BRPI0818541B1 - composição farmacêutica que compreende grânulos incluindo picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio e seu processo para a preparação - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÕES E PREPARAÇÃO OU COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sólido e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja; produtos, produtos intermediários e seus usos

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um processo melhoradopara a produção de um produto farmacêutico, e produtos e produtos intermediários resultantes disto.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Um produto farmacêutico usado para a limpeza do intestinoantes do exame de raio X, endoscopia ou cirurgia, é atualmente vendido sob o nome da marca comercial PICOLAX®. O produto farmacêutico é um pó branco o qual é composto como uma solução (em água) para administração. As propriedades necessárias são que ele é um forte laxativo que tem um sabor bastante agradável. O produto farmacêutico inclui picossulfato de sódio (PS), um laxativo estimulante; e ácido cítrico anidro (CA) e óxido de magnésio (MgO, leve), o qual juntamente em solução forma citrato de magnésio, um laxativo osmótico com um forte efeito purgativo.
[0003] A forma de dosagem para distribuição oral está na forma degrânulos. Aqui, o termo grânulo(s) inclui partículas soltas (tais como partículas as quais podem ser nomeadas coletivamente de pó, incluindo partículas soltas na forma de um pó o qual é conhecido na técnica como "pó para administração oral"). O produto é uma mistura física de seis matérias-primas; essas sendo ácido cítrico (por exemplo, ácido cítrico anidro ou ácido cítrico monoidratado), óxido de magnésio (por exemplo, óxido de magnésio leve), bicarbonato de potássio (KHCO3), picossulfato de sódio (NaPIC), sacarina sódica e flavor de laranja. Óxido de magnésio "leve" significa aqui óxido de magnésio com um volume aparente tal como 15g ocupam entre 75 e 180 ml, por exemplo, 15g ocupam um volume de 150 ml.
[0004] O processo conhecido para fazer PICOLAX® pode incluiras etapas a seguir. Grânulos de óxido de magnésio e ácido cítrico são produzidos pela mistura de dois reagentes juntos - isso é conhecido como a "mistura primária". Em outro estágio, bicarbonato de potássio picossulfato de sódio e água são misturados ou combinado, para produzir uma "pré-mistura" úmida, a qual é a seguir seca. Em outro estágio, os ingredientes flavorizantes, flavor de laranja e sacarina sódica, são misturadas com a pré-mistura e mistura primária. O processo conhecido tem vários problemas associados.
[0005] Primeiramente, os processos de mistura resultam emproblemas de não-homogeneidade nos produtos finais e intermediários. Em um aspecto, os termos "não-homogeneidade"e "falta de homogeneidade" conforme usados neste pedido referem-se à falta de uniformidade de conteúdo da substância ativa - picossulfato de sódio - por exemplo, no produto final. Isto também refere-se à falta de homogeneidade nas propriedades físicas e morfológicas, como o tamanho de partícula (diâmetro) ou faixa de tamanho de partícula ou distribuição, dos produtos intermediários e/ou dos grânulos de produto final. Grânulos de produtos intermediários são, por exemplo, os grânulos da mistura primária ou os grânulos da pré-mistura.
[0006] Homogeneidade tem sido suspeita de ser pelo menos umdos fatores críticos que asseguram a qualidade e desempenho do produto final, e acredita-se que a homogeneidade de produto (e não- homogeneidade) refere-se aos processos de mistura usados. Desse modo, no primeiro estágio do processo conhecido, disparidades podem ocorrer no tamanho e distribuição dos grânulos (isto é, não- homogeneidade pode surgir) devido às fracas propriedades de ligação ou propriedades de aglomeração entre o ácido cítrico e partículas de óxido de magnésio (causado, por exemplo, pela diferença de densidades dos dois materiais). Além disso, óxido de magnésio é deixado na tigela de mistura, lâminas, etc. (ao invés de ser misturado com o ácido cítrico). Desse modo, no processo conhecido, mais óxido de magnésio ("em excesso") é incluído nas matérias-primas para compensar as perdas durante o processo de mistura. O excesso é tipicamente maior do que 10%. Isto leva a perdas econômicas durante longos períodos e onde quantidades maiores são produzidas. Adicionalmente, tempos de processamento mais longos são requeridos, e quantidades não-saudáveis de pó podem ser produzidas durante a mistura.
[0007] No estágio de pré-mistura, a falta de homogeneidade dosgrânulos resultantes pode surgir devido à dissolução de certa quantidade de bicarbonato de potássio no meio de granulação, água, e devido à degradação física (quebra) das partículas durante a mistura. Isto pode ter um efeito prejudicial no produto final. Além disso, tempos de processamento mais longos, e várias etapas são necessárias para completar este estágio do processo (o que leva tipicamente de 15 a 24 horas).
[0008] Desse modo, há uma necessidade por um processo defabricação melhorado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Os presentes requerentes desenvolveram um processo oqual pode aliviar certa parte ou todos os problemas do processo da técnica anterior, e, por exemplo, fornecer um produto melhorado e/ou uma redução acentuada no tempo de processamento.
[00010] Consequentemente é fornecido de acordo com um aspecto da presente invenção um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja, compreendendo: a) misturar a seco ácido cítrico e óxido de magnésio; b) aplicar (por exemplo, pulverizar) uma solução de picossulfato de sódio no bicarbonato de potássio; e secar o referido picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio; e c) misturar pelo menos uma parte do produto da etapa a) com pelo menos uma parte do produto da etapa b) e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja.
[00011] Em um exemplo, o processo inclui outra etapa d) de mistura do produto da etapa c) com mais quantidade de uma mistura formada pela mistura a seco de ácido cítrico e óxido de magnésio [por exemplo, parte ou todo o produto remanescente do processo definido na etapa a)]; e/ou um produto formado pela aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio em bicarbonato de potássio e secando o picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio [por exemplo, parte ou todo o produto remanescente do processo definido na etapa b)].
[00012] Deste modo, em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja, compreendendo: a) misturar a seco ácido cítrico e óxido de magnésio; b) aplicar (por exemplo, pulverizar) uma solução de picossulfato de sódio no bicarbonato de potássio; e secar o referido picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio; c) misturar pelo menos uma parte do produto da etapa a) com pelo menos uma parte do produto da etapa b) e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja; e d) misturar o produto da etapa c) com certa quantidade ou todo o produto remanescente do processo definido na etapa a); e/ou parte ou todo o produto remanescente do processo definido na etapa b).
[00013] O produto homogêneo ou a mistura substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja podem restar na forma de grânulos. O(s) grânulo(s) podem ter uma faixa de distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. A composição farmacêutica pode estar na forma de grânulos de, por exemplo, uma faixa de distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e 850 μm.
[00014] Será percebido que aqui o termo diâmetro não é tencionado a significar que qualquer uma das partículas e grânulos descritos são partículas. Conforme é claramente mostrado nos desenhos associados, os grânulos podem ser, por exemplo, aproximadamente esféricos, na forma de esferas alongadas (elipsoidais), etc.. Aqui o termo tamanho (diâmetro) é tencionado a significar a distância mais curta em uma linha reta passando de um lado para o outro através do ponto central do grânulo (por exemplo, esfera, esferas irregulares, esferas alongadas, elipsoide).
[00015] De acordo com a presente invenção, e em outro aspecto, é fornecido um grânulo ou grânulos de uma composição farmacêutica, compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica, e flavor de laranja. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para a liberação do intestino antes de um exame de raio X, endoscopia ou cirurgia. O(s) grânulo(s) pode(m) ter uma faixa ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00016] O(s) referido(s) grânulo(s) ou composição farmacêutica podem ser dispersos como vesículas.
[00017] A uniformidade de conteúdo da substância ativa, picossulfato de sódio, no(s) grânulo(s) de produto final ou composição farmacêutica pode ter um valor médio de cerca de 0,0559% e 0,068% em peso (9,0 - 11,0 mg/dose, baseando-se em uma dose de 16,1g de PICOLAX®).
[00018] De acordo com a presente invenção, em outro aspecto, é fornecida uma preparação farmacêutica ou composição farmacêutica compreendendo grânulos de produto de uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de uma primeira composição compreendendo (primeiro) grânulos de ácido cítrico e óxido de magnésio, conforme descrito aqui (por exemplo, compreendendo grânulos incluindo ácido cítrico e óxido de magnésio, os grânulos compreendendo uma camada de óxido de magnésio revestida em um núcleo de ácido cítrico); e uma segunda composição compreendendo (segundo) grânulos de bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio, conforme aqui descrito (por exemplo, compreendendo grânulos incluindo picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picossulfato de sódio revestida em um núcleo de bicarbonato de potássio); e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja. O(s) grânulo(s) de produto pode(m) ter uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm. O(s) grânulo(s) de produto pode(m) ter uma uniformidade de conteúdo de picossulfato de sódio de um valor médio entre cerca de 0,0559% e 0,068% em peso.
[00019] O processo da invenção pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, processamento, por exemplo, peneiração),por exemplo, para obter bicarbonato de potássio de tamanho apropriado e/ou distribuição de tamanho - por exemplo, uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro), por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm - antes da aplicação (por exemplo, pulverização). O processo da invenção pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, processamento, por exemplo, peneiração), por exemplo, para obter ácido cítrico de tamanho e/ou distribuição de tamanho apropriado - por exemplo, uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro), por exemplo, de entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm - antes da mistura com óxido de magnésio.
[00020] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja (e/ou um processo para a preparação de uma composição compreendendo ácido cítrico e óxido de magnésio) compreendendo uma etapa de mistura a seco de ácido cítrico e óxido de magnésio (por exemplo, óxido de magnésio leve), usando um meio de formação de uma mistura homogênea de compostos com densidades acentuadamente diferentes (tal como uma mistura multidimensional ou mistura tridimensional). Os meios podem misturar usando um movimento tridimensional (por exemplo, que é conhecido como o princípio de Paul Schatz). Os meios podem misturar usando um movimento tridimensional o qual combina um movimento em forma de oito, fazendo com que as substâncias no misturador se movam em um ritmo de movimento pulsado. Os meios podem intensificar o processo de aglomeração entre o ácido cítrico e óxido de magnésio. Os meios (por exemplo, mistura multidimensional ou mistura tridimensional) podem ser fechados durante a mistura, o que pode prevenir pó ou contaminação. Os meios (por exemplo, mistura multidimensional ou mistura tridimensional) podem misturar por uma ação por meio da qual o frasco de mistura é agitado ou se move (por exemplo, colher) com um movimento tridimensional, ao invés de pelo uso de uma lâmina ou pá no frasco (como em um misturador convencional planetário). O movimento tridimensional pode reduzir os danos das partículas (e tamanho de produto inconsistente) associado com as técnicas de mistura convencionais - por exemplo, causados por forças de fricção entre a lâmina ou pá e o lado do frasco da mistura.
[00021] O ácido cítrico pode ser carregado, por exemplo, em um lote único nos meios para a formação de uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea dos compostos com densidades acentuadamente diferentes (como misturador multidimensional ou misturador tridimensional) antes da adição de óxido de magnésio. O óxido de magnésio pode ser adicionado, por exemplo, em de dois a seis, por exemplo, quatro lotes, com mistura entre a adição a cada lote. A adição de MgO em pequenos lotes à quantidade total de ácido cítrico, e a mistura entre cada adição de um lote de MgO pode aumentar o processo de aglomeração entre ácido cítrico e óxido de magnésio, e/ou a homogeneidade da mistura do produto, e/ou reduzir a perda de MgO.
[00022] O processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, por exemplo, peneiração) para obter ácido cítrico de tamanho e/ou distribuição de tamanho apropriado - por exemplo, uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro), por exemplo, de entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm - antes da mistura com óxido de magnésio. O processo inclui opcionalmente uma ou mais etapas de separação (por exemplo, peneiração), por exemplo, para obter a composição do produto/grânulos de tamanho apropriado (diâmetro) e/ou distribuição de tamanho.
[00023] A composição (produto)/grânulos podem ter um tamanho de (diâmetro) e/ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) o qual é compatível com o tamanho de partícula ou distribuição do tamanho de partícula da pré-mistura ou com o produto de uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de picossulfato de sódio em bicarbonato de potássio e secagem.
[00024] De acordo com outro aspecto da invenção, grânulos (por exemplo, grânulos os quais são partículas aglomeradas) de ácido cítrico e óxido de magnésio são fornecidos, com uma faixa de distribuição de tamanho de partícula entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 850 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 250 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 875 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 150 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 900 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos do que 2%, por exemplo, menos do que 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 100 μm. Os grânulos podem ter uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. Os grânulos podem ter um tamanho ou distribuição de tamanho o qual é compatível com a mistura do produto de uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio em bicarbonato de potássio; e secagem do picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio (por exemplo, etapa b). Os grânulos podem incluir uma camada de óxido de magnésio revestida em ácido cítrico.
[00025] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição compreendendo grânulos incluindo ácido cítrico e óxido de magnésio, os grânulos compreendendo uma camada de óxido de magnésio revestida em um núcleo de ácido cítrico. A espessura da camada de óxido de magnésio pode ser entre 2 e 15 μm, por exemplo, entre 5 e 10 μm. Os grânulos podem estar entre 450 e 800 μm de largura (por exemplo, de 500 a 700 μm de largura) nos seus pontos mais amplos [isto é, na distância mais longa em uma linha reta passando de um lado do grânulo para o outro através do ponto central do grânulo (por exemplo, esfera, esfera irregular, etc.).
[00026] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura homogênea ou substancialmente homogênea de ácido cítrico, óxido de magnésio, bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio e, opcionalmente, sacarina sódica e/ou flavor de laranja (e/ou um processo para a preparação de uma composição compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio), compreendendo uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio para o bicarbonato de potássio; e secagem do picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio.
[00027] O bicarbonato de potássio pode ter uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro) por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. O processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, peneiração), por exemplo, para obter bicarbonato de potássio de tamanho e/ou distribuição de tamanho apropriado - por exemplo, uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro), por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00028] O picossulfato de sódio pode estar em uma solução aquosa. A proporção em peso de picossulfato de sódio:água na solução pode estar entre 1:1 e 1:3, por exemplo, entre 1:1,3 e 1:2,5, por exemplo, entre cerca de 1:1,5 e 1:2. A solução de picossulfato de sódio - por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) em uma taxa de 1 a 20 ml/min, preferivelmente de 10 a 12 ml/min.
[00029] Em um exemplo, o picossulfato de sódio está em solução aquosa. A solução- por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) na superfície, por exemplo, de grânulos ou partículas de bicarbonato de potássio. A solução - por exemplo, solução aquosa - pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada), por exemplo, como microgotas de líquido.
[00030] O bicarbonato de potássio pode ser preaquecido (por exemplo, antes de aplicar (por exemplo, pulverizar) a solução de picossulfato de sódio no bicarbonato de potássio) por exemplo, até uma temperatura entre 30°C e 100°C, por exemplo, de 30°C a 70°C, por exemplo, de 30°C até 50°C. O picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio podem ser secos, por exemplo, em uma temperatura entre 30°C a 100°C, por exemplo, de 30°C a 70°C, por exemplo, de 30°C a 50°C, por exemplo, 45°C. A secagem pode ser através do uso [por exemplo, aplicação, por exemplo, por sopro] de ar aquecido ou quente (por exemplo, em uma temperatura entre 30°C a 100°C, por exemplo, de 30°C a 70°C, por exemplo, de 30°C a 50°C). A secagem pode ser durante a aplicação (por exemplo, pulverização), e/ou imediatamente ou substancialmente imediatamente depois da aplicação (por exemplo, pulverização). Pode haver mais de uma (por exemplo, 2, 3, 4 ou mais) aplicações (por exemplo, por pulverização) de solução de picossulfato de sódio, o picossulfato de sódio e o bicarbonato de potássio sendo secos durante ou imediatamente ou substancialmente imediatamente depois de cada aplicação (pulverização).
[00031] A aplicação (por exemplo, pulverização) e secagem podem ser efetuadas, por exemplo, em uma máquina de revestimento por queda, ou outra máquina de revestimento (por exemplo, máquina de revestimento em leito fluidizado) conhecida pela pessoa versada na técnica.
[00032] A aplicação (por exemplo, pulverização) e secagem de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio pode ser então finalizada em uma etapa usando a mesma máquina de revestimento ao invés de requerendo duas ou mais etapas de separação (mistura, secagem), e/ou duas ou mais máquinas separadas.
[00033] O processo pode ser auto controlado. Desse modo, operações manuais podem ser evitadas, novamente permitindo uma redução no tempo de processo total.
[00034] O processo pode incluir uma etapa ou etapas de separação (por exemplo, peneiração) para obter produto de tamanho apropriado e/ou distribuição de tamanho - por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00035] A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter um tamanho de partícula (diâmetro) e/ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) a qual seja compatível com o tamanho de partícula ou distribuição do tamanho de partícula da mistura ou produto primário da etapa de mistura seca de ácido cítrico e óxido de magnésio. A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 850 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 250 μm. A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 875 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 150 μm. A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 900 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 100 μm. A composição (produto) compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio pode ter uma faixa ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00036] O produto ou composição formado pela aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio em bicarbonato de potássio e secagem pode estar na forma de grânulos ou partículas, possuindo homogeneidade melhorada.
[00037] De acordo com a presente invenção, em um outro aspecto é fornecida uma composição compreendendo grânulos incluindo picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio, os grânulos compreendendo uma camada de picossulfato de sódio revestida em um núcleo de bicarbonato de potássio. Os grânulos podem, por exemplo, ser substancialmente elipsoides [por exemplo, no formato de uma esfera alongada (vide, por exemplo, a Figura 2)]. Os grânulos podem ser substancialmente elipsoides em formato com a distância mais curta em uma linha reta passando de um lado do grânulo para o outro através do ponto central do grânulo,sendo entre 100 e 500 μm (por exemplo, 200 a 400 μm); e/ou com a distância mais longa em uma linha reta passando de um lado (extremidade) do grânulo para o outro através do ponto central do grânulo,sendo entre 500 e 900 μm (por exemplo, 550 a 750 μm).
[00038] De acordo com outro aspecto da invenção, grânulos de pré- mistura de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio, com uma faixa ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm são fornecidos.
[00039] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um grânulo ou grânulos compreendendo uma camada de picossulfato de sódio revestido em bicarbonato de potássio. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85%, por exemplo, mais de 90%, por exemplo, mais de 92% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 850 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 250 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 875 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 150 μm. Os grânulos podem ter uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5%, por exemplo, menos de 2%, por exemplo, menos de 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 900 μm; e/ou em que menos do que 5%, por exemplo, menos do que 2%, por exemplo, menos do que 1% das partículas têm um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 100 μm. Os grânulos podem ter uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro) de, por exemplo, entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00040] Os grânulos de pré-mistura produzidos pelos métodos da presente invenção podem possuir uma uniformidade de conteúdo de picossulfato de sódio (mg de dose) a qual contribui para a homogeneidade do produto final. A presente invenção pode fornecer uma composição intermediária ou pré-mistura, compreendendo bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio, na forma de grânulos, os quais têm uma uniformidade de conteúdo especificada de picossulfato de sódio (mg de dose) a qual seja consistente com aquela do(s) grânulo(s) do produto final ou composição farmacêutica (vide acima) e uma faixa de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 e cerca de 900 μm, por exemplo, entre cerca de 150 e 875 μm, por exemplo, entre cerca de 250 e cerca de 850 μm.
[00041] Será percebido que aqui as etapas do processo podem ser referidas como etapa a), b), c), etc. somente por questões declaridade; não há requerimento expresso ou implícito considerando a ordem das etapas. Desse modo, por exemplo, o processo da etapa a) pode ser completado antes, depois ou substancialmente simultaneamente com a etapa b).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00042] A presente invenção será agora ilustrada com referência aos Exemplos a seguir e aos desenhos anexos nos quais a FIGURA 1 mostra figuras SEM e resultados de análise EDAX para grânulos da Mistura Primária de ácido cítrico e óxido de magnésio de acordo com uma modalidade da invenção; e a FIGURA 2 mostra figuras SEM e resultados de análise EDAX para grânulos da Pré-mistura de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio de acordo com uma modalidade da invenção.
[00043] O produto PICOLAX® é uma mistura física de seis matérias-primas; essas sendo ácido cítrico (anidro), óxido de magnésio, leve, bicarbonato de potássio (KHCO3), picossulfato de sódio, sacarina sódica e flavor de laranja.
[00044] No primeiro estágio do processo conhecido para fazer PICOAX®, conforme discutido acima, a "mistura primária" compreendendo óxido de magnésio e ácido cítrico é primeiramente produzida. Óxido de magnésio extra ("excesso") é medido como parte da alimentação para compensar as perdas durante o processo de mistura. No segundo estágio, bicarbonato de potássio, picossulfato de sódio e água são misturados ou combinados para produzir a "pré- mistura". O granulado da pré-mistura é então seco. No terceiro estágio, os ingredientes flavorizantes, flavor de laranja sacarina sódica são misturados com pré-mistura e a mistura primária.
[00045] De acordo com a presente invenção, em alguns aspectos, o processo também requer vários estágios.
A Mistura Primária
[00046] No processo da técnica anterior, foi verificada a ocorrência de disparidades no tamanho e distribuição dos grânulos, aparentemente devido Às baixas propriedades de ligação ou propriedades de aglomeração entre o ácido cítrico e partículas de óxido de magnésio. O equipamento da técnica anterior empregado, o qual tem tipicamente um misturador de queda ou misturador seco planetário, aparentou estimular a separação dos dois componentes, e a perda de matéria-prima na forma de partículas, por exemplo, de óxido de magnésio. Usando o processo conhecido, é necessário compensar com base regular as perdas pela adição de mais óxido de magnésio ("excesso") em uma quantidade tipicamente acima de 10%, a qual leva a perdas econômicas durante períodos mais longos e maiores quantidades produzidas. Adicionalmente, tempos de processamento longos podem ser requeridos, e quantidades não- saudáveis de pó de MgO podem ser produzidas durante a mistura. O processo da técnica anterior pode resultar em dificuldades de limpeza, e/ou no fraco controle do tamanho e distribuição de grânulo/partícula do produto.
[00047] Um estágio ou etapa da presente invenção envolve a mistura a seco de ácido cítrico (CA) e óxido de magnésio para produzir a "mistura primária". Ao contrário do processo anterior, uma melhor mistura aglomerada pode ser obtida pela mistura de ácido cítrico e óxido de magnésio usando, por exemplo, um misturador multidimensional ou misturador tridimensional. O excesso é significativamente menor. Os misturadores tridimensionais são conhecidos e podem ser obtidos, por exemplo, de Laval Lab Inc., dos Estados Unidos. O recipiente de mistura se move usando um movimento tridimensional (conhecido como o princípio de Paul Schatz), o qual combina um movimento em forma de oito, fazendo com que as substâncias no misturador se movam em um ritmo de movimento pulsado. Esse movimento pode misturar pós e granulados de diferentes pesos, tamanhos e propriedades de fluxo.
[00048] O misturador multidimensional utiliza grande força física na ausência de uma lâmina para os materiais de mistura, ao invés de um agitador mecânico (como em um misturador seco planetário). Isto pode reduzir o dano às partículas (e inconsistente tamanho de produto) causado por forças de fricção entre a lâmina ou pá agitadora e o lado do frasco de mistura. Ele também reduz pó dos danos de partícula, o que se acredita que afete a homogeneidade do produto final, e/ou fixação na parede interna do frasco de mistura. Além disso, a limpeza é muito mais fácil porque somente há uma superfície interna lisa para limpar (nenhum agitador móvel para limpar).
[00049] O uso do misturador multidimensional ou do misturador tridimensional é acompanhado por ajustes apropriados aos parâmetros operacionais, tais como velocidade de rotação, tempo de mistura e frequência de adição de material.
[00050] Desse modo, o novo processo remove ou significativamente reduz os problemas encontrados no processo anterior.
A Pré-Mistura
[00051] No segundo estágio do processo anterior, ao produzir a pré-mistura, o picossulfato de sódio foi misturado úmido combicarbonato de potássio. Durante a mistura úmida, uma parte do bicarbonato de potássio foi dissolvida, e parte foi quebrada peloagitador de movimento; essas ações resultaram no excesso de pó fino de bicarbonato de potássio na pré-mistura depois da secagem. Acredita-se que uma perda de homogeneidade de produto resulte disso, porque partículas excessivamente grandes ou grânulos contêm menos picossulfato de sódio, enquanto que partículas finas ou grânulos em excesso da mistura seca contêm muito picossulfato de sódio; acredita-se que esses extremos afetem a homogeneidade do produto. O processo conhecido também requer que a mistura úmida seja seca por um período significativo. O processo conhecido também requereu várias etapas manuais com o risco concomitante de contaminação do produto e questões de segurança para o operador aumentadas.
[00052] De acordo com um ou mais aspectos da presente invenção, o processo inclui uma etapa de aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio no bicarbonato de potássio; e a secagem do picossulfato de sódio e do bicarbonato de potássio.
[00053] Esse processo para misturar pode ser considerado como sendo parecido com um processo de revestimento. O processo de mistura/revestimento pode ser efetuado usando uma máquina de revestimento por queda automática, por exemplo, com ajustes apropriados para os parâmetro operacionais feitos para controlar o nível de revestimento.
[00054] Desse modo, a solução (por exemplo, solução aquosa) de picossulfato de sódio pode ser pulverizada no bicarbonato de potássio; e os referidos picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio (isto é, os grânulos da pré-mistura revestidos) podem ser secos no mesmo equipamento. Isto pode levar um tempo de produção significativamente reduzido; por exemplo, a "pré-mistura"de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio pode ser produzida em cerca de 3 horas [ao invés do que cerca de 15 a 24 horas usando o processo anterior].
[00055] Além disso, os requerentes descobriram que pode haver uma redução significativa na não-homogeneidade nos grânulos de produto, como a seguir. A solução de picossulfato de sódio pode ser pulverizada de modo muito uniforme na superfície do grânulos de KHCO3 e seca imediatamente após a aplicação (por exemplo, por pulverização) e a quantidade de pó fino pode ser reduzida. Os grânulos são menos propensos a serem reduzidos, por exemplo, quebrando as partículas/grânulos durante um processo tipo revestimento. Além disso, devido ao fato dos grânulos revestidos poderem ser secos instantaneamente ou substancialmente instantaneamente, por exemplo, com ar quente, pó fino e poeira podem ser significativamente reduzidos.
[00056] Subsequentemente, o processo da invenção pode envolver a mistura de sacarina sódica, flavor de laranja, parte da mistura primária e da pré-mistura, com a subsequente combinação com o resto da mistura primária (e mistura) para fornecer o produto em massa homogêneo final.
[00057] Desse modo, a invenção descrita pode fornecer melhoria significativa em uma, duas ou mais etapas no processo de mistura. Ela pode fornecer um processo mais eficiente, ou qualidade e reprodutibilidade melhorada (por exemplo, em relação à uniformidade da substância ativa). Ela pode fornecer um método com risco de contaminação e/ou perda de material reduzido, e/ou com menos operação manual. Ela pode fornecer um método incorrendo um tempo de processo significativamente reduzido.
[00058] O processo de acordo com a invenção pode melhorar a homogeneidade dos produtos intermediários dos estágios da mistura primária e de mistura da pré-mistura, assim como do produto final.
[00059] A presente invenção é agora descrita com referência aos exemplos a seguir.
EXEMPLO 1 - Método
[00060] Bicarbonato de potássio é peneirado em peneiras com tamanho de tela de 250 μm e 600 μm. Água purificada é pesada e picossulfato de sódio é dissolvido na água para formar uma solução de picossulfato de sódio para a etapa de pré-mistura. Solução de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio são formadas em um granulado pelo uso de um revestidor por queda (tais revestidores são bem conhecidos na técnica). Grânulos de bicarbonato de potássio são preenchidos no revestidor, e uma quantidade definida de solução de picossulfato de sódio é pulverizada na superfície dos grânulos durante a operação do revestidor. As partículas revestidas são a seguir secas por água quente. Depois do processo de revestimento, os grânulos secos da pré-mistura de picossulfato de sódio e bicarbonato de sódio combinado são obtidos. A Fig 2 mostra figuras SEM resultados EDAX para um grânulo de pré-mistura feito por este método.
[00061] Óxido de magnésio e ácido cítrico são misturados para formar grânulos de mistura primária pelo uso de um misturador a seco tridimensional. Ácido cítrico é preenchido no misturador, e óxido de magnésio leve é adicionado. Os materiais no misturador são misturados pelo método de operação usual. A Fig 1 mostra figuras SEM e resultados EDAX de um grânulo de mistura primária feito por este método.
[00062] Flavor de laranja e sacarina sódica são misturados juntamente com a pré-mistura e uma quantidade conhecida de mistura primária para formar uma mistura flavorizante. A mistura flavorizante é a seguir combinada com o restante da mistura primária e misturada. O pó da mistura final combinado é preenchido em vesículas de folha metálica e empacotado em caixas de papelão, usando métodos conhecidos na técnica.
[00063] É verificado que aquele versado na técnica pode prontamente compreender a quantidade de reagentes, etc. a ser usada (por exemplo, em um processo de produção em maior escala) dependendo da quantidade de produto desejada.
Exemplo 2 - Formulações
[00064] As seguintes formulações foram feitas pelo método descrito acima.
[00065] Cada vesícula de folha metálica contém os seguintes ingredientes:
Figure img0001
* flavor de laranja atomizado natural o qual inclui hidroxianisol butilado
Exemplo 3 - figuras SEM e resultados de análise EDAX
[00066] As figuras SEM e EDAX foram tiradas no Laboratório de Microscopia Eletrônica no Centro de Pesquisa e Análise de Instrumentação da Universidade Sun Yat-sen, da China.
[00067] FIGURA 1 mostra figuras SEM e resultados de análise EDAX para um grânulo de Mistura Primária de ácido cítrico e óxido de magnésio de acordo com uma modalidade da invenção, feita pelo método do Exemplo 1.
[00068] Essas figuras mostram que o elemento MgO é encontrado na camada externa do grânulo. A foto preto e branco (Imagem eletrônica 1) mostra um grânulo irregularmente esférico, o qual foi cortado em um plano para mostrar o núcleo do grânulo e a camada. A outra foto (Mg Ka 1_2) mostra a posição do elemento Mg (os pontos mais brilhosos/brancos). Comparando as duas fotos, fica evidente da seção cortada que o núcleo do grânulo tem muito pouco MgO (a quantidade traço sendo devido à contaminação durante o corte da amostra no processo de preparação para EDAX), enquanto que a camada inclui uma grande quantidade de MgO. O Espectro Total da superfície do grânulo (a seção de corte e a camada).
[00069] Adicionalmente, a foto preto e branco mostra claramente que o grânulo tem um núcleo de cristal de ácido cítrico e uma camada branca de MgO. A espessura da camada cápsula de MgO pode ser calculada a partir da foto preto e branco (por exemplo, usando uma régua) como sendo de 5 a 10 μm.
[00070] FIGURA 2 mostra figuras SEM e os resultados da análise para um grânulo de pré-mistura de picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio de acordo com uma modalidade da invenção, feita pelo método do Exemplo 1.
[00071] As figuras mostram que o elemento S (isto é, picossulfato de sódio) é claramente detectado na cápsula e que o elemento K (isto é, bicarbonato de potássio) é claramente detectado no núcleo. A foto preto e branco (imagem eletrônica 1) mostra um grânulo de pré- mistura o qual foi cortado para mostrar o núcleo do grânulo e a cápsula do grânulo. A foto S Ka 1 mostra a posição do elemento S no grânulo (pontos). Fica evidente que a maior parte do elemento S ocupa a cápsula; a pouca quantidade de elemento S no plano da seção de corte é a contaminação causada pela operação de corte no processo de preparação da amostra para EDAX. A foto K Ka 1 mostra a posição do elemento K em/dentro do grânulo (pontos); pode ser observado que o plano da seção de corte (o núcleo do grânulo) tem mais de elemento K do que a cápsula. K Ka 1 e S Ka 1 confirmam que a cápsula inclui tanto o elemento K quanto o S, indicando que a camada de picossulfato de sódio é muito fina (porque a sua quantidade é muito pequena - somente 2% de acordo com essa formulação da pré-mistura). A foto preto e branco mostra claramente que o grânulo tem um núcleo (cristal) de bicarbonato de potássio e uma cápsula (branca) e picossulfato de sódio. O grânulo pode ser descrito como sendo substancialmente elipsoide.

Claims (25)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos incluindo picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio, sendo que os grânulos compreendem uma camada de picossulfato de sódio revestida sobre um núcleo de bicarbonato de potássio.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos apresentam uma faixa ou distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 μm e cerca de 900 μm.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os grânulos apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) entre cerca de 100 μm e cerca de 900 μm.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que os grânulos apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que menos de 5% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) maior do que cerca de 900 μm; e/ou em que menos de 5% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que cerca de 100 μm.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma mistura seca de ácido cítrico e óxido de magnésio.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) grânulos que incluem ácido cítrico e óxido de magnésio, sendo que os grânulos compreendem uma camada de óxido de magnésio revestida sobre um núcleo de ácido cítrico; e (b) grânulos incluindo picossulfato de sódio e bicarbonato de potássio, sendo que os grânulos compreendem uma camada de picossulfato de sódio revestida sobre um núcleo de bicarbonato de potássio, como definidos na reivindicação 1.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a espessura da camada de óxido de magnésio é de 2 a 15 μm.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a espessura da camada de óxido de magnésio é 5 a 10 μm.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que os grânulos (a) apresentam entre 450 e 800 μm de largura no seu ponto mais largo.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizada pelo fato de que os grânulos (a) apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 μm e 900 μm.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizada pelo fato de que os grânulos (a) apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) na qual mais de 85% das partículas tem um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 μm e 900 μm.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizada pelo fato de que os grânulos (a) apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) na qual menos de 5% das partículas tem um tamanho de partícula (diâmetro) superior a 900 μm; e/ou em que menos de 5% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) menor que 100 μm.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda sacarina sódica e/ou aroma de laranja.
15. Processo para a preparação de uma composição, como definida na reivindicação 1, que compreende bicarbonato de potássio e picossulfato de sódio, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de aplicar (por exemplo, pulverizar) uma solução de picossulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio; e secar o picossulfato de sódio e o bicarbonato de potássio.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o bicarbonato de potássio é pré- aquecido antes de aplicar (por exemplo, pulveriza) a solução de picossulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o picossulfato de sódio e o bicarbonato de potássio são secos a uma temperatura entre 30 a 100°C.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a secagem é durante a aplicação (por exemplo, pulverização) e/ou imediatamente ou substancialmente imediatamente após a aplicação (por exemplo, pulverização).
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que há duas ou mais aplicações da solução de picossulfato de sódio,sendo que o picossulfato de sódio e o bicarbonato de potássio são secos durante ou imediatamente ou substancialmente imediatamente após cada aplicação.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o produto ou a composição formada pela aplicação (por exemplo, pulverização) de uma solução de picossulfato de sódio sobre o bicarbonato de potássio e secagem está sob a forma de grânulos ou partículas.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os grânulos ou partículas apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) em que mais de 85% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 μm e 900 μm.
22. Processo de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que os grânulos ou partículas apresentam uma distribuição de tamanho de partícula (diâmetro) na qual menos de 5% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) maior que 900 μm; e/ou em que menos que 5% das partículas apresentam um tamanho de partícula (diâmetro) menor do que 100 μm.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, caracterizado pelo fato de que o picossulfato de sódio está em solução aquosa.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o bicarbonato de potássio tem um tamanho de partícula (diâmetro) entre 100 μm e 900 μm.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de misturar os grânulos revestidos com picossulfato de sódio com uma mistura seca de ácido cítrico e óxido de magnésio e, opcionalmente, pelo menos um dentre sacarina sódica e aromatizante de laranja.
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