CN103720708A - 含有醋酸及醋酸盐的透析用a剂、以及使用了该透析用a剂的二剂型透析用剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有醋酸及醋酸盐的透析用A剂、以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂，本发明的目的是提供一种能将透析液中的总醋酸根离子含量设定为较低的值、而且葡萄糖的保存稳定性优异、能减轻醋酸气味、能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀的透析用A剂，以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂。使碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂中含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐、并且使醋酸:醋酸盐的摩尔比满足1:0.5～2、并同时使制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。藉此，能配制成总醋酸根离子浓度为2mEq/L以上且低于6mEq/L的碳酸氢盐透析液，不仅葡萄糖的稳定性优异，而且能减轻醋酸气味，并且能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。

Description

含有醋酸及醋酸盐的透析用A剂、以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂
技术领域
本发明涉及一种含有醋酸及醋酸盐的用作二剂型透析剂的透析用A剂。更具体而言，本发明涉及一种透析用A剂，该透析用A剂用于与含有碳酸氢钠的透析用B剂一起配制碳酸氢盐透析液，其能将透析液中的总醋酸根离子浓度配制成低于6mEq/L，而且葡萄糖等的保存稳定性优异，能减轻醋酸气味，能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。本发明还涉及包含该透析剂用A剂的二剂型透析用剂。 
背景技术
透析疗法已确立为肾功能不全患者的治疗法，为了血中电解质成分浓度的调节、尿毒症性物质的除去、酸碱平衡的矫正等而实施。该透析治疗中使用的透析液含有多种成分，但与治疗的目的相匹配、且对机体的负担小的成分应该以适当的浓度配合。 
近年来，作为血液透析液，为了矫正酸碱平衡而使用了碳酸氢钠的碳酸氢盐透析液成为主流，为了使透析液呈中性，也需要配合酸。另外，如果使它们在同一容器中共存并流通，则在容器内产生二氧化碳气体，非常不稳定，因此作为透析液的配制中使用的透析用剂，一般分成A剂及B剂这两种试剂来制造，在使用时混合。 
A剂通常含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂(酸及作为任意成分的缓冲成分)及葡萄糖，B剂通常含有碳酸氢钠。另外，为了防止不溶性盐的析出，禁止在B剂中配合氯化钙、氯化镁。 
以往，这些A剂及B剂以填充在聚乙烯容器中的液体的形式使用，但运输成本、医院内的操作性差(重量、保存空间、聚乙烯容器 的废弃方法等)成为问题，如今，在使用时与水混合的粉末状的透析用剂已经实用化。 
粉末状的透析用剂最初由含有电解质及pH调节剂的A－1剂、仅由葡萄糖构成的A－2剂、由碳酸氢钠构成的B剂这三种试剂构成，但现在，将A－1剂和A－2剂组合起来、由A剂及B剂构成的2剂型成为主流。 
如今，碳酸氢盐透析剂在临床上用作透析液时，按照以下组成以及浓度来配方。 
[表1] 
Figure BDA0000393042520000021
透析液是在透析治疗时将A液和B液稀释、混合后使用，该A液是将液体型的A剂或粉末型的A剂溶解而得的A液，或者是将粉末型的A－1剂及A－2剂溶解而得的A液，该B液是将液体型的B剂或粉末型的B剂溶解而得的B液，但在如上所述的碳酸氢盐透析液中，由于酸及碳酸氢钠的共存，因而随着时间的经过而产生二氧化碳气体，同时pH也升高，有时会生成不溶性的碳酸钙等。由于该现象，会导致对治疗有效的钙浓度减少、透析装置的配管、软管上附着晶体的问题。 
另一方面，作为pH调节剂，长期使用醋酸，但近年来，醋酸的末梢血管扩张作用、心功能抑制作用、炎性细胞因子的诱发、对醋酸不耐症的患者的负担被视作问题。即，醋酸虽然在短时间内被代谢，不会蓄积在机体内，但有心功能抑制、末梢血管扩张效果，其结果是，具有降低血压的作用。透析治疗也是用于除去体内的水分的治疗，因此在透析中以及透析后，必然会发生因水分的除去而导 致的血压降低。为了防止该现象，往往并用除水控制、给与升压剂等应对疗法。由这些作用导致的症状表现的有无在每个患者中是不同的，因此认为透析液中所含的醋酸的浓度也是原因之一。近年来，作为用于打破这种状况的一种方法，提出了无醋酸(acetate free)透析的方法。 
因此，如今，配合有柠檬酸来代替醋酸作为pH调节剂的产品已经在市场上销售，在临床上使用(例如参照专利文献1～4)。然而，柠檬酸具有如下所述的问题：因为具有很强的螯合作用，所以会与透析液中的钙的一部分螯合，降低离子化钙浓度；因为与醋酸相比是强酸，所以作为浓厚液的A液的pH低，可能会造成溶解装置、透析装置的零部件腐蚀；反之，如果为了提高A液的pH而配合大量的有机酸盐，则柠檬酸钙的晶体析出，对组成造成影响；等。即，柠檬酸容易与碱土金属螯合，因此与透析液成分中的钙、镁螯合。该作用对于钙特别强，但在透析治疗中，钙量的调节非常重要，因此存在因螯合而导致的离子化钙浓度的减少对患者的钙收支影响很大这一缺点。例如，柠檬酸和钙在透析液中以几乎相同的浓度(离子当量比)含有的情况下，35％左右的钙被螯合，透析液中的离子化钙浓度相应地减少，其结果是，血钙浓度的控制变得困难。另外，柠檬酸也通过透析进入体内，因此在血中，柠檬酸与钙结合，从而担心会生成难溶性的柠檬酸钙并沉积在血管内，另外，柠檬酸和钙同时进入血中后的这些成分的动态也不明确，从而也担心在透析患者中很重要的体内的钙管理变得困难。进而，在由柠檬酸导致的离子化钙浓度的降低会促进心肌、血管平滑肌的松弛、招致低血压这一点，在由于柠檬酸的抗凝固作用而难以用于出血倾向的患者这一点上也存在问题。 
另外，柠檬酸是固体，因此在普通的处理中容易处理，但因为浓厚液呈强酸性，所以即使以粉末状态保存，在有部分吸湿的情况下也容易产生氯化氢气体，有时会发生溶解装置等的部分金属腐蚀、树脂劣化等。例如，专利文献1中记载了一种无醋酸的粉末型透析 剂，该透析剂能通过使用柠檬酸来防止不溶性化合物的生成、抑制碳酸钙的沉淀、防止葡萄糖的分解，但是，这是通过在pH2.2～2.9的规定的范围内使用柠檬酸来实现的。在该规定的pH范围内，在有可能腐蚀溶解装置、透析装置这一点上存在问题，另外，也可能会因为柠檬酸的强螯合作用而导致离子化钙浓度降低、如上所述对治疗效果造成影响。 
因此，使用柠檬酸作为醋酸以外的酸成分不能说是最合适的，另外，作为柠檬酸以外的有机酸，也考虑过使用乳酸、苹果酸、富马酸、葡糖酸等对机体安全的物质，但对于在慢性的使用过程中在透析后的体内的行为尚不明确，因此重要的是尽可能减少用量，还要考虑这些酸成分对透析液配制装置、透析装置的影响。 
另一方面，如上所述，柠檬酸等由于其强螯合作用而担心会降低离子化钙浓度，但严格地说，醋酸也会降低离子化钙浓度。或许是因为醋酸的代谢快，所以临床上的问题被轻视，但实际上，与使用盐酸作为pH调节剂的产品相比，制成透析液时的离子化钙浓度更低，随着醋酸的含量的增加，离子化钙浓度进一步降低。虽然一般不为人所知，但明确的是，如果醋酸的含量多，则虽然达不到柠檬酸的程度，但会导致透析液中的离子化钙浓度的降低。由此也表明，醋酸含量越少越好。 
迄今为止在日本国内售卖的含醋酸的透析用A剂无论是液体还是固体，总醋酸含量均为8mEq/L以上，且相对于醋酸1、醋酸钠的比例为2.2以上，不使用低于该数值的产品。在该条件下，A液的pH为4.6以上，因此如果从液体制剂的制造方面来看，具有透析液配制装置不易腐蚀、处理容易的优点。 
在日本国内采用8mEq/L以上的配方的原因在于，从过去的醋酸盐透析剂(不使用碳酸氢钠，而是配合30mEq/L以上的醋酸钠)换成碳酸氢盐透析剂时，要采用兼具碳酸氢盐的优点和醋酸盐的优点的配方、即直接矫正血液的碳酸氢根离子和经过醋酸盐的代谢来缓慢地矫正碳酸氢根离子的优点的配方。 
另一方面，在日本国外主要售卖的是液体制剂(A液)。在日本国内，醋酸钠作为碱化剂的一部分使用，而在日本国外，仅使用B剂的碳酸氢钠作为碱化剂，因此不使用醋酸钠。因此，作为醋酸成分，主要仅使用通常为4mEq/L以下的量的醋酸作为pH调节剂。 
然而，如上所述不含醋酸钠的情况下，A液的pH为3以下，导致透析液配制装置、透析装置的金属零部件的腐蚀、对皮肤的强烈刺激等不良影响。近年来，由于A液(也包括将A剂粉末溶解而配制成的产品)的pH为3以下的产品在市场上销售，因而透析液配制装置制造商也通过使用对腐蚀的耐受性强的耐酸性的原材料作为零部件来作出应对，但这些原材料的价格昂贵，因此在经济性方面不理想。 
另外，含有醋酸的透析液虽说是液体，但在大量处理的透析设施中，醋酸气味非常强烈，令人不快，因而也需要采取措施，在制造时、使用时尽可能使透析剂不成为开放体系。 
接着，在日本国内，随着透析剂的粉末化的发展，粉末制剂成为主流，也公开了很多涉及针对粉末化的碳酸氢盐透析剂的专利。例如，专利文献5中记载，如果在粉末状的透析用A剂中，相对于醋酸、使醋酸钠的配比(摩尔比)为1.56～3.29、优选为2.49～3.29，则醋酸钠容易吸附醋酸，不易挥发，因此粉末制剂的制造变得更加容易。然而，即使是专利文献5所公开的技术，最终配制的透析液中的总醋酸根离子含量估计也为8mEq/L以上。 
除此之外，相对于醋酸配合超过2倍且在5倍以下的醋酸钠也是常见例子，例如，日本国内的市售品Lympack TA－1为2.2倍(醋酸2.5mEq/L:醋酸钠5.5mEq/L)，Kindaly2E为3倍(醋酸2mEq/L:醋酸钠6mEq/L)，Hysorb F为4.5倍(醋酸2mEq/L:醋酸钠9mEq/L)，Hysorb D为5倍(醋酸2mEq/L:醋酸钠10mEq/L)。不论过去的配方如何变化，都未公开醋酸钠相对于醋酸的比例为2倍以下的产品，其原因在于，存在醋酸气味的问题。即，醋酸钠的比例越是3倍、4倍地提高，作为粉末制剂的醋酸气味越是减轻。反之，如果接近于2 倍或是在2倍以下，则会产生难以忍受的程度的醋酸气味，变得无法实际应用。 
如上所述，在日本国内外，作为使用醋酸的透析液，都只使用总醋酸根离子含量为4mEq/L以下或8mEq/L以上的产品，对于将固体状A剂溶解于水而得的A液(浓缩液)的pH设定为4左右、且透析液中的总醋酸根离子含量设定为4～8mEq/L的透析用剂，尚不存在实用化的产品。 
仅仅在专利文献6中公开了使用醋酸和醋酸钠、透析液中的总醋酸根离子含量最大优选为5mEq/L的技术方案。然而，专利文献6中公开了基本浓缩物(碳酸氢钠、氯化钠及醋酸钠)和分别浓缩物(钠、钾、钙、镁、盐酸/或醋酸、葡萄糖)，由基本浓缩物和分别浓缩物合并而成的最终透析液中，醋酸根/钠的摩尔比为0.03以下。即，如果透析液中的钠含量为一般设定的140mEq/L，则透析液中的总醋酸根离子含量相当于4.2mEq/L以下。进而，配合在基本浓缩物中的醋酸钠以醋酸根/钠计小于0.03，由此也表示，透析液中的醋酸根离子含量少于4mEq/L左右。也就是说，专利文献6中，作为其实施方式，只是公开了对于制造总醋酸根离子含量少于4mEq/L左右的透析液有效的透析用剂。 
进而，专利文献6的透析用剂可提供能针对不同患者分别选择的多样的分别浓缩物，该醋酸钠的配合目的是提高基本浓缩物的低温时的稳定性、保存性。即，基本浓缩物中的少量的醋酸用于提高碳酸氢钠的溶解性、抑制其沉淀物的生成。 
也就是说，专利文献6的透析用剂能针对不同患者分别相对应形成多样的配方透析(钙、镁、钾等)，需要相当复杂的系统，设计成醋酸和醋酸盐分别配合在不同的制剂中，因此与普通的由A剂及B剂构成的二剂型透析用剂相比，在其剂型、透析液的配制方法方面不同。另外，专利文献6中，对于减轻透析用剂的醋酸气味的技术方案完全没有研究。进而，专利文献6的透析用剂中，制成分别浓缩液的物质中包括盐酸或醋酸，且不含碱性成分，因此暴露在pH为 3以下的强酸性中，所以在透析液制造装置的腐蚀的问题、葡萄糖等的稳定性方面也决不能称得上是良好的制剂。 
如上所述，一般的作为二剂型透析用剂而通用的A剂(电解质、酸、葡萄糖等)、B剂(碳酸氢钠)的组合中，不存在透析液中的总醋酸根离子含量为4～8mEq/L的产品，况且对于粉末状的透析用剂，由于强烈的醋酸气味而没有实用性。 
实际上，在日本国内和海外都没有将透析液中的总醋酸根离子含量设定为少于8mEq/L的粉末状的透析用剂成功地在实际应用中实用化的事例。认为其原因在于，作为粉末状的透析用剂，很难制成在流动性、稳定性、醋酸气味方面能耐受临床使用的产品。例如，醋酸具有刺激性气味，在这一点上对环境的影响很大。临床上的透析液配制一般由临床工程师来进行，但在伴随刺激性气味而产生不快感这一点上存在问题。进而，因为醋酸也成为葡萄糖的分解因素，所以在使用醋酸且含有葡萄糖的透析用剂中，要求充分考虑到葡萄糖的稳定性的配方设计。因此，需要在充分考虑到该问题的同时找出最佳的配方。 
近年来，也有学会等报道称，透析液中的总醋酸根离子含量越低，在生理上越理想，优选少于6mEq/L或少于4mEq/L，越来越强烈地要求开发出能设定为低总醋酸根离子含量的透析用剂。如上所述，通过将总醋酸根离子含量控制得较低，由于醋酸与其它有机酸相比代谢速度更快、且含量也比现有品少，因此可以认为，在透析中患者的血中醋酸浓度几乎不会上升，能抑制透析时的血压降低等症状表现，安全性显著提高。 
以该现有技术为背景，迫切希望开发出一种能将透析液中的总醋酸根离子含量设定为较低的值、而且葡萄糖等的保存稳定性优异、能减轻醋酸气味、能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀、能够实际应用的透析用剂。 
专利文献1：日本专利特开2003－104869号公报 
专利文献2：国际公开第2005/094918号 
专利文献3：日本专利特开平10－087478号公报 
专利文献4：国际公开第2010/112570号 
专利文献5：日本专利特开平7－24061号公报 
专利文献6：日本专利特开平6－245995号公报 
发明内容
本发明的目的是提供一种能将透析液中的总醋酸根离子含量设定为较低的值、而且葡萄糖等的保存稳定性优异、能减轻醋酸气味、能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀的透析用A剂，以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂。 
本发明人等为了解决上述问题而反复进行了认真研究，结果发现，通过使碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂中同时含有葡萄糖以及醋酸及醋酸盐、并且使醋酸:醋酸盐的摩尔比满足1:0.5～2、并同时使制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐，能配制成总醋酸根离子浓度为2mEq/L以上且低于6mEq/L的碳酸氢盐透析液，不仅透析用A剂中的葡萄糖等成分的稳定性优异，而且能减轻醋酸气味，并且能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。本发明是在该发现的基础上进一步反复进行研究而完成的发明。 
即，本发明提供下文所述的形态的发明。 
项1.二剂型的透析用A剂， 
其是碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂，其中， 
含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，并且 
制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。 
项2.如项1所述的透析用A剂，其中，将透析用A剂制成浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液的状态时，pH显示为3.9～4.6。 
项3.如项1或2所述的透析用A剂，其中，醋酸盐是醋酸钠。 
项4.如项1～3中任一项所述的透析用A剂，其中还含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质。 
项5.如项4所述的透析用A剂，其中，作为所述电解质，含有氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙。 
项6.如项1～5中任一项所述的透析用A剂，其为固体状。 
项7.如项6所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以醋酸和醋酸盐的混合物的形式含有。 
项8.如项6或7所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以冰醋酸和无水醋酸钠的混合物的形式含有。 
项9.如项6～8中任一项所述的透析用A剂，其中， 
含有由醋酸及醋酸盐的混合物构成的第一原料、和由含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质的组合物构成的第二原料； 
透析用A剂中的醋酸盐全部包含在所述第一原料中，或者透析用A剂中的醋酸盐的一部分也包含在所述第二原料中，并且 
葡萄糖包含在所述第二原料的组合物中、以及/或者包含在除第一原料和第二原料以外的含有葡萄糖的第三原料中。 
项10.如项9所述的透析用A剂，其中，所述第二原料中，作为电解质，含有氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙。 
项11.如项9或10所述的透析用A剂，其中，所述第二原料中，作为电解质，还含有除醋酸盐以外的有机酸盐。 
项12.如项11所述的透析用A剂，其中，有机酸盐是选自乳酸钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠及琥珀酸钠中的至少一种。 
项13.如项6～12中任一项所述的透析用A剂，其中，水分含量为1.0重量％以下。 
项14.如项6～13中任一项所述的透析用A剂，其收纳于透湿度为0.5g/m2·24h以下的包装容器中。 
项15.如项6～14中任一项所述的透析用A剂，其和干燥剂一 起收纳于包装容器中。 
项16.二剂型透析用剂，其包含项1～15中任一项所述的透析用A剂、和含有碳酸氢钠的透析用B剂。 
项17.含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐、醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2的组合物在透析用A剂的制造中的应用，所述透析用A剂用于配制总醋酸根离子为2mEq/L以上且少于6mEq/L的碳酸氢盐透析液。 
项18.碳酸氢盐透析液的配制方法，其包括如下工序：将项1～15中任一项所述的透析用A剂、含有碳酸氢钠的透析用B剂、和使总醋酸根离子达到2mEq/L以上且少于6mEq/L的量的水混合。 
项19.碳酸氢盐透析液，其中，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，且总醋酸根离子为2mEq/L以上且少于6mEq/L。 
本发明的透析用A剂能将碳酸氢盐透析液配制成总醋酸根离子浓度低于6mEq/L，因此能抑制透析时的血压降低等症状出现，能显著提高安全性，还能有效地抑制透析液中的离子化钙浓度的降低。另外，本发明的透析用A剂能实现葡萄糖等含有成分的稳定性的提高、醋酸气味的减轻及透析液配制装置、透析装置的腐蚀抑制，能实现品质的提高、医疗场所的使用环境的改善等，医疗场所中的操作性显著提高。 
尤其是本发明的透析用A剂中，通过将透析液中的总醋酸根离子浓度设定为3～5mEq/L，并且将醋酸:醋酸盐的摩尔比设定为1:1～1.5左右，能使将固体状A剂溶解于水而得的A液(浓缩液)的pH或液体状A剂的pH处于4.3附近，可提供临床上更加安全、且制造及品质上的稳定性更加优异的碳酸氢盐透析用剂。 
如上所述，通过本发明，能配制总醋酸根离子浓度低于6mEq/L的碳酸氢盐透析液，可提供与现有的固体状或液体状的透析用A剂相比在临床上更有用且在保存性、操作性方面更优异的透析用A剂。 
另外，根据本发明，通过将该透析用A剂和含有碳酸氢钠的透 析用B剂组合、以二剂型透析用剂的形式提供，能配制成不会对透析液配制装置、透析装置造成不良影响、具有优异的安全性、品质、操作性、总醋酸根离子浓度低于6mEq/L的碳酸氢盐透析液。 
具体实施方式
本说明书中，表示数值范围的“～”标记表示在其左侧所标的数值以上且在其右侧所标的数值以下，例如，数值范围“X～Y”的表述是指X以上Y以下。 
1.透析用A剂
本发明的透析用A剂是碳酸氢盐透析液的配制中使用的A剂，其特征在于，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，并且制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。下面对本发明的透析用A剂进行详述。 
<醋酸及醋酸盐> 
本发明的透析用A剂含有醋酸及醋酸盐。本发明中使用的醋酸可以是冰醋酸。另外，作为本发明中使用的醋酸盐，只要是作为透析液的成分可接受的醋酸盐即可，无特别限制，可例举例如醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、醋酸镁等。这些醋酸盐中，从长年的使用实际成果的安全性、成本的观点来看，优选例举醋酸钠。另外，这些醋酸盐既可以一种单独使用，或者也可以两种以上组合使用。需要说明的是，这些醋酸盐可以是无水醋酸盐。 
本发明的透析用A剂含有醋酸及醋酸盐，醋酸:醋酸盐的摩尔比满足1:0.5～2。通过满足该摩尔比，即使将透析液中的总醋酸根离子浓度设定为低于6mEq/L，也能通过醋酸－醋酸盐的缓冲作用来使透析液具有适度的pH。另外，通过满足该摩尔比，能将固体状A剂溶解于水而得的A液(浓缩液)的pH或液体状A剂的pH调整至3.9～4.6左右，能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。进而，通过满足该摩尔比，能抑制葡萄糖的分解，提高透析用A剂的保存稳定性， 还能实现醋酸气味的减轻。 
作为本发明的透析用A剂中的醋酸和醋酸盐的比例，从能够更有效地发挥出葡萄糖的稳定性的提高、醋酸气味的减轻及透析液配制装置、透析装置的腐蚀的抑制等作用的观点来看，醋酸:醋酸盐的摩尔比可例举优选1:0.75～1.75、更优选1:0.75～1.5、进一步更优选1:1～1.5、特别优选1:1～1.25。 
关于本发明的透析用A剂中的醋酸和醋酸盐的含量，只要根据固体状或液体状来相对应地适当设定即可，通常设定成使得最终配制的透析液中的总醋酸根离子含量满足2mEq/L以上且少于6mEq/L、优选为2mEq/L以上5.5mEq/L以下、更优选为3mEq/L以上5mEq/L以下。即，本发明的透析用A剂中，醋酸和醋酸盐的总量设定为相对于制备1L碳酸氢盐透析液所需的必要量为2mEq以上且少于6mEq，优选为2mEq以上5.5mEq以下，更优选为3mEq以上5mEq以下。如上所述，利用本发明的透析用A剂，能将透析液中的总醋酸根离子含量设定为低达现有的二剂型透析剂所无法实现的水平，因此能抑制在透析时由醋酸根离子诱发的血压降低等症状表现，能显著提高安全性。 
<葡萄糖> 
另外，本发明的透析用A剂中，除了醋酸和醋酸盐以外，为了维持患者的血糖值还含有葡萄糖。本发明的透析用A剂中，通过以上述特定的比例含有醋酸和醋酸盐，葡萄糖的分解被抑制，可实现其稳定性的提高。A剂中的葡萄糖的含量根据最终配制的透析液中所具有的葡萄糖浓度来适当设定。具体而言，透析用A剂中的葡萄糖的含量可以适当设定，以使最终配制的透析液中的葡萄糖浓度为0.1～2.5g/L，优选为1.0～2.0g/L。更具体而言，本发明的透析用A剂中，相对于醋酸和醋酸钠的总摩尔数1摩尔，葡萄糖可以设定为满足0.0001～0.0069摩尔、优选0.0009～0.0055摩尔的比例。 
<其它配合成分> 
本发明的透析用A剂中，除了醋酸、醋酸盐及葡萄糖以外，还 含有用于透析液的生理上能够利用的电解质。作为该电解质，可例举例如能作为镁离子、钙离子、钠离子、钾离子、氯离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、葡糖酸根离子、琥珀酸根离子、苹果酸根离子等的供给源的电解质。作为本发明的透析用A剂中所含的电解质(醋酸及醋酸盐以外)，优选至少含有用作钠离子、氯离子、镁离子及钙离子的供给源的电解质，更优选除了这些电解质以外还含有用作钾离子的供给源的电解质。 
作为镁离子的供给源，可例举镁盐。作为本发明的透析用A剂中使用的镁盐，只要是作为透析液的成分可接受的镁盐即可，无特别限制，可例举例如氯化镁、乳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁等。这些镁盐中，氯化镁在水中的溶解度高，因此优选用作镁的供给源。这些镁盐可以是水合物的形态。另外，这些镁盐既可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。 
作为钙离子的供给源，可例举钙盐。作为本发明的透析用A剂中使用的钙盐，只要是作为透析液的成分可接受的钙盐即可，无特别限制，可例举例如氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、琥珀酸钙、苹果酸钙等。这些钙盐中，氯化钙在水中的溶解度高，因此优选用作钙的供给源。这些钙盐可以是水合物的形态。另外，这些钙盐既可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。 
作为钠离子的供给源，可例举钠盐。使用醋酸钠作为醋酸盐的情况下，该醋酸钠成为钠离子的供给源，但通过也使用醋酸钠以外的钠盐，能补充钠离子，使透析液具有所要的钠离子浓度。钠盐只要是作为透析液的成分可接受的钠盐即可，无特别限制，可例举例如氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠、葡糖酸钠、琥珀酸钠、苹果酸钠等。这些钠盐中，氯化钠是最具生理性的物质，因此优选用作钠的供给源。这些钠盐可以是水合物的形态。另外，这些钠盐既可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。 
作为钾离子的供给源，可例举钾盐。作为本发明的透析用A剂中配合的钾盐，也只要是作为透析液的成分可接受的钾盐即可，无 特别限制，可例举例如氯化钾、乳酸钾、柠檬酸钾、葡糖酸钾、琥珀酸钾、苹果酸钾等。这些钾盐中，由于氯离子是最具生理性的物质，因此氯化钾优选用作钾的供给源。这些钾盐可以是水合物的形态。另外，这些钾盐既可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。 
作为氯离子的供给源，可例举氯盐。作为本发明的透析用A剂中配合的氯盐，也只要是作为透析液的成分可接受的氯盐即可，无特别限制，可例举氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾等。这些氯盐在水中的溶解度高，而且也能起到作为钠、钾、镁或钾的供给源的作用，因此优选使用。这些氯盐可以是水合物的形态。另外，这些氯盐既可以一种单独使用，也可以两种以上组合使用。另外，也可以将也起到pH调节剂的作用的盐酸用作氯离子的供给源。 
关于本发明的透析用A剂中配合的电解质的种类和组合，可以根据最终配制的透析液中所含有的各离子的组成来适当设定，作为A剂中所含的电解质(醋酸及醋酸盐以外)的优选例，可例举氯化钠、氯化镁、氯化钙及氯化钾的组合。另外，作为电解质，组合使用氯化钠、氯化镁、氯化钙及氯化钾的情况下，还可以含有有机酸盐(醋酸盐以外)。作为该有机酸盐，可例举例如乳酸钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠、琥珀酸钠等。这些有机酸盐既可以一种单独使用，或者也可以两种以上组合使用。 
A剂中所含的各电解质的含量根据最终配制的透析液中所具有的各离子浓度来适当设定。具体而言，A剂中所含的电解质成分的含量(醋酸及醋酸盐以外)可以考虑到醋酸盐的种类及其含量、作为B剂而配方的碳酸氢钠量等来适当设定，以使最终配制的透析液满足下表2所示的各离子浓度。 
[表2] 
  透析液中的浓度
钠离子的情况 120～150mEq/L、优选135～145mEq/L
钾离子的情况 0.5～3mEq/L、优选1.5～2.5mEq/L
钙离子的情况 1.5～4.5mEq/L、优选2.5～3.5mEq/L
镁离子的情况 0～2.0mEq/L、优选0.5～1.5mEq/L
柠檬酸根离子的情况 0～18mEq/L、优选0～3mEq/L
氯离子的情况 90～135mEq/L、优选100～120mEq/L
乳酸根离子的情况 0～10mEq/L
苹果酸根离子的情况 0～10mEq/L
葡糖酸根离子的情况 0～10mEq/L
琥珀酸根离子的情况 0～10mEq/L
碳酸氢根离子的情况 20～40mEq/L、优选25～35mEq/L
需要说明的是，上表2所示的各离子浓度包括来源于醋酸盐的各离子，本发明的透析用A剂中所含的各电解质的量也考虑到由醋酸盐供给的离子的量来决定。另外，关于作为本发明的透析用A剂中所含的钠的供给源的电解质(醋酸钠以外)量，在考虑到由透析用B剂中的碳酸氢钠供给的钠量以及在使用醋酸钠作为醋酸盐的情况下由醋酸钠供给的钠量的基础上决定，以满足上表2所示的钠离子浓度。 
例如，本发明的透析用A剂中，使用氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙作为除醋酸及醋酸盐以外的电解质的情况下，要使透析液中所含的各离子浓度满足上表1所示的范围，例如可以设定为如下比例，即，相对于醋酸和醋酸钠的总摩尔数1摩尔，氯化钠为13～65摩尔、优选16～63摩尔；氯化钾为0.08～1.5摩尔、优选0.25～1.25摩尔；氯化镁为0～0.5摩尔、优选0.04～0.38摩尔；氯化钙为0.13～1.13摩尔、优选0.21～0.88摩尔。 
本发明的透析用A剂中，通过以规定的比例含有醋酸及醋酸盐，将pH也调整为具有适度的范围，但还可以根据需要另外含有pH调节剂。作为可以在本发明的透析用A剂中使用的pH调节剂，只要是作为透析液的成分可接受的pH调节剂即可，无特别限制，可例举例如盐酸、乳酸、葡糖酸等液状的酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、葡萄酸－δ－内酯等固形状的酸、以及它们的钠、钾、钙、 镁盐等。这些pH调节剂中优选使用有机酸。pH调节剂既可以一种单独使用，或者也可以两种以上组合使用。另外，本发明的透析用A剂中含有这些pH调节剂的情况下，对于其含量可以适当设定，以使其能满足下述的将固体状A剂溶解于水而得的A液或液体状A剂的pH以及最终得到的透析液的pH。 
<制剂形态> 
对于本发明的透析用A剂的制剂形态无特别限制，可以是固体状或液体状的任一种。本说明书中，有时也将固形状的透析用A剂记作“固体状A剂”，将液体状的透析用A剂记作“液体状A剂”。作为本发明的透析用A剂的制剂形态，从节省空间化、减轻操作者的负担的观点来看，优选例举固体状A剂。 
对于固体状A剂的形态无特别限制，可例举例如粉末剂、颗粒剂等。另外，对于固体状A剂中的各成分含量可以适当设定，以使其满足上述透析液中的各离子浓度。 
另外，对于液体状A剂中的各成分含量无特别限制，例如可以浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的25～40倍、优选30～40倍左右。 
<pH> 
本发明的透析用A剂中，使醋酸及醋酸盐满足上述比例，由此将固体状A剂溶解于水而得的A液或液体状A剂的pH在4附近，因此不会腐蚀透析液配制装置、透析装置，而且与临床、制造现场的操作员、在家透析的患者等的皮肤接触时的安全性也得以确保。 
关于将固体状A剂溶解于水而得的A液或液体状A剂的pH，更具体而言，当使透析用A剂为水溶液（已浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍）的状态时(以下记作“35倍浓缩A剂溶液”)，其pH可例举通常为3.9～4.6、优选4.1～4.4、更优选4.3左右。这里，35倍浓缩A剂溶液的pH是在25℃下测得的值。 
本发明的透析用A剂由于满足上述pH范围，因而在含有葡萄糖的情况下能确保其稳定性。葡萄糖一般在pH3左右最稳定(食品成 分的相互作用，发行者:野间省一，5－15页，编辑者:並木满夫、松下雪郎，1980年5月1日发行)，确认在上述pH范围内保持极为稳定。 
进而，发明的透析用A剂由于满足上述pH范围，因此也能有效地减轻醋酸气味。透析用A剂中，相对于每1摩尔醋酸、醋酸盐少于0.5摩尔、pH低于上述范围的情况下，显示出醋酸气味增大的倾向。 
<优选方案> 
作为本发明的透析用A剂，从能进一步提高并发挥出保存稳定性、醋酸气味的减轻、透析液配制装置、透析装置的腐蚀的抑制等作用的观点来看，优选例举下述透析用A剂，即，醋酸及醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2、制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐、且35倍浓缩A剂溶液的pH为3.9～4.6的透析用A剂；更优选例举醋酸及醋酸盐的摩尔比为1:0.75～1.5(更优选1:1～1.5)、制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上5.5mEq以下的醋酸和醋酸盐、且35倍浓缩A剂溶液的pH为4.1～4.4的透析用A剂；特别优选例举下述透析用A剂，即，醋酸及醋酸盐的摩尔比为1:1～1.25、制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为3mEq以上5mEq以下的醋酸和醋酸盐、且35倍浓缩A剂溶液的pH为4.3左右的透析用A剂。 
<水分含量> 
本发明的透析用A剂为固体状A剂的情况下，作为其水分含量，优选例举1.0重量％以下，更优选例举0.8重量％以下。本发明的透析用A剂中，通过使水分含量降至上述范围内，能更有效地减轻醋酸气味，能进一步提高葡萄糖的保存稳定性。 
<制造方法及包装> 
对于本发明的透析用A剂的制造方法无特别限制，根据其制剂形态来适当设定，下面分为固体状A剂和液体状A剂对优选的制造 方法进行说明。 
固体状A剂的制造方法及包装
作为固体状A剂的优选制造方法，可例举经由将醋酸和醋酸盐混合的第一工序以及将第一工序中得到的混合物与葡萄糖及其它配合成分混合的第二工序来制造的方法。 
所述第一工序中，通过预先配制醋酸和醋酸盐的混合物(下面有时也记作第一原料)，能大幅减轻最终得到的固体状A剂的醋酸气味。尤其是使用无水醋酸钠的情况下，因为能更有效地抑制醋酸气味，所以在固体状A剂的制造中，优选使用冰醋酸作为醋酸，使用无水醋酸钠作为醋酸盐。 
另外，既可以将固体状A剂中所含的醋酸盐全部供至第一工序中的混合物的配制，或者也可以将固体状A剂中所含的醋酸盐的一部分供至第一工序中的混合物的配制、将其余的醋酸盐在第二工序中混合。对于固体状A剂中所含的醋酸盐中供至第一工序的醋酸盐的量无特别限制，例如相对于固体状A剂中所含的醋酸盐的总量100重量份，供至第一工序的醋酸盐的量可例举通常为20～100重量份、优选50～100重量份。 
进而，既可以将固体状A剂中所含的醋酸全部供至第一工序中的混合物的配制，或者也可以将固体状A剂中所含的醋酸的一部分供至第一工序中的混合物的配制、将其余的醋酸在第二工序中混合。固体状A剂中所含的醋酸供至第一工序的量越多，越能更有效地减轻醋酸气味，优选将固体状A剂中所含的醋酸全部供至第一工序。作为固体状A剂中所含的醋酸中供至第一工序的醋酸的量，具体而言，相对于固体状A剂中所含的醋酸的总量100重量份，供至第一工序的醋酸的量可例举通常为50～100重量份、优选75～100重量份、更优选100重量份。 
第一工序中，对于醋酸和醋酸盐的混合方法无特别限制，从更有效地减轻醋酸气味的观点来看，优选加热混合、干燥、送风、减压处理等在低水分状态下混合的方法。 
第一工序中得到的混合物在水分含量少的低湿度环境下只发出微弱的醋酸气味，但在水分含量多的情况下、高湿度环境下则有发出强烈的醋酸气味的倾向，因此通过减小制造工序中的该混合物的含有水分量、保存时的湿度，能抑制醋酸气味。例如，通过将醋酸钠加热至50～150℃左右以充分降低含有水分量，在冰醋酸中添加分子筛等水分吸附剂，也能除去含有的水分。通过将它们在60％RH以下、优选50％RH以下、更优选40％RH以下(均为25℃时)的条件下混合，能得到醋酸气味少的混合物。另外，通过在混合时采用加温至30～90℃、送入绝对湿度低、例如1.5g/m3以下的干燥空气、减压等除去多余的水分的方法，或者通过在混合后在密闭容器内暂时保存或根据需要加温，能进一步提高醋酸气味的抑制效果。 
作为第一工序中得到的混合物的水分含量，可例举例如1.0重量％以下，优选为0.8重量％以下。 
所述第二工序中，通过将第一工序中得到的第一原料与葡萄糖及其它配合成分混合来配制固体状A剂。该第二工序中的将在第一工序中得到的混合物和其它配合成分的混合既可以是单纯混合，或者也可以用搅拌造粒、流动层造粒、转动流动层造粒、加压造粒等干式及湿式造粒法来进行。 
所述第二工序中，混合的其它配合成分既可以分别逐个与所述第一原料混合，或者也可以预先配制含有混合的其它配合成分的一部分或全部的组合物，将该组合物与所述第一原料混合。优选例举预先配制含有除醋酸和醋酸盐以外的电解质、和根据需要含有的醋酸盐的组合物(下面有时也记作第二原料)，将其与所述第一原料混合的方法。本发明的透析用A剂含有有机酸盐的情况下，该有机酸盐优选预先包含在所述第二原料中。另外，该葡萄糖既可以包含在所述第二原料中，或者也可以作为第一原料及第二原料以外的第三原料，与所述第一原料及第二原料一起混合。葡萄糖还可以一部分包含在所述第二原料中，其余的作为第三原料混合。进而，将醋酸的一部分在第二工序中混合的情况下，醋酸可以混合在所述第二原料 中，但也可以作为除所述第一原料及第二原料、根据需要混合的第三原料以外的第四原料另行混合。另外，对于醋酸以外的有机酸，也既可以包含在所述第二原料、第三原料及第四原料的至少任一种中，或者也可以作为除此以外的第五原料混合。 
另外，作为所述第二原料供至第二工序的组合物只要是含有葡萄糖及除醋酸和醋酸盐以外的电解质的混合物的状态即可，优选造粒物的状态。对于制造造粒物的状态的第二原料的方法无特别限制，例如制造含有氯化钠、氯化钾、氯化钙及氯化镁作为电解质的造粒物(第二原料)的情况下，可例举在氯化钠及氯化钾的混合物中添加氯化钙及氯化镁的水溶液、在50～90℃下加温混合后、加入葡萄糖和根据需要使用的其它配合成分(有机酸盐等)、再加温混合、从而形成造粒物的方法。另外，该造粒物的形成中，也可以不添加氯化钙及氯化镁的水溶液，取而代之的是添加粉末状的氯化钙及氯化镁，在此之前或之后添加适量的水。但是，无论经过何种造粒操作，造粒物都优选预先充分干燥。 
作为第二工序的优选具体例，可例举将第一原料(醋酸和醋酸盐的混合物)、第二原料(含有除醋酸和醋酸盐以外的电解质的组合物)、第三原料(葡萄糖)、根据需要使用的第四原料(醋酸)、根据需要使用的第五原料(醋酸以外的有机酸)在低湿度下(60％RH以下、优选50％RH以下、更优选40％RH以下(均为25℃时))混合的方法。第二工序中的混合时，与所述第一工序同样地，通过采用加温至30～90℃、送入绝对湿度低的干燥空气、减压等除去多余的水分的方法，能进一步提高醋酸气味的抑制效果。另外，从进一步减轻制造的固体状A剂的醋酸气味的观点来看，第一原料、第二原料以及根据需要添加的第三原料等优选制成水分含量低的状态。作为如上所述减少水分含量的方法，可例举例如将供至第二工序的混合中的各原料预先在90～140℃下干燥、用绝对湿度1.5g/m3以下的冷风进行冷却的方法。 
如上所述制造的固体状A剂在根据需要供至干燥处理以达到上述水分含量后，收纳于包装容器来提供。作为用于固体状A剂的包 装的包装容器，例如使用柔性袋、硬质瓶。作为该包装容器，具体可例举二氧化硅蒸镀层压袋、铝蒸镀层压袋、氧化铝蒸镀层压袋、铝层压袋、聚乙烯制硬质瓶等。尤其是使用铝箔等金属箔的包装袋(铝层压袋等)能降低透湿度，能更有效地抑制醋酸的挥发。另外，关于这些包装容器的透湿度，从更有效地减轻醋酸气味的观点来看，优选例举0.5g/m2·24h(40℃、90％RH)以下，更优选例举0.2g/m2·24h(40℃、90％RH)以下。该透湿度是以JIS Z0208防湿包装材料的透湿度试验方法(杯式法)中规定的测定方法为基准测得的值。 
进而，为了更有效地减少收纳在包装容器中的固体状A剂的水分含量，可以在包装容器内和固体状A剂一起收纳干燥剂。作为干燥剂无特别限制，可例举例如沸石、硫酸镁、硫酸钠、硅胶、氧化铝等。在包装容器中收纳干燥剂的情况下，既可以使用将这些物质配合在构成容器的塑料的一部分(例如聚乙烯层)中而形成的容器，也可以在包装容器内设置能收纳干燥剂的空间(别室)。另外，也可以将干燥剂在已加入无纺布等中的状态下收纳在包装容器中，以使其不会混入固体状A剂中。 
液体状A剂的制造方法及包装
液体状A剂通过量取规定量的醋酸、醋酸盐、葡萄糖、其它电解质、混合在水中使其溶解的方法来配制。另外，也可以通过使规定量的所述固体状A剂溶解于水来配制。另外，使各配合成分溶解于水后，可以根据需要供至过滤等处理。 
如上所述配制的液体状A剂收纳于包装容器来提供。作为用于液体状A剂的包装的包装容器，可例举例如聚乙烯瓶等塑料容器。 
2.透析用剂
本发明还提供一种二剂型的透析用剂，其中包含所述透析用A剂和含有碳酸氢钠的透析用B剂。 
本发明的透析用剂中使用的透析用B剂优选不含碳酸氢钠以外的电解质成分，优选含有成分实质上仅为碳酸氢钠。 
另外，透析用B剂可以是固体状或液体状中的任一种，从运输、 保存的容易性的观点来看，优选例举固体状。 
透析用B剂为液体状的情况下，液体状的透析用B剂中所含的碳酸氢钠的含量只要是能满足最终配制的透析液中理想的碳酸氢根离子浓度的量即可，可例举例如4～8g/100mL、优选6～8g/100mL。 
本发明的透析用剂中，关于透析用B剂的用量，如果考虑到所述透析用A剂中的醋酸及醋酸钠的比例、总醋酸根离子量及透析液的pH等，则优选设定成使得最终配制的透析液中的碳酸氢根离子浓度达到25～35mEq/L。特别是从透析患者的酸中毒的矫正及将透析液的总碱量控制在合适的范围内的观点来看，作为透析用B剂的用量，更优选例举使最终配制的透析液中的碳酸氢根离子浓度达到27～33mEq/L的量。 
本发明的透析用剂用于配制碳酸氢盐透析液。具体而言，通过将透析用A剂、透析用B剂与规定量的水(优选精制水)混合进行稀释，从而配制成碳酸氢盐透析液。透析用A剂为固体状A剂的情况下，可以根据需要使固体状A剂溶解于适量的水来配制A液(浓缩液)，将其用于透析液的配制。进而，透析用B剂为固体状的情况下，也可以根据需要将固体状的B剂溶解于适量的水而配制成B液(浓缩液)，将其与透析用A剂及规定量的水混合。 
另外，对于用本发明的透析用剂配制的透析液的pH，只要满足作为透析液可接受的范围即可，无特别限制，从避免透析患者的过度的酸中毒矫正的危险性的观点来看，优选例举7.2～7.6，更优选例举7.2～7.5或7.2～7.4。该透析液的pH范围通过适当设定透析用A剂的组成、透析用A剂和透析用B剂的使用比例来调整。 
实施例 
下面举出实施例来对本发明进行具体说明。但是，本发明不解释为限定于以下实施例。 
试验例1
将氯化钾2.61g、氯化钙水合物3.86g、氯化镁水合物1.78g、葡萄糖26.25g、氯化钠(表3所示的规定量)、冰醋酸(表3所示的规定 量)及无水醋酸钠(表3所示的规定量)溶解于水，配制成总量为500mL的透析用液体状A剂。该透析用液体状A剂处于浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液(钠离子浓度为3780mEq/L)的状态。 
[表3] 
  氯化Na(g) 醋酸(g) 醋酸Na(g) 醋酸和醋酸Na的摩尔比
比较例1 110.45 2.10 0 1:0
实施例1 109.43 2.10 1.44 1:0.5
实施例2 108.92 2.10 2.15 1:0.75
实施例3 108.41 2.10 2.87 1:1
实施例4 107.90 2.10 3.59 1:1.25
实施例5 107.38 2.10 4.31 1:1.5
实施例6 106.87 2.10 5.02 1:1.75
实施例7 106.36 2.10 5.74 1:2
比较例2 104.32 2.10 8.61 1:3
测定该透析用液体状A剂的pH、葡萄糖的分解产物5－羟甲基糠醛(下面记作5－HMF)量、挥发醋酸浓度。另外，在加速试验(40℃/75％RH)条件下将各透析用A剂收纳于聚乙烯制瓶，保存1、2个月后，测定5－HMF量。pH用pH计(制造商:堀场制作所，型号:F－73)在液温25℃下测定。关于挥发醋酸浓度，将各透析用液体状A剂收纳于锥形瓶，静置15分钟后，在液面上部设置醋酸测定用的检测管，将一定量的试样气体通入检测管，用检测管式气体测定器(制造商:GASTEC，型号:GV－100S)测定。另外，关于5－HMF量，对于用0.2μm滤器过滤后的液体，用分光光度计测定5－HMF的吸收波长(波长284nm)的吸光度。 
另外，准确量取10mL配制后的透析用液体状A剂，加入精制水定容至约300mL，向其中添加透析用B剂(碳酸氢钠)0.94g(透析液的碳酸氢根离子浓度为32mEq/L)，加入精制水准确地定容至350mL，配制成碳酸氢盐透析液。所得的碳酸氢盐透析液(使用实施例1～7及比较例1～2的透析用液体状A剂)中均含有140mEq/L的钠离子、2mEq/L的钾离子、3mEq/L的钙离子、1mEq/L的镁离子。测定所得的碳酸氢盐透析液的pH及离子化钙浓度。pH用pH计(制造商:堀场 制作所，型号:F－73)在液温25℃下测定，另外，离子化钙浓度用血液气体分析装置cobas b121(制造商:罗氏诊断(Roche Diagnostics))测定。 
对于配制后的透析用液体状A剂，测定pH、5－HMF量及挥发醋酸浓度，结果示于表4，加速试验后测定5－HMF量，结果示于表5。进而，对于所得的碳酸氢盐透析液，含有的总醋酸根离子浓度、pH的测定结果及离子化钙浓度的测定结果示于表6。 
由表4可知，醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0的透析用液体状A剂(比较例1)中，pH低达2.31，呈强酸性，无法确保处理上的足够的安全性。另外还可知，比较例1的透析用液体状A剂中，虽然挥发醋酸浓度本身并不是很高的值，但与其它的比较例2、实施例相比明显更高，令人不快的气味强烈。即，比较例1的透析用液体状A剂是担心透析液配制装置、透析装置腐蚀的配方。进而，比较例1的透析用液体状A剂在5－HMF的吸收波长284nm处的吸光度即使在配制后也已经比其它实施例更高，而且在加速试验后更加显著地升高。这就表示，在pH低的透析用液体状A剂中，葡萄糖无法保持稳定。 
另外，醋酸:醋酸盐的摩尔比超过1:2的透析用液体状A剂(比较例2)中，离子化钙浓度与比较例1及其它实施例相比更低。 
相对于这些比较例，醋酸:醋酸盐的摩尔比在1:0.5～2的范围内的透析用液体状A剂(实施例1～7)中，pH为3.9以上，在临床现场能安全地处理，不用担心透析液配制装置、透析装置腐蚀。另外，实施例1～7的透析用液体状A剂在配制后及加速试验后的5－HMF的吸收波长即波长284nm处的吸光度与比较例1相比显示出更低的值，能充分抑制葡萄糖的分解。 
进而，用实施例1～7的透析用液体状A剂配制的碳酸氢盐透析液中，总醋酸根离子浓度为2mEq/L以上且低于6mEq/L，保持着适合作为透析液的pH，而且与比较例2相比能维持更高的离子化钙浓度。 
[表4] 
Figure BDA0000393042520000251
[表5] 
Figure BDA0000393042520000252
[表6] 
Figure BDA0000393042520000253
试验例2
(1)透析用液体状A剂的配制 
通过以下所示的方法来配制比较例3～5的透析用液体状A剂。 另外，也再次进行所述试验例1所示的实施例1～7以及比较例1及2的透析用液体状A剂的配制。 
(比较例3) 
将氯化钾2.61g、氯化钙水合物3.86g、氯化镁水合物1.78g、葡萄糖26.25g、氯化钠106.97g、无水柠檬酸1.79g及柠檬酸钠水合物0.69g溶解于水，配制成总量为500mL的透析用液体状A剂。该透析用液体状A剂处于已浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液(钠离子浓度为3675mEq/L)的状态。 
(比较例4) 
将氯化钾2.61g、氯化钙水合物3.22g、氯化镁水合物1.78g、葡萄糖17.50g、氯化钠106.87g、冰醋酸2.63g及无水醋酸钠7.89g溶解于水，配制成总量为500mL的透析用液体状A剂。该透析用液体状A剂处于已浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液(钠离子浓度为3850mEq/L)的状态。 
(比较例5) 
将氯化钾2.61g、氯化钙水合物3.22g、氯化镁水合物1.78g、葡萄糖26.25g、氯化钠106.87g、冰醋酸2.63g及无水醋酸钠7.89g溶解于水，配制成总量为500mL的透析用液体状A剂。该透析用液体状A剂处于已浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液(钠离子浓度为3850mEq/L)的状态。 
（2）透析用液体状A剂的pH及5－HMF量的评价 
对于如上所述得到的各透析用液体状A剂，通过与上述试验例1同样的方法测定配制后的pH及葡萄糖的分解产物5－HMF量、以及在加速试验(40℃/75％RH)条件下保存1、2个月后的5－HMF量。 
所得结果示于表7。由表7可知，醋酸:醋酸Na的摩尔比为1:0的透析用液体状A剂(比较例1)以及配合了柠檬酸和柠檬酸Na来代替醋酸及醋酸Na的透析用液体状A剂(比较例3)中，显示出pH低于3的强酸性，无法确保处理上的足够的安全性。另一方面，醋酸:醋酸Na的摩尔比在1:0.5～2的范围内的透析用液体状A剂(实施例 1～7)中，pH为3.9以上，在临床现场能安全地处理，不用担心透析液配制装置、透析装置的腐蚀。另外，关于5－HMF的吸收波长即波长284nm处的吸光度，实施例1～7的透析用液体状A剂与比较例1及3的透析用液体状A剂相比，在刚配制后及加速试验后均显示出更低的值，能充分抑制葡萄糖的分解。 
[表7] 
Figure BDA0000393042520000271
试验例3
对于上述试验例2中配制的实施例1～7以及比较例1及2的透析用液体状A剂，通过以下方法测定挥发醋酸浓度。 
首先，将透析用液体状A剂700mL平稳地投入加入有搅拌子的1000mL容量的玻璃容器A中，将该玻璃容器A上部用连通有玻璃管X及Y1的塞子密封。该玻璃管X的一端暴露在玻璃容器A外的空气中，另一端处于浸渍在玻璃容器A内的透析用液体状A剂中的状态下。另外，该玻璃管Y1的一端处于暴露在玻璃容器A内的气相中的状态下。 
另行在500mL容量的玻璃容器B中投入0.001M的氢氧化钠水溶液300mL及数滴酚酞液，将玻璃容器B的上部用连通有玻璃管Y2及玻璃管Z的塞子密封。该玻璃管Y2的一端通过橡胶管与所述玻 璃管Y1连接。而且，该玻璃管Y2的另一端处于浸渍在玻璃容器B内的氢氧化钠水溶液中的状态。另外，该玻璃管Z的一端处于暴露在玻璃容器B内的气相中的状态，另一端与吸气器(制造商:ADVANTEC，型号:08090137)连接。 
使用如上所述构成的装置，一边用搅拌子搅拌透析用液体状A剂，一边用吸气器以15L/min的速度进行10分钟的吸引。使如上所述从玻璃容器A内的透析用液体状A剂中挥发的醋酸吸收至玻璃容器B内的氢氧化钠水溶液中，从而捕获挥发的醋酸。接着，用0.005M的盐酸滴定玻璃容器B内的氢氧化钠水溶液，从而求出透析用液体状A剂的挥发醋酸量。 
所得结果示于表8。其结果也与上述试验例1的结果相同，实施例1～7的透析用液体状A剂与比较例1的透析用液体状A剂相比，挥发醋酸量更少。如果假定在处理大量的透析液的透析设备中使用，则可以说实施例1～7的透析用液体状A剂与比较例1的透析用液体状A剂相比，在操作环境的改善(令人不快的气味的减轻)方面存在明显不同。 
[表8] 
  醋酸和醋酸Na的摩尔比 挥发醋酸量(mg)
比较例1 1:0 9.48
实施例1 1:0.5 8.64
实施例2 1:0.75 8.69
实施例3 1:1 8.62
实施例4 1:1.25 8.66
实施例5 1:1.5 8.41
实施例6 1:1.75 8.38
实施例7 1:2 8.26
比较例2 1:3 8.33
试验例4
(1)透析用液体状A剂的配制 
通过以下所示的方法来配制比较例6的透析用液体状A剂。另外，再次进行所述试验例1所示的实施例2～7、比较例1及2的透析用液体状A剂以及所述试验例2所示的比较例3的透析用液体状 A剂的配制。 
(比较例6) 
将氯化钾2.61g、氯化钙水合物3.86g、氯化镁水合物1.78g、葡萄糖26.25g、氯化钠106.36g、6M盐酸5.83mL及无水醋酸钠5.74g溶解于水，配制成总量为500mL的透析用液体状A剂。该透析用液体状A剂处于已浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液(钠离子浓度为3780mEq/L)的状态。 
(2)透析用液体状A剂的pH和腐蚀性的评价 
对于如上所述得到的各透析用液体状A剂，通过与上述试验例1同样的方法测定配制后的pH。另外，对于如上所述得到的各透析用液体状A剂对不锈钢的腐蚀性，通过以下方法进行评价。在200mL容量的透明苯乙烯容器中加入各透析用液体状A剂100mL，然后静置，以使40mm×100mm的不锈钢(SUS304)板的约一半的面积浸渍在透析用液体状A剂中，将透明苯乙烯容器盖上盖子，在室温下放置2个月。保存1个月及2个月后，测定透析用液体状A剂中的铁浓度。铁浓度的测定以第十六改正日本药典的“一般试验法1.化学试验法1.10铁试验法”中规定的A法为基准进行。具体的测定条件如下所述。在透析用液体状A剂5mL中加入铁试验用醋酸·醋酸钠缓冲液5mL、L－抗坏血酸溶液(1g→100mL)2mL并混合，放置30分钟。接着，加入2,2’－联二吡啶的乙醇(95)溶液(0.25g→50mL)1mL，用水准确地定容至50mL，混合，放置30分钟，制成试样溶液。作为标准溶液，使用日本药典铁标准液(日本药典0.01mg/mL)2mL。对于试样溶液及标准溶液，用分光光度计测定吸收波长(波长522nm)的吸光度，算出铁浓度。需要说明的是，腐蚀性的评价以n=2进行测定，算出透析用液体状A剂中的铁浓度的平均值。 
所得结果示于表9。由表9可知，pH低的比较例1及3的透析用液体状A剂中，铁浓度高，发生了不锈钢板的腐蚀。另外，含有盐酸的比较例6的透析用液体状A剂中，虽然pH为4.26，但铁浓度高，可以确认不锈钢板的明显的腐蚀，是担心透析液配制装置、 透析装置的腐蚀的配方。与之相对，实施例2～7的透析用液体状A剂中，保存后的铁浓度维持着较低的值，能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。需要说明的是，即使使用实施例1的透析用液体状A剂，也同样能确认到不锈钢板的腐蚀抑制效果。 
[表9] 
Figure BDA0000393042520000301
试验例5
(1)透析用固体状A剂的配制 
通过以下所示的方法来配制实施例8～16、比较例7及8的透析用固体状A剂。 
(实施例8) 
首先，将氯化钠11.15kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物239.4g、所述醋酸/醋酸钠混合物4.97g、冰醋酸2.10g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:0.5。 
(实施例9) 
首先，将氯化钠11.10kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸 0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物238.4g、所述醋酸/醋酸钠混合物7.46g、冰醋酸1.05g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:0.75。 
(实施例10) 
首先，将氯化钠11.05kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物237.4g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1。 
(实施例11) 
首先，将氯化钠10.99kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.072kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物237.8g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.25。 
(实施例12) 
首先，将氯化钠10.94kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.144kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物238.2g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.5。 
(实施例13) 
首先，将氯化钠10.89kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.215kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物238.6g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.75。 
(实施例14) 
首先，将氯化钠10.84kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.287kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物239.1g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.94g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:2。 
(实施例15) 
首先，将氯化钠11.66kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物249.7g、所述醋酸/醋酸钠混合物4.97g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1。 
(实施例16) 
首先，将氯化钠11.58kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.072kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物249.6g、所述醋酸/醋酸钠混合 物6.22g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.4。 
（比较例7）首先，将氯化钠11.25kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。接着，将所述电解质组合物241.5g、冰醋酸4.20g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:0。 
(比较例8) 
首先，将氯化钠10.64kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.574kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。接着，将所述电解质组合物240.7g、冰醋酸4.20g、无水醋酸钠5.74ｇ及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:3。 
(2)透析用固体状A剂的评价 
(透析用固体状A剂的挥发醋酸浓度及水分含量) 
对于如上所述得到的各透析用固体状A剂，测定挥发醋酸浓度。挥发醋酸浓度是将各透析用固体状A剂以表10所示的规定量收纳于二氧化硅蒸镀层压袋，在该A剂的上部设置检测管，将一定量的试样气体通入检测管，用检测管式气体测定器(制造商:GASTEC，型号:GV－100S)测定。 
进而，对于实施例11、13、15及16的透析用固体状A剂，用卡尔费歇尔水分计(制造商:平沼产业，型号:AVQ－6)测定水分含量。 
(35倍浓缩A剂溶液的pH及5－HMF量) 
另外，将如上所述得到的各透析用固体状A剂溶解于精制水，使其处于浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液的状态，配制成35倍浓缩A剂溶液。具体而言，将各透析用固体状A剂以表10所示的规定量溶解于精制水，定容至500mL，从而配制 成35倍浓缩A剂溶液。 
[表10] 
Figure BDA0000393042520000341
对于所得的35倍浓缩A剂溶液，通过与上述试验例1同样的方法测定pH及5－HMF量。 
(碳酸氢盐透析液的pH及离子化钙浓度) 
使用由实施例8～14及比较例7及8的透析用固体状A剂得到的35倍浓缩A剂溶液(钠离子浓度为3850mEq/L)，通过以下方法配制碳酸氢盐透析液。准确量取10mL各35倍浓缩A剂溶液，加入精制水定容至约300mL，向其中添加透析用B剂(碳酸氢钠)0.88g(透析液的碳酸氢根离子浓度为30mEq/L)，加入精制水准确地定容至350mL，配制成碳酸氢盐透析液。所得的碳酸氢盐透析液中均含有140mEq/L的钠离子、2mEq/L的钾离子、3mEq/L的钙离子、1mEq/L的镁离子。 
另外，使用由实施例15及16的透析用固体状A剂得到的35倍浓缩A剂溶液，通过以下方法配制成碳酸氢盐透析液。准确量取10mL各35倍浓缩A剂溶液，加入精制水定容至约300mL，向其中添加透析用B剂(碳酸氢钠)0.74g(透析液的碳酸氢根离子浓度为25mEq/L)，加入精制水准确地定容至350mL，配制成碳酸氢盐透析液。所得的碳酸氢盐透析液中均含有140mEq/L的钠离子、2mEq/L 的钾离子、3mEq/L的钙离子、1mEq/L的镁离子。 
通过与上述试验例1同样的方法测定所得的各碳酸氢盐透析液的pH及离子化钙浓度。 
(结果) 
对于透析用固体状A剂的挥发醋酸浓度的测定结果以及对于35倍浓缩A剂溶液测定pH的结果示于表11。另外，对于所得的各碳酸氢盐透析液，含有的总醋酸根离子浓度、pH的测定结果及离子化钙浓度的测定结果示于表12。 
由表11可知，由醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0的透析用固体状A剂(比较例7)配制的35倍浓缩A剂溶液中，pH低达2.5左右，呈强酸性，无法确保处理上的足够的安全性，还是让人担心透析液配制装置、透析装置的腐蚀的配方。另外，由比较例7的透析用固体状A剂配制的35倍浓缩A剂溶液中，5－HMF的吸收波长284nm处的吸光度即使在配制后也已经比其它实施例更高，葡萄糖无法保持稳定。进而，比较例7的透析用固体状A剂中，挥发醋酸浓度也超过1000ppm，是在临床现场无法接受的水平。进而，比较例8的透析用固体状A剂中，虽然醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:3，但挥发醋酸浓度显示出700ppm这样的高值。 
另外，由表12可知，由醋酸:醋酸盐的摩尔比超过1:2的透析用固体状A剂(比较例8)配制的碳酸氢盐透析液中，离子化钙浓度与比较例7及其它实施例相比更低。 
相对于这些比较例，由醋酸:醋酸盐的摩尔比在1:0.5～2的范围内的透析用固体状A剂(实施例8～14)配制的35倍浓缩A剂溶液中，pH为3.9以上，在临床现场能安全地处理，不用担心透析液配制装置、透析装置的腐蚀。另外，由实施例8～14的透析用固体状A剂配制的35倍浓缩A剂溶液在配制后的5－HMF的吸收波长即波长284nm处的吸光度与比较例7相比显示出更低的值，能充分抑制葡萄糖的分解。进而，实施例8～14的透析用固体状A剂中，挥发醋酸浓度比比较例7、8更低。尤其是实施例9～16(醋酸:醋酸盐 =1:0.75～2)、特别是实施例10～16(醋酸:醋酸盐=1:1～2)中，挥发醋酸浓度显示出明显更低的值，格外优异。进而，由实施例8～14的透析用固体状A剂配制的碳酸氢盐透析液中，总醋酸根离子浓度为2mEq/L以上且低于6mEq/L，保持着适合作为透析液的pH，而且与比较例8相比能维持更高的离子化钙浓度。 
[表11] 
Figure BDA0000393042520000361
[表12] 
Figure BDA0000393042520000362
用实施例8～14、比较例7及8的透析用A剂配制的碳酸氢盐透析液的碳酸氢根浓度为30mEq/L。 
用实施例15及16的透析用A剂配制的碳酸氢盐透析液的碳酸氢根浓度为25mEq/L。 
试验例6
(1)透析用固体状A剂的配制 
通过以下所示的方法来配制实施例17及18的透析用固体状A剂。另外，也再次进行所述试验例5所示的实施例8～16以及比较例7的透析用固体状A剂的配制。 
(实施例17) 
首先，将氯化钠10.99kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及乳酸钠(70％)0.140kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物238.3g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1。 
(实施例18) 
首先，将氯化钠11.10kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.072kg加热混合，然后加入水0.178kg进行造粒，在130℃下干燥，从而得到电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合，得到醋酸/醋酸钠混合物。将所述电解质组合物239.9g、所述醋酸/醋酸钠混合物4.97g、无水柠檬酸2.24g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.5。 
(2)保存后的挥发醋酸浓度及35倍浓缩A剂溶液的5－HMF量的测定 
将各透析用固体状A剂以表14所示的规定量收纳于聚乙烯制的袋中。进而，将其收纳于表13所示的包装袋，密封，在25℃下保存2个月。 
[表13] 
Figure BDA0000393042520000381
在保存前、保存1个月后及保存2个月后，在收纳有各透析用固体状A剂的聚乙烯制袋内设置检测管，将一定量的试样气体通入醋酸测定用的检测管，用检测管式气体测定器(制造商:GASTEC，型号:GV－100S)测定挥发醋酸浓度。 
另外，将保存前、保存1个月后及保存2个月后的各透析用固体状A剂以表14所示的规定量溶解于精制水，定容至500mL，从而配制成35倍浓缩A剂溶液（即，浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍）。通过与上述试验例1同样的方法测定所得的35倍浓缩A剂溶液的5－HMF量。另外，对于用配制后的透析用固体状A剂配制的35倍浓缩A剂溶液，通过与上述试验例1同样的方法测定pH。 
[表14] 
测定用保存前的透析用固体状A剂配制的35倍浓缩A剂溶液的pH，其结果示于表15，测定保存前后的透析用固形状A剂的挥发醋酸浓度，其结果示于表16，测定用保存前后的透析用固体状A剂配制的35倍浓缩A剂溶液的5－HMF量，其结果示于表17。 
其结果是，保存前的比较例7的透析用固体状A剂中，挥发醋酸浓度及5－HMF量高，未能抑制醋酸的挥发和葡萄糖的分解。另外，在PET/AL/PE袋中保存1个月及2个月后的比较例7的透析用固体状A剂中，也确认到氯化氢气体的产生，因此，也用氯化氢测定用的检测管通过与挥发产生浓度同样的测定方法测定了挥发氯化氢浓度，结果在1个月内产生了100ppm，在2个月内产生了80ppm。另一方面，实施例9～18的透析用固体状A剂中，即使在保存2个月后也能充分抑制醋酸的挥发和葡萄糖的分解。另外，由该试验结果也可知，通过预先在保存透析用固体状A剂的包装体中添加干燥剂，能更有效地抑制醋酸的挥发和葡萄糖的分解。 
[表15] 
使用的透析用固体状A剂 醋酸和醋酸Na的摩尔比 透析用液体状A剂的pH
实施例8 1:0.5 4.03
实施例9 1:0.75 4.19
实施例10 1:1 4.33
实施例11 1:1.25 4.41
实施例12 1:1.5 4.51
实施例13 1:1.75 4.56
实施例14 1:2 4.59
实施例15 1:1 4.31
实施例16 1:1.4 4.47
实施例17 1:1 4.32
实施例18 1:1.5 3.94
比较例7 1:0 2.52
[表16] 
Figure BDA0000393042520000411
PET/AL/PE袋+沸石(1％)中收纳的透析用固体状A剂的结果所示为n=2的平均值。 
表中，*由于产生的气体而引起包装袋的层压部分的剥离。对此，认为包装袋未能维持密封性，因此挥发醋酸浓度的测定不能进行。需要说明的是，确认产生的气体是氯化氢气体。 
[表17] 
PET/AL/PE袋+沸石(1％)中收纳的透析用固体状A剂的结果所示为n=2的平均值。 
试验例7
(1)透析用固体状A剂的配制 
(实施例19) 
首先，将氯化钠10.99kg、氯化钾0.261kg、氯化钙水合物0.386kg及氯化镁水合物0.178kg及无水醋酸钠0.072kg加热混合，再加入水0.178kg进行造粒，然后，在将该造粒物在130℃下干燥时，通过改变干燥时间而得到水分量不同的电解质组合物。另外，另行将冰醋酸0.105kg和无水醋酸钠0.144kg混合。将所述电解质组合物237.8g、所述醋酸/醋酸钠混合物9.95g及葡萄糖52.5g搅拌混合，得到透析用固体状A剂。通过该操作得到的透析用固体状A剂的水分含量分别为0.8重量％(实施例19－1)、1.0重量％(实施例19－2)、1.1重量％(实施例19－3)、1.2重量％(实施例19－4)。另外，所得的透析用固体状A剂中的醋酸:醋酸钠的摩尔比为1:1.25。 
(2)透析用固体状A剂的评价 
对于如上所述得到的各透析用固体状A剂，通过与上述试验例5同样的方法测定挥发醋酸浓度。 
所得结果示于表18。由表18可知，透析用固体状A剂的水分含量为1.0重量％以下的情况下，挥发醋酸浓度显示出30ppm以下这样的显著较低的值，格外显著地确认到醋酸气味的减轻效果。 
[表18] 
  水分含量(重量％) 挥发醋酸浓度(ppm)
实施例19－1 0.8 15
实施例19－2 1.0 30
实施例19－3 1.1 400
实施例19－4 1.2 400
试验例8
(1)醋酸/醋酸钠的混合物的配制 
将醋酸钠在130℃下充分干燥，得到水分含量为0.27重量％的无水醋酸钠。接着，用分子筛(制造商:和光纯药工业，型号:133－08645)除去冰醋酸的水分，向其中添加精制水，以使水分含量分别达 到1.05重量％、1.52重量％、2.00重量％、2.23重量％、2.47重量％、2.94重量％。将如上所述配制的各醋酸0.300kg和无水醋酸钠0.410kg混合，得到醋酸/醋酸钠的混合物。所得的混合物的水分含量为0.6重量％、0.8重量％、1.0重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.4重量％。需要说明的是，该试验中，水分含量均用卡尔费歇尔水分计(制造商:平沼产业，型号:AVQ－6)测定。 
(2)醋酸/醋酸钠的混合物的评价 
对于如上所述得到的各混合物，通过与上述试验例5同样的方法测定挥发醋酸浓度。 
所得结果示于表19。其结果是，醋酸/醋酸钠的混合物的水分含量为1.0重量％以下、尤其是0.8重量％以下的情况下，确认显著降低至30ppm以下，醋酸气味格外显著地减轻。 
[表19] 
Figure BDA0000393042520000441

Claims (19)

1.二剂型的透析用A剂，
其是碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂，其中，
含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，并且
制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。
2.如权利要求1所述的透析用A剂，其中，将透析用A剂制成浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液的状态时，pH显示为3.9～4.6。
3.如权利要求1或2所述的透析用A剂，其中，醋酸盐是醋酸钠。
4.如权利要求1～3中任一项所述的透析用A剂，其中还含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质。
5.如权利要求4所述的透析用A剂，其中，作为所述电解质，含有氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙。
6.如权利要求1～5中任一项所述的透析用A剂，其为固体状。
7.如权利要求6所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以醋酸和醋酸盐的混合物的形式含有。
8.如权利要求6或7所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以冰醋酸和无水醋酸钠的混合物的形式含有。
9.如权利要求6～8中任一项所述的透析用A剂，其中，
含有由醋酸及醋酸盐的混合物构成的第一原料、由含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质的组合物构成的第二原料；
透析用A剂中的醋酸盐全部包含在所述第一原料中，或者透析用A剂中的醋酸盐的一部分也包含在所述第二原料中，并且
葡萄糖包含在所述第二原料的组合物中、以及/或者包含在除第一原料和第二原料以外的含有葡萄糖的第三原料中。
10.如权利要求9所述的透析用A剂，其中，所述第二原料中，作为电解质，含有氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙。
11.如权利要求9或10所述的透析用A剂，其中，所述第二原料中，作为电解质，还含有除醋酸盐以外的有机酸盐。
12.如权利要求11所述的透析用A剂，其中，有机酸盐是选自乳酸钠、葡糖酸钠、柠檬酸钠、苹果酸钠及琥珀酸钠中的至少一种。
13.如权利要求6～12中任一项所述的透析用A剂，其中，水分含量为1.0重量％以下。
14.如权利要求6～13中任一项所述的透析用A剂，其收纳于透湿度为0.5g/m2·24h以下的包装容器中。
15.如权利要求6～14中任一项所述的透析用A剂，其和干燥剂一起收纳于包装容器中。
16.二剂型透析用剂，其包含权利要求1～15中任一项所述的透析用A剂、和含有碳酸氢钠的透析用B剂。
17.含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐、醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2的组合物在透析用A剂的制造中的应用，所述透析用A剂用于配制总醋酸根离子为2mEq/L以上且少于6mEq/L的碳酸氢盐透析液。
18.碳酸氢盐透析液的配制方法，其包括如下工序：将权利要求1～15中任一项所述的透析用A剂、含有碳酸氢钠的透析用B剂、和使总醋酸根离子达到2mEq/L以上且少于6mEq/L的量的水混合。
19.碳酸氢盐透析液，其中，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸:醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，且总醋酸根离子为2mEq/L以上且少于6mEq/L。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586884A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 李淑秀 新型血液透析浓缩液
CN109364098A (zh) * 2018-11-30 2019-02-22 威高泰尔茂(威海)医疗制品有限公司 中性pH值腹膜透析液及其制备工艺
CN109843845A (zh) * 2016-10-28 2019-06-04 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
WO2024027016A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 广州康盛生物科技股份有限公司 一种稳定的冰醋酸 - 醋酸钠复合物及其应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5376480B1 (ja) 2012-10-10 2013-12-25 富田製薬株式会社 酢酸及び酢酸塩を含む透析用ａ剤、及びそれを用いた２剤型透析用剤
JP5517321B1 (ja) 2013-10-02 2014-06-11 富田製薬株式会社 二酢酸アルカリ金属塩を含む固形透析用ａ剤、及びそれを用いた２剤型の低酢酸透析用剤
WO2015072494A1 (ja) 2013-11-12 2015-05-21 扶桑薬品工業株式会社 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤
DE102014013885A1 (de) * 2014-09-18 2016-03-24 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Dialyselösung
JP6562336B2 (ja) * 2014-12-11 2019-08-21 富田製薬株式会社 透析用ａ剤に使用される造粒物の製造方法
JP6312957B1 (ja) * 2016-10-28 2018-04-18 富田製薬株式会社 血液透析用ａ剤
WO2018079022A1 (ja) * 2016-10-28 2018-05-03 富田製薬株式会社 血液透析用ａ剤
JP7532763B2 (ja) 2019-11-18 2024-08-14 ニプロ株式会社 透析液用固形製剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407070B1 (en) * 1999-09-07 2002-06-18 Nipro Corporation Solid pharmaceutical composition for dialysate containing sodium bicarbonate and a process for producing the same
CN1744884A (zh) * 2003-01-31 2006-03-08 玛奈克股份有限公司 用于透析的固体制剂及其制备方法
CN101181649A (zh) * 2007-11-29 2008-05-21 广州白云山明兴制药有限公司 血液透析液及其密闭软包装袋
CN102512361A (zh) * 2005-01-07 2012-06-27 味之素株式会社 透析用制剂

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4756838A (en) * 1980-02-21 1988-07-12 Veltman Preston Leonard Preparation of dry dialysate products
US4655941A (en) * 1984-02-13 1987-04-07 Tomita Pharmaceutical Corp., Ltd. Method of preparing mixed electrolyte powder for bicarbonate dialysis and powder mixture formed
US5091094A (en) * 1985-06-24 1992-02-25 Veech Richard L Hemodialysis processes & hemodialysis solutions
AU627309B2 (en) * 1989-05-26 1992-08-20 Terumo Kabushiki Kaisha Preparation for blood dialysis and method for production thereof
US5252213A (en) * 1989-06-20 1993-10-12 University Of Washington Dry dialysate composition
FR2687307B1 (fr) * 1992-02-14 1999-06-04 Lascombes Jean Jacques Dispositif pour la preparation d'une solution a usage medical.
US5616248A (en) * 1992-04-06 1997-04-01 Schal; Wilfried Method for the preparation of hemodialysis fluids containing bicarbonate
DK0668793T3 (da) * 1992-11-12 2000-09-04 Althin Medical Inc Apparatur til nyredialyse
JP2769592B2 (ja) * 1992-12-14 1998-06-25 富田製薬株式会社 重炭酸透析用人工腎臓灌流用剤の製造方法及び人工腎臓灌流用剤
ATE166224T1 (de) 1993-01-22 1998-06-15 Otsuka Pharma Co Ltd Aufbewahrungsbehälter für bikarbonat enthaltende, pulverförmige medikamente sowie verfahren zum stabilisieren solcher medikamente
ES2149793T5 (es) 1993-02-19 2005-03-01 Wilfried Dr.-Ing. Schal Procedimiento para la preparacion de liquido dializador bicarbonatado para la hemodialisis.
JP2809971B2 (ja) 1993-07-06 1998-10-15 扶桑薬品工業株式会社 血液透析用製剤
JP3433979B2 (ja) * 1993-08-24 2003-08-04 日機装株式会社 透析用剤及びその製造方法
JP3647898B2 (ja) * 1994-06-28 2005-05-18 味の素ファルマ株式会社 重曹透析用剤とその製造方法
JP2987488B2 (ja) * 1995-08-02 1999-12-06 富田製薬株式会社 固形透析用剤及びその製造方法
JP3619921B2 (ja) 1996-09-13 2005-02-16 富田製薬株式会社 重炭酸固形透析用剤
JPH10259133A (ja) 1997-03-14 1998-09-29 Nikkiso Co Ltd 粒状の透析用剤およびその製造法
US6399110B1 (en) 1997-08-22 2002-06-04 Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd. Glucose-containing preparation
SE520638C2 (sv) * 1998-01-21 2003-08-05 Gambro Lundia Ab Säkerhetsanordning vid dialysmaskin
US7670491B2 (en) * 1998-10-20 2010-03-02 Advanced Renal Technologies Buffered compositions for dialysis
US6309673B1 (en) * 1999-09-10 2001-10-30 Baxter International Inc. Bicarbonate-based solution in two parts for peritoneal dialysis or substitution in continuous renal replacement therapy
JP4081633B2 (ja) * 1999-11-25 2008-04-30 ニプロ株式会社 固形重曹透析用剤の製造方法
US6399310B1 (en) * 2001-02-12 2002-06-04 Akzo Nobel N.V. Methods for improving the therapeutic response of humans having major depression and carrying the gene for apolipoprotein E4
JP5204359B2 (ja) 2001-09-28 2013-06-05 味の素株式会社 透析用剤およびその製造方法
WO2004066977A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Manac Inc. 透析用固形剤及びその製造方法
CN1189180C (zh) 2003-04-30 2005-02-16 广州康盛生物科技有限公司 一种碳酸氢盐血液透析干粉组合物
CN100558344C (zh) * 2004-02-09 2009-11-11 尼普洛株式会社 透析用固体制剂及其制造方法
JPWO2005094918A1 (ja) * 2004-03-30 2008-02-14 ニプロ株式会社 透析用固形製剤
JP2007130165A (ja) 2005-11-09 2007-05-31 Manac Inc 無臭透析用固形剤及びその製造方法
TWI516284B (zh) * 2007-05-31 2016-01-11 味之素股份有限公司 透析用固態製劑
JP2008007523A (ja) * 2007-09-21 2008-01-17 Nipro Corp 固形重曹透析用剤
CN101888846B (zh) * 2007-10-05 2013-02-27 国立大学法人千叶大学 稳定的含碳酸氢根离子的药物溶液
KR20090067809A (ko) * 2007-12-21 2009-06-25 주식회사 중외제약 투석용 고형 제제 및 이의 제조 방법
WO2010112570A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Gambro Lundia Ab Dialysis solution
PL2585039T3 (pl) 2010-06-23 2018-09-28 Gambro Lundia Ab Kompozycja prekursorowa do dializy
JP5099464B1 (ja) 2011-12-29 2012-12-19 富田製薬株式会社 重炭酸イオン濃度可変型の透析液の調製装置及び調製方法、重炭酸イオン濃度可変型の透析剤、並びに重炭酸イオン濃度可変型の透析システム
JP5376480B1 (ja) 2012-10-10 2013-12-25 富田製薬株式会社 酢酸及び酢酸塩を含む透析用ａ剤、及びそれを用いた２剤型透析用剤
JP5517322B1 (ja) 2013-10-02 2014-06-11 富田製薬株式会社 酢酸及び酢酸塩を含む３剤型透析用剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407070B1 (en) * 1999-09-07 2002-06-18 Nipro Corporation Solid pharmaceutical composition for dialysate containing sodium bicarbonate and a process for producing the same
CN1744884A (zh) * 2003-01-31 2006-03-08 玛奈克股份有限公司 用于透析的固体制剂及其制备方法
CN102512361A (zh) * 2005-01-07 2012-06-27 味之素株式会社 透析用制剂
CN101181649A (zh) * 2007-11-29 2008-05-21 广州白云山明兴制药有限公司 血液透析液及其密闭软包装袋

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ORLY F. KOHN,ET AL: "Dual-Concentrate Bicarbonate-Based Hemodialysis: Know Your Buffers", 《ARTIFICIAL ORGANS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104586884A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 李淑秀 新型血液透析浓缩液
CN109843845A (zh) * 2016-10-28 2019-06-04 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
CN109843845B (zh) * 2016-10-28 2022-02-18 富田制药株式会社 高级乙酸盐化合物、及使用其的固体状透析用剂
CN109364098A (zh) * 2018-11-30 2019-02-22 威高泰尔茂(威海)医疗制品有限公司 中性pH值腹膜透析液及其制备工艺
WO2024027016A1 (zh) * 2022-08-01 2024-02-08 广州康盛生物科技股份有限公司 一种稳定的冰醋酸 - 醋酸钠复合物及其应用

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