KR20040018463A - 양성자 펌프 억제제 및 제산제를 함유하는 제약 제제 - Google Patents

양성자 펌프 억제제 및 제산제를 함유하는 제약 제제 Download PDF

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브뤼노 크리에르
누레딘느 누리
아케 필브란트
파스칼 쉬플리
장-마르 주카레이
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은
i) 장용성 코팅된 과립이 예를 들어 메타크릴성 공중합체-기재의 보호 필름 등과 같은 1종 이상의 배리어 코팅물로 오버코팅된, 장용성 코팅 적층된 미세과립의 형태인 양성자 펌프 억제제, 특히 벤즈이미다졸 유형의 양성자 펌프 억제제;
ii) 과립의 형태인 1종 이상의 제산제, 예를 들어 CaCO3및(또는) Mg(OH)2및(또는) Al(OH)3을 기본으로 하는 제산제 및
iii) 1종 이상의 붕해제, 1종의 희석제, 윤활제 및 임의로 팽윤제, 침투제, 감미제, 향미제 및 색소를 포함하는 부형제들의 혼합물
을 함유하는, 경구 내에서 붕해되는 다입자성 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정제의 제조 방법 및 위장 장애 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

양성자 펌프 억제제 및 제산제를 함유하는 제약 제제 {Pharmaceutical Formulation Comprising a Proton Pump Inhibitor and Antacids}
다양한 방법과 작용제를 사용하여 위장 장애를 치료하고(하거나) 근절시켜왔다. 상기 방법에는 특별한 식단, 특정 식품의 섭취 자제, 운동, 명상 및 제산제, H2길항제 및 항균제 등과 같은 다양한 약제의 투여가 포함된다. 오늘날 주된 치료 중 하나로는 양성자 펌프 억제제로서 지칭되는 일종의 약제가 포함되며, 이는 위장 장애 치료를 위해 개발되었다. 양성자 펌프 억제제는 벽세포에서 H+/K+-ATPase 효소 시스템의 비가역적 억제에 의해 위산 분비를 억제하는 작용제이다.
그러나, 위장 장애의 유병률 및 발병률, 이러한 장애를 겪는 다수의 환자를치료함에 있어서의 어려움 및 항생물질-함유 처방과의 내성 가능성을 고려할 때, 편리하고 환자 순응도가 양호하며 불안한 개인을 안심시키는 안전하고 효과적인 치료가 지속적으로 요구된다.
동시에 그러나 개별적으로 수행되는 양성자 펌프 억제제 및 제산제 수송제의 투여는 특허 출원 WO 98/23272에 기재되어 있다. 제산제 수송제는 제산제와 1종의 알긴산염 화합물의 조합물이다. 오메프라졸 1일 40 mg을 약 28일 동안 투여하고 가비스콘 (Gaviscon) (등록상표) 1정을 1일 4회 약 28일 동안 투여하면 1일 당 총 수산화알루미늄 1280 mg 및 규산마그네슘 320 mg이 전달되는데, 이는 더욱 상세히 기재되어 있다. 상기 치료는 1일 투여량이 많기 때문에 불량한 환자 순응도를 나타내는 요법이다. 더욱이, 양성자 펌프 억제제 및 제산제 수송제가 상이한 시간의 기간에 걸쳐 투여되고 상이한 갈레노스 제제들로 구성된 경우, 추가의 순응도 문제가 발생한다. 2종 이상의 상이한 정제들을 환자에게 투여하는 것은 최적의 결과를 달성하기에 편리하지도 만족스럽지도 않다.
WO 97/25066은 고정된 조합 제제 중에 산 감수성의 양성자 펌프 억제제 및 1종 이상의 제산제 또는 알긴산염을 포함하는, 경구 다단위 정제화된 제형을 개시하는데, 여기서 양성자 펌프 억제제는 개별적으로 장용성 코팅 적층된 단위의 형태이다. 또한, 상기 단위는 양성자 펌프 억제제와 장용성 코팅물 사이에 임의의 분리층을 포함할 수 있다. 제산제는 예를 들면, 수산화마그네슘과 탄산칼슘의 혼합물 또는 수산화알루미늄과 탄산칼슘의 혼합물이다.
상기 감수성 양성자 펌프 억제제의 개개 단위를 덮고 있는 장용성 코팅층의특성은 단위를 정제로 압착하는 것이 개별적으로 장용성 코팅 적층된 단위의 산 내성에 유의하게 영향을 주지 않는다는 것이다.
정제화된 다단위 발포성 제형도 WO 97/25030에 기재되어 있다. 활성 물질을 함유하는 장용성 코팅 적층된 단위는 발포성 정제 성분과 혼합된다. 압착은 장용성 코팅 적층된 펠렛의 산 내성에 유의하게 영향을 주지 않으며, 상기 펠렛은 추가로 1층 이상의 오버코팅 층으로 덮일 수 있다. 상기 오버코팅은 정제화 동안 압착성을 향상시킨다.
경구 붕해가능한 다입자성 정제는 EP548356, EP1003484, WO00/27357 및 WO00/51568에 이미 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로서 혼입된다. 활성 성분은 코팅된 미세결정 또는 코팅된 미세과립의 형태이다.
오메프라졸 및 더욱 일반적으로는 벤즈아미다졸 유형의 양성자 펌프 억제제는 위에 내성인 중합체 (장용성 코팅층)로 보호되어야 한다. 장용성 필름은 유연성이 크지 않으므로, 압착 응력으로 인해 필름이 파열될 수 있다. 그러므로, 펠렛을 압착한 후 압착 긴장을 보유하고 정제의 산 내성을 유지하는 정제화 기술을 사용하는 것이 필요하다. 이러한 제형화 기술은 본원에 참고로서 혼입되는 WO 96/01623에 기재되어 있다. 경구 붕해가능한 다입자성 정제의 경우, 타액이 필름으로 침투하여 장용성 코팅 필름이 분해되는 것을 방지하는 것이 또한 필요하다고 밝혀졌다. 이로 인해 높은 안정성 문제가 발생한다. 또한, 경구 내에서와 삼켰을 때 정제가 붕해된 후, 제산제로 인해 위 내용물의 pH가 장용성 필름 코팅이 용해되기에 충분한 pH 값으로 증가한다고 밝혀졌다. 상기 언급한 문제를 해결하기 위해,본 발명은 장용성 코팅 필름을 덮는 배리어 층을 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명의 제1 목적은 경구 내에서 붕해되고 양호한 경구 느낌을 제공하는, 양성자 펌프 억제제 및 제산제를 함유하는 다입자성 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 장용성 코팅된 양성자 펌프 억제제 미세과립과 함께 제산제를 함유하는 경구 붕해가능한 정제 내에서의 장용성 코팅 필름의 저장 중 안정성을 보증하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 양성자 펌프 억제제 미세과립을 코팅한 장용성 필름의 사용 중 일체성을 보증하는 것이다. 정제의 제산제 부분의 국소 pH는 약 9이다. 배리어 코팅물은 미세과립이 소장으로 운반되기 전에 장용성 코팅물이 경구 및(또는) 위에서 용해되고(되거나) 붕해되는 것을 방지하기 위해 도포된다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 장용성 미세과립의 만족스러운 장용성 성질을 나타내어야 하고, 소장 내에서 양성자 펌프 억제제의 신속한 용해를 제공해야 한다.
본 발명은 특히,
i) 미세과립이 소장으로 운반되는 동안 장용성 코팅물이 용해 및(또는) 붕해되지 못하게 하는 1종 이상의 배리어 코팅물로 오버코팅된, 장용성 코팅 적층된 미세과립의 형태인 양성자 펌프 억제제, 특히 벤즈이미다졸 유형의 양성자 펌프 억제제;
ii) 과립의 형태인 1종 이상의 제산제 및
iii) 1종 이상의 붕해제, 1종의 희석제 및 윤활제를 포함하는 부형제들의 혼합물
을 함유하는, 경구 내에서 붕해되는 다입자성 정제에 관한 것이다.
다입자성 정제는 임의로 팽윤제, 침투제, 감미제, 향미제, 냉각제 및 색소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "양성자 펌프 억제제"는 벽세포의 분비 표면에서 H+/K+ATPase 효소계의 비가역적 억제에 의해 위산 분비를 억제하는 항-분비 화합물 종류의 임의의 작용제를 의미한다.
상기 작용제는 자극과 상관없이 기본 산 분비 및 자극에 의한 산 분비 모두와 관련된 산 생성의 최종 단계를 차단한다. 벤즈이미다졸 유형의 양성자 펌프 억제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, Nineteenth Edition, 892-3 (1995)]에 더욱 상세하게 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로서 혼입된다. 양성자 펌프 억제제는 산 반응 및 중성 매질에서 분해 및(또는) 변형에 감수성이므로, 장용성 코팅층으로 산 위액과의 접촉을 막아야 한다.
오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸 및 이들의 혼합물은 본 발명에 사용하기에 바람직한 양성자 펌프 억제제이다. 양성자 펌프 억제제는 염 형태가 아닌 그의 라세미체 또는 단일 거울상이성질체의 형태 또는 라세미체 또는 그의 1종의 단일 거울상이성질체의 알칼리성 염 형태로 사용될 수 있다. 오메프라졸, 특히 그의 마그네슘 염 또는 마그네슘 염 형태인 오메프라졸의 (S)-이성질체가 가장 바람직하다.
바람직한 실시양태에 따라, 양성자 펌프 억제제는 알칼리성 반응 화합물과의 혼합물 중에 상기 작용제를 임의로 포함하는 코어로 구성된 장용성 코팅 적층된 미세과립 형태로 제조된다. 코어는 분리층 및 장용성 코팅층으로 덮이고, 장용성 코팅된 미세과립은 예를 들어 메타크릴성 공중합체-기재의 필름과 같은 배리어 코팅물로 오버코팅된다.
장용성 코팅 적층된 미세과립의 입도 분포는 100 내지 800 ㎛, 바람직하게는 200 내지 500 ㎛, 가장 바람직하게는 약 500 ㎛이다. 또한, 배리어 코팅물은 메타크릴성 공중합체-기재의 필름인 것이 바람직하다. 상기 배리어 필름은 90％ 이상의 입자가 315 ㎛ 미만의 입도를 갖는 공중합체 입자의 코팅액으로부터 수득하는 것이 바람직하다. 제조된 코팅액은 물-기재이거나 유기 용매로부터 제조되는데, 환경면에서 물-기재의 분산물이 바람직하다. 또한, 상기 코팅액은 통상적인 분무 적층 장치로 분무될 수 있어야 한다.
메타크릴성 공중합체-기재의 배리어 코팅물은 부틸 메타크릴레이트/(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 (1:2:1) 공중합체를 포함하는 것이 바람직하다.
pH-의존적 중합체인 유드라짓 (Eudragit) (등록상표) E-PO는 배리어 코팅물로서 사용하기에 바람직하다. 유드라짓 (등록상표) E-PO를 포함하는 배리어 코팅물은 기계적으로 유연해질 수 있고, 양을 증가시키면서 장용성 코팅 적층된 양성자 펌프 억제제 미세과립에 도포하는 경우, 배리어 코팅물의 지연 방출 (용해)을 상응하게 증가시킨다. 따라서, 오메프라졸 미세과립의 장용성 코팅물의 성질, 즉, USP모노그래프의 pH 6.8에서의 완충 단계 시험에서 양호한 산 내성 및 신속한 용해성을 유지하면서, 알칼리성 pH의 매질에서 배리어 코팅물의 용해 지연을 위한 상이한 시간을 수득할 수 있다. 유드라짓 (등록상표) E-PO는 분쇄에 의해 유드라짓 (등록상표) E 100으로부터 수득되는 메타크릴레이트 공중합체이며, 미세 분말 형태로 수득된다. 또한, 배리어 코팅물은 예를 들어 유드라짓 (등록상표) L 30과 유드라짓 (등록상표) FS 30 D와 같은 메타크릴성 공중합체들의 조합물을 포함할 수 있다.
예를 들어 유드라짓 (등록상표) NE 30 D, 유드라짓 (등록상표) RL30D, 유드라짓 (등록상표) RS30D 등과 같은 불용성 아크릴성 중합체는 효과적인 배리어 코팅물을 형성하기 위하여 단독으로, 조합으로 또는 pH-의존성 중합체와 혼합하여 사용할 수도 있다.
배리어 코팅물의 양은 장용성 코팅 적층된 양성자 펌프 억제제 미세과립의 중량의 5％ 내지 60％인 것이 바람직하다.
유드라짓 (등록상표) E-PO를 기본으로 하는 바람직한 품질의 배합물은 오메프라졸 20 mg/1정과 등가인 장용성 코팅된 펠렛, 배리어 코팅 중합체로서 유드라짓 (등록상표) E-PO, 배리어 코팅물의 가소제로서 디부틸세바케이트, E-PO를 수성 용매에 분산시키기 위한 첨가제로서 라우릴황산나트륨 및 윤활제 및 코팅 필름의 무기 충전물로서 스테아르산마그네슘을 함유한다.
이러한 화합물의 단위량을 계산하여 배리어- 및 장용성-코팅된 오메프라졸 펠렛 중 유드라짓 (등록상표) E-PO의 여러가지 상대량을 수득한다:
- 최하량으로서 10％는 대략 10분의 최소 지연 방출 시간을 제공하고,
- 30％는 대략 30분의 중간 지연 방출 시간을 제공하고,
- 최대값으로서 60％는 60분의 지연 방출 시간을 제공한다.
임의로, 배리어 코팅물은 불투명화제, 바람직하게는 이산화티타늄을 추가로 포함한다.
히프로멜로스 기재의 필름과 같이 산성 조건에서 가용성인 임의의 최종 중합체성 코팅물은 메타크릴성 공중합체-기재의 배리어 코팅물 상에 도포된다.
바람직한 실시양태에 따라, 메타크릴성 공중합체-기재의 배리어 코팅물은 하기 성분을 함유하는 조성물로부터 수득된다:
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체),
ㆍ디부틸 세바케이트,
ㆍ라우릴황산나트륨,
ㆍ스테아르산마그네슘,
ㆍ이산화티타늄,
ㆍ정제수.
본 발명은 과립의 형태인 1종 이상의 제산제를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제산제(들)"은 염산과 반응하여 염과 물을 형성하는 임의의 화합물을 의미한다. 제산제는 그의 전문이 본원에 참고로서 혼입되는 하기 공개물에 모두 기재되어 있다: 1963년 5월 1일자로 공개된 필딩 (Fielding) 등의 G.B. 925,001; 및 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, Nineteenth Edition, 886-890 (1995)].
본원에서 유용한 제산제로는 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 히드록시-카르보네이트, 디히드록시 알루미늄 나트륨 카르보네이트, 알루미늄 마그네슘 글리시네이트, 디히드록시 알루미늄 아미노 아세테이트, 디히드록시 알루미늄 아미노아세트산, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 알루미늄 마그네슘 수화 술페이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 알루미노 실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 트리실리케이트, 수크랄페이트, 나트륨 비카르보네이트 및 이의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
전통적인 분말 등급의 제산제는 정제화 성질이 불량하고, 감각수용 성질, 특히 경구 느낌 및 미각에 관한 성질이 불량하다. 그러므로, 제산제는 과립의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 유리하게는, CaCO3및(또는) Mg(OH)2및(또는) A1(OH)3을 만니톨로 건조 과립화한 후, 자일리톨 및(또는) 소르비톨의 용액을 사용하여 습윤 과립화하여 제산제를 수득한다. 제산제 과립은 붕해제 및(또는) 침투제를 임의로 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 제산제 과립은 150 ㎛ 내지 710 ㎛, 바람직하게는 355 ㎛ 내지 710 ㎛의 입도 분포를 나타내며, 이 때 과립의 50％ 이상, 바람직하게는 70％ 이상의 입도가 150 내지 710 ㎛의 범위이고, 과립의 20％ 미만의 입도가 150 ㎛ 미만이다. 입도는 통상적인 방법에 따라, 바람직하게는 체질 (sieving)로 측정한다.
또한, 본 발명의 정제는 부형제들의 혼합물을 포함한다.
희석제는 수용성 및(또는) 수불용성 정제화 충전제로부터 선택될 수 있다. 수용성 희석제는 직접 압축가능한 물질 (평균 입도는 100 내지 500 미크론임)의 형태이거나 분말 (평균 입도는 100 미크론 미만임)의 형태인 탄소 원자수 13 미만의 폴리올 또는 이의 혼합물로부터 구성된다. 폴리올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 수불용성 희석제는 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 미세결정 셀룰로스이다.
붕해제는 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 붕해제의 일부는 제산제 과립의 제조에 유리하게 사용된다.
윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 마크로골 (Macrogol) 6000 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 윤활제의 일부는 내부 고체 윤활제로서 사용되고, 다른 부분은 정제의 외부 표면 상에 유리하게 분무된다.
팽윤제는 전분, 개질된 전분 또는 미세결정 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택된다.
침투제는 실로이드 (Syloid) (등록상표)와 같이 수성 용매와의 친화성이 높은 실리카, 말토덱스트린, 베타-시클로덱스트린 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 침투제는 타액의 침투와 정제의 붕해를 향상시키는 친수성 네트워크를 형성할 수 있다. 침투제의 일부는 제산제 과립의 제조에 유리하게 사용된다.
감미제는 아스파르탐, 칼륨 아세술팜, 나트륨 사카리네이트, 디히드로찰콘 네오헤스페리딘 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
향미제는 신속한 개시 및 감미의 장기 지속의 조합을 제공하고 여러가지 기질 또는 첨가제와 함께 경구에 "둥근 느낌"을 주하기 위하여 유리하게 선택된다.
칼륨 아세술팜과 아스파르탐의 조합물이 감미제로서 특히 바람직하다.
또한, 냉각제는 경구 느낌을 개선시키고 향미제 및 감미제와의 상승효과를 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 정제는 하기의 조성을 갖는다:
i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
ㆍ디부틸 세바케이트
ㆍ라우릴황산나트륨
ㆍ스테아르산마그네슘
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ이산화티타늄
ㆍ히프로멜로스
ㆍ활석
ii)제산제 과립
ㆍCaC03
ㆍMg(OH)2
ㆍ만니톨
ㆍ소르비톨
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ크로스포비돈
ㆍ실리카
iii)정제의 제형화를 위한 부형제
ㆍ만니톨 또는 미세결정 셀룰로스
ㆍ크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스
ㆍ아스파르탐
ㆍ향미제
ㆍ실리카
ㆍ스테아르산마그네슘.
물은 용매로서 사용되고, 코팅 및 과립화 공정 중에 제거된다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 정제는 씹지 않고 타액과 접촉시에 60초 미만, 바람직하게는 40초 미만 내에 붕해되는 경구분산가능한 (orodispersible) 다입자성 정제이다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 경구분산가능한 정제는 하기의 조성을 갖는다:
i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
ㆍ디부틸 세바케이트
ㆍ라우릴황산나트륨
ㆍ스테아르산마그네슘
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ이산화티타늄
ㆍ히프로멜로스
ㆍ활석
ii)제산제 과립
ㆍCaCO3
ㆍMg(OH)2
ㆍ만니톨
ㆍ소르비톨
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ크로스포비돈
ㆍ실리카
iii)정제의 제형화를 위한 부형제
ㆍ만니톨
ㆍ크로스포비돈
ㆍ아스파르탐
ㆍ향미제
ㆍ실리카
ㆍ스테아르산마그네슘
및 임의로
ㆍ냉각제.
다른 바람직한 실시양태에 따라, 경구분산가능한 정제는 하기의 조성을 갖는다:
i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
ㆍ디부틸 세바케이트
ㆍ라우릴황산나트륨
ㆍ스테아르산마그네슘
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ이산화티타늄
ㆍ히프로멜로스
ㆍ활석
ii)제산제 과립
ㆍCaC03
ㆍMg(OH)2
ㆍ만니톨
ㆍ소르비톨
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ크로스포비돈
ㆍ실리카
iii)정제의 제형화를 위한 부형제
ㆍ미세결정 셀룰로스
ㆍ크로스포비돈
ㆍ아스파르탐
ㆍ향미제
ㆍ실리카
ㆍ스테아르산마그네슘
및 임의로
ㆍ냉각제.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 씹을 수 있는 다입자성 정제에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에 따라, 씹을 수 있는 정제는 하기의 조성을 갖는다:
i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
ㆍ디부틸 세바케이트
ㆍ라우릴황산나트륨
ㆍ스테아르산마그네슘
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ이산화티타늄
ㆍ히프로멜로스
ㆍ활석
ii)제산제 과립
ㆍCaC03
ㆍMg(OH)2
ㆍ만니톨
ㆍ소르비톨
ㆍ정제수
및 임의로
ㆍ크로스포비돈
ㆍ실리카
iii)정제의 제형화를 위한 부형제
ㆍ미세결정 셀룰로스
ㆍ크로스카르멜로스
ㆍ아스파르탐
ㆍ향미제
ㆍ실리카
ㆍ스테아르산마그네슘
및 임의로
ㆍ냉각제.
가장 바람직한 실시양태에 따라, 경구분산가능하거나 씹을 수 있는 본 발명의 정제는 하기의 조성을 갖는다:
i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 미세과립
오메프라졸 20 mg 등가물 당 약 100 mg
ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO 10-60 mg
ㆍ디부틸 세바케이트 1-10 mg
ㆍ라우릴황산나트륨 0.5-5 mg
ㆍ스테아르산마그네슘 2.5-15 mg
ㆍ정제수 -
ii)제산제 과립
ㆍCaCO3350-900 mg
ㆍMg(OH)2100-250 mg
ㆍ만니톨 70-330 mg
ㆍ소르비톨 30-90 mg
ㆍ크로스포비돈 0-50 mg
ㆍ실리카 0-10 mg
ㆍ정제수 -
iii)정제의 제형화를 위한 부형제
ㆍ희석제 200-600 mg
ㆍ붕해제 50-300 mg
ㆍ아스파르탐 10-40 mg
ㆍ향미제 10-30mg
ㆍ실리카 5-15 mg
ㆍ스테아르산마그네슘 5-30 mg.
물은 용매로서 사용되고 코팅 및 과립화 공정 중에 제거된다.
본 발명에 따른 정제는 1 정 당 10 mEq 초과의 산 결합 능력을 나타내고 환자에게 투여한 후에 위 pH의 신속한 초기 증가를 나타내는 것이 바람직하다. 산 결합 능력은 1 정 당 10 내지 25 mEq인 것이 바람직하다. 양성자 펌프 억제제 미세과립의 장용성 코팅물은 장용성 코팅품에 대한 USP의 요구에 따른다. 완충 단계 검사시에 (pH 6.8) 양성자 펌프 억제제는 30분 이내에 80％ 이상 방출되는 것으로 나타난다. 또한, 정제는 직경 20 mm 미만의 둥근 것이 바람직하다. 별법으로, 정제는 달걀형일 수 있다.
본 발명에 따른 정제의 경도 (hardness)는 유럽 약전 (2.9.8)의 시험법으로 측정한 경우 15 N 이상, 바람직하게는 20 내지 70 N이다.
또한, 본 발명은 위장 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 기재한 바와 같은 정제의 용도를 언급한다.
본원에서 사용된 용어 "위장 장애"는 상부 위장관의 임의의 감염, 질병 또는 기타 장애(들)을 포함한다. 이러한 장애로는 예를 들어, 가슴쓰림; 위 쓰림; 산 섭취; 가슴쓰림, 위 쓰림 및 산 섭취과 관련된 배탈 및(또는) 통증; 팽만감; 만복감; 소화불량; 열공 헤르니아 (hiatus hernia); 식도염; 야간 가슴쓰림; 침식성 식도염; 만성 활성 또는 위축성 위염, 졸린저-엘리슨 증후군을 포함하여 위점막에서궤양의 존재로 인해 나타나지 않는 장애; 비-궤양성 소화불량, 식도 역류 질병 및 위 운동성 장애; 위궤양 질병, 즉, 유문-전 (pre-pyloric), 변방 (marginal) 및(또는) 위 십이지장 궤양; 및 이의 복합질병 등이 있다. 본 발명에 의한 치료에 바람직한 질환으로는 위 통증, 소화불량, 식도염, 만성 활성 또는 위축성 위염 및 식도 역류 질병을 수반하는 가슴쓰림 및 이를 수반하지 않는 가슴쓰림이 포함된다.
정제는 1일 1회 내지 수회, 바람직하게는 1회 또는 2회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 1일 투여량은 변화하며, 환자 및 질병에 대한 개별 요구사항 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 정제는 양성자 펌프 억제제 10-80 mg 및 제산제 200-1500 mg을 포함할 것이다. 바람직하게는, 각각의 정제는 양성자 펌프 억제제 10-40 mg 및 제산제 300-1000 mg을 포함할 것이다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세하게 예시된다.
본 발명은 특히 위장 장애의 예방 및 치료에 사용하기 위한 신규 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 경구 내에서 붕해되는 정제 제형인 양성자 펌프 억제제 및 제산제의 조합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 이러한 정제의 제조 방법 및 위장 장애 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
실시예 1
배리어 코팅층이 있는 제제 및 배리어 코팅층이 없는 제제의 시험.
하기의 샘플에서 안정성 시험을 수행하였다:
- 어떠한 배리어 코팅층도 없는 오메프라졸 마그네슘의 장용성 코팅 적층된 펠렛을 함유하는 다단위 정제,
- 유드라짓 (등록상표) E-PO (메타크릴성 공중합체)의 배리어 코팅물로 보호된 오메프라졸 마그네슘의 장용성 코팅된 펠렛을 함유하는 다단위 정제,
- 유드라짓 (등록상표) L30 D 및 FS 30D로 배리어 코팅된 오메프라졸 마그네슘의 장용성 코팅된 펠렛을 함유하는 다단위 정제.
상기 안정성 시험은 전통적인 I.C.H. 조건 (25℃/60％ RH - 30℃/60％ RH - 40℃/75％ RH)하에 알루미늄/알루미늄 냉 형성된 블리스터로 수행하였다.
결과
어떠한 배리어 코팅층도 없는 장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛은 만족스럽지 못한 장용성 내성을 나타내며, 배리어 코팅물의 필요성을 정당화하였다.
상기 예비 정제에서 오메프라졸의 안정성은 만족스러웠다.
실시예 2
1 정 당 10 mEq 이상의 산 결합 능력을 촉진시키고 정제의 양호한 물성 (정제화 거동, 감각수용 성질 및 짧은 붕해 시간)을 제공하기 위하여, 제산제의 여러가지 제제를 탐구하였다. 제산제 화합물의 과립이 바람직하였다. 과립화 단독 또는 과립화 후의 가벼운 코팅 단계를 수행하여 과립의 더욱 양호한 미각 및 물리적 거동을 수득할 수 있었다.
또한, 충전제의 도입으로 제산제들의 건조 혼합물에서 양호한 미각 및 물리적 거동이 제공된다. 여러가지 수성 결합 용액을 이용한 습윤화 및 과립화는 상기 특성을 더욱 강화시킬 수 있다. 건조 혼합물 중에 12％ 만니톨을 배합한 후 자일리톨 또는 소르비톨 용액으로 과립화하여 최상의 결과를 수득하였다.
- 가장 바람직한 제산제 제제 또는 이의 다중제제는 하기와 같다:
성분 단위 배합물 (mg) 배합물 백분율 (％)
CaCO3350 63.6
Mg(OH)2100 18.2
만니톨 66.7 12.1
소르비톨 33.3 6.1
총 중량 550 100
다른 바람직한 조성물은 오메프라졸 20 mg에 상응하는 양의 오메프라졸 마그네슘, CaCO3770 mg 및 Mg(OH)2220 mg을 포함한다.
성분 단위 배합물 (mg) 배합물 백분율 (％)
CaCO3770 57.0
Mg(OH)2220 16.3
만니톨 293 21.8
소르비톨 64 4.9
총 중량 1347 100
실시예 3
하기의 제제를 제조하였다.
성분 단위 배합물 (mg) 배합물 백분율 (％)
배리어 코팅된 E.C.O.P. 오메프라졸 20 mg을 제공 코팅물의 양에 의존함
제산제 과립 550 mg 39.3
만니톨 정제에 대한 충분한 양배리어 코팅된 E.C.O.P. 양에 의존함
크로스포비돈 210 15
아스파르탐 28 2
향미제 11.5 0.82
실리카 7 0.5
스테아르산마그네슘 14 1
총 중량 1400 100
E.C.O.P. = 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 장용성 코팅된 미세과립.
수득한 특정한 양면-볼록형인 17 mm의 둥근 정제는 경구에서의 빠른 분산 특성 면에서 만족스러웠다:
ㆍ경구 붕해 시간 25 내지 35초,
ㆍ백묵 맛이 없으며 과립의 경구 느낌도 없음,
ㆍ경구에 유쾌하고 가벼운 냉각 효과가 있어 향미 프로파일이 양호함.
실시예 4
배합물에 따라 하기 배치를 제조하였다.
성분 10％ EPO(mg) 30％ EPO(mg) 60％ EPO(mg)
배리어 코팅된 E.C.O.P.E.C.O.P. (4)(오메프라졸에 대한 등가량) (1)유드라짓 E-PO디부틸세바케이트라우릴황산나트륨스테아르산마그네슘정제수 (2)배리어 코팅된 E.C.O.P.의 총량 100(20)101.50.752.5-114.75 100(20)304.52.257.5-144.25 100(20)609.04.515.0-188.5
제산제 과립CaC03Mg(OH)2만니톨소르비톨정제수 (2)제산제 과립의 총량 35010066.6733.33-550 35010066.6733.33-550 35010066.6733.33-550
정제화 배합물만니톨 (3)크로스포비돈아스파르탐향미제실리카스테아르산마그네슘 464.752102811.5714 435.252102811.5714 3912102811.5714
정제의 총 단위 중량 1400 1400 1400
(1): 20％ E.C.O.P.의 오메프라졸에서의 이론적인 함량
(2): 코팅 및 과립화 공정 중 제거되는 용매로서 사용된 물
(3): 정제의 단위 중량을 1400 mg으로 유지하기 위해 조정된 만니톨의 양
(4): E.C.O.P.: 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 장용성 코팅된 펠렛
상기 배합물의 제조 방법:
- 장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛 (E.C.O.P).
본원에 참고로서 혼입되는 WO 96/01623에 따라 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 펠렛을 제조하였다. WO 96/01623의 실시예 2에 따라 펠렛을 제조하였다.
- 장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛의 배리어 코팅.
장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛 2000 g을 유동화 베드에서 코팅하였다. 코팅 후에 생성물을 유동화 베드에서 건조시켰다.
- 제산제의 과립화.
3000 단위 350 + 100 mg 투여량과 등가인 배치 크기 1.650 kg.
회전 혼합 제립기에서 제산제 + 만니톨의 예비-혼합물을 건조.
소르비톨 수성 용액으로 건조 혼합물을 습윤화.
습윤화 종료 후 과립화.
유동화 베드로 습윤 덩어리를 이동시키고 건조.
- 정제화.
입방 혼합기에서 배리어 코팅된 오메프라졸 펠렛, 제산제 과립 및 정제 부형제를 혼합.
1400 mg 단위 중량으로 조정한 특정 모양 및 17 mm 직경의 3 펀치가 장착된 회전 실험실용 기계에서 정제화.
회전 속도 25 rpm.
- 포장 작업.
배치 수의 엠보싱이 있는 알루미늄/알루미늄 냉 형성된 블리스터로 수행.
결과
배치 10％ EPO 30％ EPO 60％ EPO
평균 중량 1407 mg 1400 mg 1405 mg
평균 두께 5.7 mm 5.7 mm 5.7 mm
평균 압착 내성 31 N 26 N 26 N
파쇄성 2.9％ 5.4％ (2) 3.3％
붕해 시간(경구에서) 31초 29초 27초
산 내성(pH 6.8에서 5분 후) 5.6％ 용해 2.3％ 용해 8.8％ 용해
pH 6.8에서의 용해성(산 내성 단계 후) 30분 이내에 92.3％ 30분 이내에 90.8％ 30분 이내에 89.8％
배리어 코팅 평가(pH 6.8에서) 10분 이내에 2.1％ 30분 이내에 4.5％ 60분 이내에 4.9％
산-중화 능력 10.0 mEq/1정 10.3 mEq/1정 10.8 mEq/1정
오메프라졸 검정 20.3 mg(이론의 101.5％) 19.8 mg(이론의 99.9％) 19.7 mg(이론의 98.5％)
USP 24 방법에 따라 총 산 결합 능력 (산 중화 능력)을 측정하였다. 모든 결과는 예상했던 사항, 즉 1 정 당 10 mEq 이상의 값과 일치하였다.
실시예 5
단위 배합물이 다음과 같은 하기 제제를 제조하였다.
성분 경구분산가능한 정제 (mg) 씹을 수 있는 정제
배리어 코팅된 E.C.O.P. 오메프라졸 20 mg을 제공(코팅 인자에 의존하는 양)
제산제 과립 1347 mg
미세결정 셀룰로스 정제에 대한 충분한 양배리어 코팅된 E.C.O.P.의 양에 의존함
크로스포비돈 160 0/
크로스카르멜로스 0/ 60
아스파르탐 16,8
아세술팜 K 11,2
향미제 16,4
냉각제 1,2
실리카 10
스테아르산마그네슘 20
총 중량 2000 2000
하기 제제를 제조하였다.
E.C.O.P. = 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 장용성 코팅된 미세과립.
수득한 평평한 모양의 18 mm 둥근 정제는 씹었을 때와 씹지 않았을 때 각각 경구에서의 빠른 분산성 면에서 만족스러웠다:
ㆍ허용가능한 과립의 경구 느낌,
ㆍ경구 내 붕해를 위해 허용가능한 정제 단위 중량 및 크기.
실시예 6
하기 배합물에 따라 하기 배치를 제조하였다.
성분 10％ EPO(mg) 30％ EPO(mg) 60％ EPO(mg)
배리어 코팅된 E.C.O.P.E.C.O.P. (4)(오메프라졸에 대한 등가량) (1)유드라짓 E-PO디부틸세바케이트라우릴황산나트륨스테아르산마그네슘산화티타늄히프로멜로스활석정제수 (2)배리어 코팅된 E.C.O.P.의 총량 100(20)101.50.752.54,03,60,89-123 100(20)304.52.257.54,03,60,89-154 100(20)609.04.515.04,03,60,89-200
제산제 과립CaC03Mg(OH)2만니톨소르비톨정제수 (2)제산제 과립의 총량 77022029364-1347 77022029364-1347 77022029364-1347
정제화 배합물미세결정 셀룰로스 (3)크로스카르멜로스아스파르탐아세술팜 K향미제냉각제실리카스테아르산마그네슘 2946016,811,516,41,21020 4356016,811,516,41,21020 3916016,811,516,41,21020
정제의 총 단위 중량 2000 2000 2000
(1): 20％ E.C.O.P.의 오메프라졸에서의 이론적인 함량
(2): 코팅 및 과립화 공정 중 제거되는 용매로서 사용된 물
(3): 단위 중량을 2000 mg으로 맞추기 위해 E.C.O.P. 중 오메프라졸의 실제 함량의 함수로 조정한 미세결정 셀룰로스의 양
(4): E.C.O.P.: 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 장용성 코팅된 펠렛
상기 배합물의 제조 방법:
- 단계 1: 장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛 (E.C.O.P)의 제조.
본원에 참고로서 혼입되는 WO 96/01623에 따라 오메프라졸 마그네슘을 포함하는 펠렛을 제조하였다. WO 96/01623의 실시예 2에 따라 펠렛을 제조하였다.
- 단계 2: 장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛의 배리어 코팅.
장용성 코팅된 오메프라졸 펠렛 1000 g을 유동화 베드에서 코팅하였다. 코팅 후에 생성물을 유동화 베드에서 건조시켰다.
- 단계 3: 제산제의 과립화.
1800 단위 770 + 220 mg 투여량과 등가인 배치 크기 2,450 kg.
회전 혼합 제립기에서 제산제 + 만니톨의 예비-혼합물을 건조.
소르비톨 수성 용액으로 건조 혼합물을 습윤화.
습윤화 종료 후 과립화.
유동화 베드로 습윤 덩어리를 이동시키고 건조.
- 단계 4: 정제화.
입방 혼합기에서 배리어 코팅된 오메프라졸 펠렛, 제산제 과립 및 정제 부형제를 혼합.
2000 mg 단위 중량으로 조정한 특정 모양 및 18 mm 직경의 3 펀치가 장착된회전 실험실용 기계에서 정제화.
회전 속도 25 rpm.
- 포장 작업.
배치 수의 엠보싱이 있는 알루미늄/알루미늄 냉 형성된 블리스터로 수행.
결과
배치 10％ EPO 30％ EPO 60％ EPO
평균 중량 1999 mg 2016 mg 1984 mg
평균 두께 5.5 mm 5.6 mm 5.6 mm
평균 압착 내성 64 N 54 N 54 N
파쇄성 0.7％ 1％ 0.8％
붕해 시간(경구에서) 55초 50초 50초
산 내성(pH 6.8에서 5분 후) 11％ 용해 17％ 용해 8％ 용해
pH 6.8에서의 용해성(산 내성 단계 후) 30분 이내에 81％ 30분 이내에 79％ 30분 이내에 90％
배리어 코팅 평가(pH 6.8에서) 10분 이내에 3％ 30분 이내에 1％ 30분 이내에 4％
산-중화 능력 22.0 mEq/1정 23 mEq/1정 22 mEq/1정
오메프라졸 검정 20.3 mg(이론의 101.3％) 19.9 mg(이론의 99.4％) 19.6 mg(이론의 97.8％)
USP 24 방법에 따라 총 산 결합 능력 (산 중화 능력)을 측정하였다. 모든 결과는 예상했던 사항, 즉 1 정 당 10 mEq 이상의 값과 일치하였다.
실시예 7
실시예 6에 기재된 방법의 단계 1 내지 3에 따라 오메프라졸 10 mg과 등가인 배리어 코팅된 E.C.O.P. 및 제산제 495 mg과 등가인 제산제 과립 및 모든 다른 성분의 양의 절반을 함유하는 정제를 제조하였다.
- 단계 4: 정제화.
입방 혼합기에서 배리어 코팅된 오메프라졸 펠렛, 제산제 과립 및 정제 부형제를 혼합.
1000 mg 단위 중량으로 조정한 특정 모양 및 14 mm 직경의 3 펀치가 장착된 회전 실험실용 기계에서 정제화.
회전 속도 25 rpm.
본 실시예에서 사용된 분석법
1. 오메프라졸의 방출
몇몇 시험을 수행하여 제제 (ECOP, 보호된 ECOP 및 플래시탭 (Flashtab) (등록상표))로부터 오메프라졸을 방출시켰다:
1.1. pH 6.8에서 5분 분산 후의 산 내성
기구 2 (패들)
회전 100 ±4 rpm
매질 5분 동안 pH 6.8 완충액 10 mL에 0.1 N 염산 740 mL 첨가
pH 6.8 완충액: 0.1 N 염산 75 mL, 0.2 M 삼염기성 인산나트륨 25 mL, 2 N 염산으로 pH 6.8로 조정;
5분: 경구에서 및 경구 직후에 통과 시간을 모의실험함;
온도 37 ±0.5℃
샘플 오메프라졸 20 mg과 등가인 공정 중 물질 1 정 또는 소정
시간 염산염 첨가 후 2시간 (총: 2시간 05분)
분석 매질 여과에 의해 회수된 불용성 물질에서 분석을 위해 기재한 HPLC 방법으로 수행
1.2. 산 내성 단계 후 pH 6.8 완충액에서의 용해
기구 2 (패들)
회전 100 ±4 rpm
매질 5분 동안 pH 6.8 완충액 (상기와 같음) 10 mL에 0.1 N 염산 740 mL 첨가, 2시간 동안 작업, 0.2 M 삼염기성 인산나트륨 250 mL 첨가
온도 37 ±0.5℃
샘플 오메프라졸 20 mg과 등가인 공정 중 물질 1 정 또는 소정
시간 삼염기성 인산나트륨 첨가 후 30분 (총: 2시간 35분)
분석 매질의 분취량에서 분석을 위해 기재한 HPLC 방법으로 수행
1.3. pH 6.8에서의 배리어-코팅 평가
기구 2 (패들)
회전 100 ±4 rpm
매질 pH 6.8 완충액 (상기와 같음) 500 mL
온도 37 ±0.5℃
샘플 오메프라졸 20 mg과 등가인 공정 중 물질 1 정 또는 소정
시간 10, 30 및 60분
분석 300 nm에서의 UV 분광 온-라인 검출
2.1 산-중화 능력 (실시예 4)
알콜 첨가 없이는 씹을 수 없는 정제에 관한 방법은 USP 24, 1863쪽 <301>에 기재되어 있다.
2.2 산-중화 능력 (실시예 6)
칼 피셔 적정기를 사용하여 일정한 pH에서 측정.
10분 및 30분 후 소비된 산을 측정.
비커 내의 산성화수 (pH 3.0) 5 ml 및 1 정 등가물을 37℃의 항온 수조에 15분 동안 방치.
37℃에서 산성화수 30 ml 첨가.
1 M HCl로 적정하고 적정기를 pH 3.0으로 유지.
3. 오메프라졸 검정
HPLC 방법: 하기 기재된 조건.
컬럼 3 mm 예비-컬럼이 있는 C 18 - 250 x 4.6 mm - 5 μ
컬럼 온도 40℃
이동상 인산으로 pH 8.50 ±0.05로 조정된 아세토니트릴,
2％ v/v 트리에탄올아민 용액의 혼합물 (50:50)
유속 0.7 mL:분
주입 20 μL
검출 300 nm
추출 용매 아세토니트릴, 2％ v/v 트리에탄올아민 용액의 혼합물 (50:50)
농도 수준 0.01 mg/mL

Claims (37)

  1. i) 미세과립이 소장으로 운반되는 동안 장용성 코팅물이 용해 및(또는) 붕해되지 못하게 하는 1종 이상의 배리어 코팅물로 오버코팅된, 장용성 코팅 적층된 미세과립의 형태인 양성자 펌프 억제제, 특히 벤즈이미다졸 유형의 양성자 펌프 억제제;
    ii) 과립의 형태인 1종 이상의 제산제 및
    iii) 1종 이상의 붕해제, 1종의 희석제 및 윤활제를 포함하는 부형제들의 혼합물
    을 함유하는, 경구 내에서 붕해되는 다입자성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염인 정제.
  3. 제2항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸의 (S)-이성질체 또는 그의 알칼리성 염인 정제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸 또는 오메프라졸의 S-이성질체의 마그네슘 염인 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 레미노프라졸 또는 상기 임의의 화합물 또는 그의 단일 거울상이성질체의 알칼리성 염인 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제는 알칼리성 반응 화합물과 임의로 배합된 상기 억제제 또는 그의 알칼리성 염을 포함하는 코어로 구성된 장용성 코팅 적층된 미세과립의 형태로 존재하고, 코어는 분리층 및 장용성 코팅층으로 덮여 있고, 장용성 코팅된 미세과립은 배리어 층으로 오버코팅된 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 코팅된 미세과립의 입도가 100 내지 800 미크론, 바람직하게는 200 내지 500 미크론의 범위인 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 배리어 코팅물이 메타크릴성 공중합체-기재의 필름인 정제.
  9. 제8항에 있어서, 배리어 층이 90％ 이상의 공중합체의 입도가 315 ㎛ 미만인 메타크릴성 공중합체로부터 제조된 것인 정제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 배리어 층이 물 기재의 분산물 중의 메타크릴성공중합체로부터 제조된 것인 정제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 메타크릴성 공중합체-기재의 보호 필름을 기본으로 하는 배리어 코팅층이 부틸 메타크릴레이트/(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 (1:2:1) 공중합체를 포함하는 정제.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 배리어 코팅물의 양이 장용성 코팅된 미세과립의 5 내지 60중량％인 정제.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 메타크릴성 공중합체를 기본으로 하는 배리어 층이 하기 성분을 함유하는 조성물로부터 수득된 것인 정제:
    ㆍ유드라짓 (Eudragit) (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체),
    ㆍ디부틸 세바케이트,
    ㆍ라우릴황산나트륨,
    ㆍ스테아르산마그네슘,
    ㆍ이산화티타늄
    ㆍ정제수.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제산제가 CaCO3및(또는)Mg(OH)2및(또는) Al(OH)3을 기본으로 하는 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제산제 과립이 붕해제 및(또는) 침투제를 포함하는 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 50％ 이상, 바람직하게는 70％ 이상의 제산제 과립의 입도가 150 내지 710 ㎛의 범위이고, 20％ 미만의 과립의 입도가 150 ㎛ 미만인 정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제가 탄소 원자수 13 미만의 폴리올 또는 셀룰로스 유도체인 정제.
  18. 제17항에 있어서, 탄소 원자수 13 미만의 폴리올이 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및(또는) 말티톨인 정제.
  19. 제17항에 있어서, 셀룰로스 유도체가 미세결정 셀룰로스인 정제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 정제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제로서 스테아르산마그네슘을 함유하는 정제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 팽윤제, 침투제, 감미제, 향미제, 냉각제 및 색소의 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 정제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염 10 내지 80 mg 및 제산제 200 내지 1500 mg을 포함하는 정제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오메프라졸 20 mg에 상응하는 양의 오메프라졸 마그네슘, CaC03450 mg, 바람직하게는 350 mg 및 Mg(OH)2100 mg의 양의 제산제를 포함하는 정제.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오메프라졸 20 mg에 상응하는 양의 오메프라졸 마그네슘, CaC03990 mg, 바람직하게는 770 mg 및 Mg(OH)2220 mg의 양의 제산제를 포함하는 정제.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 오메프라졸 10 mg에 상응하는 양의 오메프라졸 마그네슘, CaC03495 mg, 바람직하게는 385 mg 및 Mg(OH)2110 mg의 양의 제산제를 포함하는 정제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 경도 (hardness)가 15 N 이상, 바람직하게는 20 내지 70 N인 정제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 경구에서 씹지 않고 타액과 접촉시에 60초 미만 내에 붕해되는 경구분산가능한 (orodispersible) 정제.
  29. 제28항에 있어서, 하기의 조성을 갖는 경구분산가능한 정제:
    i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
    ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
    ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
    ㆍ디부틸 세바케이트
    ㆍ라우릴황산나트륨
    ㆍ스테아르산마그네슘
    ㆍ정제수
    및 임의로
    ㆍ이산화티타늄
    ㆍ히프로멜로스
    ㆍ활석
    ii)제산제 과립
    ㆍCaC03
    ㆍMg(OH)2
    ㆍ만니톨
    ㆍ소르비톨
    ㆍ정제수
    및 임의로
    ㆍ크로스포비돈
    ㆍ실리카
    iii)정제의 제형화를 위한 부형제
    ㆍ미세결정 셀룰로스
    ㆍ크로스포비돈
    ㆍ아스파르탐
    ㆍ향미제
    ㆍ실리카
    ㆍ스테아르산마그네슘
    및 임의로
    냉각제.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 40초 미만 내에 붕해되는 경구분산가능한 다입자성 정제.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 씹을 수 있는 정제.
  32. 제31항에 있어서, 하기의 조성을 갖는 씹을 수 있는 정제:
    i)배리어 코팅된 오메프라졸 미세과립
    ㆍ장용성 코팅 적층된 오메프라졸 마그네슘 미세과립
    ㆍ유드라짓 (등록상표) E PO (메타크릴성 공중합체)
    ㆍ디부틸 세바케이트
    ㆍ라우릴황산나트륨
    ㆍ스테아르산마그네슘
    ㆍ정제수
    및 임의로
    ㆍ이산화티타늄
    ㆍ히프로멜로스
    ㆍ활석
    ii)제산제 과립
    ㆍCaC03
    ㆍMg(OH)2
    ㆍ만니톨
    ㆍ소르비톨
    ㆍ정제수
    및 임의로
    ㆍ크로스포비돈
    ㆍ실리카
    iii)정제의 제형화를 위한 부형제
    ㆍ미세결정 셀룰로스
    ㆍ크로스카르멜로스
    ㆍ아스파르탐
    ㆍ향미제
    ㆍ실리카
    ㆍ스테아르산마그네슘
    및 임의로
    ㆍ냉각제.
  33. 양성자 펌프 억제제를 배리어 층으로 분무 코팅되는 장용성 코팅된 미세과립의 형태로 제조하고, 제산제 과립 및 붕해제, 희석제 및 윤활제의 혼합물과 혼합시키는, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 정제의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 윤활제를 정제의 표면에 분무하는 것인 방법.
  35. 제33항 내지 제34항에 있어서, CaCO3및(또는) Mg(OH)2또는 Al(OH)3을 만니톨로 건조 과립화한 후, 자일리톨 및(또는) 소르비톨의 용액을 이용하여 습윤 과립화함으로써 제산제를 수득하는 것인 방법.
  36. 위장 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 정제의 용도.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 정의된 정제를 위장 장애를 겪는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위장 장애의 치료 방법.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2446759A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage forms
DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US8349361B2 (en) 2003-10-15 2013-01-08 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Composition for rapid disintegrating tablet in oral cavity
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
CN100438914C (zh) * 2003-10-15 2008-12-03 富士化学工业株式会社 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物
WO2005044223A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Chewable tablet
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
EP1621187A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 AstraZeneca AB Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation
US8057820B2 (en) 2004-10-08 2011-11-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated aspirin granules comingled with binder
US8758814B2 (en) 2004-10-08 2014-06-24 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable enteric coated aspirin tablets
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
CN100431526C (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一种酸敏感型药物的快速崩解片剂
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
CA2711475A1 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Evonik Roehm Gmbh Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with accelerated controlled active substance release
BRPI0822140A8 (pt) 2008-01-10 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh Preparação farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação pulsada de subsatância ativa
WO2009112156A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Bayer Consumer Care Ag Palatable solid composition comprising antacid and saliva stimulant
PE20141034A1 (es) * 2008-03-11 2014-09-10 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion oral
BRPI0921599B8 (pt) * 2008-11-17 2021-05-25 Nycomed Pharma As método para a preparação de um comprimido, e, comprimido de carbonato de cálcio
SG190717A1 (en) * 2010-12-03 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
CN102078616A (zh) * 2011-01-28 2011-06-01 北京虹湾医药技术有限公司 埃索美拉唑碳酸氢钠组合物
US8277842B1 (en) * 2012-01-20 2012-10-02 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Enteric-coated HT-2157 compositions and methods of their use
CN102631327B (zh) * 2012-05-14 2013-08-28 海南葫芦娃制药有限公司 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法
CN103479593B (zh) * 2013-05-10 2014-10-08 青岛双鲸药业有限公司 一种奥美拉唑肠溶片的制备方法
JP6156037B2 (ja) * 2013-10-03 2017-07-05 ライオン株式会社 固形医薬製剤組成物
CN103784414B (zh) * 2013-12-18 2018-01-30 北京华禧联合科技发展有限公司 一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
KR20180103940A (ko) * 2016-02-03 2018-09-19 노파르티스 아게 유기 화합물의 갈레닉(Galenic) 제제
SG11201809555QA (en) * 2016-04-29 2018-11-29 Alan Thompson Veterinary composition
US10076494B2 (en) * 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN108434117A (zh) * 2018-03-29 2018-08-24 成都通德药业有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法
RU2727506C1 (ru) * 2019-09-09 2020-07-22 Пивипи Лабс Пте. Лтд. Средство для лечения эректильной дисфункции
CN114980867B (zh) * 2020-01-23 2024-03-15 韩美药品株式会社 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物复合制剂
WO2022103233A1 (ko) * 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN114617852B (zh) * 2020-12-10 2023-06-27 昆药集团股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶制剂及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2516408B2 (ja) * 1988-08-18 1996-07-24 エスエス製薬株式会社 被覆顆粒を含む錠剤
DE4122217C2 (de) * 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
JP3961596B2 (ja) * 1996-10-15 2007-08-22 富士化学工業株式会社 無機制酸剤含有速分散性造粒物、その製造方法及び用時懸濁内服制酸剤
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
KR100412327B1 (ko) * 1997-07-01 2003-12-31 화이자 인코포레이티드 서트랄린 염 및 서트랄린의 서방성 투여형
FR2766089B1 (fr) * 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
DK1736144T3 (en) * 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
EP1203580A4 (en) * 1999-06-18 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd SOLID PREPARATIONS WITH FAST DISINTEGRATION
DE19954653B4 (de) * 1999-11-13 2006-01-19 Contitech Profile Gmbh Extruder zur Aufbereitung von Kautschukmischungen
US6656492B2 (en) * 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
KR20030072555A (ko) * 2000-12-07 2003-09-15 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제

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