CN117580567A

CN117580567A - 包含法莫替丁的药物组合物

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Publication number: CN117580567A
Application number: CN202280037371.XA
Authority: CN
Inventors: A·潘迪
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-09
Publication date: 2024-02-20

Abstract

本发明涉及一种至少具有芯和包衣层的包衣法莫替丁颗粒，其中该颗粒芯包含法莫替丁、第一填料和第一粘结剂；并且其中该包衣层基本上不含法莫替丁并且包含第二填料和第二粘结剂。本发明还涉及包含所述包衣法莫替丁颗粒的固体剂型，以及该包衣法莫替丁颗粒用于治疗患有胃肠道疾病或障碍的受试者的用途。

Description

包含法莫替丁的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种至少具有芯和包衣层的包衣法莫替丁颗粒，其中颗粒芯包含法莫替丁、第一填料和第一粘结剂；并且其中包衣层基本上不含法莫替丁并且包含第二填料和第二粘结剂。本发明还涉及一种包含所述包衣法莫替丁颗粒的固体剂型，以及包衣法莫替丁颗粒用于治疗患有胃肠道疾病或障碍的受试者的用途。

背景技术

组胺H2受体拮抗剂，例如西米替丁、雷尼替丁、尼西替丁、罗西替丁和法莫替丁，通过直接作用于胃壁的胃腺内的酸分泌胃壁细胞而减少酸分泌。

组胺H2受体拮抗剂在急性、自限性胃障碍诸如胃酸过多症的自我药疗中具有潜在的有益效果。然而，它们缓慢的起效不可能满足消费者快速减轻症状的需求。

已探索了组胺H2受体拮抗剂和其它药物活性物质(包括抗酸剂)的共同施用。与抗酸剂共同施用的基本原理是，抗酸剂通过中和而快速缓解胃酸过多的症状，而组胺H2受体拮抗剂通过抑制酸从胃壁细胞分泌而独立起作用。

如今使用的抗酸剂由多种无机盐制成，如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，并且通常组合使用。此外，也可采用氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁和蔗糖硫酸铝(硫糖铝)。

组胺H2受体拮抗剂诸如法莫替丁的味道很苦。为了对使用者更有吸引力，例如法莫替丁在被掺入到在口腔中崩解/分散的口服剂型中之前需要有效的掩味。

已经报道了用于治疗胃障碍的具有掩味作用的包衣法莫替丁颗粒剂：

US5817340A公开了用于治疗胃肠障碍的固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的胍基噻唑化合物；和治疗有效量的抗酸剂，其中药物和抗酸剂被基本上不可渗透抗酸剂的屏障隔开。WO2017091166和EP0538034公开了包衣法莫替丁颗粒，但未提及不同的填料和粘结剂，其提供了新的改善特性。

我们现在公开了具有改善特性的新型法莫替丁包衣颗粒。

发明内容

本发明涉及新的包衣法莫替丁颗粒的开发，该颗粒至少具有芯和包衣层，其中

·颗粒芯包含5重量/重量％至20重量/重量％的法莫替丁、70重量/

重量％至93重量/重量％的第一填料和2重量/重量％至10重量/重量％的第一粘结剂，并且

·包衣层基本上不含法莫替丁并且包含第二填料和第二粘结剂，

其中第一填料和第二填料可以是类似的或不同的；并且第一粘结剂和第二粘结剂可以是类似的或不同的，

重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的。

本发明涉及一种包含根据本发明的新的包衣法莫替丁颗粒的固体剂型，其中包衣法莫替丁颗粒占固体剂型总重量的3重量/重量％至6重量/重量％。

本发明还涉及一种用于制造根据本发明的新的包衣法莫替丁颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

·将第一粘结剂喷洒在法莫替丁和第一填料的造粒批料的混合物上以获得润湿法莫替丁颗粒芯，

·在将所述润湿法莫替丁颗粒芯和包含第二填料的分层批料混合的同时喷洒第二粘结剂，以将法莫替丁颗粒芯包覆到包衣法莫替丁颗粒中，

其中第一填料和第二填料可以是类似的或不同的；并且第一粘结剂和第二粘结剂可以是类似的或不同的。

最后，本发明涉及一种使用根据本发明的新的包衣法莫替丁颗粒和包含该新的包衣法莫替丁颗粒的固体剂型来治疗患有胃肠道疾病或障碍(诸如烧心)的受试者的方法。

具体实施方式

定义

在本专利申请和发明的上下文中，以下定义适用：

如本文所用，“剂量”、“剂型”、“剂量单位”或“剂”意指一次施用的包含一种或多种治疗活性剂的药物成分的量。“剂量”、“剂型”、“剂量单位”或“剂”包括同时施用一个或多个单位的药物成分。

术语“基本上不含法莫替丁”旨在意指包衣层含有小于5重量/重量％的法莫替丁，优选地小于1重量/重量％、更优选地小于0.5重量/重量％或甚至小于0.1重量/重量％的法莫替丁(重量/重量％是相对于包衣层总重量而言的)。

术语“胃病或障碍”主要旨在表示在增加的酸分泌的产生，其导致受治疗者的胃灼热和一些恼人的胀气症状，也称为消化不良。消化不良，也称为胃弱，是消化受损的病症。症状可包括上腹部饱胀感、胃灼热、恶心、腹痛或上腹部疼痛。在进食时，人们可能也会比预期更早体验到的饱胀。胃弱是一种常见问题，并且经常由胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎引起。

根据本发明，粘结剂被定义为用于将颗粒粘附到其他颗粒上并促进附聚的材料，通常通过添加水作为喷洒溶液或在颗粒内添加水。通常，这些粘结剂具有高度的表面润湿性和铺展性以及高度的润湿粘附性(润湿颗粒剂中的强液桥)以允许形成附聚物，同时在干燥状态下也具有可塑性以克服不利的粉末流动特性和机械特性。

根据本发明，填料被定义为药学上惰性、水溶性或不溶性粉末。填料被添加到片剂制剂中并充当稀释剂。填料胀大含有通常非常少量的有效药物物质的片剂。填料也可帮助改善粉末流动特征和压片。

在一个实施方案中，本发明涉及至少具有芯和包衣层的包衣法莫替丁颗粒，其中

·颗粒芯包含5重量/重量％至20重量/重量％的法莫替丁、70重量/重量％至93重量/重量％的第一填料和2重量/重量％至10重量/重量％的第二粘结剂，并且

重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的。

优选地，第一填料和第二填料可以是类似的。

优选地，第一粘结剂和第二粘结剂可以是类似的。

优选地，第一填料和第二填料可以是类似的，并且第一粘结剂和第二粘结剂可以是类似的。

颗粒芯中法莫替丁的重量百分比可选自：5重量/重量％至15重量/重量％、10重量/重量％至20重量/重量％、10重量/重量％至15重量/重量％、5重量/重量％至10重量/重量％，优选地12重量/重量％至14重量/重量％(重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的)。

颗粒芯中第一填料的重量百分比可选自：70重量/重量％至85重量/重量％、75重量/重量％至85重量/重量％、70重量/重量％至82重量/重量％、75重量/重量％至90重量/重量％、75重量/重量％至82重量/重量％、78重量/重量％至90重量/重量％、78重量/重量％至85重量/重量％，优选地78重量/重量％至82重量/重量％(重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的)。

颗粒芯中第一粘结剂的重量百分比可选自：2重量/重量％至7重量/重量％、5重量/重量％至10重量/重量％、5重量/重量％至8重量/重量％，优选地5重量/重量％至7重量/重量％(重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的)。

在包衣法莫替丁颗粒的一个示例中，第一粘结剂和第二粘结剂可选自羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、共聚维酮(聚乙烯醇-聚维酮共聚物)、预胶化淀粉或它们的组合。第一粘结剂的作用是使法莫替丁颗粒彼此粘附，从而促进颗粒生长。

在包衣法莫替丁颗粒的另一个示例中，第一填料和第二填料可选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或它们的组合。在添加第一粘结剂后法莫替丁颗粒的颗粒生长阶段期间，第一填料用作颗粒的增量剂。

在包衣法莫替丁颗粒的优选实施方案中，第一粘结剂和第二粘结剂是羟丙基甲基纤维素(或HMPC)，并且第一填料和第二填料是乳糖或其衍生物。第二粘结剂允许第二填料粘附到颗粒上，从而产生不含法莫替丁的掩味层。该掩味层由第二粘结剂和第二填料构成。

任选地，包衣法莫替丁颗粒芯可包含流动剂，该流动剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、偏硅酸铝，优选地胶态二氧化硅诸如无定形二氧化硅。

颗粒芯中流动剂的重量百分比可选自：0.05重量/重量％至3重量/重量％、0.1重量/重量％至2.5重量/重量％、0.1重量/重量％至2重量/重量％、0.1重量/重量％至1.5重量/重量％、0.1重量/重量％至1重量/重量％，优选地0.4重量/重量％至0.6重量/重量％(重量/重量％是相对于颗粒芯总重量而言的)。

根据本发明的包衣法莫替丁颗粒可具有占包衣法莫替丁颗粒总重量的10重量/重量％至30重量/重量％的包衣层。

包衣层可包含大于90重量/重量％，或大于95重量/重量％，优选地大于97重量/重量％的第二填料(重量/重量％是相对于包衣层总重量而言的)。存在于包衣层中的第二填料可以是与颗粒芯中的第一填料相同的填料。

包衣层可包含小于5重量/重量％，优选地小于2重量/重量％的第二粘结剂(重量/重量％是相对于包衣层总重量而言的)。存在于包衣层中的第二粘结剂可以是与颗粒芯中的第一粘结剂相同的粘结剂。

包衣层可包含小于2重量/重量％，优选地小于1.5重量/重量％的流动剂(重量/重量％是相对于包衣层总重量而言的)。存在于包衣层中的流动剂可以是与颗粒芯中相同的流动剂。

例如，包衣层可具有包含在50μm至300μm之间，优选地在100μm至200μm之间的厚度。

在一个实施方案中，包衣法莫替丁颗粒可在颗粒芯和包衣层中包含：

10重量/重量％至15重量/重量％，优选地12重量/重量％至14重量/重量％的法莫替丁；

3重量/重量％至10重量/重量％，优选地5重量/重量％至6.5重量/重量％的粘结剂(第一粘结剂和第二粘结剂)；

75重量/重量％至90重量/重量％，优选地80重量/重量％至83重量/重量％的填料(第一填料和第二填料)；

0.1重量/重量％至1重量/重量％，优选地0.5重量/重量％至0.7重量/重量％的流动剂；

其中所有重量/重量％都是相对于包衣法莫替丁颗粒总重量而言的。

本发明的包衣法莫替丁颗粒可具有包含在200μm至500μm之间，优选地在300μm至350μm之间的粒度。

在一个实施方案中，本发明涉及包含如上文所公开的包衣法莫替丁颗粒的固体剂型，其中包衣法莫替丁颗粒可占固体剂型总重量的3重量/重量％至6重量/重量％。

优选地，根据本发明的固体剂型可在口腔中保留足够长的时间量以允许通过咀嚼或通过用唾液崩解而部分崩解。优选地，在将固体剂型放置于口腔中之后可能不会直接吞咽该固体剂型。

适当的固体剂型可选自咀嚼片、口腔崩解片、薄膜、锭剂、软咀嚼物、软糖物。

优选地，根据本发明的固体剂型可以是咀嚼片或口腔崩解片。

术语“软咀嚼”旨在表示在咀嚼时保持其完整性和质地，在咀嚼时不分解成离散的固体片或颗粒并且旨在被吞咽的剂型。软咀嚼物是可口的、可食用的，并且在质地上类似于糖果的松软或牛轧糖。

优选地，固体剂型除了包含包衣法莫替丁颗粒之外，还可包含抗酸剂，其中抗酸剂可占该剂型总重量的50重量/重量％至60重量/重量％。

在一个示例中，固体剂型含有抗酸剂，该抗酸剂可选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁、水杨酸铋、碱式水杨酸铋或它们的组合。优选地，固体剂型含有碳酸钙和氢氧化镁作为抗酸剂。

优选地，抗酸剂定位于固体剂型的附加层中。

固体剂型可具有50mg至200mg，优选地70mg至150mg的法莫替丁含量。

固体剂型还可包含一种或多种成分，该一种或多种成分选自着色剂、风味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。

风味剂的示例是胡椒薄荷、留兰香、桉树、甘草、香草、焦糖、混合浆果、混合水果、黑加仑、蓝莓、樱桃和柠檬。

合适的润滑剂包括长链脂肪酸和它们的盐(诸如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡以及它们的混合物。

合适的助流剂包括胶态二氧化硅。

甜味剂的示例包括合成糖或天然糖；人造甜味剂，诸如糖精、糖精钠、三氯蔗糖、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、环磺酸盐、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素和应乐果甜蛋白；糖醇，诸如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；从甘蔗和糖用甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖)；异麦芽酮糖醇、甜菊糖以及它们的混合物。

着色剂的示例包括色淀和被批准用作食品添加剂的染料。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于制造如上文公开的包衣法莫替丁颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

任选地，该方法可包括将第二粘结剂喷洒到包衣法莫替丁颗粒上以密封包衣颗粒的附加步骤。

将第一粘结剂喷洒在法莫替丁和第一填料的造粒批料的混合物上以获得润湿法莫替丁颗粒芯可以是造粒步骤。

在将所述润湿法莫替丁颗粒芯和包含第二填料的分层批料混合的同时喷洒第二粘结剂可以是分层或包衣步骤。

将第二粘结剂喷洒到包衣法莫替丁颗粒上可以是密封步骤。

该方法还可涵盖以下情况：其中在造粒批料和分层批料中分别使用的第一填料和第二填料是相同的。例如，对于这两个步骤，填料可以是乳糖或其衍生物。

该方法还可涵盖以下情况：其中分别喷洒在法莫替丁和造粒批料上的第一粘结剂和喷洒在润湿法莫替丁颗粒芯和分层批料上的第二粘结剂是相同的。例如，对于这两个步骤，粘结剂可以是羟丙基甲基纤维素。

优选地，该方法可以不需要在任何步骤中使用有机溶剂。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的包衣法莫替丁颗粒用于制造用于治疗胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的固体剂型的用途。

换句话讲，如上文所述的包衣法莫替丁颗粒可用作胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的疗法。

如上文所述的固体剂型可用作胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的疗法。

最后，本发明可涉及通过使用如上文所述的包衣法莫替丁颗粒，或如上文所述的固体剂型来治疗胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的方法。

实施例

实施例1：使用Huttlin流化床包衣单元的造粒步骤：

部分A：HPMC溶液制备

1.将1200g纯化水添加到2L容器中并加热至70℃。

2.缓慢添加150g羟丙基甲基纤维素(HPMC)ESLV，同时加以混合并关闭加热。

3.在混合的同时使溶液冷却，并且将纯化水添加到溶液中直到溶液总质量为1500g以获得10重量/重量％溶液。

部分B：造粒步骤

用于造粒的粉末混合物

1.称量1610g乳糖一水合物可植入NF、300g法莫替丁HCl和10g胶态二氧化硅(Syloid 244FP)，装入内衬袋的配衡容器中。

2.将混合物在袋中手动共混为造粒共混物(如表1所示，类似于试验1、2和3)。

用于分层的粉末混合物(试验1和2)

1.称量400g乳糖一水合物可植入NF、6g的HPMC E5 LV和4gSyloid 244FP，装入内衬袋的配衡容器中。

2.将混合物在袋中手动共混为分层粉末(如表2a所示，对于试验1和2)。

用于分层的另选粉末共混物公开于表2b中(试验3)。

造粒和分层：(表3中所示的工艺参数)

1.将1920g造粒共混物装入Huttlin流化床包衣单元中，并以30g/min-33g/min喷洒来自部分A的HPMC溶液。

2.在喷洒350g HPMC溶液后，测试样品的干燥失重(LOD)。干燥失重为3重量/重量％-4重量/重量％。

3.喷洒400g的HPMC溶液后，在3分钟-4分钟内通过侧加料口添加100g分层粉末，同时以30g/min-33g/min喷洒HPMC溶液。

4.粉末分层停止3分钟-4分钟，同时继续以30g/min-33g/min喷洒HPMC溶液。

5.在3分钟-4分钟内添加另外100g粉末，同时以30g/min-33g/min喷洒HPMC溶液。

6.重复步骤4-5的过程4次以将总共410g的分层粉末分层。

7.在每次粉末添加结束时收集样品并测试LOD。LOD为6重量/重量％-8重量/重量％。

8.将喷洒速率降低至20g/分钟-25g/分钟，并升高床温度以将造粒过程转变为包衣过程。

9.用大约150g HPMC溶液施加最终密封包衣。该步骤中样品的LOD为2重量/重量％-4重量/重量％。

10.将颗粒剂在低空气体积下干燥3分钟-5分钟至小于1.0重量/重量％的最终LOD。

11.工艺参数示于表3中。

表1：造粒共混物配方(类似于试验1、2和3)

成分	商业供应商	功能	重量/重量％
				法莫替丁	Gedeon Richter	活性药物成分(API)	14.6％
可植入乳糖一水合物	Kerry	填料	78.3％
				Syloid 244 FP	WR Grace	流动助剂	0.5％
HPMC E5 LV	Ashland	粘结剂	6.6％
				水*		用于粘结剂溶液	--

表2a：用于试验1和2的粉末分层配方

表2b：用于试验3的粉末分层配方

表3：粉末分层工艺参数(类似于试验1、2和3)

*在喷洒羟丙基甲基纤维素溶液的同时添加粉末4次，每次添加100g-150g。

实施例2：片剂压制：

1.称量出表4中的材料并将这些材料在塑料袋中手动翻滚共混。

2.使用Elizabeth压片机，使用2个10RPM的冲头，以2.3千牛顿的预压制力和22千牛顿的主压制力压制1830mg片剂。

3.冲头是具有凹面中心的11/16”圆形模具。

4.最终厚度为大约5.75mm，并且顶出力为约400牛顿。

5. 6g样品的脆碎度小于1％。

6.片剂配方示于表4中并且压制参数示于表5中。

表4：片剂配方

注意：对于每个试验，除了法莫替丁分层颗粒之外，片剂配方是类似的。

表5：压制参数

kN：千牛顿

N：牛顿

实施例3：稳定性评估

使用表6中的条件测试来自实施例2试验1的片剂的化学降解稳定性。将50个片剂放置到115mL HDPE瓶中并用盖子手动密封(未热密封)。将另外的片剂和颗粒放置到敞口盘中以直接暴露于稳定性环境。

表6：稳定性条件和拉力(试验1)

实施例4：稳定性溶出数据(来自实施例2的片剂，试验1)

使用往复式圆筒装置，在初始时间点和在敞口盘条件下使用pH为4.5的0.1M乙酸盐缓冲液分析溶出，在该往复式圆筒装置中将其中存在片剂的圆筒而不是将沿着竖直轴线旋转的桨或篮以预定速率(每分钟浸渍30次)浸渍在溶出容器中。将900mL溶出介质引入六个1L溶出容器中的每一个溶出容器中，并在37℃下平衡。将1个片剂(实施例2，试验1)放置在配备有20目(840μm)顶筛、40目(405μm)底筛的6个往复式圆筒中的每一个圆筒中。以每分钟无间断浸渍30次开始测试，在3min、10min和30min后，使用装配有10μm-20μm过滤器的注射器不锈钢套管，从溶出介质的表面和每个容器的底部之间的区域取出约5mL溶出介质。在每次取样后，用新鲜的溶出介质补充作为样品取出的介质体积。

使用具有以下参数的HPLC，分析针对以0.0112mg/mL制备的溶出标准工作溶液的溶出度测试：

柱：Inertsil ODS-2，150mm长×4.6mm ID，5μm粒度

流动相：pH为6.0的0.1M乙酸钠：乙腈的梯度法(在18分钟内)

流速：1.6mL/min

进样量：20μL

柱温：40℃

270nm下的UV检测器

建议运行时间：18min

表7：稳定性溶出(来自实施例2的片剂，试验1)

注意：目标是每片剂总共10mg法莫替丁，但是典型的可接受范围可以从95％变化至105％。因此，102％的溶出并不令人惊讶，这仅仅是由于法莫替丁剂量的变化。

实施例5：法莫替丁的化学稳定性评估

评估来自实施例2(试验1、2和3)的片剂和来自实施例1(试验1、2和3)的粉末包衣颗粒的稳定性，使用2组条件：

1)在室温(RT，25℃)和60％相对湿度(RH)下，

2)在40℃和75％RH下。

收集6个月和12个月(试验1)或9个月(试验2和3)的数据。

方法：使用具有以下参数的HPLC，分析针对以80μg/mL制备的法莫替丁测定标准工作溶液的法莫替丁测定，并分析针对以1.0％FAM(0.8μg/mL)制备的降解产物标准溶液的法莫替丁杂质测定：

柱：Advanced Chromatography Technologies(ACE)C8，3μm(150mm×4.6mmI.D.)，ACE-112-1546或EXL-112-1546U。

流动相：40mM KPF6的10mM磷酸钠缓冲液∶乙腈的梯度法(98∶2至30∶70，以体积表示的比例，在26分钟内的梯度)

流速：1.0mL/min

进样量：15L

278nm下的UV检测器

流速：1.0mL/min

进样量：15μL

柱温：35℃

278nm下的UV检测器

建议运行时间：26min

如表8和表9中所示检查多种降解物的稳定性。

表8：法莫替丁化学稳定性(试验1)，值以％表示，作为降解物占法莫替丁总剂量的百分比。监测作为法莫替丁在各种条件下化学降解(包括水解(FAM-A1和FAM-A3)和氧化降解(FAM-A6))的结果的以下降解物。

表9：法莫替丁化学稳定性(试验2和3)，值以％表示，作为降解物占法莫替丁总剂量的百分比

ND：未检测到

注意：目标是每片剂总共10mg法莫替丁，但是典型的可接受范围可以从95％变化至105％。此外，如相对响应因子、定量标准及其响应因子以及API如何降解并与其他制剂组分组合之类的因素将指示杂质％或降解物％。因此，将测定中杂质％相加可能不会合计达100％。希望具有小于2.0％的总降解物％水平。

实施例6：粒度分析

来自实施例2试验1的分层法莫替丁颗粒剂的粒度分布使用声频筛进行分析。精确称出大约7g-8g粉末，并使用依次堆叠的以下筛网在声频筛中筛分。

1.网片20

2.网片50

3.网片60

4.网片80

5.网片100

6.Pan。

筛分后，计算皮重和最终重量之间的差值以确定保留在每个网片上的粉末的量。对于上面选择的示例。

表10

实施例7：颗粒脆碎度：

称出大约100g来自实施例2试验1的分层法莫替丁颗粒剂，并将其放入500g塑料罐中。将该罐放入模拟共混过程的Turbula混合器中。在共混10分钟后重复粒度测量。

表11

实施例8：作为实验设计的包衣水平和材料水平的评估

进行实验设计以评估各种总包衣水平以及粘结剂和密封包衣(或第二粘结剂)的量的影响。总共生产9个批次，其中分层水平为20％、25％和30％；羟丙基甲基纤维素水平为1.5％、2.75％和4.0％，并且密封包衣水平为0.8％、1.2％和1.6％。密封包衣层是聚合物溶液(在本情况中粘结剂2为羟丙基甲基纤维素)的最后一层，该聚合物溶液被喷洒在颗粒上以产生聚合物膜包衣，该聚合物膜包衣可提供包衣法莫替丁颗粒的强度并降低其脆碎度。实验概述示于表12中。使用实施例6中的方法分析粒度，并且粒度数据示于表13中。

表12

1：在喷洒过程结束时，将包含HPMC的最后一层或“密封包衣”添加到颗粒中。

表13

用于设计实验批次的粒度数据

批次	20	20+50	20+50+60	20+50+60+80	100+Pan
						1	1.4	61.6	76.6	94.1	5.9
2	0.2	75.5	86.3	97.9	2.1
						3	2.1	68.1	81.5	95.7	4.3
4	0.1	61.8	75.5	93.8	6.2
						5	0.0	63.4	77.0	92.8	7.2
6	0.0	56.1	70.0	91.0	9.0
						7	0.5	61.7	73.1	90.4	9.6
8	0.0	68.2	80.5	95.7	4.3
						9	0.2	67.8	79.5	94.0	6.0

还测试了在40℃/75％相对湿度下储存1个月后降解产物FAM A1、FAM A2、FAM A3、FAM A6和FAM C1的实验设计批次。此外，将来自实验设计的批次共混并使用来自实施例2的配方压制成片剂。也将包含批次5、7和9的片剂在40℃/75％相对湿度下储存3个月。对在用于批次1-9的所有条件(如上文所述)下作为包衣颗粒和/或压制片剂两者的所有批次的总结如下所示：

FAM A1为0.10％

FAM A2未检测到

FAM A3为0.2％或以下

FAM A6为0.1％或以下

FAM C1未检测到。

Claims

1.一种包衣法莫替丁颗粒，所述包衣法莫替丁颗粒至少具有芯和包衣层，其中

所述颗粒芯包含5重量/重量％至20重量/重量％的法莫替丁、70重量/重量％至93重量/重量％的第一填料和2重量/重量％至10重量/重量％的第一粘结剂，并且

所述包衣层基本上不含法莫替丁并且包含第二填料和第二粘结剂，

其中所述第一填料和所述第二填料可以是类似的或不同的；并且选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或它们的组合，并且

其中所述第一粘结剂和所述第二粘结剂可以是类似的或不同的，并且选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯醇-聚维酮共聚物、预胶化淀粉或它们的组合。

2.根据权利要求1所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述第一填料和所述第二填料是乳糖，并且所述第一粘结剂和所述第二粘结剂是羟丙基甲基纤维素。

3.根据权利要求1至2所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述芯包含选自二氧化硅、胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、偏硅酸铝，优选地胶态二氧化硅诸如无定形二氧化硅的流动剂。

4.根据权利要求1至3所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述包衣层占所述颗粒总重量的10重量/重量％至30重量/重量％。

5.根据前述权利要求中任一项所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述芯和所述包衣层包含：

3重量/重量％至10重量/重量％，优选地5重量/重量％至6.5重量/重量％的粘结剂；

75重量/重量％至90重量/重量％，优选地80重量/重量％至83重量/重量％的填料；

其中所有重量/重量％都是相对于所述包衣法莫替丁颗粒总重量而言的。

6.根据前述权利要求中任一项所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述包衣层具有在50μm至300μm之间的厚度。

7.根据前述权利要求中任一项所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述粒度在200μm至500μm之间。

8.一种固体剂型，所述固体剂型包含根据前述权利要求中任一项所述的包衣法莫替丁颗粒，其中所述包衣法莫替丁颗粒占所述固体剂型总重量的3重量/重量％至6重量/重量％。

9.根据权利要求8所述的固体剂型，所述固体剂型除了包含所述包衣法莫替丁颗粒之外，还包含抗酸剂，其中所述抗酸剂占所述剂型总重量的50％至60％。

10.根据权利要求8或9所述的固体剂型，其中所述抗酸剂选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁、水杨酸铋、碱式水杨酸铋或它们的组合。

11.根据权利要求8至10所述的固体剂型，其中所述法莫替丁含量为50mg至200mg，优选地70mg至150mg。

12.用于制造根据权利要求1至6中任一项所公开的包衣法莫替丁颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：

·在将所述润湿法莫替丁颗粒芯和包含第二填料的分层批料混合的同时喷洒第二粘结剂，以将所述法莫替丁颗粒芯包覆到包衣法莫替丁颗粒中，

其中所述第一填料和所述第二填料可以是类似的或不同的；并且所述第一粘结剂和所述第二粘结剂可以是类似的或不同的。

13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述造粒批料和所述分层批料中分别使用的所述第一填料和所述第二填料是相同的。

14.根据权利要求12或1 3所述的方法，其中分别喷洒在所述法莫替丁和所述造粒批料上的所述第一粘结剂和喷洒在所述润湿法莫替丁颗粒芯和所述分层批料上的所述第二粘结剂是相同的。

15.根据权利要求1至7所述的包衣法莫替丁颗粒用于制造用于治疗胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的固体剂型的用途。

16.根据权利要求1至7所述的包衣法莫替丁颗粒或根据权利要求8至10所述的固体剂型用作胃肠道疾病或障碍诸如胃灼热、恼人的胀气症状、消化不良、胃弱、消化受损、上腹部饱胀感、恶心、嗳气、上腹部疼痛、胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎的疗法。

17.一种通过使用根据权利要求1至7所述的包衣法莫替丁颗粒或根据权利要求8至10所述的固体剂型来治疗胃肠道疾病或障碍的方法。