CN107550871B

CN107550871B - 一种含泮托拉唑钠的冻干组合物

Info

Publication number: CN107550871B
Application number: CN201710765174.0A
Authority: CN
Inventors: 胡富强; 姚忠立; 陈少青; 罗艳华; 孟廷廷; 车宝军; 姚忠明; 袁弘
Original assignee: Zhejiang University ZJU; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang University ZJU; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2017-08-30
Publication date: 2020-07-21
Anticipated expiration: 2037-08-30
Also published as: CN107550871A

Abstract

本发明提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，该冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O。本发明制备得到的冻干组合物引湿性低，稳定性好，具有高度的长期稳定性，有利于保持产品的质量。本发明还公开了制备冻干组合物的方法，本发明的制备方法简单，易操作，且能够制备得到引湿性低、稳定性好的泮托拉唑钠冻干组合物。

Description

一种含泮托拉唑钠的冻干组合物

技术领域

本发明属于注射用冻干制剂领域，特别是一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐，是一种新型的抗溃疡药，其直接作用于胃粘膜壁细胞，从而抑制胃酸分泌，适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等，临床主要用于闭塞综合征、血栓性静脉炎、毛细血管出血等。

据论文和专利报道，根据析晶溶剂和条件的不同，泮托拉唑钠有十余种不同的晶型，其中泮托拉唑钠的水合物有半水合物、单水合物、倍半水合物和二水合物。在这些水合物中，单水合物和倍半水合物分别收入《中华人民共和国药典》和欧美药典。《中华人民共和国药典》收载的为泮托拉唑钠的单水合物(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O)，是国内企业主要研制的产品，1个泮托拉唑钠分子含有1分子结晶水；而美国药典和欧洲药典中收载的品种均为泮托拉唑钠倍半水合物(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·1.5H₂O)。

泮托拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受高温、光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响而不稳定。尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化，外观上将出现变色和聚合现象。泮托拉唑钠的稳定性受产品的含水量和吸湿性的影响非常大，对原料药的影响因素试验结果显示，产品在75％的相对湿度条件下，引湿增重非常明显，在水分的影响下，产品降解加快，导致含量下降和有关物质升高。对比不同晶型的泮托拉唑钠发现，与无水物相比，其泮托拉唑钠水合物具有引湿性低、稳定性好的优势，因此目前国内外药企开发的泮托拉唑钠原料均为水合物。泮托拉唑钠单水合物具有较高的稳定性，但是其不能直接使用，只有将其制备成制剂产品才能使用。而注射剂是一种方便使用的制剂形式。

泮托拉唑钠注射剂采用冻干粉针的形式，以固体方式储存，以提高产品的稳定性，临用前加注射用水配制成注射液。尽管如此，受含水量和产品引湿性的影响，制剂还存在一定的稳定性隐患。按照目前冷冻干燥的一般工艺，所制得的冻干品基本上都是无定形态的无水物，难以得到更稳定的泮托拉唑钠水合物晶型，其稳定性相对于原料泮托拉唑钠单水合物严重下降；而产品中所含的水分多为游离水，对保持泮托拉唑钠的长期稳定性不利。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法，以提高泮托拉唑钠注射剂的产品质量，提高其长期稳定性和使用安全性。

为实现本发明的第一个目的，本发明采用以下的技术方案：

一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O。

优选地，制备所述冻干组合物的原料包括以下重量份数的物质：

泮托拉唑钠单水合物1、螯合剂0.025～0.04、赋形剂0～0.125；

所述冻干组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤。

优选地，所述冻干步骤如下：将所述冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，降温至-45～-55℃，保持1～4h，继续降温至-75～-85℃，保持3～5h，然后开启真空泵，控制压力为40～120Pa，升高温度至-20～-30℃，冷冻干燥36～54h，完成冻干过程。

为实现本发明的第二个目的，本发明采用以下的技术方案：

提供一种前述的含泮托拉唑钠的冻干组合物的制备方法，所述制备方法包括：

(1)冻干用溶液的配制：将泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂用有机溶剂的水溶液溶解，得到混合溶液，并用无机碱的水溶液调节所述混合溶液的pH至9.0～10.5，得到冻干用溶液；其中，所述泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂的重量份数分别为1、0.025～0.04(优选0.03～0.04，比如0.0375)、0～0.125(优选0.05～0.125，比如0.06)；

(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中进行冻干。

由于泮托拉唑钠单水合物在碱性环境中稳定性较好，在冻干用溶液配制中可加入无机碱的水溶液，但考虑到药物本身是钠盐的形式，加入无机碱不宜过多，因此，加入无机碱将溶液的pH调节至9.0～10.5，优选的无机碱为氢氧化钠。

本领域技术人员可以理解，步骤(1)中，可以用微孔滤膜对调节pH后的混合溶液进行过滤以除菌，比如0.80μm、0.45μm或0.22μm的微孔滤膜，优选采用0.22μm的微孔滤膜。

优选地，所述步骤(2)包括：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，进行第一预冻过程，即降温至-45～-55℃(比如-50℃)，保持1～4h(比如2h)；再进行第二预冻过程，即继续降温至-75～-85℃(比如-80℃)，保持3～5h；然后进行升华过程，即开启真空泵，控制真空度为40～120Pa(比如40～80Pa)，升高温度至-20～-30℃(比如-25℃)，冷冻干燥36～54h(比如48h)，完成冻干过程。

优选地，所述步骤(2)中，是将步骤(1)得到的冻干用溶液分装于西林瓶中，然后置于冷冻干燥机中进行冻干。

优选地，所述有机溶剂为丙酮、乙醇或叔丁醇中的任意一种或多种的组合，优选为丙酮；

所述有机溶剂的水溶液中有机溶剂的浓度为30～70v％，优选为45-65v％，比如60v％，以保证通过冷冻干燥得到含有泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物产品。

所述螯合剂的作用是用于络合微量的金属离子，提高药物稳定性，具有这一作用的药学上常用的螯合剂均可使用，优选地，所述螯合剂为依地酸二钠、羟乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸中的任意一种或多种的组合，优选为依地酸二钠或氨基三乙酸中的任意一种或两种的组合，更优选为依地酸二钠。

依地酸二钠，别名乙二胺四乙酸二钠，即EDTA-2Na，白色晶体状粉末。

为使冻干粉针的外观更美观，优选地，所述赋形剂为甘露醇或葡萄糖中的任意一种或两种的组合。

赋形剂有利于使得到的冻干组合物产品外形完整，外观更美观。但是赋形剂有可能会影响冻干过程中的结晶过程，影响晶型结构。因此赋形剂的量只有在合适的范围内才能兼顾两者，得到既结晶完整，又外观美观的含有泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物产品。

本发明的有益效果在于：

(1)目前，泮托拉唑钠产品中所含的水分多为游离水，含泮托拉唑钠的常规冻干组合物基本上是无定形态的无水物，均不利于泮托拉唑钠的长期稳定性；而通过本发明制备方法得到的含泮托拉唑钠的冻干组合物包括泮托拉唑钠单水合物的晶型，引湿性低，稳定性好，具有高度的长期稳定性，有利于保持产品的质量；

(2)目前，常规的冻干用溶液配制时是用水来溶解泮托拉唑钠、赋形剂和螯合剂，且目前常规的冻干工艺得到的多为泮托拉唑钠的无水物，在晶型结构上表现为无定形态，引湿性严重，稳定性差；本发明的制备方法，通过利用一定浓度的有机溶剂来溶解泮托拉唑钠、赋形剂和螯合剂，实现对冻干用溶液的配制，并通过本发明的冻干工艺得到含泮托拉唑钠的冻干组合物，引湿性低，可以保持特定的结晶态晶型结构，长期稳定性好，产品质量可长时间保持。

附图说明

图1是实施例1得到的冻干组合物的XRD谱图；

图2是实施例2得到的冻干组合物的XRD谱图；

图3是实施例3得到的冻干组合物的XRD谱图；

图4是实施例4得到的冻干组合物的XRD谱图；

图5是实施例5得到的冻干组合物的XRD谱图；

图6是实施例6得到的冻干组合物的XRD谱图；

图7是实施例7得到的冻干组合物的XRD谱图；

图8是实施例8得到的冻干组合物的XRD谱图；

图9是实施例9得到的冻干组合物的XRD谱图；

图10是实施例10得到的冻干组合物的XRD谱图；

图11是实施例11得到的冻干组合物的XRD谱图；

图12是实施例12得到的冻干组合物的XRD谱图；

图13是实施例13得到的冻干组合物的XRD谱图；

图14是实施例14得到的冻干组合物的XRD谱图；

图15是实施例15得到的冻干组合物的XRD谱图；

图16是实施例16得到的冻干组合物的XRD谱图；

图17是作为原料的泮托拉唑钠单水合物的XRD谱图；

图18是实施例1得到的冻干组合物的TG图；

图19是实施例12得到的冻干组合物的TG图；

图20是实施例13得到的冻干组合物的TG图；

图21是实施例14得到的冻干组合物的TG图；

图22是实施例15得到的冻干组合物的TG图；

图23是实施例16得到的冻干组合物的TG图；

图24是作为原料的泮托拉唑钠单水合物的TG图；

图25是实施例1得到的冻干组合物的DSC图；

图26是实施例12得到的冻干组合物的DSC图；

图27是实施例13得到的冻干组合物的DSC图；

图28是实施例14得到的冻干组合物的DSC图；

图29是实施例15得到的冻干组合物的DSC图；

图30是实施例16得到的冻干组合物的DSC图；

图31是作为原料的泮托拉唑钠单水合物的DSC图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明技术方案及其效果做进一步说明。应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改进都在本发明要求保护的范围内。

以下实施例中所用到的原料及其来源如下：

泮托拉唑钠单水合物：批号130404，购自杭州中美华东制药有限公司；

甘露醇：批号20130401，分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司；

葡萄糖：批号20141008，分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司；

EDTA-2Na，中文名为乙二胺四乙酸二钠，批号20100116，分析纯，购自广东光华化学厂有限公司；

氨基三乙酸：批号20141102，分析纯，含量≥98.5％，购自国药集团化学试剂有限公司；

羟乙基乙二胺三乙酸：批号20140203,98％，百灵威科技有限公司；

丙酮：批号20141018，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；

乙醇：批号20141027，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；

注射用水：纯水经超纯水仪(Milli-Q,Millipore，Co.,UK)纯化得到；

氢氧化钠：批号20140509，分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。

以下实施例中所用到的仪器及其来源：

微孔滤膜：规格为

购自郑州市国达仪器设备有限公司；

西林瓶：规格为10mL，购自海门鑫艳实验仪器经营部；

真空泵：2XZ-4型旋片式真空泵，购自浙江台州求精真空泵有限公司；

冷冻干燥机：型号AD2.0EL、购自美国VIRTIS公司；

转靶X射线衍射仪：型号D/MAX-RA、购自日本理学电机公司；

同步热分析仪：型号SDT Q600、购自美国TA公司。

稳定性实验中对引湿增重和有关物质的测试方法、测试条件、所用测试仪器及其来源如下：

1、引湿增重的测试

测试方法：

在25℃±1℃恒温干燥器中分别加入饱和氯化钠溶液与饱和硝酸钾溶液，构建相对湿度为75％的高湿环境，将干燥的具塞玻璃称量瓶放入，饱和24小时；

分别精密称取适量待测物质置于上述干燥的具塞玻璃称量瓶中并记录初始总重量，开口放入上述高湿环境中，5天、10天后分别取出称重，计算药物引湿增重情况。

所用仪器：

万分之一天秤：AL104/01，购自梅特勒-托利多仪器有限公司。

2、有关物质的测试

测试条件：

Agilengt 1100高效液相色谱仪，紫外检测器；色谱柱：

(5μm，4.6×250mm)；流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至7.6)-乙腈(质量比为70:30)；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；检测波长：288nm；进样量：20μL。

测试方法：

分别精密称取适量待测物质，加流动相溶解并制成每1ml中约含0.2mg药物的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml供试品溶液置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，各杂质峰面积之和除以对照溶液主峰面积即为有关物质的百分含量。

所用仪器：

高效液相色谱仪：Agilengt 1100，购自美国安捷伦科技。

实施例1

(1)冻干用溶液的配制：取1g泮托拉唑钠单水合物、60mg甘露醇(赋形剂)和37.5mgEDTA-2Na(螯合剂)，向其中加入60v％的丙酮水溶液(有机溶剂的水溶液)对其进行溶解，得到混合溶液，并用1wt％的氢氧化钠(无机碱)的水溶液调节所述混合溶液的pH至9.0～10.5，然后用微孔滤膜对其进行过滤，得到冻干用溶液；60v％的丙酮水溶液的加入量为使得到的冻干用溶液的体积为50ml；

(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液按照2ml/瓶分装于西林瓶中，然后将其置于冷冻干燥机中，进行第一预冻过程，即降温至-50℃，保持2h；再进行第二预冻过程，即继续降温至-80℃，保持4h；然后进行升华过程，即开启真空泵，控制真空度为40Pa，升高温度至-25℃，冷冻干燥48h；即完成冻干过程，得到冻干组合物；

(3)后续加工：将步骤(2)得到冻干组合物进行压盖、密封后包装。

实施例2-11

步骤(1)中所用原料如表1所示，其余步骤及内容均与实施例1相同。实施例1-11的原料如表1所示。

表1实施例1-11的原料

注：表1中，“/”代表不添加“/”对应的物质，比如实施例2中的“/”，代表不添加赋形剂。

将实施例1-11制得的冻干组合物分别用X-射线衍射仪进行XRD谱图分析(如图1-11所示)，结果显示：

实施例2得到的冻干组合物，无衍射峰存在，产物为无定形态，这说明用注射用水对原料进行溶解得到的泮托拉唑钠的冻干组合物中并不包含泮托拉唑钠单水合物的晶型；

实施例3得到的冻干组合物，具有一个较弱的衍射峰，与泮托拉唑钠单水合物(其XRD谱图如图17所示)的特征峰位置相同，这说明用30v％丙酮对原料进行溶解得到的泮托拉唑钠的冻干组合物中，仅有部分为泮托拉唑钠单水合物的晶型；

实施例1及4-11得到的冻干组合物，均能得到与泮托拉唑钠单水合物的特征峰强度相似且位置相同的衍射峰，这说明对原料进行溶解时所用有机溶剂水溶液的浓度较高时得到的泮托拉唑钠的冻干组合物中，包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，且其中作为原料的泮托拉唑钠水合物几乎全部转化为具有泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物。

综合以上结果，有机溶剂对制备得到泮托拉唑钠单水合物的晶型有利，且随着有机溶剂的水溶液中有机溶剂的浓度提高，对制备得到泮托拉唑钠单水合物的晶型更有利，但是由于过高的有机溶剂含量对步骤(2)的冻干过程不利，因此有机溶剂的水溶液中有机溶剂的浓度为60％较为合适。

实施例12-16

步骤(2)中冻干过程如表2所示，其余步骤及内容均与实施例1相同。实施例1及12-16的冻干过程如表2所示。

表2实施例1及12-16的冻干过程

注：表2中，“/”代表不进行“/”对应的步骤，比如实施例1中的“/”，代表不进行再升华步骤。

将实施例1和实施例12-16制得的冻干组合物分别用X-射线衍射仪进行XRD谱图分析(如图1、12-16所示)，将实施例1和实施例12-16制得的冻干组合物、以及作为原料的半托拉唑钠单水合物用差热扫描分析仪进行差热扫描分析(如图25-31所示)及用热失重分析仪进行热失重分析(如图18-24所示)，结果显示：

实施例12得到的冻干组合物，XRD谱图显示无衍射峰存在，产物为无定形态；热失重分析显示，冻干组合物产品中残余水分为5.8wt％，为游离水；差热扫描分析显示，无结晶熔融放热峰，这说明采用常规冻干工艺并不能得到包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物；

实施例14得到的冻干组合物，XRD谱图显示无衍射峰存在，产物为无定形态；热失重分析显示，冻干组合物产品中残余水分为5.1wt％，为游离水；差热扫描分析显示，无结晶熔融放热峰，这说明在本申请冻干工艺基础上进行再升华，并不能得到包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物；

实施例1、13及15-16得到的冻干组合物，XRD谱图显示，均能得到与泮托拉唑钠单水合物(其XRD谱图如图17所示)的特征峰强度相似且位置相同的衍射峰；热失重分析显示，冻干组合物产品中残余水分分别为4.9wt％、4.5wt％、4.6wt％和4.5wt％，其中结合水分别为3.0wt％、2.8wt％、2.7wt％和2.8wt％；差热扫描分析显示，均存在明显的结晶熔融放热峰，这说明本申请的冻干工艺能够得到包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物。

综合以上结果，常规冻干工艺及在本申请冻干工艺基础上进行再升华的工艺均不能得到包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物，而本申请的冻干工艺，采用两次预冻和一次升华，能够得到包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物。

稳定性试验

将作为原料的泮托拉唑钠单水合物、实施例12得到的不含结合水的无定形冻干组合物及实施例1得到的包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物分别置于60℃(60℃时相对湿度很低，可不考虑相对湿度)及75％相对湿度(75％相对湿度时，一般是在25℃下进行)条件下放置10天，并于第5天和第10天分别取样，测定三种物质的引湿增重和有关物质(有关物质是描述药物质量的一个专有名词，泛指原料中除药物以外的所有物质，其中包括降解产物和合成中带来的物质，比如中间体等，有关物质的含量直接反映了药物质量的好坏)变化，结果见表3和表4。

表3三种泮托拉唑钠组合物于25℃、75％相对湿度条件下的试验结果

根据表3可知，随着置于25℃、75％相对湿度条件下时间的增长，三种泮托拉唑钠组合物的引湿性均增大、有关物质的含量均增多；在25℃、75％相对湿度条件下，作为原料的泮托拉唑钠单水合物具有较高的稳定性，其引湿性及有关物质含量的增加均缓慢；实施例1得到的包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物稳定性虽然不如作为原料的泮托拉唑钠单水合物的稳定性高，但是与之相差不大，其引湿性和有关物质含量的增加速度略有增大；实施例12得到的不含结合水的无定形冻干组合物稳定性最差，其引湿性和有关物质含量的增加速度均较大。

表4三种泮托拉唑钠组合物于60℃下的试验结果

根据表4可知，随着置于60℃条件下时间的增长，三种泮托拉唑钠组合物的有关物质含量均增多；在60℃条件下，作为原料的泮托拉唑钠单水合物具有较高的稳定性，其有关物质含量的增加较缓慢；实施例1得到的包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物稳定性虽然不如作为原料的泮托拉唑钠单水合物的稳定性高，但是与之相差不大，其有关物质含量的增加速度略有增大；实施例12得到的不含结合水的无定形冻干组合物稳定性最差，其有关物质含量的增加速度均较大。

由稳定性试验的结果可知，作为原料的泮托拉唑钠单水合物稳定性高，而将其经常规冻干工艺冻干得到的冻干组合物(即，实施例12得到的不含结合水的无定形冻干组合物)稳定性差，引湿性和有关物质含量增加速度快；为了获得稳定性高的冻干组合物，通过本申请的冻干工艺冻干得到的冻干组合物(即，实施例1得到的包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物)含有结合水，因此其虽然稳定性不如泮托拉唑钠单水合物，但是相差不大，相对于经常规冻干工艺冻干得到的冻干组合物，由本申请冻干工艺冻干得到的包含泮托拉唑钠单水合物晶型的冻干组合物稳定性有较大的提高。

Claims

1.一种含泮托拉唑钠的冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O，所述制备方法包括：

(1)冻干用溶液的配制：将泮托拉唑钠单水合物、赋形剂和螯合剂用有机溶剂的水溶液溶解，得到混合溶液，并用无机碱的水溶液调节所述混合溶液的pH至9.0～10.5，得到冻干用溶液；其中，所述泮托拉唑钠单水合物、螯合剂和赋形剂的重量份数分别为1、0.025～0.04、0～0.125，所述有机溶剂为丙酮或乙醇，所述有机溶剂的水溶液中有机溶剂的浓度为45-65v％；所述螯合剂为依地酸二钠、羟乙基乙二胺三乙酸或氨基三乙酸；所述赋形剂为甘露醇或葡萄糖；

(2)冻干：将步骤(1)得到的冻干用溶液分装后置于冷冻干燥机中，进行第一预冻过程，即降温至-45～-55℃，保持1～4h；再进行第二预冻过程，即继续降温至-75～-85℃，保持3～5h；然后进行升华过程，即开启真空泵，控制真空度为40～120Pa，升高温度至-20～-30℃，冷冻干燥36～54h，完成冻干过程。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述泮托拉唑钠单水合物、螯合剂和赋形剂的重量份数分别为1、0.03～0.04、0.05～0.125。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述螯合剂为依地酸二钠或氨基三乙酸。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述螯合剂为依地酸二钠。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。