JP2005517651A - 固形投与マイクロインプラント - Google Patents
固形投与マイクロインプラント Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005517651A JP2005517651A JP2003552261A JP2003552261A JP2005517651A JP 2005517651 A JP2005517651 A JP 2005517651A JP 2003552261 A JP2003552261 A JP 2003552261A JP 2003552261 A JP2003552261 A JP 2003552261A JP 2005517651 A JP2005517651 A JP 2005517651A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- hours
- poly
- composition according
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、少なくとも1つの製薬を含む固形製薬組成物、製薬組成物の使用、および本発明による製薬組成物の製造方法に関する。
これまでに薬剤の非経口注入のためにとても広く使われている方法は、皮下注射器を用いた水溶性溶剤の注射によるものである。水溶液の使用は、多くの固有の問題を伴っている。一定量の薬剤を注射するために、非常に大量の水および種々の添加物も注入しなければならない。溶媒に対する薬剤の重量比は、1:100〜1:1000などである。筋内注射の場合、注射に伴う痛みは、主に、皮膚の穿通ではなく、注入される量によって生じる。ゆえに、量をいくらかでも減少させると、患者の感じる痛みが減少する。
さらに、取込み速度が組織に液剤を注射するときの正確な位置に大きく依存するため、液剤の一部として注入される薬剤の生態利用効率が、個人によって、およびそのときによって異なることが分かっている。また差異を生じさせる別の原因は、注射されたときに注射された溶剤が拡散する量である。粉末または粒子として注入される薬剤も、様々な場所に注入されたり、毎回組織の異なる容積に拡散したりすることになるので、同じ欠点を伴う。最も再現可能な結果が1つの固形組成物を注入することによって得られ、その場合、注入されるときはいつも組織の同じ容積を占め、毎回組織液と同じ接触面積を有する。
一般に、任意の薬剤の水溶液は、同じ薬剤の乾燥調合物より化学的に安定性が低い。さらに、水溶液は、微生物混入を起こしやすく、熱、放射線、ろ過または化学的な手段の使用によって殺菌される必要性がある。水溶液調合物防腐剤の貯蔵寿命を延ばすために、安定剤、酸化防止剤、殺生物剤などがしばしば加えられる。これらの添加物も、調合物の毒性に付加される。代わりに、あるいはさらに、水溶液は、有効成分の化学的または微生物分解を避けるため、および微生物増殖を避けるために、低温での特別な貯蔵状態が必要となる。
米国特許第6126956号は、内部マトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含み、非生物分解性でない、他のコーティング固形投与薬剤調合物を開示している。固形投与は、薬剤の放出速度を遅くするために、例えば、ポリメチルメタクリレート(PMMA)でコーティングされている。放出が略一定速度でなされるためにコーティングの穴を通して行われる。開示されている放出プロフィールは、90日まで略安定した放出が継続されることを示す。参考文献は、固形投与薬剤調合物が体内に挿入された後、最初の数時間の放出速度について何ら詳細に開示していない。非生物分解性である物質から形成されている固形投与薬剤調合物は、薬剤が放出された後、身体から外科的に取り除かれなければならない。
PCT/DK00/00184(ノボ・ノルデイスク・エー/エス)は、バインダおよび少なくとも1つの治療薬を含む非経口注入のための固形製薬組成物を開示しており、前記バインダは、組成物の少なくとも0.5重量%を構成し、炭水化物である少なくとも1つの結合剤と、随意で少なくとも1つの非結晶化剤を備え、これにより、前記バインダは、アモルファスマトリクスを形成し、前記治療薬の量は、少なくとも1回の投薬量からなる。この製薬組成物は、カニューレ、トロカール等を必要とすることなく、直接注入される強度を有する。治療薬は、皮下または筋肉内注射のような注射に適切な任意の医薬であってよい。この開示による製薬組成物は、製造、貯蔵および投与が容易である。しかしながら、バインダは、炭水化物に基づいているので、注射後非常に速やかに分解し、注射後短時間で大量の治療薬が放出される。
第1の態様によれば、本発明は、少なくも1つの治療薬を含む内部マトリクスと、前記組成物の表面の一部を覆う生物分解可能且つ水不浸透性のコーティングとを有する非経口投与のための固形製薬組成物に関し、前記内部マトリクスは、動物の組織または組織液との接触により分解する。
前記組成物の表面の一部を覆う水不浸透性コーティングを有する薬剤を有する、分解可能および/または可溶性の内部マトリクスを設けることによって、薬剤の放出速度を制御することができる。放出の特定速度は、覆われていない表面部を慎重に設計することにより制御することができる。本発明による全ての組成物は、覆われていない組成物と比較して、ピークが小さく、持続期間の長い放出プロフィールを有する。治療薬については、体内において特定の最小駐留が要求される場合、注入する治療薬の量を減少させることができ、および/または投与の間隔を延ばすことができる。治療薬の放出速度の一定化を図ることによって、望まれない副作用が減少する。
この事実のために、本組成物は、定期的に投与されなければならない、インシュリン、成長ホルモンなどのような治療剤の投与に特に適している。
一端または両端の表面がコーティングされていない細長い組成物のような、連続した領域がコーティングされていない組成物を提供することによって、ゼロオーダ、または「擬似ゼロオーダ」放出として知られるほぼゼロオーダの放出を得ることができる。
同量の治療薬を含む液体調製物と比較して、本発明による組成物を用いた場合に必要な注入量はずっと小さい。したがって、注入に伴う痛みがかなり少ない。さらに、治療薬の放出がより長い期間に亘って持続するために、注入の間の間隔を増大させることができる。
「生物分解可能な」。本明細書において使用される限り、動物の組織および/または組織液と接触したとき、加水分解し、および/またはヒト組織のような動物組織に吸収されるならば、その物質は生物分解可能である。
内部マトリクス。本明細書において使用される限り、内部マトリクスは、組成物の芯部である。
ゼロオーダ放出。組成物からの製薬的作用物質の放出速度が、時間が経過しても略一定であること。
第1オーダ放出。組成物からの製薬的作用物質の放出速度が時間の経過とともに略線形に増加/減少すること。
生物分解可能な水不浸透性コーティングの役割は、固形組成物からの薬剤の放出速度を低下させることにある。コーティングは、治療薬が放出される前に例え部分的に分解されてもこの効果を有する。コーティングは、組成物が注入された後、少なくとも有意の時間の間、水不浸透性であることが好ましい。
言い換えると、コーティングは、治療薬の大部分が溶解されるまで、水不浸透性のままである。これも同様に、治療薬の放出の全期間の間、コーティングが同じまたはほぼ同じ効果を及ぼすことを保証する。
コーティング物質の適切な例は、ポリグリコール、ポリラクチドおよびポリグリコール酸共重合体(PLGA)などのポリエステル;ポリグリコール;ポリラクチド;ポリカプロラクトン(PCL)などのポリエーテル;グリコール、ポリ(DL−乳酸)−MW20,000−30,000;ポリ(DL−乳酸)−MW330,000−600,000;ポリ(DL−乳酸)−MW6,000−16,000;ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[50:50];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[75:25];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[80:20];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[85:15];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[90:10];ポリ(グリコール酸)[i.v.1.0−2.0];ポリ(L−乳酸)[MW1,600−2,400];ポリ(L−乳酸)[MW325,000−460,000];ポリ(L−乳酸)[MW40,000−70,000];ポリ(L−乳酸)[MW80,000−100,000];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ[(−)3−ヒドロキシ酪酸];ポリカプロラクタム(MW16,000);ポリカプロラクタム(MW35,000);ポリカプロラクトン;ポリカプロラクトン・ジオール;ポリカプロラクトン・ジオール(MW1,250);ポリ酸無水物;ポリ(8−ヒドロキシ酪酸);非ブチル・シアノアクリレートおよびイソプロピル・シアノアセチレートなどのポリアルキル・シアノアクリレート;ポリアクリルアミド;ポリ(オルトエステル);ポリホスファゼン;ポリペプチド;ポリウレタン;アルブミン、ゼラチンなどのタンパク質;澱粉、アルギン酸塩、キトサン、セルロースなどの炭水化物;ポリリシンおよびポリアラニンなどの疎水性ポリアミン酸;およびそのような重合体の混合物からなるグループから選択された物質からなる。
コーティングにおける架橋結合の程度を調整することにより、およびコーティングを形成している重合体の成分を選択することにより、コーティングの生物分解性の程度および水不浸透性の程度を調整することが可能である。そのような調整は当技術分野において周知である。一般に、重合体の分子重量が大きくなるほど、皮膜の分解速度が遅くなる。
コーティングは、治療薬を作用させるのにかかる時間の10倍、より好ましくは5倍、より好ましくは4倍、より好ましくは3倍、より好ましくは2.5倍、より好ましくは2倍、例えば1.5倍の時間内に分解される。コーティングは、治療薬が皮膜から放出された後、できるだけ早く分解されることが好ましい。
表面のコーティングされていない部分は、1つ、2つまたは2、3の連続した領域であることが好ましい。これは、組成物の端面に位置する表面の一部であってもよいし、また、両端部の表面が覆われていなくてもよい。覆われていない領域が組成物の端面である場合、組成物の製造が容易である。組成物は、押出加工または成形され、コーティングされ、続いて望ましい長さの部分に切断される。
治療薬の解放速度を更に低下させるために、組成物表面のコーティングされていない部分は、膜として機能する被膜によってコーティングされる。浸透性の皮膜は、水および治療薬の双方に対して、並びに内部マトリクスの成分に対して浸透性でなければならない。前記浸透性膜を介した拡散が治療薬の解放における速度制限ステップとなるように、浸透性皮膜を作成することが好ましい。こうすることにより、速やかに溶解する内部マトリクスを使用する場合に効果的に治療薬の解放速度を低下させることができる。
内部マトリクスは、水に可溶性であってもよい。この例は、炭水化物バインダに基づくマトリクス、または基本的に水溶性タンパク質の形態の治療薬から構成されているマトリクスである。
内部マトリクスは、また、水に分解可能であってもよい。この例は、組織中において酵素により分解される重合体に基づく内部マトリクスである。
内部マトリクスは、結晶質の炭水化物および/または結晶質の治療薬などの結晶質の物質を含んでもよい。そのような物質を、有利には、押出成形に適合させることができる。この実施形態によれば、内部マトリクスは、少なくとも50%(v/v)、例えば少なくとも60%、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば本質的に100%の治療薬を含んでいてもよい。内部マトリクスの残りの部分は、バインダおよび/または添加物を含んでなってもよい。ヨーロッパ薬局方、日本薬局方および/または米国薬局方に名前があがっているバインダなど、非経口使用に許容可能な如何なるバインタが用いられてもよい。バインダの例は、カルボキシメチルセルロース(CMC)、フルクトース、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マルトース、マルチトール、キシリトール、ヒドロキシプロピル−セルロース、ラクトース、D−マンニトール、MCC、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウムおよび/または炭酸カルシウムを含むが、これらに限定されない。
また、組成物は、アラニン、ヒスチジンおよびグリシンなどの安定剤を含んでもよい。
結晶質の内部マトリクスおよび選択可能なバインダを含む組成物は、例えば国際公開第01/26602号(ノボ・ノルデイスク・エー/エス)に開示されている方法によって製造されてもよい。
他の実施形態によれば、内部マトリクスは、国際公開第00/62759号(ノボ・ノルデイスク)に開示されているような、例えば、ガラスなどのアモルファス材料を含んでもよい。そのようなガラス質の内部マトリクスにおいて、治療薬は、結晶質粒子として分散される。
本発明の本実施形態により作成された組成物は、それらが注射器またはトロカールを使用せずに注入するのに十分な機械的強度を有するので、皮膚および/または粘膜を通した固形投与の非経口注射に特に適している。
ガラス質の内部マトリクスは、例えば、バインダおよび少なくとも1つの治療薬を備え、前記バインダは、組成物の少なくとも0.5重量%を構成し、前記バインダは、炭水化物である少なくとも1つの結合剤、および選択可能な少なくとも1つの非結晶化剤を備え、これにより前記バインダはアモルファスマトリクスを形成する。バインダは、内部マトリクスの5〜60重量%を構成し、内部マトリクスの残りの部分はほぼ治療薬である。
さらに、組成物の強度の少なくとも95%は、6ヵ月後、好ましくは12ヵ月後まで周囲温度で維持される。それらの組成物は、生物学的な活動および組成物の構造に関して長期的に安定なだけでなく、強度が保管の影響を受けないことが重要である。いくつかの結合剤は、アモルファス・ガラスマトリクス形成後、ゆっくりと結晶化する傾向を有する。そのような結合剤は本実施形態にとって不適当である。
含有される場合、少なくとも1つの非結晶化剤は、バインダの少なくとも1重量%を占めていてもよい。場合によっては、例えば非結晶化剤の1%などの非常に限定された量が結合剤の結晶化を防止するために含有される必要がある。非結晶化剤の量は、主に結晶化させる結合剤の傾向によって決定される。
組成物は、必ずしも完全に無水というわけではない。しかしながら、バインダの含水量は、20%(w/w)未満、好ましくは10%未満、より好ましくは5%未満であって、例えば0.1〜5%、好ましくは1〜5%である。0.1〜5%の含水量を有することによって、組成物が粘着性でなくなることが確認された。いっそう含水量を下げることによって、体液との接触による溶解速度を低下させ、治療薬を非常にゆっくりと放出させることができる。さらに、タンパク質、ペプチドおよびポリペプチドなどの多くの治療薬は、完全に乾燥している場合より低い含水量でより安定している。低い含水量を有する利点は、治療薬が生物学的に非常に安定し、生物学的な活動を維持するために冷凍などの特別な保管状態を要求しないことである。第3の利点は、微生物がコロニを確立するために特定の含水量を要求するので、組成物が微生物攻撃に本質的に抵抗性となることである。したがって、組成物上の少しの微生物の存在が微生物増殖という結果にならず、それにより汚染が生じないので、組成物を取り扱うための要件の厳格性が低下する。最後に、組成物内の過剰な水の存在は、処理の間水蒸気をもたらすことになり、後の冷却の間、組成物に空気の閉じ込めを引き起こすことになる。
さらに、少なくとも1つの結合剤は、炭水化物誘導体であってもよい。前述のように、炭水化物は、アモルファス・ガラス質のマトリクスを容易に作る。場合によっては、真の炭水化物から作られたバインダと比較して遅い溶解速度を持つバインダを有する組成物を提供することが好ましい。これは、特に無極性グループを炭水化物に加えることにより炭水化物を誘導体化することによって得ることができ、これにより、化合物の疎水性が増大する。
選択できる少なくとも1つの非結晶化剤もまた炭水化物であることが好ましく、前記炭水化物は結合剤と異なる。同様に、非結晶化剤は、単糖類、二糖類、またはオリゴ糖類、対応する糖アルコールまたは誘導体であってもよい。それは、天然または合成炭水化物で、特に好ましい本実施形態に従い、少なくとも1つの非結晶化剤は、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、およびキシリトールから選択される。
特に好ましい実施形態によれば、結合剤はマルチトールであり、非結晶化剤は、ソルビトールおよび/または水素化オリゴ糖類である。バインダを構成するためにこれら特定の化合物を用いることによって、結果として得られたアモルファス・ガラスマトリクスが最適なガラス転移温度を有し、また結晶化する傾向が非常に小さいので、特に優れた結果が得られる。さらに、マルチトールは、多量に、かつ非常に適切な等級で得ることができる。市販のマルチトールは、酵素的分解する澱粉によって形成され、これにより、ブドウ糖、麦芽糖、マルトトリオースおよびより高度な糖類の混合物が形成される。これらは、それらの対応する糖アルコール・ソルビトール、マルチトールおよび水素化オリゴ糖類を形成するために水素化される。したがって、生産物は、結晶化を防止するために、主にマルチトールおよび十分な量の他の糖アルコールを含んでいる。マルチトールは、互換性を持つ組織であり、十分に試験された化合物であり、いわゆるシュガーフリー・キャンディの生産において長い間、使用されてきた。
最終的な組成物のバインダのTgは、好ましくは、少なくとも30℃であるべきである。バインダのTgは、周囲温度より上、好ましくは周囲温度より5〜10℃以上であるべきであり、そうでない場合、組成物は保管中に徐々に溶解する。特定の条件の下では、例えば熱帯地方での使用に対し、さらに高いTgを有するバインダを選択することが必要になる。組成物が例えば50℃で処理されるように、非常に熱で変化しやすい特定の治療薬には、さらに低いTgを有するバインダを選択することが必要になる。そのような低いTgで、5℃で組成物を低温保管し、温度がTgを超えて上昇する前に、組成物を注射することが必要になる。
好ましい実施形態によれば、組成物の粘度は、60℃と140℃との間の温度間隔のサブレンジで、50,000Pa・s未満、好ましくは40,000Pa・s未満、より好ましくは1,000〜30,000Pa・sである。この温度間隔において、組成物は、成形可能な溶解状態にある。一般に、本実施形態によって包含される大部分のガラスは、20〜30℃、またはバインダのTgより上の約40℃でさえ、所望の外形寸法に形成できる適切な粘度を有する。組成物の粘度は、鋳型への溶融物の注入の段階、さらには治療薬を溶解したバインダと混合する実施形態において、非常に重要である。
組成物は、また、同じ温度間隔のサブレンジで注入成形可能であってもよい。組成物を製造する好ましい方法は、注入成形によるものである。これは、組成物が特定の粘度、例えば、少なくも、60〜140℃の温度間隔のサブレンジで、1,000〜30,000Pa・sを有するべきであることを意味する。
コーティング、コーティングの表面積およびコーティングの厚さを慎重に選択することによって、組成物は、コーティングされていない組成物の放出プロフィールより長くおよび/またはより一定の任意の放出プロフィールを有するように設計できる。特に好ましい実施形態によれば、治療薬の多くても70%は、投与後の総放出時間の50%以内に、組成物から放出される。これは、放出がはるかに迅速なコーティングされていない対応物に匹敵し、治療薬の80〜90%が投与後の総放出時間の50%以内に放出される。
より好ましくは、治療薬の60%以下は、投与後、総放出時間の50%以内に組成物から放出される。
他の実施形態によれば、治療薬は、第1のオーダ放出で放出されてもよい。これは、組成物の形状を平らな表面がコーティングされていないコーン形状とすることにより得られる。したがって、放出中、治療薬が放出される面積は、ほぼ一定速度で減少し、治療薬の放出速度は、ほぼ一定速度で減少する。
組成物は、鎮痛剤、抗不安薬、関節炎緩和剤、抗生薬剤、抗コリン作用薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン症候群剤、アンチパスモデシクス(antipasmodesics)、抗精神病薬、抗血栓性薬剤、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、血液因子、心血管剤、脳血管拡張薬、化学療法剤、コリン性作用薬、避妊薬、冠状動脈剤、利尿剤、ホルモン剤、免疫抑制剤、成長因子、麻薬拮抗剤、オピオイド、末梢血管拡張剤、精神安定剤、ワクチン、免疫原性剤および免疫剤から選択される薬剤など、任意の治療薬を含むことができる。
同様に、治療薬は、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖類、有機物、ペプチド擬晶、抗体、ペプチド、多糖類およびタンパク質から選ばれてもよい。
好ましくは、治療薬は、タンパク質、ペプチド、およびポリペプチドから選択され、前記タンパク質、ペプチドまたはポリペプチドはアモルファスまたは結晶質である。
最も好ましくは、治療薬は、インシュリン六量体、インシュリンの結晶、プロタミンに架橋されたインシュリン(例えば、ノボ・ノルデイスクにより市販されているProtafan(商標登録))、亜鉛に架橋されたインシュリン、インシュリンの酸性結晶、ブロック共重合体を用いて沈降させたインシュリンなどの、インシュリンまたはその誘導体である。
組成物は、特に定期的投与に適しており、1つの組成物が1投与分の治療薬を含む。組成物は、また、1回分の服用量の一部を含んでいてもよく、この1回分の服用量は、同時投与可能な2、3、4、5、6、または最大10個の組成物に対応する。
組成物が治療薬の他に他の成分を有する場合、内部マトリクスの選択可能な他の成分により治療薬の安定性が低下することはあってはならない。
内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度は、治療薬の溶解度より大きくても小さくてもよい。
他の成分の例は、防腐剤、補助剤、安定剤を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、組成物内に閉じ込められた空気が実質的に存在してはならない。冷却後に組成物内に空気が存在することを防止するために、処理の間、組成物の内部に空気が閉じ込められないようにすることは、組成物の強度にとって非常に重要である。強度を低下させること以外に、閉じ込められた空気は不必要な空間を占め、これにより、組成物に含まれる治療薬の量が減少する。
組成物は、好ましくはペレット形状を有し、該ペレットの断面は、略円形、三角形、矩形、または多角形である。特に好ましい実施形態によれば、組成物は、実質的に円筒形で、一端が尖った棒状である。
先端の最上部半径は、好ましくは組成物自体の直径の半分以下、より好ましくは組成物自体の直径の1/4以下である。
この実施形態によって、組成物は針のように作用し、皮下組織または粘膜下組織に入る皮下注射針と同じように、患者の皮膚または粘膜を貫通することができる。これにより、皮膚または粘膜を通して組成物を押し込むために必要な力が小さくてすむ。
組成物が針の形状を有する場合、組成物が安定な状態を保ち、かつ先端が劣化しないことが特に重要である。
強度という用語は、組成物が患者の皮膚を貫通するのに十分な圧縮強度を有することを意味する。5ニュートン未満の押圧力が、請求の範囲に記載の組成物を用いて人間の皮膚を貫通するために必要とされることが実験的に確認された。粘膜を貫通するために必要な力はさらに小さい。その結果として、非経口注入のための組成物は、そのような押圧力に耐えることができなければならない。
強度は、Mecmesin(UK)産のアドバンストフォースゲージAFG−250Nなどのフォースゲージテスタで試験することができる。組成物をロッドとして製造し、ロッドに押圧力を掛けることにより試験を行った。押圧力は、ロッドが破損するまで増加させた。器具は、ロッドが破損させるのに要した押圧力を記録する。このパラメータは、圧縮強度と呼ばれ、圧縮下の破壊強度として理解されるべきである。
他の実施形態によれば、組成物は、トロカールを用いて注入される。このような組成物は先述のような強度を必要としない。
組成物は、ペレットの形状であることが好ましい。ペレットの断面は、略円筒形、三角形、矩形または多角形であってもよい。
好ましくは、組成物は、実質的に円筒形であるロッドの形状を有する。組成物は、縦方向に一定の断面を有し、よって生産が容易で、1つまたは2つのコーティングされていない端部と組み合わされて略ゼロオーダ放出を保証する。しかしながら、組成物は、縦方向に可変の断面を有してもよい。これにより、断面の変化に従って放出速度を変化させることができる。
組成物の形状の更なる例は、ビーズ、球、半球、立方体、円錐、角柱および不規則な形状を含む。
組成物は、1mm未満など2mm未満、好ましくは0.7〜0.3mm、より好ましくは0.6〜0.4mmの最大断面を有することができる。組成物の厚さをこのようにすることによって、極僅か、または本質的に痛みなしで注入することができることが確認された。更なる利点は、直径が減少すると、皮膚を貫通するために必要な力が減少することである。本発明による組成物からなるロッドにより、このような寸法であっても、注入されると皮膚または粘膜を貫通するために依然として必要な強度を有することがわかった。しかしながら、直径があまりに小さいと、所定量の治療薬を含むために非常に長い組成物が必要となる。また、小さすぎる直径は、組成物の圧縮強度を減少させ、注入時に組成物が破損する可能性がある。
他の実施形態において、組成物は、トロカールまたは注射器を用いて注入されるのに適しており、この場合、強度は、重要なパラメータでない。
本発明による組成物は、主に内部マトリクスの構造に応じて、多くの異なる方法で製造することができる。
基本的に、当該方法は、少なくとも1つの治療薬を含む内部マトリクスをペレット内に成形すること、次いで生物分解可能な重合体で前記ペレットをコーティングすることを含む。コーティングされたペレットは、有利に、細長い組成物に切断できる。これらの組成物は、長手方向の表面がコーティングされるだけで、切断された端部表面はコーティングされない。ペレットは、ロッドの形状であることが好ましい。
コーティングは、ペレットを生物分解可能な重合体の溶液に浸漬するか、生物分解可能な重合体の調合物をペレットに噴霧するか、または、ペレット上に生物分解可能な重合体の調合物を蒸着させた後で乾燥させることによってなされる。これらの方法は、生物分解可能な重合体の溶液の粘度、および/または噴霧または蒸着に要する時間に応じて、1μm前後またはそれより厚い、比較的薄いコーティングを提供する。
また、コーティングは内部マトリクスと皮膜とを共押出しすることにより行ってもよく、この場合一般に100μmの大きさでより厚い被膜が得られる。
コーティングを有する組成物を提供する別の方法は、鋳型を生物分解可能な重合体でコーティングすること、少なくとも1つの治療薬を含む内部マトリクスを溶解させ鋳型に注入すること、および硬化後に、結果として生じるロッドを端面がコーティングされていない細長い組成物に切断することによるものである。
異なる外形寸法からの拡散モデルについて単純なコンピュータ・シミュレーションを行ったところ、表面の一部分をコーティングすることによって吸収性を遅らせる原理が示された。
モデルは、3つの異なる領域から構成されている:
1.固形物質
2.拡散層
3.自由流れの領域
モデルの外形寸法は、領域1が領域2によって完全に包まれ、次いで領域2が領域3によって完全に包まれるように構成されている。領域1は、例えばガラスなどの固形形状上の薬剤とバインダである。領域1の表面上において、物質は領域2に入り込んでおり(すなわち、物質が溶解している)、領域2内で拡散のフィックの第1の法則に従って拡散することが可能である。自由流れがある領域3に入り込んだ物質は、迅速に取り除かれ、吸収されたと考えられた。
第1に、固形物質が中心の周りに対称的に堆積されている状況を考える。
図1は、コーティングが無い場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図2は、表面の半分がコーティングされている場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図3は、組成物のわずかな部分だけを開いたままに残した場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図4は、ケースA、BおよびCの各々に対し、時間の経過に伴う組成物からの物質の放出を表すグラフである。曲線A(図1の組成物):コーティングされていない組成物は、物質の放出が急激に増大した後に放出が遅くなるという特徴を有することが明白である。(このプロフィールは、ヒトインシュリンが患者に注射された場合に得られる放出プロフィールと違わない)。曲線B(図2の組成物):表面の半分がコーティングされている場合、ピーク値は、コーティングされていないもののほぼ半分であり、放出の持続時間も長くなる。曲線C(図3の組成物):表面のわずかな部分だけがコーティングされてない場合、ピークがほとんどなく、放出は、ゼロオーダ放出に対応する長期間に亘りほぼ一定である。
図5は、組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う細長い形状の組成物の変化を示す。
図6は、両端部だけがコーティングされていない場合の変化を示す。
第3に、さらに細長い形状の場合を考える。
図7は、組成物がコーティングされていない場合の、時間の経過に伴う組成物の変化を示す。
図8は、両端部だけがコーティングされていない場合の変化を示す。
図9は、ケースE(図5)、F(図6)、G(図7)およびH(図8)の各々について、時間の経過に伴う組成物からの物質の放出を表すグラフである。
ヒトインシュリン100%を含んでなる押出加工された組成物
インシュリン1.0gを1.0gの水に混合した。混合物は、均質になるまで、ガラス瓶の中でスパチュラを用いてこねた。混合物を、Ray−Ran Engineering(UK)が市販するRay−Ran試験試料成形機に配置した。混合物を0.5mmの孔を通して押出加工した。結果として得られたロッドを24時間乾燥させた。圧縮強度は、Mecmesin(UK)により市販されるアドバンストフォースゲージAFG−250Nを用いて試験した。ロッド(直径0.5mm、長さ5mm)の圧縮強度は、2ニュートンと5ニュートンとの間であり、ゆえに、ロッドは、人間の皮膚を貫通することができず、トロカールまたは注射器を用いて投与されなければならなかった。ロッドを顕微鏡下で調査したところ、空気の閉じ込めが観測された。
0.4gのマンニトールを3.6gの水に溶解した。1.6gのインシュリンをマンニトール溶液に混合した。混合物は、均質になるまで、ガラス瓶の中でスパチュラを用いてこねた。混合物を、Ray−Ran Engineering(UK)により市販されているRay−Ran試験試料成形機に配置した。混合物を、0.5mmの孔を通して押出加工した。結果として得られたロッドを、24時間乾燥させた。圧縮強度をMecmesin(UK)により市販されているアドバンストフォースゲージAFG−250Nを用いて試験した。ロッド(直径0.5mm、長さ5mm)の圧縮強度は、1ニュートンと5ニュートンとの間であり、ゆえに、ロッドは、人間の皮膚を貫通することができず、トロカールまたは注射器を用いて投与することができた。ロッドを顕微鏡下で調査したところ、空気の閉じ込めが観測された。
これらの実施例は、バインダの有無にかかわらず、押出成形を通して内部マトリクスを製造する1つの方法を示している。これらの組成物は、非経口的に注入されるための物理的な強度を有していない。強度不足の理由の1つは、閉じ込められた空気の存在である。したがって、そのような組成物は、皮下注射器、トロカールまたは類似の手段の使用によって注入される必要がある。
100gのC*Maltidex H16323を、最終的に8分の真空時間で、168℃で加熱した。溶液を100℃に冷却し、Ray−Ran Engineering(UK)により市販されているRay−Ran試験試料成形機に移し、0.5mmの孔を通して押し出した。アモルファス・ガラス質のロッドは、室温に冷却した。ロッドの圧縮強度を、Mecmesin(UK)により市販されているアドバンストフォースゲージAFG−250Nを用いて試験した。ロッド(直径0.5mm、長さ5mm)の圧縮強度は、30ニュートンと50ニュートンとの間であり、人間の皮膚を貫通するのに適していた。乾燥したC*Maltidexロッドの圧縮強度は、日本のペンテルにより市販されているHBの鉛筆に相当する。
この実施例は、非常に大きな強度を有する組成物の内部マトリクスを製造することが可能であることを示す。特定の実施例では、組成物は、88%のマルチトールを含むC*Maltidexから成形された。この生産物は、それ自体に十分な「不純物」、非結晶化剤として作用する、主にソルビトール、およびマルトトリオースの糖アルコール、およびそれよりも多いオリゴ糖類を含んでいる。
35gの乾燥アモルファスのC*Maltidex H16323を、Nmのトルクが一定になるまで、95℃で、Plasti−Corder PL2000およびMixer Measuring Headを用いて、Brabender内で、35gのヒトインシュリンと混合した。混合物を冷却し、顕微鏡下で調査したところ、如何なる空気の閉じ込めもなく、これは一定のトルクによっても示された。薬局方HPLC法を用いて、95℃での混合の前後にインシュリンの活性を測定した。冷却された混合物は、如何なる空気の閉じ込めも有しなかった。インシュリンの活性は、混合前で99.62%で、混合後で97.52%であった。相違は、重大でない。
この実施例により、水を加えずに組成物を調製する利点を示す。溶解は95℃でなされるが、インシュリン活性の減少は無視できる範囲である。これは、主に、ガラスマトリクスがほとんど無水状態であることによる。多くの熱変化治療薬、一般的にはタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドは、水がない場合、比較的高い温度に耐える。
重合体中の乳酸/グリコール酸の比率が75/25であるポリ乳酸−グリコール酸共重合体の10%溶液を、塩化メチレンで調製した。実施例2による細長い形状の組成物を溶液に浸漬し、室温で乾燥するために放置した。コーティング層の厚みは0.14mmであった。浸漬および乾燥後、細長い形状の組成物を切断した。よって、組成物の両端部はコーティングされていない。
Claims (95)
- 少なくとも1つの治療薬を含む内部マトリクスと、前記組成物の表面の一部を覆う生物分解可能で且つ水不浸透性のコーティングとを含む非経口投与用の固形製薬組成物であって、
前記内部マトリクスは、動物の組織または組織液との接触により分解する組成物。 - コーティングが、実質的に内部マトリクスの全てが分解および/または溶解するまで、水不浸透性のままである請求項1に記載の組成物。
- コーティングが、実質的に治療薬の全てが溶解するまで、水不浸透性のままである請求項1に記載の組成物。
- コーティングが、ポリグリコール、ポリラクチドおよびポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体(PLGA)などのポリエステル;ポリグリコール;ポリラクチド;ポリカプロラクトン(PCL)などのポリエーテル;グリコール、ポリ(DL−乳酸)−MW20,000−30,000;ポリ(DL−乳酸)−MW330,000−600,000;ポリ(DL−乳酸)−MW6,000−16,000;ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[50:50];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[75:25];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[80:20];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[85:15];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[90:10];ポリ(グリコール酸)[i.v.1.0−2.0];ポリ(L−乳酸)[MW1,600−2,400];ポリ(L−乳酸)[MW325,000−460,000];ポリ(L−乳酸)[MW40,000−70,000];ポリ(L−乳酸)[MW80,000−100,000];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ[(−)3−ヒドロキシ酪酸];ポリカプロラクタム(MW16,000);ポリカプロラクタム(MW35,000);ポリカプロラクトン;ポリカプロラクトン・ジオール;ポリカプロラクトン・ジオール(MW1,250);ポリ酸無水物;ポリ(8−ヒドロキシ酪酸);非ブチル・シアノアクリレートおよびイソプロピル・シアノアセチレートなどのポリアルキル・シアノアクリレート;ポリアクリルアミド;ポリ(オルトエステル);ポリホスファゼン;ポリペプチド;ポリウレタン;アルブミン、ゼラチンなどのタンパク質;澱粉、アルギン酸塩、キトサン、セルロースなどの炭水化物;ポリリシンおよびポリアラニンなどの疎水性ポリアミノ酸;およびそのような重合体の混合物からなるグループから選択される物質から形成される、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の組成物。
- コーティングが、ポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体、ポリグリコールおよびポリラクチド、例えばポリ(DL−乳酸)−MW20,000−30,000;ポリ(DL−乳酸)−MW330,000−600,000;ポリ(DL−乳酸)−MW6,000−16,000;ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[50:50];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[75:25];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[80:20];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[85:15];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[90:10];ポリ(グリコール酸)[i.v.1.0−2.0];ポリ(L−乳酸)[MW1,600−2,400];ポリ(L−乳酸)[MW325,000−460,000];ポリ(L−乳酸)[MW40,000−70,000];ポリ(L−乳酸)[MW80,000−100,000];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ[(−)3−ヒドロキシ酪酸];ポリカプロラクタム(MW16,000);ポリカプロラクタム(MW35,000)からなるグループから選択される物質から形成される、請求項4に記載の組成物。
- コーティングが、ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[50:50];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[75:25];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[80:20];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[85:15];ポリ(DL−ラクチド/グリコール)[90:10];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30];ポリ(L−ラクチド/グリコール)[70:30]などのポリラクチド・ポリグリコール酸共重合体から実質的に形成される、請求項4に記載の組成物。
- コーティングは、実質的に治療薬のすべてが吸収されるまでコーティングの水不浸透性が維持されるような厚みを有する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- コーティングの平均厚さが、0.5μm以上であって、例えば少なくとも0.75μm、例えば少なくとも1μm、例えば少なくとも1.5μm、例えば少なくとも2μm、例えば少なくとも2.5μm、例えば少なくとも5μm、例えば少なくとも10μm、例えば少なくとも15μm、例えば少なくとも20μm、例えば少なくとも25μm、例えば少なくとも30μm、例えば少なくとも40μm、例えば少なくとも50μm、例えば少なくとも60μm、例えば少なくとも70μm、例えば少なくとも75μm、例えば少なくとも80μm、例えば少なくとも90μm、例えば少なくとも100μm、例えば少なくとも125μm、例えば少なくとも150μm、例えば少なくとも200μmである、請求項7に記載の組成物。
- コーティングは、治療薬を作用させるのに要する時間より長い時間をかけて、動物の組織または組織液において完全に分解される、請求項1ないし8のいずれか1項による組成物。
- コーティングは、治療薬を作用させるのに要する時間の10倍の時間、より好ましくは5倍の時間、より好ましくは4倍の時間、より好ましくは3倍の時間、より好ましくは2.5倍の時間、より好ましくは2倍の時間、例えば1.5倍の時間内に分解される、請求項9に記載の組成物。
- コーティングが、組成物の表面の5%以上、例えば少なくとも10%、例えば少なくとも15%、例えば少なくとも20%、例えば少なくとも25%、例えば少なくとも30%、例えば少なくとも35%、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも45%、例えば少なくとも50%、例えば少なくとも55%、例えば少なくとも60%、より好ましくは少なくとも67%、例えば少なくとも70%、より好ましくは75%、より好ましくは80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、例えば少なくとも91%、例えば少なくとも92%、例えば少なくとも93%、例えば少なくとも94%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも96%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%、例えば少なくとも99.5%を覆う、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の組成物。
- 表面のコーティングされていない部分が1つの連続した領域である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の組成物。
- 表面のコーティングされていない部分が組成物の端面に位置する、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の組成物。
- 両端面がコーティングされていない、請求項13に記載の組成物。
- 組成物の表面のコーティングされていない部分が、膜として機能する浸透性被膜によってコーティングされている、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記浸透性膜を介した拡散が、治療薬の解放速度の制限ステップとなる、請求項15に記載の組成物。
- 内部マトリクスが水溶性である、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスが水に分解可能である、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスが結晶質の物質を有する、請求項1ないし18のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスが押出加工された物質を有する、請求項19に記載の組成物。
- 内部マトリクスは、少なくとも50%(v/v)、例えば少なくとも60%、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば実質的に100%の治療薬を含む、請求項19または20に記載の組成物。
- 内部マトリクスがアモルファス物質を有する、請求項1ないし21のいずれか1項に記載の組成物。
- アモルファス物質がガラスを有する、請求項22に記載の組成物。
- 内部マトリクスがバインダおよび少なくとも1つの治療薬を含み、前記バインダが組成物の少なくとも0.5重量%を構成し、前記バインダが炭水化物である少なくとも1つの結合剤と、選択的に少なくとも1つの非結晶化剤とを含み、それにより、前記バインダがアモルファスマトリクスを形成する、請求項22に記載の組成物。
- バインダが内部マトリクスの5〜60重量%を構成する請求項24に記載の組成物。
- バインダは、周囲温度で、少なくとも6ヶ月の間、好ましくは少なくとも12ヶ月の間、本質的にアモルファスマトリクスのままである、請求項24に記載の組成物。
- バインダは、内部マトリクスの最大50重量%、好ましくは最大40%を構成する、請求項24に記載の組成物。
- 少なくとも1つの結合剤は、バインダの50〜97重量%を構成する、請求項24に記載の組成物。
- 少なくとも1つの非結晶化剤は、バインダの少なくとも1重量%を構成する、請求項24ないし28のいずれか1項に記載の組成物。
- バインダの含水量は、20重量%未満、好ましくは10%未満、より好ましくは5%未満、例えば1〜5%である、請求項24ないし28のいずれか1項に記載の組成物。
- 炭水化物である少なくとも1つの結合剤は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖類、或いはそれらの対応する糖アルコール、または誘導体である、請求項24ないし30のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの結合剤が、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ(sophrose)、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、キシリトールから選択される、請求項31に記載の組成物。
- 少なくとも1つの非結晶化剤が炭水化物であり、前記炭水化物は結合剤とは異なる、請求項24ないし32のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの非結晶化剤は、単糖類、二糖類またはオリゴ糖類、または対応する糖アルコール、またはその誘導体である、請求項33に記載の組成物。
- 少なくとも1つの非結晶化剤は、麦芽糖、サッカロース、ラクトース、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、フルクトース、ラフィノース、メレジトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフィローズ、ツラノース、ラクツロース、スタキオース、キシリトールから選択される、請求項33に記載の組成物。
- 結合剤がマルチトール、サッカロース、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールから選択され、非結晶化剤がソルビトール、キシリトール、マルチトールとマンニトールから選択される、請求項24ないし35のいずれか1項に記載の組成物。
- 結合剤がマルチトールであり、非結晶化剤がソルビトール、および/またはマルトトリオースの糖アルコールおよびそれよりも多いよりオリゴ糖類である、請求項24ないし36のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1つの結合剤および少なくとも1つの非結晶化剤が非還元糖類である、請求項24ないし37のいずれか1項に記載の組成物。
- バインダのTg(ガラス転移温度)が少なくとも30℃である、請求項24ないし37のいずれか1項に記載の組成物。
- バインダのTgが40℃〜120℃である請求項39に記載の組成物。
- 内部マトリクスの粘度が、60℃〜140℃の温度間隔のサブレンジで、50,000Pa・s未満、好ましくは40,000Pa・s未満、より好ましくは1,000〜30,000Pa・sである、請求項1ないし40のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスは、60〜140℃の温度間隔のサブレンジで注入成形可能である、請求項1ないし41のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬の最大70%が、投与後総放出時間の50%以内に組成物から放出される、請求項1ないし42のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬の最大60%が、投与後総放出時間の50%以内に組成物から放出される、請求項43に記載の組成物。
- 治療薬の少なくとも95%は、1週間以内、例えば6日以内、例えば5日以内、例えば4日以内、例えば48時間以内、例えば47時間以内、例えば46時間以内、例えば45時間以内、例えば44時間以内、例えば43時間以内、例えば42時間以内、例えば41時間以内、例えば40時間以内、例えば39時間以内、例えば38時間以内、例えば37時間以内、例えば36時間以内、例えば35時間以内、例えば34時間以内、例えば33時間以内、例えば32時間以内、例えば31時間以内、例えば30時間以内、例えば29時間以内、例えば28時間以内、例えば27時間以内、例えば26時間以内、例えば25時間以内、例えば24時間以内、例えば23時間以内、例えば22時間以内、例えば21時間以内、例えば20時間以内、例えば19時間以内、例えば18時間以内、例えば17時間以内、例えば16時間以内、例えば15時間以内、例えば14時間以内、例えば13時間以内、例えば12時間以内、例えば11時間以内、例えば10時間以内、例えば9時間以内、例えば8時間以内、例えば7時間以内、例えば6時間以内、例えば5時間以内、例えば4時間以内、例えば3時間以内、例えば2時間以内、例えば1時間以内に放出される、請求項1ないし44のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬は擬似ゼロオーダ放出として放出される、請求項1ないし45のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬は第1オーダ放出として放出される、請求項1ないし43のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬は、鎮痛剤、抗不安薬、関節炎緩和剤、抗生薬剤、抗コリン作用薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン症候群剤、アンチパスモデシクス(antipasmodesics)、抗精神病薬、抗血栓性薬剤、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、血液因子、心血管剤、脳血管拡張薬、化学療法剤、コリン性作用薬、避妊薬、冠状動脈剤、利尿剤、ホルモン剤、免疫抑制剤、成長因子、麻薬拮抗剤、オピオイド、末梢血管拡張剤、精神安定剤、ワクチン、免疫原性剤および免疫剤から選択される、請求項1ないし47のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬は、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖類、有機物、ペプチド擬晶、抗体、ペプチド、多糖類およびタンパク質から選択される、請求項1ないし48のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬がタンパク質、ペプチド、およびポリペプチドから選択され、前記タンパク質、ペプチドまたはポリペプチドがアモルファスまたは結晶質である、請求項1ないし49のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬は、ホルモン、抗糖尿病性剤、成長因子および血液因子から選択され、好ましくは、インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン、FVIIおよびFVIIIなどの凝固因子、GLP−1,EPO,TPO、インターフェロンまたはこれらタンパク質の誘導体から選択されたタンパク質である、請求項1ないし50のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬が、組成物の少なくとも25重量%、好ましくは30%、より好ましくは40%、例えば50%、例えば60%、例えば70%、例えば75%、例えば80%、例えば90%、例えば95%を超える部分を構成する請求項1ないし51のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬の1回の服用量を含む、請求項1ないし52のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療薬の1回の服用量の一部、例えば1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7または1/10を含む、請求項1ないし53のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスの選択可能な他の成分により治療薬の安定性が低下しない、請求項1ないし54のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度が治療薬の溶解度より高い、請求項1ないし55のいずれか1項に記載の組成物。
- 内部マトリクスの選択可能な他の成分の溶解度が治療薬の溶解度より小さい、請求項1ないし52のいずれか1項に記載の組成物。
- 防腐剤、補助剤、安定剤、潤滑剤および崩壊剤からなるグループから選択される添加物をさらに含む、請求項1ないし57のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも10ニュートンの押圧力に耐えることができる、請求項1ないし58のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも5ニュートンの押圧力に耐えることができる、請求項1ないし59のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物の強度の少なくも95%は、周囲温度で6ヵ月後、好ましくは少なくとも12ヶ月後まで維持される、請求項1ないし60のいずれか1項に記載の組成物。
- 実質的に閉じ込められた空気を有さない請求項1ないし61のいずれか1項に記載の組成物。
- 略円筒形、三角形、矩形または多角形の断面を有するペレットである、請求項1ないし62のいずれか1項に記載の組成物。
- 実質的に円筒形のロッド形状を有する、請求項1ないし63のいずれか1項に記載の組成物。
- 一端が尖っている請求項64に記載の組成物。
- ロッドの最上部角度が、10°〜110°、好ましくは40°〜90°、より好ましくは50°〜70°である、請求項65に記載の組成物。
- ペレットの最大断面が、2mm未満、例えば1mm未満、好ましくは0.7mm〜0.3mm、より好ましくは0.6mm〜0.4mmである、請求項64ないし66のいずれか1項に記載の組成物。
- ロッドの長さが、10mm未満、好ましくは7mm未満、より好ましくは2mm未満である、請求項64ないし67のいずれか1項に記載の組成物。
- 縦方向に一定の断面を有する請求項64ないし68のいずれか1項に記載の組成物。
- 縦方向に可変の断面を有する請求項64ないし68のいずれか1項に記載の組成物。
- 球、半球、立方体、円錐、角柱、不規則な形状を有する、請求項1ないし62のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物の容積が、5μリットル未満、例えば4μリットル未満、例えば3μリットル未満、例えば2μリットル未満、好ましくは1μリットル未満である、請求項1ないし71のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物は、トロカールまたは注射器を用いることなく、5ニュートン未満の力で人間の皮膚または粘膜を貫通することができる、請求項1ないし72のいずれか1項に記載の組成物。
- トロカールまたは注射器を用いて注入されるのに適している、請求項1ないし72のいずれか1項に記載の組成物。
- 動物への非経口注入用の、請求項1ないし53に定義された固形製薬組成物の使用法。
- 動物は、魚、鳥、軟体動物、爬虫類または人を含む哺乳動物からなるグループから選択される、請求項75に記載の組成物の使用法。
- 少なくとも日に一度注入される、請求項75または76に記載の組成物の使用法。
- 1回の服用量を共に構成する複数の組成物を同時に注入する、請求項75または76に記載の使用法。
- 予防接種用の、請求項75ないし77のいずれか1項に記載の組成物の使用法。
- トロカールまたは注射器なしの非経口注入用の、請求項75ないし79のいずれか1項に記載の組成物の使用法。
- トロカールまたは注射器を用いた非経口注入用の、請求項75ないし79のいずれか1項に記載の組成物の使用法。
- 請求項1ないし53のいずれか1項に記載の組成物の製造方法。
- 少なくとも1つの治療薬を含む内部マトリクスをペレット内に成形し、生物分解可能な重合体で前記ペレットをコーティングすることを含む、請求項82に記載の方法。
- 前記ペレットを、縦方向の表面をコーティングした細長い形状の組成物に切断することをさらに含む、請求項83に記載の方法。
- 成形が押出成形を含む請求項83に記載の方法。
- 成形が注入成形を含む請求項83に記載の方法。
- 成形が圧縮成形を含む請求項83に記載の方法。
- コーティングは、ペレットを生物分解可能な重合体の溶液に浸漬することを含む、請求項82ないし87のいずれか1項に記載の方法。
- コーティングは、ペレットに生物分解可能な重合体の調合物を噴霧することを含む、請求項82ないし87のいずれか1項に記載の方法。
- コーティングは、ペレット上に生物分解可能な重合体の調合物を蒸着させることを含む、請求項82ないし87のいずれか1項に記載の方法。
- コーティングは、内部マトリクスと被膜共有押出し成形を含む、請求項82ないし87のいずれか1項に記載の方法。
- 生物分解可能な重合体で組成物の表面の一部のみをコーティングすることを含む、請求項82ないし89のいずれか1項に記載の方法。
- コーティング後生物分解可能な重合体に少なくとも1つの孔を形成することを含む、請求項82ないし89のいずれか1項に記載の方法。
- レーザを使用して少なくとも1つの孔を形成することを含む、請求項93に記載の方法。
- 鋳型を生物分解可能な重合体でコーティングすること、少なくとも1つの治療薬を含む内部マトリクスを溶解して鋳型に注入すること、および硬化後に、結果として生じるロッドを、端面がコーティングされていない細長い組成物に切断することを含む、請求項82に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200101901 | 2001-12-18 | ||
PCT/DK2002/000865 WO2003051328A1 (en) | 2001-12-18 | 2002-12-17 | Solid dose micro implant |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010181647A Division JP2010280709A (ja) | 2001-12-18 | 2010-08-16 | 固形投与マイクロインプラント |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005517651A true JP2005517651A (ja) | 2005-06-16 |
JP4615862B2 JP4615862B2 (ja) | 2011-01-19 |
Family
ID=8160907
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003552261A Expired - Fee Related JP4615862B2 (ja) | 2001-12-18 | 2002-12-17 | 固形投与マイクロインプラント |
JP2010181647A Pending JP2010280709A (ja) | 2001-12-18 | 2010-08-16 | 固形投与マイクロインプラント |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010181647A Pending JP2010280709A (ja) | 2001-12-18 | 2010-08-16 | 固形投与マイクロインプラント |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1458352A1 (ja) |
JP (2) | JP4615862B2 (ja) |
AU (1) | AU2002351739A1 (ja) |
WO (1) | WO2003051328A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007535535A (ja) * | 2004-04-30 | 2007-12-06 | アラーガン、インコーポレイテッド | 長時間放出特性を有する生分解性眼インプラント |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
US8871241B2 (en) | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
US20070116738A1 (en) * | 2003-06-26 | 2007-05-24 | Patrice Mauriac | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof |
ES2340389T3 (es) * | 2003-11-13 | 2010-06-02 | Psivida Us Inc. | Implante inyectable de liberacion prolongada que comprende un nucleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable. |
EP3047860A1 (en) | 2006-07-20 | 2016-07-27 | OrbusNeich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition for a medical device |
US8691321B2 (en) | 2006-10-20 | 2014-04-08 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition and medical device background |
US7959942B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-06-14 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable medical device with coating |
EP1917971A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-07 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers |
AU2014253541B2 (en) * | 2007-02-22 | 2016-07-28 | Glide Pharmaceutical Technologies Limited | Solid pharmaceutical and vaccine dose |
GB2446780A (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-27 | Glide Pharmaceutical Technolog | An elongate parenteral injection body having an injection point of angle 10 to 40 degrees. |
GB2545880A (en) | 2015-10-20 | 2017-07-05 | Glide Pharmaceutical Tech Ltd | Solid formulation |
JP7278223B2 (ja) * | 2017-06-13 | 2023-05-19 | アイポイント ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 生体浸食性薬物送達デバイス |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59167513A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-21 | アルザ・コ−ポレ−シヨン | 速効性浸透圧利用薬剤放出システム |
WO1993017662A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Daratech Pty. Ltd. | Improved implants |
JPH05255071A (ja) * | 1991-12-27 | 1993-10-05 | Merck & Co Inc | 制御放出性の薬物分散液の送達系 |
JPH11508224A (ja) * | 1990-08-09 | 1999-07-21 | エンドコン・インコーポレーテッド | 多重ドラッグデリバリーシステム |
WO2000062759A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06321803A (ja) * | 1993-05-17 | 1994-11-22 | Kirin Brewery Co Ltd | 水溶性ペプチドホルモンの徐放性製剤 |
-
2002
- 2002-12-17 WO PCT/DK2002/000865 patent/WO2003051328A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-17 JP JP2003552261A patent/JP4615862B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 AU AU2002351739A patent/AU2002351739A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-17 EP EP02787456A patent/EP1458352A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-16 JP JP2010181647A patent/JP2010280709A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59167513A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-21 | アルザ・コ−ポレ−シヨン | 速効性浸透圧利用薬剤放出システム |
JPH11508224A (ja) * | 1990-08-09 | 1999-07-21 | エンドコン・インコーポレーテッド | 多重ドラッグデリバリーシステム |
JPH05255071A (ja) * | 1991-12-27 | 1993-10-05 | Merck & Co Inc | 制御放出性の薬物分散液の送達系 |
WO1993017662A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Daratech Pty. Ltd. | Improved implants |
WO2000062759A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5004006137, YAMAKAWA I, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1990, V79 N6, P505−509 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007535535A (ja) * | 2004-04-30 | 2007-12-06 | アラーガン、インコーポレイテッド | 長時間放出特性を有する生分解性眼インプラント |
JP2012012408A (ja) * | 2004-04-30 | 2012-01-19 | Allergan Inc | 長時間放出特性を有する生分解性眼インプラント |
JP2012207028A (ja) * | 2004-04-30 | 2012-10-25 | Allergan Inc | 長時間放出特性を有する生分解性眼インプラント |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003051328A1 (en) | 2003-06-26 |
JP2010280709A (ja) | 2010-12-16 |
JP4615862B2 (ja) | 2011-01-19 |
EP1458352A1 (en) | 2004-09-22 |
AU2002351739A1 (en) | 2003-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010280709A (ja) | 固形投与マイクロインプラント | |
CA2575988C (en) | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof | |
EP1173151B1 (en) | Dry, mouldable drug formulation | |
JP4599498B2 (ja) | 非ポリマー持続性解離供給システム | |
US5633002A (en) | Implantable, biodegradable system for releasing active substance | |
CA1333770C (en) | Implantable, biodegradable system for releasing active substance | |
US6261583B1 (en) | Moldable solid delivery system | |
AU779938B2 (en) | Compressed microparticles for dry injection | |
JP4686653B2 (ja) | 低い初期薬物噴出性を有する制御放出性液状デリバリー組成物 | |
US8454997B2 (en) | Solid dose micro implant | |
CA1196864A (en) | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions | |
EP0633907A1 (en) | Additives for bioerodible polymers to regulate degradation | |
US20070031500A1 (en) | Long-acting solid formulation comprising triptorelin acetate | |
Jonnalagadda | The Design and development of a biodegradable polylactide reservoir for controlled, zero-order drug delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091014 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091106 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091113 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100104 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100510 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100615 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100622 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100816 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100928 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101021 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131029 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |