 使用该方法制得的复方甲氧那明产品不具备緩释 释放的功效。按照现有的市售药品服用方法， 不仅服用剂量较大， 而且服用次数多， 不利于保障病患者按时吃药。 长效緩释制剂可以弥补速释制剂的缺陷。 但是单纯的 普通长效緩释制剂虽能维持长时间的药效， 但有起效慢、 血药浓度峰谷现象、 释药 速率易受胃肠道环境因素 (如 PH值、 胃肠道蠕动等)影响的缺点。 而平喘止咳药有迅 速起效緩解病患症状、 并能稳定维持长时间的药效的需求。 渗透泵长效緩释制剂能 够使药物以零级速度释放， 相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长 (通常为 8 ~ 24小时） ， 释药速度不受胃肠蠕动、 pH、 胃排空时间等因素影响的优点。 基于现有制剂产品的缺点以及平喘止咳药既要起效快 , 又要维持长效的需求， 本发明提供了一种复方甲氧那明的速释 -緩释渗透泵片剂。 其特征在于该制剂包含 两个释药部分， 一部分为速释部分， 包裹于渗透泵片剂表面， 使得药物在进入胃部 可快速释放； 另一部分为緩释部分， 包含于渗透泵片剂内部， 可使有效成分緩释释 放。 本发明可实现有效成分迅速发挥药效， 且能维持药效达 8至 24小时。 发明内容
本发明的目的是提供一种有效成分为曱氧那明或其盐酸盐、 那可丁、 茶碱衍生 物、 马来酸氯苯那敏的速释-緩释渗透泵固体制剂。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
有效成分为甲氧那明或其盐酸盐、 那可丁、 茶碱^^生物、 马来酸氯苯那敏。 本 发明的速释功效来源于速释部分， 其组成为有效成分本身， 或是与其它可选的辅料 制成的混合物； 本发明的緩释功效来源于速释-緩释制剂的緩释部分， 其特征为緩 释部分为渗透泵片， 包含含药层和推动层。
其緩释部分即渗透泵片包含有效成分、 功能性辅料及可选辅料。 有效成分是指 甲氧那明或其盐酸盐、 那可丁、 茶碱衍生物和马来酸氯苯那敏， 功能性辅料包含半 透膜材料、 助推剂、 混悬剂和渗透压活性剂中的一种或几种； 并包含或不包含其它 辅料， 其他辅料包括： 填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 增塑剂、 着色剂、 润滑剂。 所述 的半透膜材料是指： 纤维素酯类， 纤维素醚类 和纤维素酯-醚类如醋酸纤维素、 二 醋酸纤维素、 三醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 三 戊酸纤维素、 对三醋酸纤维素、 三棕榈酸酯纤维素、 纤维素三辛酰酯、 三丙酸纤维 素、 二琥珀酸纤维素、 二棕榈酸酯纤维素、 纤维素二辛酰酯、 纤维素二辛酸酯、 醋 酸戊酸纤维素， 琥珀酸醋酸纤维素、 琥珀酸丙酸纤维素、 醋酸辛酸纤维素、 戊酸棕 榈酸酯纤维素、 醋酸庚酸纤维素、 乙二曱缩醛纤维素； 聚氨基甲酸乙酯醋酸纤维素; 聚氨基甲酸甲酯醋酸纤维素； 二甲氨酸乙酸酯纤维素； 聚酰胺半透膜； 聚氨酯半透 膜； 横化聚苯乙烯半透膜； 乙基纤维素等其中的一种或几种； 混悬剂是指： 羟丙基 纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基曱基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇、 羟丙乙 基纤维素、 羟丙丁基纤维素、 羟丙戊基纤维素、 海藻酸钠、 黄原胶、 羟丙基曱基纤 维素、 聚乙烯、 聚环氧乙烷、 聚氧乙烯、 阿拉伯胶、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基 纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 卡波普等其中的一种或几种； 渗 透压活性剂是指： 氯化钠、 氯化钾、 硫酸钠、 乳糖、 果糖、 甘露醇、 葡萄糖、 蔗糖、 磷酸氢二钠、 磷酸钾、 肌醇、 琥珀酸镁、 酒石酸、 棉籽糖， 山梨糖、 无机盐、 有机 盐和糖类等其中的一种或几种； 助推剂是指:高分子量聚环氧乙烷、 交联羧曱基纤维 素碱； 聚丙烯酸（如商品名为 Good-rite®的聚丙烯酸）， 分子量在 80000 至 200000; 丙烯酸多糖聚合物 （如聚葡萄糖， 商品名为 Aqua-Keep®, 聚丙烯酸葡萄糖二酯）； 聚丙烯酰胺（商品名为 Cyanamer® )、 羧曱基淀粉钠、 乙醇淀粉钠、 交联羧甲基纤 维素钠、 交联吡咯烷酮、低取代羟丙甲基纤维素等其中的一种或几种； 填充剂是指： 微晶纤维素、 二氧化硅化微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙、 碳酸 钙、 甘露醇、 果糖、 蔗糖等其中的一种或几种； 粘合剂是指： 聚乙烯吡咯烷酮、 纤 维素类衍生物如羟曱基纤维素钠等、 淀粉及预胶化淀粉等其中的一种或几种； 崩解 剂是指： 共聚交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联 聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸中的一种或几种； 增塑剂是指： 聚乙二醇、 邻苯二甲酸甲 酯、 邻苯二甲酸乙酯、 邻苯二曱酸二丁酯、 柠檬酸三乙酯、 柠檬酸酯等其中的一种 或几种； 着色剂是指： 各种天然及合成色淀、 金属化合物如日落黄色淀、 杵檬黄、 胭脂红、 胭脂虫红、 苋菜红、 赤藓红、 亮蓝、 靛蓝、 喹啉黄、 果绿、 葡萄紫、 巧克 力棕、 氧化铁红等其中的一种或几种； 润滑剂是指： 二氧化硅、 滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 十二烷基硫酸镁、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯等其中的一种或几种。
本发明所述的复方速释 -緩释渗透泵片制剂的制备方法如下：
片剂制备方法一：
1.片剂为渗透泵片， 由緩释片芯、 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普 通薄膜包衣层组成；
2.缓释片芯为渗透泵片， 包含有效成分（盐酸曱氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 马 来酸氯苯那敏）； 含有助推剂、 混悬剂、 渗透压活性剂等辅料中的一种或几 种， 并包含或不包含其它辅料， 其它辅料包括： 填充剂、 粘合剂、 润滑剂 和着色剂； 将该緩释片芯物料压制成片剂； 可选的， 包一层普通薄膜衣作 为隔离衣；
3.将由 2)制得的片剂以半透膜材料包衣；
4.在半透膜衣膜上以激光或者机械方法在一面或者双面打一个或多个释药孔；
5.将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中，配制成含有有效成分 的溶液， 用该溶液将有效成分包裏于上迷打好孔的渗透泵片表面； 6.将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
7.在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。 片剂制备方法二：
1.片剂为渗透泵片， 由片芯、 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普通薄 膜包衣层组成；
2.片芯包含一层推动层和一层含药层； 含药层含有效成分（盐酸甲氧那明、 那 可丁、 氨茶碱、 马来酸氯苯那敏）； 推动层含有助推剂、 混悬剂、 渗透压活 性剂中的一种或几种； 并且片芯包含或不包含其它辅料， 其它辅料包括： 填充剂、 粘合剂、 润滑剂和着色剂； 将含药层和推动层压制成双层片； 可 选的， 包一层普通薄膜衣作为隔离衣；
3.将由含药层和推动层制成的双层片剂以半透膜材料包衣；
4.在含药侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一个或多个释药孔；
5.将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中，配制成含有有效成分 的溶液， 用该溶液将有效成分包裹于上述打好孔的渗透泵片表面。
6.可选的， 将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
7.可选的， 在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。 片剂制备方法三：
1.片剂为渗透泵片， 由片芯、 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普通薄 膜包衣层组成；
2.片芯包含一层推动层和两层含药层； 含药层含有效成分（盐酸曱氧那明、 那 可丁、 氨茶碱、 马来酸氯苯那敏）； 推动层含有助推剂、 混悬剂、 渗透压活 性剂中的一种或几种； 并包含或不包含其它辅料， 其它辅料包括： 填充剂、 粘合剂、 润滑剂和着色剂； 将两层含药层和一层推动层压制成中间为推动 层、 上下为含药层的三层片剂； 可选的， 包一层普通薄膜衣作为隔离衣；
3.将由含药层和推动层制成的三层片剂以半透膜材料包衣；
4.在含药两侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法各打一个或多个释药孔；
5.将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中，配制成含有有效成分 的溶液， 用该溶液将有效成分包裹于上述打好孔的渗透泵片表面。 6.可选的， 将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
7.可选的， 在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。 附图说明
图 1表示实施例 1的配方 1所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 2表示实施例 2的配方 2所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 3表示实施例 3的配方 3所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 4表示实施例 4的配方 4所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 5表示实施例 5的配方 5所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 6表示实施例 6的配方 6所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 7表示实施例 7的配方 7所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 图 8表示实施例 8的配方 8所制得速释 緩释渗透泵片剂的释放曲线图 具体实施方式
下面列举一些具体实施例对本发明做进一步详细的说明， 但不仅仅局限于下述 实施例：
实施例 1 :
表 1 配方 1 (三层片片芯）
辅料 百分比（％ ) 剂量（mg/片） 盐酸甲氧那明 4.9 26.25
那可丁 2.8 14.7
氨茶碱 9.8 52.5
片芯-含药层
马来酸氯苯那敏 0.8 4.2
聚氧乙烯 N80 27.2 145
硬脂酸镁 0.4 2
聚氧乙烯 N301 26.3 140
氯化钠 7.5 40
片芯-推动层
氧化铁红 0.1 0.5
硬脂酸镁 0.2 1.0
半透膜包衣层 醋酸纤维素 7.1 38 聚乙二醇 1500 0.4 2
盐酸曱氧那明 2.1 11.25
那可丁 1.2 6.3
速释包衣层 氨茶碱 4.2 22.5
马来酸氯苯那敏 0.3 1.8
羟丙曱纤维素 1.9 10
薄膜衣包衣层 欧巴代 II 2.8 15
制备工艺：
按照上述配方量的比例， 用干混工艺制成片芯含药层混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸甲氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 马来酸氯苯那敏） 加入聚氧乙烯 N80, 搅拌均勾； 加入硬脂酸镁， 搅拌成均勾制成片芯含药层混合物。
按照上述配方量的比例， 用干混工艺制成片芯推动层混合物。
制备方法： 将聚氧乙烯 WSR301、 氯化钠、 氧化铁混合， 搅拌均匀； 加入硬脂 酸镁， 搅拌成均匀制成片芯推动层混合物。
将片芯含药层混合物等分成 2份， 和片芯推动层混合物采用特定的三层片压片 机， 压制成三层药片， 其中含药层在上下两层， 中间为推动层；
将醋酸纤维素和聚乙二醇加入丙酮和乙醇比例为 3:1的溶剂中， 配制成半透膜 包衣溶液。 将上述由含药层和推动层制成的三层片剂以半透膜材料包衣；
在两侧含药层的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药 孔；
将速释包衣层的有效成分和羟丙甲基纤维素溶于或分散于水中， 配制成含有有 效成分的包衣溶液， 用该溶液包裹于将上述打好孔的渗透泵片的表面。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 2:
配方 2 (双层片片芯）
辅料 百分比 （％) 剂量（mg/片 ) 片芯-含药层 盐酸曱氧那明 8.1 63.75
那可丁 4.5 35.7
Figure imgf000008_0001
在含药层一侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药 孔；
将速释部分的有效成分和羟丙曱基纤维素溶于或分散于乙醇中， 配制成含有有 效成分的包衣溶液， 用该溶液包裹于将上述打好孔的渗透泵片的表面。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 3:
表 3 配方 3 (单层片片芯）
Figure imgf000009_0001
制备工艺: 按照上述配方量的比例 , 用湿法制粒工艺制成片芯混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸甲氧那明、 那可丁、 茶碱乙醇胺、 马来酸氯苯那 敏）加入单层片芯配方中的辅料， 搅拌制成均匀混合物， 在混合物中加入适量的乙 醇溶液， 搅拌制成颗粒并烘干； 再将烘干后的颗粒粉碎， 使之能全部通过中国药典 二号筛； 过筛后的颗粒加入硬脂酸镁， 搅拌均匀； 制成片芯混合物； 然后压成单层 μ - 将聚氨酯和聚乙二醇 2000、 柠檬酸三乙酯， 加入丙酮和乙醇适当比例为 3:1的 溶剂中， 配制成半透膜包衣溶液。 将上述单层片剂以半透膜材料包衣；
在半透膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药孔； 效成分的包衣溶液， 用该溶液包裹于将上述打好孔的渗透泵片的表面。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 4:
表 4 配方 4 (双层片片芯）
辅料 百分比 （％) 剂量（mg/片） 盐酸曱氧那明 0.74 5
那可丁 0.42 2.8
茶碱 1.50 10
片芯-含药层 马来酸氯苯那敏 0.12 0.8
共聚维酮 22.3 150
蔗糖 4.47 30
二氧化硅 0.30 2.0
羟丙基纤维素 29.8 200
羟丙曱基纤维素 2.98 20
交联聚维酮 9.53 64
片芯-推动层
硫酸钠 2.98 20
柠檬黄 0.15 1.0
滑石粉 0.74 5.0 隔离衣层 欧巴代 2.98 20
乙基纤维素 6.70 45
半透膜包衣层 羟丙曱基纤维素 0.07 0.5
柠檬酸丁酯 0.07 0.5
盐酸曱氧那明 0.19 1.25
那可丁 0.10 0.7
茶碱 0.37 2.5
速释层
马来酸氯苯那敏 0.03 0.2
羟丙基纤维素 7.2 48.36
低取代羟丙基纤维素 1.8 12.09
薄膜衣包衣层 欧巴代 II 4.47 30 制备工艺：
按照配方以干混工艺分别制备片芯含药层混合物及推动层混合物， 将片芯含药 层混合物和片芯推动层混合物采用特定的欢层压片机， 压制成双层片芯； 对双层片 芯用欧巴代的水分散体包一层隔离衣， 然后按照配方将半透膜材料及增塑剂、 致孔 剂溶于乙醇， 配制成半透膜包衣溶液， 将前述双层片剂以半透膜材料包衣； 在半透 膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药孔；将速释部分的有效成分和羟 丙基纤维素、 低取代羟丙基纤维素溶于或分散于乙醇中， 配制成含有有效成分的包 衣溶液， 用该溶液将上述打好孔的渗透泵片包衣。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 5:
配方 5 (双层片片芯）
百 分 比
辅料 剂量（mg/片）
( % )
片芯-含药层 盐酸甲氧那明 4.32 25
那可丁 2.42 14
多索茶城 8.63 50 马来酸氯苯那敏 0.69 4
聚维酮 17.3 100
黄原胶 8.63 50
硫酸钠 2.59 15
硬脂酸 0.35 2.0
卡波姆 14.8 85
羟丙基纤维素 3.45 20
片芯-推动层 葡萄糖 6.9 40
苋菜红 0.09 0.5
硬脂富马酸钠 0.17 1.0
隔离衣层 欧巴代 2.59 15
乙烯醇-乙烯基乙酸酯 6.04 35
半透膜包衣层
邻苯二甲酸二丁酯 0.30 1.75
盐酸甲氧那明 4.32 25
那可丁 2.42 14
速释层 多索茶减 8.63 50
马来酸氯苯那敏 0.69 4
羟丙甲纤维素 1.73 10
薄膜衣包衣层 欧巴代 II 3.11 18 制备工艺：
按照上述配方量的比例， 用干法制粒工艺制备片芯一含药层混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸曱氧那明、 那可丁、 多索茶碱、 马来酸氯苯那敏） 加入聚维酮、 黄原胶、 硫酸钠， 搅拌制成均匀混合物， 将上述混合物挤压成片状或 块状物； 再将所述片状或块状物粉碎， 使之能全部通过中国药典二号歸； 过筛后的 颗粒加入硬脂酸， 搅拌均匀； 制成片芯含药层混合物。
按照上述配方量的比例， 用干法制粒工艺制备片芯一推动层混合物。 - 制备方法： 将卡波姆、 羟丙基纤维素、 葡萄糖、 苋菜红混合， 搅拌制成均匀混 合物， 将上述混合物挤压成片状或块状物； 再将所述片状或块状物粉碎， 使之能全 部通过中国药典二号筛； 过筛后的颗粒加入硬脂富马酸钠， 搅拌均匀； 制成片芯一 推动层混合物。
将片芯一含药层混合物和片芯一推动层混合物采用特定的双层压片机， 压制成 双层药片；
用欧巴代水分散体将双层片包一层隔离衣；
将乙烯醇-乙烯基乙酸酯和邻苯二曱酸二丁酯加入乙醇溶剂中， 配制成半透膜 包衣溶液； 将上述由含药层和推动层制成的双层片剂以半透膜材料包衣；
在含药层一侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药 孔； 效成分的包衣溶液， 用该溶液将上述打好孔的渗透泵片包衣。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 6:
表 6 配方 6 (双层片片芯）
辅料 百分比（％) 剂量（mg/片 )
盐酸曱氧那明 5.43 48.44
那可丁 3.04 27.13
二羟丙茶碱 10.85 96.88
马来酸氯苯那敏 0.87 7.75
片芯-含药层
阿拉伯胶 22.4 200
羧甲基纤维素钠 11.2 100
甘露醇 3.36 30
山嵛酸甘油酯 0.34 3.0
聚羟曱基丙烯酸乙酯 20.2 180
低取代羟丙基纤维素 3.36 30
片芯-推动层 氯化钠 8.96 80
果绿 0.11 1.0
硬脂酸镁 0.17 1.5
半透膜包衣层 聚碳酸酯 7.28 65 聚乙二醇 1500 0.36 3.25
邻苯二甲酸甲酯 0.34 3.0
盐酸甲氧那明 0.17 1.56
那可丁 0.10 0.87
速释层 二幾丙茶碱 0.35 3.12
马来酸氯苯那敏 0.02 0.2
聚维酮 1.12 10 制备工艺：
按照上述配方量的比例， 用干混工艺制备片芯一含药层混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸曱氧那明、 那可丁、 二羟丙茶碱、 马来酸氯苯那 敏）加入阿拉伯胶、 羧曱基纤维素钠和甘露醇， 搅拌均匀； 加入山嵛酸甘油酯， 搅 拌成均匀， 制成片芯一含药层混合物。
按照上述配方量的比例， 用干混工艺制备片芯一推动层混合物。
制备方法： 将聚羟甲基丙烯酸乙酯、 低取代羟丙基纤维素、 氯化钠、 果绿混合， 搅拌均匀； 加入硬脂酸镁， 搅拌成均匀制成片芯一推动层混合物。
将片芯一含药层混合物和片芯一推动层混合物釆用特定的双层压片机， 压制成 双层药片； 将聚碳酸酯、 邻苯二曱酸曱酯和聚乙二醇加入丙酮和乙醇比例为 3: 1 的 溶剂中， 配制成半透膜包衣溶液； 对上述由含药层和推动层制成的双层片剂进行包 衣； 在含药层一侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm 的释药 孔；
将速释部分的有效成分和聚维酮溶于或分散于乙醇中， 配制成含有有效成分的 包衣溶液， 用该溶液将上述打好孔的渗透泵片包衣。
实施例 7:
配方 7 (双层片片芯）
辅料 百分比（％ ) 剂量（mg/片） 片芯-含药层 盐酸甲氧那明 4.8 25
那可丁 2.7 14
胆茶碱 9.6 50
马来酸氯苯那敏 0.8 4 海藻酸 #1 19.2 100
羧甲基纤维素钠 9.6 50
山梨醇 2.9 15
十二烷基硫酸镁 0.4 2.0
聚丙烯酰胺 3.84 20
交联羧曱基纤维素钠 15.4 80
果糖 3.84 20
片芯-推动层
乳糖 3.84 20
葡萄紫 0.05 0.25
硬脂酸镁 0.10 0.5
丙烯酸树脂 6.9 36
半透膜包衣层
邻苯二甲酸乙酯 0.4 2.0
盐酸甲氧那明 2.4 12.5
那可丁 1.3 7
速释层 胆茶碱 4.8 25
马来酸氯苯那敏 0.4 2
羧曱基纤维素钠 2.9 15
薄膜衣包衣层 欧巴代 II 3.84 20
制备工艺：
按照上述配方比例， 用湿法制粒工艺制备片芯一含药层混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸甲氧那明、 那可丁、 胆茶减、 马来酸氯苯那敏） 加入海藻酸钠、 羧甲基纤维素钠和山梨醇， 搅拌制成均匀混合物， 在混合物中加入 适量的乙醇溶液， 搅拌制成颗粒并烘干； 再将烘干后的颗粒粉碎， 使之能全部通过 中国药典二号筛； 过筛后的颗粒加入十二烷基硫酸镁， 搅拌均匀； 制成片芯一含药 层混合物。
按照上述配方比例， 用湿法制粒工艺制成片芯一推动层混合物。
制备方法： 将聚丙烯酰胺、 交联羧甲基纤维素钠、 果糖、 乳糖和葡萄紫混合， 搅拌制成均勾混合物；在混合物中加入适量的水或乙醇溶液，搅拌制成颗粒并烘干； 再将供干后的颗粒粉碎， 使之能全部通过中国药典二号筛； 过筛后的颗粒加入硬脂 酸镁， 搅拌均匀； 制成片芯一推动层混合物。 将片芯一含药层混合物和片芯一推动层混合物采用特定的双层压片机，压制成 双层药片；
将丙烯酸树脂和邻苯二甲酸乙酯加入乙醇中， 配制成半透膜包衣溶液； 将上述 由含药层和推动层制成的双层片以半透膜材料包衣；
在含药层一侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药 孔；
将速释部分的有效成分和羧甲基纤维素钠溶于或分散于乙醇中， 配制成含有有 效成分的包衣溶液， 用该溶液将上述打好孔的渗透泵片包衣。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。 实施例 8:
配方 8 (双层片片芯）
辅料 百分比（％ ) 剂量（mg/片）
盐酸甲氧那明 5.0 37.5
那可丁 2.8 21
氨茶碱 10.0 75
马来酸氯苯那敏 0.80 6
片芯-含药层
羟丙乙基纤维素 16.6 125
羟乙基纤维素 13.3 100
硫酸镁 3.0 22.5
硬脂酸镁 0.3 2.25
聚丙烯酸 15.9 120
羧甲基淀粉钠 4.0 30
片芯-推动层 氯化镁 6.64 50
巧克力棕 0.07 0.5
硬脂酸镁 0.10 0.75
隔离衣层 欧巴代 3.0 22.5
半透膜包衣层 聚酰胺 6.45 48.5
聚乙二醇 2000 0.33 2.5 柠檬酸三乙酯 0.27 2.0
盐酸甲氧那明 1.66 12.5
那可丁 0.93 7
速释层 氨茶碱 3.32 25
马来酸氯苯那敏 0.27 2.0
羧甲基纤维素 2.66 20
薄膜衣包衣层 欧巴代 II 2.66 20
制备工艺：
按照上述配方量的比例， 用干法制粒工艺制备片芯一含药层混合物。
制备方法： 将有效成分（盐酸曱氧那明、 那可丁、 氨茶碱、 马来酸氯苯那敏） 加入羟丙乙基纤维素、 羟乙基纤维素、 硫酸镁， 搅拌制成均匀混合物， 将上述混合 物挤压成片状或块状物； 再将所述片状或块状物粉碎， 使之能全部通过中国药典二 号筛； 过筛后的颗粒加入硬脂酸， 搅拌均匀； 制成片芯一含药层混合物。
按照上述配方量的比例， 用干法制粒工艺制备片芯一推动层混合物。
制备方法： 将聚丙烯酸、 羧甲基淀粉钠、 氯化镁、 巧克力棕混合， 搅拌制成均 匀混合物， 将上述混合物挤压成片状或块状物； 再将所述片状或块状物粉碎， 使之 能全部通过中国药典二号筛； 过筛后的颗粒加入硬脂酸镁， 搅拌均匀； 制成片芯一 推动层混合物。
将片芯一含药层混合物和片芯一推动层混合物采用特定的双层压片机， 压制成 双层药片；
用欧巴代水分散体将双层片包一层隔离衣；
将聚酰胺、 聚乙二醇 2000和柠檬酸三乙酯加入乙醇溶剂中， 配制成半透膜包 衣溶液； 将上述由含药层和推动层制成的汉层片剂以半透膜材料包衣；
在含药层一侧的半透膜衣膜上以激光或者机械方法打一直径为 0.8mm的释药 孔；
将速释部分的有效成分和羧甲基纤维素溶于或分散于乙醇中， 配制成含有有效 成分的包衣溶液， 用该溶液将上述打好孔的渗透泵片包衣。
将欧巴代 II溶于水中，配制成薄膜衣包衣溶液，用该溶液将上述渗透泵片包衣。 用片剂印字机在上述制得的渗透泵片表面印字。

Claims

权 利 要 求
1、 一种复方甲氧那明的速释-緩释渗透泵片剂， 其有效成分为甲氧那明或其 盐酸盐、 那可丁、 茶碱衍生物、 马来酸氯苯那敏， 该片剂包含两个释药部分， 一部 分为緩释部分， 为渗透泵片剂， 可控制有效成分的持续释放达 8小时至 24小时； 另 一部分为速释部分， 包裹于渗透泵片剂表面，使得有效成分进入胃部后可快速释放； 并具备以下特征：
1 )每片中， 甲氧那明或其盐酸盐含量为： 6.25mg~150mg， 那可丁含量为： 3.5mg~84mg , 茶碱衍生物含量为： 12.5mg~300mg， 马来酸氯苯那敏含量为： lmg~24mg;
2 )速释部分中， 有效成分与辅料的重量比例在 1 :0.1到 1 : 13之间；
3 )緩释部分中， 有效成分与辅料的重量比例在 1 :0.1到 1 : 30之间；
4 )速释部分的有效成分与緩释部分的有效成分的重量比为 1 : 1到 1 : 31之间。
2、 根据权利要求 1 所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其速释部分包含有效成分 中的一种或几种和其它辅料； 其它辅料包括粘合剂和崩解剂。
3、 根据权利要求 1 所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其緩释部分包含有效成分 中的一种或几种、功能性辅料中的一种或几种、及其它辅料中的一种或几种； 其中， 功能性辅料包括半透膜材料、 推动剂、 助悬剂和渗透压活性剂； 其它辅料包括填充 剂、 粘合剂、 增塑剂、 着色剂和润滑剂。
4、 根据权利要求 1或 3所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其特征在于： 所述的功能性辅料，
半透膜材料是指： 纤维素酯类、 纤维素醚类和 /或纤维素酯-醚类 （例如： 醋酸 纤维素、 二醋酸纤维素、 三醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素、 醋酸丁酸 纤维素、 三戊酸纤维素、 对三醋酸纤维素、 三棕榈酸酯纤维素、 纤维素三辛酰酯、 三丙酸纤维素、 二琥珀酸纤维素、 二棕榈酸酯纤维素、 纤维素二辛酰酯、 纤维素二 辛酸酯、 醋酸戊酸纤维素、 琥珀酸醋酸纤维素、 琥珀酸丙酸纤维素、 醋酸辛酸纤维 素、 戊酸棕榈酸酯纤维素、 醋酸庚酸纤维素、 乙二甲缩醛纤维素、 聚氨基甲酸乙酯 醋酸纤维素、 聚氨基甲酸甲酯醋酸纤维素、 二甲氨酸乙酸酯纤维素）、 乙基纤维素、 聚碳酸酯、 乙烯醇 -乙浠基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物、 聚酰胺、 聚氨酯、 磺化聚苯 乙烯和丙烯酸树脂中的一种或几种；
推动剂是指： 分子量 20万- 750万的聚氧乙烯、 卡波姆、 羟丙基纤维素、 羟丙 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 海藻酸钠、 羧甲基淀粉钠、 聚丙烯 酸、 丙烯酸多糖聚合物、 聚丙烯酰胺、 乙醇淀粉钠、 交联羧曱基纤维素钙、 交联羧 曱基纤维素钠、 交联聚维酮、 分子量 1万 -36万的聚维酮、 分子量 3万 -500万的聚 羟甲基丙烯酸烷基酯、 低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
助悬剂是指： 分子量小于或等于 20万的聚氧乙烯、 羟丙曱基纤维素、 聚维酮、 共聚维酮、 聚乙二醇、 羟丙乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙丁基 纤维素、 羟丙戊基纤维素、 海藻酸钠、 阿拉伯胶、 黄原胶、 羧甲基纤维素钠、 羧甲 基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 卡波姆中的一种或几种；
渗透压活性剂是指： 氯化钠、 氯化钾、 氯化镁、 硫酸镁、 硫酸钠、 硫酸钾、 甘 露醇、 山梨醇、 葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 乳糖、 肌醇、 酒石酸中的一种或几种。
5、 根据权利要求 1-4所述的速释 -緩释渗透泵片剂， 其特征在于：
所述的其它辅料，
粘合剂为： 聚维酮、 羟丙曱纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基 纤维素、 淀粉及预胶化淀粉中的一种或几种；
填充剂为： 微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙、 碳酸 、 甘露 醇、 果糖、 蔗糖中的一种或几种；
崩解剂为： 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交 联聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸中的一种或几种；
增塑剂为： 杵檬酸三乙酯、 杵檬酸丁酯、 聚乙二醇、 邻苯二甲酸甲酯、 邻苯二 甲酸乙酯、 邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种；
着色剂为： 各种天然及合成的色素和色淀中的一种或几种； 譬如日落黄色淀、 柠檬黄、 胭脂红、 胭脂虫红、 苋菜红、 赤藓红、 亮蓝、 錠蓝、 喹啉黄、 果绿、 葡萄 紫、 巧克力棕、 氧化铁红。
润滑剂为： 二氧化硅、 滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 十二烷基硫酸镁、 硬脂富 马酸钠、 山嵛酸甘油酯中的一种或几种。 6、 根据权利要求 1-5任一项所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其特征在于：
1 ) 所述片剂由渗透泵片芯、 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普通薄 膜包衣层组成；
2 )渗透泵片芯包含有效成分盐酸甲氧那明、 那可丁、 茶碱 ^"生物和马来酸氯 苯那敏中的一种或几种， 推动剂、 助悬剂和渗透压活性剂中的一种或几种， 并包含 其它辅料中的一种或几种； 压制成单层片； 可选的， 包一层普通薄膜衣作为隔离衣；
3 )将由 2)制得的片剂以半透膜材料包衣； 在半透膜衣膜上以激光或者机械方 法在一面或者双面打一个或多个释药孔；
4 )将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中， 配制成含有有效成 分的溶液， 用该溶液将有效成分包裹于上述打好孔的渗透泵片表面；
5 )可选的， 将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
6 )可选的， 在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。
7、 根据权利要求 1- 5任一项所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其特征在于：
1 ) 所述片剂由渗透泵片芯、 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普通薄 膜包衣层组成；
2 )渗透泵片芯包含一层含药层和一层推动层： 含药层包含有效成分盐酸曱氧 那明、 那可丁、 茶碱衍生物和马来酸氯苯那敏中的一种或几种， 以及其它辅料中的 一种或几种； 推动层含有推动剂、 助悬剂和渗透压活性剂中的一种或几种， 以及其 它辅料中的一种或几种； 将含药层和推动层压制成双层片； 可选的， 包一层普通薄 膜衣作为隔离衣；
3 )将由含药层和推动层制成的汉层片剂以半透膜材料包衣； 在含药侧的半透 膜材料包衣层上以激光或者机械方法打一个或多个释药孔；
4 )将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中， 配制成含有有效成 分的溶液， 将该溶液以包衣形式包裹于上述打好孔的渗透泵片表面；
5 )可选的， 将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
6 )可选的， 在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。
8、 根据权利要求 1-5任一项所述的速释-緩释渗透泵片剂， 其特征在于：
1 ) 所述片剂由渗透泵片芯， 半透膜材料包衣层、 速释药层、 和可选的普通薄 膜包衣层组成；
2 ) 片芯包含一层推动层和两层含药层； 含药层包含有效成分盐酸曱氧那明、 那可丁、 茶碱衍生物和马来酸氯苯那敏中的一种或几种， 以及其它辅料中的一种或 几种； 推动层含有推动剂、 助悬剂和渗透压活性剂中的一种或几种， 以及其它辅料 中的一种或几种； 将两层含药层和一层推动层混合物压制成中间为推动层、 上下为 含药层的三层片剂； 可选的， 包一层普通薄膜衣作为隔离衣；
3 )将由含药层和推动层制成的三层片剂以半透膜材料包衣； 在含药两侧的半 透膜衣膜上以激光或者机械方法各打一个或多个释药孔；
4 )将速释部分的有效成分和粘合剂溶于或分散于溶剂中， 配制成含有有效成 分的溶液， 将该溶液以包衣形式包裹于上述打好孔的渗透泵片表面；
5 )可选的， 将上述制备完成的渗透泵片包普通薄膜衣；
6 )可选的， 在上述制备完成的包好普通薄膜衣的渗透泵片表面印字。
9、 权利要求 1-8任一项所述的茶碱衍生物为氨茶碱、 茶碱、 多索茶碱、 二羟丙 茶碱、 思普菲林、 胆茶碱、 茶碱乙醇胺中的任一种。
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