JPS6239520A - アスコルビン酸カルシウムの投与装置 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明はアスコルビン酸カルシウムに関するものであり
、更に詳しくは新規かつ有用なアスコルビン酸カルシウ
ムの放出装置に関する。

（従来の技術） 医学および薬学の分野では、ビタミンＣ活性剤が健康の
ために必須なことは昔から認識されていたことである。

ビタミンＣ活性剤は、細胞間コラーゲンの調節、結合組
織のフィブリルを含む細胞間物質のコロイド条件の調節
および骨折治療に必須である。ビタミンＣ活性物質はチ
ロシンの代謝機能も有し、鉄の吸収を促進する。ビタミ
ンＣ活性剤が欠乏すると、組織構造、細胞間コラーゲン
物質の破壊、毛細管傷害をもたらし、時には壊血病を誘
発する。壊血病は中世以来知られており、北欧の船員に
広く見出された。

ビタミンＣを毎日摂取することは、外来栄養のビタミン
Ｃ活性物質を要求する動物には絶対必要なことである。

通常、必要なビタミンＣ活性剤の一部は食物摂取により
供給される。しかしながら、ビタミンＣ活性剤の全てを
非食物源から供給せねばならぬ場合があり、かつまた、
毎日の必要量を満すため、あるいは治療条件に関連した
必要量の増大に対処するため、ビタミンＣ活性剤を追加
乃至補給せねばならぬ場合が多数ある。例えば、妊娠お
よび授乳期、外傷をうけたとき、感染時、傷治療のため
、疾病期間の短縮のため、および普通風邪の症状を軽く
するため、ビタミンＣの必要量は増大する。

カルシウムが動物体内に最も豊富に存在する陽イオンで
あることも、医学および薬学公共では昔から認識されて
いたことである。体内では、カルシウムは骨格組織の主
成分として機能する。カルシウムは血液凝固、神経筋肉
刺激、細胞融着、神経インパルスの伝達、細胞膜の維持
と機能、酵素反応の活性化およびホルモン分ａ・に影響
を与える。

カルシウムを毎日摂取することは、骨格中のカルシウム
を置き換えるために必要である。骨格は多くの場合、カ
ルシウムの貯蔵庫として機能し、循環カルシウムと動的
平衡状態にある。血液中のカルシウム分は、膜輸送の調
節、酵素活性およびホルモン分泌のため生理学的に重要
な因子である。

カルシウムを毎日摂取することは、動物体の諸機能を活
発化するために必要である。更には、カルシウムの必要
量は、骨格成長の活発な時期および妊娠期に増大する。

また、潰瘍患者はカルシウムを大量に摂取する。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明に関連する当業者は、前記の提示に照して、ビタ
ミンＣ活性剤とカルシウム、例えばアスコルビン酸カル
シウムを、それを必要とする主体に放出・供給するため
の放出装置が非常に求められていることを理解されよう
。ビタミンＣとカルシウムの毎日必要量の一部を満すた
め、それらの毎日必要量の全部を満すため、あるいはそ
れらの増加必要量を補給するため、アスコルビン酸カル
シウムを放出できる調節放出装置が必要とされる。

ビタミンＣとカルシウムの主たる外来栄養源として、ア
スコルビン酸カルシウムを調節された速度で長期にわた
り放出できる放出装置が必要とされるのである。

従って、前記の提示に照し、有益な効果をもたらし且つ
先行技術に係わる要求を実質上溝すため、アスコルビン
酸カルシウムを放出する装置を提供することは本発明の
直接の目的である。

本発明の別の目的は、アスコルビン酸カルシウムを放出
し且つある調節された期間にわたりその放出を連続的に
維持する新規な放出装置を提供することにある。

本発明の更に別なる目的は、アスコルビン酸カルシウム
を使用環境に放出することができ、かつまた、使用環境
でアスコルビン酸カルシウムを放出する間、放出装置が
その物理的および化学的状態を維持する放出装置を提供
することにある。

本発明の更に別なる目的は、アスコルビン酸カルシウム
が装置から放出されるまでは、それを貯蔵して環境の有
害な効果から保護することにより、アスコルビン酸カル
シウムに及ぼす使用環境に望ましくない影響を実質的に
減少および／または実質的に除去する放出装置を提供す
ることにある。

本発明の更に別なる目的は、胃腸管内に経口投与し、管
内を移動する間、管内にアスコルビン酸カルシウムを供
給する浸透放出（ｏｓｍｏｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙ）装
置を提供することにある。

本発明の更に別なる目的は、胃腸組織への刺激をより少
くして胃腸管に投与するためのアスコルビン酸カルシウ
ムを含有する分与装置を提供することにある。

本発明の更に別なる目的は、生物環境に投与するための
アスコルビン酸カルシウムを含有し、他のビタミンＣ形
態に伴なう刺激を実質的に低下させた分与装置を提供す
ることにある。

本発明の更に別なる目的は、生物学的諸過程および栄養
上必須な外来栄養であるビタミンＣとカルシウムの両者
を必要とする動物にアスコルビン酸カルシウムを放出し
、それにより治療上必須の要求を満すのを補助する分与
装置を提供することにある。

本発明の更に別なる目的は、アスコルビン酸カルシウム
を放出し、放出終期に実質上つぶれるような分与装置を
提供することにある。

本発明のその他の目的、特徴ならびに利点は、図面を参
照しての明細書の詳細な説明および特許請求の範囲から
、当業者には更に明らかとなるであろう。

（問題点を解決するための手段） 図面は、尺度を示していないが、本発明の各種実施態様
を示すものであって以下の通りである。

第１図は、好適ビタミンのアスコルビン酸カルシウムを
経口投与するために設計された治療用放出システムの図
である。

第２図は、放出装置の構造を示すため、第１図の放出シ
ステムを切開した図である。

第３図は、作動中のアスコルビン酸活性剤投与装置を示
すため、第１図の放出装置を切開した図である。

第４図は、放出終期の放出装置を示す切開図である。

図面および明細書では、図に係わる同一部分は同一数字
で示している。これまでの説明および図面の説明にでて
きた用語ならびにその実施態様については以下の開示で
詳細に説明する。

本発明は、アスコルビン酸カルシウムなるビタミンを分
与するーための放出装置を提供するものである。本発明
で使用するアスコルビン酸カルシウムなる表現は、無水
のアスコルビン酸カルシウムおよびアスコルビン酸カル
シウムニ水和物を包含する。このビタミンは両者ともア
スコルビン酸２モルとカルシウム１モルを含有し、主体
に投与すると、ビタミンＣとカルシウムの有用治療効果
を同時にもたらすものである。

使用生物環境にアスコルビン酸カルシウムを分与する本
発明の放出装置を第１図に示す。第１図において、放出
装置１０は、内室（第１図には示していない）を取り囲
み、それを形成する壁１２を持つ胴部材１１を有する。

装置１０は１以上の通路１３を有し、一実施態様として
第二通路１４を有する装置１０もある。通路１３および
１４は、装置１００対向する面上に図示されている。し
かしながら、通路１３および通路１４が装置１０の隣接
面上にある別の実施態様も可能である。

第２図は、第１図の装置を切開した断面図である。第２
図では、放出装置１０は、内室１５を取り囲み、それを
定める壁で形成される胴体部１１を有する。予じめ位置
ぎめされた通路対の通路１３と通路１４は、内室１５を
装置の外部に連結する。内室１５は有用なアスコルビン
酸カルシウム１６を収納する。作動時には、内室１５は
アスコルビン酸カルシウム１６と流体１７を含有する。

流体１７は、装置１０が使用環境の生物流体内にある際
、装置１０の作動時に壁１２を通して内室１５に吸収さ
れたものである。壁１２は、外部流体の通過に対し実質
上透過性であり且つ有用薬剤の通過に対し実質上不透過
性のポリマー材料にて形成される。このポリマー組成物
を含有する壁１２は非毒性、不活性であり、装置からア
スコルビン酸カルシウムを放出する間、その物理的・化
学的状態を維持する。

第３図も、第゛１図の装置１０を切開した断面図である
。第３図において、放出装置１０は、内室１５を取り囲
み、それを形成する壁１２で形成される胴体部１１を有
する。装置１０は、壁１２内で離れた位置に第一通路１
３と第二通路１４を有する。好適製品では、通路１３と
通路１４は装置１０の対向する面上に位置する。この後
者の製品では、通路１３と通路１４は装置１０の離れた
相対する面上に位置し、内室１５は通路１３と通路１４
にはさまれている。通路が装置１０の隣接する面上に位
置する別の製品も可能である。第３図の内室１５は、最
初、有用なビタミンのアスコルビン酸カルシウム１６を
含有し、そのあと装置１０の作動時に、使用環境中に存
在し、壁１２を通して内室１５に吸収される流体１７を
含有する。

第３図の装置１０の壁１２は、外部流体１７の通過に対
して実質上透過性のポリマー組成物からなる。壁１２は
更に、水性流体および使用環境中に存在する流体に可溶
な化合物も含有する。この流体可溶性化合物は、流体１
７を内室１５に進入させるフラックス増加剤として機能
し、溶解され壁１２から浸出して微小孔１８の流体通路
を形成する。内室１５は、必要に応じて、分与システム
の貯蔵寿命を延長させるための安定剤であるシスティン
を含有することができる。

装置１０は、使用環境内での作動時に、二つの異なった
作動方式でアスコルビン酸カルシウムを放出する。作動
方式（１）では、装置１０は半透過性壁１２を通して内
室１５内に吸収された流体１７によりアスコルビン酸カ
ルシウム１６を放出する。

内室１５内で、吸収された流体１７はアスコルビン酸カ
ルシウムを連続的に溶解してアスコルビン酸カルシウム
溶液を形成し、該溶液が単一通路１３を通して、通路１
３と１４の通路対を通して、あるいは多数の通路を通し
て、浸透作用および水力学的作用により装置１０から使
用環境へと放出されるのである。作動方式（２）では、
装置１０は、（α）壁１２を通して内室１５に透過して
また流体１７と（ｂ））流体可溶性化合物な壁１２から
溶出して壁１２内に微小孔１８を形成する流体の共同作
用によりアスコルビン酸カルシウム１６を放出する。

この組合せ作用すなわち二重作用は、放出期に同時に生
起する。これらの作動方式では、アスコルビン酸カルシ
ウム１６は通路１３及び１４を通して水力学的に輸送さ
れ、かつ、アスコルビン酸カルシウムの一部は、装置外
部の流体で満たされた微小孔１８を通して拡散するので
ある。第４図の放出装置１０は、放出終期を示すもので
ある。装置１０ば、放出終期までアスコルビン酸カルシ
ウムを放出する。その終期になると、第４図に示すよう
に、装置１０は実質的につぶれた状態になり、小容積の
流体１７と微量のアスコルビン酸カルシウムを内室１５
に残すのみとなる。

放出装置１０の壁１２は、アスコルビン酸カルシウム１
６、動物あるいはその他の投与主体に悪影響を与えぬ材
料で形成される。一実施態様における壁１２は、使用環
境にあってその物理的・化学的状態を維持するような選
択的半透過性材料からなる。「その物理的・化学的状態
を維持する」なる語句は、本発明では、壁が浸食されず
、使用環境に溶解せぬ」ことを意味する。壁】２の形成
に有用な一材料は、半透過性ポリマーのセルロースアシ
レート、特にセルロースアセテートでアル。

好適実施態様では、セルロースアセテートのアセチル含
量は２０％乃至４４％である。装置１０の壁１２の形成
に有用なその他の材料にはセルロースエーテルカする。

一般に、セルロースエーテルのエトキシ含量は１５％乃
至８０％であり、好適セルロースエーテルのエトキシ含
量は３０％乃至５０％である。代表的なセルロースエー
テルはエトキシ含景４０％乃至５０％のエチルセルロー
スおよびその類似物である。装置１０の壁１２の厚みは
、一般に１２．７ｘ１０−３朋乃至３８１Ｘ１０−３ｘ
ｍ（０，５ミル乃至１５ミル）ならびにそれに類似した
厚みである。

放出装置１０の壁１２はフラックス増加剤を含有するこ
ともできる。好適なフラックス増加剤は、使用環境に存
在する流体に可溶な非毒性のエチレングリコール重合体
である。エチレングリコール重合体は一般式ＨＯＣＨ２
（ｃＨ２０ＣＨ２）ｍ　ＣＨ２０Ｈ（ｍは５乃至６６）
およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ　ＯＨ（ｍは８乃至８４
）で特徴ずけられる。特定のエチレングリコール重合体
には　ＨＯＣＨ２（ｃＨ２０ＣＨ２）ｍ　ＣＨ２０Ｈ（
ｍは５乃至５．７５）、ＨＯＣＨ２（ｃＨ２０ＣＨ２）
ｍ　ＣＨ２０Ｈ（ｍは８．２乃至９１）およびＨ（ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２）ｍＯＨ（ｍは６８乃至８４）からなる群か
ら選択されるものが含まれる。斯かるエチレングリコー
ル重合体は、ポリエチレングリコール３００．ポリエチ
レングリコール４００、ポリエチレンクリコール１５４
０およびポリエチレングリコール６３５０　として入手
可能である。フラックス増加剤のポリエチレングリコー
ルは一般に３００乃至４２０００分子量を有する。壁１
２内に存在し得るその他のフラックス増加剤には、壁１
２から浸出されるソルビトールと６　ｃｐｓの粘度を有
するヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。

フラックス増加剤は、装置１０が使用流体環境内で作動
する際、外部流体を装置１０の内室１５内に浸透させ、
その場所で壁１２から溶解乃至浸出されて壁１２内に多
数の微小孔１８を形成する。更に、作動時に、微小孔１
８は外部流体で満たされ、アスコルビン酸カルシウム活
性剤が内室１５から７ラツクス増加剤の除去された微小
孔を通して拡散するための多数の拡散路を形成する。壁
１２内の７ラツクス増加剤の量は一般に５乃至５０重量
％である。

本発明で使用する「通路」なる表現は、アスコルビン酸
カルシウムを内室から放出させるために適当な手段およ
び方法を包含する。この通路ないし孔は壁を通過して内
室に通ずる。この「通路」は、アパーチャ、オリフィス
、孔（ｂｏｒｅ）、小孔（ｐｏｒｅ）、　それを通して
有用薬剤を移動できる多孔質エレメント、中空繊維、毛
細管およびその類似物を包含する。この表現は、使用環
境で浸食されて装置内に通路を形成する材料も包含する
。通路形成用に適当な代表的材料には、壁内に存在する
浸食性のポリグリコールおよびポリ乳酸、ゼラチン質フ
ィラメント、ポリビニルアルコールおよびその類似物が
含まれる。通路は、ソルビトール、ポリグリコールおよ
びその類似物などの材料を壁から浸出させて形成するこ
とができる。通路は如何なる形状であってもよい。例え
ば円形、三角形、正方形、長円形、不規則形およびその
類似形状である。「浸透性通路（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐａ
ｓｓａｇｅｗａｙ）Ｊなる表現は、機械穿孔またはレー
ザ穿孔により壁な通して形成される通路を包含する。一
般に本発明の目的に関し、通路は式１で定義される最大
断面積Ａを有する。

但し式１中、Ｌは通路の長さ、（Ｑｖ／　ｔ　）は単位
時間当り放出される薬剤の質量放出速度であり、Ｄは放
出溶液内での医薬の拡散係数、Ｓは流体中での医薬の溶
解度であり、Ｆは約１乃至１０００の値を有する。前記
の浸透性通路は式２で定義される最小面積Ａｓを有する
。

但し式２中、Ｌは通路の長さ、ｖ／ｌは単位時間当り放
出されろ医薬の容積であり、πは６．１４、ηは放出さ
れる溶液の粘度であり、Δｐは内室の内外間の水圧差で
あって２０ＡＴＭまでの値を有する。浸透性通路の寸法
は米国特許第３．９１６，８９９号に開示されている。

装置の穿孔表面を位置ぎめするための光検出手段を備え
たレーザ穿孔機は、米国特許第４０６３，０６４号およ
び同第４．０８８，８６４号に記載されている。ディス
ペンサ１０は、作動時に形成される、もしくはディスペ
ンサ１０の製造時に予じめ形成される１以上の出口通路
を有する。ディスペンサ１０は、必要に応じて、ディス
ペンサ】Ｏからアスコルビン酸カルシウムを分与するた
めの壁１２内の出口手段たる通路を２以上有する。

装置１０の内室１５に存在するアスコルビン酸カルシウ
ムＪ６の量は、一般に約０．０５　ｎｇ乃至１０ｇであ
り、個々の装置は例えば２５ｎｇ１５１ｎ９．５０１ｎ
ｇ、１００ｍｇ．２５０ｍｇ、５００ｒｎ９．７５０■
、１．Ｏｌ、１．２５０ｇ等々といった量を含有する。

一般に、内室１５が無水のアスコルビン酸カルシウムを
含有する場合、各１００　ｍｇ”のアスコルビン酸カル
シウムはカルシウム１０．３％とアスコルビン酸８９７
チを含有し、内室１５がアスコ゛ルピン酸カルシウムニ
水和物を含有する場合には、各１００ｍｇのアスコルビ
ン酸カルシウムニ水和物はカルシウム９４０チと、アス
コルビン酸および水を９０．６１含有する。装置１龜の
代表例にろ、３８５ｒｎ９のアスコルビン酸カルシウム
ニ水和物を含有する、従ってビタミン０３１８７ｆｆ９
と塩としてのカルシウム３６ｒｎ９を含有する装置、６
８７ｍｇのアスコルビン酸カルシウム−水和物を含有す
る、従ってビタミン０５６８ｍｇとカルシウム６５■を
含有する装置がある。この装置は、毎日１回、２回、３
同等々の頻度で経口投与することができる。この装置は
１回の投与で１個、２個等々の数を投与することができ
る。この装置は、毎日、毎週、毎月および同様な長期間
毎に摂取できる。

装置１０は標準的製造技術にて製造される。一実施態様
では、アスコルビン酸カルシウムその他の内室１５に収
納される貯蔵物質形成成分を混合し、装置１０の内室１
５の形状および寸法に相当する形状−寸法の固形物にプ
レス成形する。内室形成成分および、必要に応じて、溶
剤をボールミル粉砕、カレンダリング、攪拌、またはロ
ールミル処理などの常法で混合して固形分を形成し、続
いて予じめ選定された型内でプレス成形する。次に、内
室１５形成諸成分の周囲に壁１２を塗布する。壁１２は
、プレスされた形状品を壁形成組成物に金型成形、パン
コーティング、スプレーまたは浸漬することにより塗布
可能である。壁１２の塗布に使用可能なその他の好適技
術は空気懸垂法である。この方法はプレス成形された薬
剤１６に壁が塗布されるまで、該薬剤を空気と壁形成組
成物の流内に懸垂・混転させることからなる。この空気
懸濁法は米国特許第２．７７９，２４１号、Ｊ、Ａｍ−
Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、、　　第４８巻、第４５１−
４５９頁、１９７９年および同第４９巻、第８２−８４
頁、１９６０年に記載されている。その他の使用可能な
被覆方法には、ハイ−コーター（Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ）
、ブラットコータ−（Ｇｌａｔｔ　ｃｏａｔｅｒ）およ
びその類似法などの無空気加圧スプレー法がある。

壁の形成に適当な溶剤例には、壁形成材料および最終装
置を偽めない無機および有機の溶剤が含まれる。この溶
剤は、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エー
テル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式、芳香
族、複素環式化合物の溶剤およびそれらの混合物からな
る群から選択されるものを包含する。代表的な溶剤には
、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソ
ブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、
ｎ−へブタン、塩化メチレン、塩化エチレン、二塩化エ
チレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン
、ニトロプロパン、四塩化エタン、エチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン
、ベンセン、トルエン、ナフサ、１．４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジグリム、水およびそれらの混合
物たとえばアセトン−水、アセトン−メタノール、アセ
トン−エチルアルコール、二塩化メチレン−メタノール
、二塩化エチレン−メタノールおよびその類似物が含ま
れる。

以下の実施例は単に本発明を説明するものであって、本
発明の範囲を限定すると解されてはならない。本発明の
実施例およびその他の本発明の均等態様は、本開示、図
面および特許請求の範囲に照して、当業者には明らかと
なるであろう。

実施例１゜ 有用ビタミンのアスコルビン酸カルシウムヲ調節速度で
連続的に経口投与するための治療装置を以下のように製
造する。先ず、５３２．５０ｍｇの重量ヲ有し、５００
ｍｇのアスコルビン酸カルシウムを含有する内室形成組
成物を以下のように製造する。アスコルビン酸カルシウ
ム５００ｍｇ、ポリビニルピロリドン２６．６ｍｇおよ
びステアリン酸マグネシウム５．９　ｍｇを完全に混合
し、１１龍（７／１６インチ）の丸型パンチを有するマ
ネステイ（Ｍａ−ｎｅｓｔｙ）プレスで１．５トンのヘ
ッド圧を用いてプレス成形し、薬剤組成物を製造する。

次に、アセチル含ｉ３９．８％のセルロースアセテート
２７２ｍｇ、ソルビトール８．８　ｍｙおよびポリエチ
レングリコール４００．４．０ｍｇを混合し、アセトン
７１４ｒｎｌと水１８６ｒｎｌからなる溶剤を用い、空
気懸垂機内で半透過性壁が内室な取り囲むまでスプレー
コートし、半透過性の壁を形成する。この被覆された装
置を５０°Ｃで７２時間乾燥させ、次にハンドドリルで
０．２６　ｍｍの孔を壁に穿孔する。

この浸透性分与装置は、保健用としてビタミンＣとカル
シウムを投与すべく、日に一回またはそれ以上の投与が
可能である。

実施例２゜ 胃腸管にアスコルビン酸カルシウムを連続投与する放出
装置を以下のように調製する。先ず、１０６８．９０■
の重量を有し、実質的にアスコルビン酸カルシウム無水
物９４％、ポリビニルピロリドン５チおよびステアリン
酸マグネシウム１チからなる内室形成組成物を完全に混
合し、１９ｍ（３／４インチ）のだ円形パンチを有する
マネスティープレスで６トンのヘッド圧を用いてプレス
成形する０ 次に、重−ｊｋ２６ｍｇの半透過性壁をアスコルビン酸
カルシウム組成物の周囲に被覆する。この壁（′！。

アセチル含量６９８チのセルロースアセテート７５％、
ソルビトール１５チおよびＩＣ１％のポリエチレングリ
コール４００を含有する組成物で形成される。アセトン
ｓｏｏｍｌと水１３０ｍＪからなる被覆溶剤を用い、空
気懸垂機内で被覆される。

被覆された装置を５０℃で１５時間乾燥させ、ハンドド
リルで０．２６　ｍｍ径の孔を壁に穿孔する。この装置
の壁厚は０．１３ｘｉ（５，１ミル）であり、長期にわ
たりアスコルビン酸カルシウムを放出する。

実施例６゜ アスコルビン酸カルシウムを調節された速度で連続的に
放出する装置を以下のように製造する。

１２１９〜の重量を有し、実質的にアスコルビン酸カル
シウム７９％、ポリオツクス（ｐｏｌｙｏＡ２０５なる
分子ｆ６００，０００のポリ酸化エチレン２０％および
ステアリン酸マグネシウム１チからなる内室形成組成物
を完全に混合し、１９　ｖｒｘ　（３／４インチ）のだ
円形パンチを有するマネステイープレスにて６トンの圧
力下でプレス成形する。次に、重量２０■の壁を該ビタ
ミン組成物の周囲に塗布する。

この壁は、実質的に子セチル含量６９８％のセルロース
アセテート８２％、粘度６センチポイズのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース９チおよび９％のポリエチレン
グリコール３３５０からなる組成物で形成される。塩化
メチレン５８０　ｖｔｌとメタノール８３ｍ１からなる
混合溶剤を用いて壁を被覆する。この被覆された装置を
５０℃で５５時間乾燥させる。０．５１ｍｍ（２０ミル
）径の４個の孔を壁に穿孔する。

実施例４゜ アスコルビン酸カルシウムを調節された速度で連続的に
放出する装置を以下のように調製する。

１０６０．７０〜　の重量を有し、実質的にアスコルビ
ン酸カルシウム９４％、ポリビニルピロリドン５多およ
びステアリン酸マグネシウム１チからなる組成物を、該
諸成分を完全かつ均質に混合して一体塊状物とすること
により調製する。この混合された組成物を１９　ｍｘ　
（３７４インチ）のだ円形パンチにて３トンのヘッド圧
力下でプレス成形する。

次に、プレスされた固形組成物の周囲に壁を塗布する。

この壁の重１は３６ｍｇであり、実質的にエトキシ含量
４９．５％のエチルセルロース５５％、ソルビトール６
０％および１５％のポリエチレングリコール３３５０を
含有する。塩化メチレン７００ｍ１とメタノール３００
ｍ１からなる混合溶剤を用いて壁を被覆する。この壁被
覆装置を５５℃で１５時間乾燥させる。この装置は、使
用環境で作動する際に、有孔率の調節された通路である
出口放出手段を形成する。

実施例５゜ アスコルビン酸カルシウムを調節された速度で連続的に
一定時間にわたりヒトを含む混血動物に放出するための
装置を、実施例４０手順に従って調製する。本実施例の
装置の内室は、アスコルビン酸カルシウム１１３８．５
１９、　アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）ＰＨ−１０２とし
て市販の微結晶性セルロース４９５ｍｇ　、ステアリン
酸マグネシウム２．５　ｍｇおよびステアリン酸１２．
７■を含有するものである。壁は、エトキシ含量４９．
５％のエチルセルロース２５．５〜とポリエチレングリ
コール３３５０を１０，５■含有する。

実施例６゜ 実施例４０手順に従い、内室が１２１４．９■の重量を
有し、アスコルビン酸カルシウム９４．５％、二酸化ケ
イ素０．８俤、システィン０．５％、ステアリン酸２．
５％およびステアリン酸１．７％を含有する放出装置を
製造する。この装置の壁は、エトキシ含ｉ４９．５％の
エチルセルロース５ジこの装量は、離れて相対する面上
に２個の通路を有する。

実施例Ｚ アスコルビン酸カルシウムを調節投与するための分与装
置を、前記の手順に従って調製した。装置の内室は７０
８ｍ！；’のアスコルビン酸カルシウムを含有した。こ
の内室は、重量バーセント基準でアスコルビン酸カルシ
ウム９２．５重量パーセント、ポリビニルピロリドン５
重量パーセント、ステアリン酸マグネシウム２１量パー
セントおよび、内部架橋形態のナトリウムカルボキシメ
チルセルロースであるアクディゾル（Ａｃｄｉｓｏｌ■
）０．５重量パーセントを含有した。本装置の壁は、ア
セチル含量３９．８％のセルロースアセテート８４［ｉ
ｔパーセント、ポリエチレングリコール３３５０、１２
重量バー、セントおよび粘度６センチボイズのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース４重量パーセントを含有し
た。この装置は０．２　５ｍｍ（　１０　ミル）の通路
を２個有する。この装置は、１７時間にわたり４　５　
０　ｍｇを放出、すなわち２６．５ｍｇ／時の放出速度
を示す。この装置は、前記治療のためのビタミンＣ１お
よび組織の生理学的機能保善のための、心臓機能を正常
に保持するための、血液凝固に使用するための、細胞の
構造的近接性を一維持するための、および骨を維持する
ためのカルシウムを供給する。ビタミンＣとカルシウム
の生理学は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉ１ｍａｎ著、Ｔ
ｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ　Ｂａ１ｓ　
ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（治療学の薬学的基礎
）、第４版、１９７０年、Ｍａ　ｃＭｔ　１　１　ａｎ
Ｃｏ．　＊　ロンドン刊に提示されている。

実施例８。

本実施例は実施例７で説明した手順に従う。本実施例に
より提供される装置は、アスコルビン酸カルシウムニ水
和物３４６ｍｇを含有し、３２ｍｇのカルシウムを供給
する。この装置の内室は、ポリビニルピロリドン１８．
９〜、ステアリン酸マグネシウムＺ５■およびアクディ
ゾル■１．　９　ｒｎ９をも含有する。半透過性壁は、
アセチル含量６９８チのセルロースアセテート９１■、
ポリエチレングリ：Ｉ−ル３３５０、０．６ｍｇオヨヒ
ヒドロキシプロビルメチルセルロース０、２１１ｎ９を
含有する。この装置は、１５７１時で１４．３時間にわ
たり全２２５■を放出する。この装置は０．２　５ｉｎ
（　１　０　ミル）の通路を装置の一面上に２個有する
。

実施例９ 本実施例は実施例７で説明した手順に従う。本実施例の
装置は３３０．５ｍｇのアスコルビン酸カルシウムを含
有し、３１ｒｎ９のカルシウムを供給−ｔ−る。

この装置の内室は、ポリビニルピロリドン１８．１■、
ステアリン酸マグネシウムＺ２■およびアクディゾル■
１．８Ｉｎ９をも含有する。半透過性壁は、７セチ＃含
量３　９．　８　％のセルロースアセテート８、　７　
ｍｇ、ポリエチレングリコール３３５０１０．６１ｍｇ
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２■を
含有する。この装置は、対向する面上に０．２５ｍｍ（
１０ミル）の通路を２個有し、１６．２時間にわたり１
３．９ｍｐ，Δ寺で放出する。

実施例１０。

アスコルビン酸カルシウムを投与するための分与装置を
、前記諸実施例に従って調製する。本実施例の装置は、
アスコルビン醗カルシウム９２．５０％、ポリビニルピ
ロリド７５％、ステアリン酸マグネシウム２チおよびナ
トリウムカルボキシメチルセルロース架橋物０．５俤か
らなる組成物を７４５、９０Ｉｎ９　　含有する。装置
の壁は１０〜の重量テアリ、アセチル含量３９．８％の
セルロースアセテート８４％、ポリエチレングリコール
３３５０、１２チおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロース４％を含有する。この装置は単一面上にｏ，２５
ｍｍ（１０ミル）の通路を２個有する。この装置の最終
的なアスコルビン酸カルシウム含量は５７５．５０ｍｇ
である。この装置は２４時間で５１１．８ｍｇを放出し
、平均放出速度は２１．３ｍｇ／時である。

実施例１１。

アスコルビン酸カルシウムを放出するための分与装置を
、前記諸実施例に従って調製する。本実施例の装置は、
アスコルビン酸カルシウムニ水和物９２．５０％、ポリ
ビニルピロリドン５％、ステア１１ン酸マグネシウム２
チおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース架橋物
０．５％からなる組成物７２２．６０ｍｇをその貯蔵室
に含有する。この装置の壁重量は１８．８ｍｇであり、
壁はアセチル含ｉ　３９．８％のセルロースアセテ−）
　８４　％、ポリエチレングリコール３３５０．１２．
０％オヨヒヒドロキシプロビルメチルセルロース４チを
含有する。

この装置は０．２６　ｍｍの通路を２個有し、平均放出
速度は２５．７ｍｇ／時であり、累積９６％量が２１時
間にわたり放出された。

実施例１２−１４ アスコルビン酸カルシウムを５８９．２０７Ｖ含有し、
平均放出速度２２．６〜／時で２４時間放出する装置；
アスコルビン酸カルシウムを５５６，６０１ｎ９含有し
、平均放出速度２６．８　ｍｇ７時で２４時間放出スる
装置；アスコルビン酸カルシウムヲ５７４．４０■含有
し、２６．　ａ　ｒｎ９／時の放出速度で２４時間放出
する装置なる一連の分与装置を調製する。

この新規装置ならびに該装置により放出されるアスコル
ビン酸カルシウムは、実質上組織炎症を伴なわずに投与
される。ビタミンを含む薬剤に対する組織炎症の有無は
、既知試験で確かめることができる。−炎症試験として
、麻酔したウサギを使用する試験がある。ウサギの結腸
を正中線腹壁切り口に沿って露出させ、その≦２０ｃｒ
ｒＬＩＩＩＩれた場所に２個の結さつ２組を配し、各組
の間に切り込みを入れて結腸の一節を隔離する。この隔
離された節は、節への補給を継続する血管と神経より遠
位の位置で縦に切開される。この隔離された節を多室セ
ル内に固定し、各セルに３７℃の人工腸液な振りかける
。アスコルビン酸カルシウムまたはビタミンＣを分与す
る放出装置を６時間以上にわたりセル内に配し、粘液組
織と直接接触させる。

試験対象のアスコルビン酸カルシウムおよびビタミンＣ
（アスコルビン酸）に応答する組織炎症を試験終期に確
かめ、炎症指数で表わす。炎症測定法はＪ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｓｃ　ｉ、　、−第６０巻、第９号、第１３１４
−１３１６頁、１９７１年；Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓ
ｃｈ　ＤｒｕｇＲｅ　ｓ、＋　第２３巻、第１２号、第
１７０９−１７１２頁、１９７３年およびＬａｒｙｎｇ
ｏｓｃｏｐｅ、第９３巻、第１８４−１８７頁、１９８
５年に記載されている。炎症０乃至５０尺度の炎症に分
類され、紅化、しわより。

白化および潰瘍を包含する。Ｏはゼロ炎症を意味し、１
乃至２は穏かな炎症を、２乃至６は中度の炎症を意味し
、３乃至４は激しい炎症を、５以上は非常に激しい炎症
を意味する。前記の炎症試験の結果は、アスコルビン酸
カルシウムが炎症指数ゼロの炎症をもたらし、ビタミン
Ｃが炎症指数５の炎症をもたらすことを示した。この比
較試験は、本発明の方式および方法に従ってアスコルビ
ン酸を放出する装置により、自明でなく予期もされぬ結
果が得られることを示している。この新規な装置は、使
用環境に正確な速度で放出し、同時に該放出装置の状態
および物理的特性を維持するような放出手段を具体化し
たものである。好適実施態様にて本発明を説明し、その
諸特徴を指適してきたが、発明の精神から逸脱すること
なく、これまで図に示し、説明してきた放出装置に各種
の変更、付加ならびに省略を施すことが可能なることは
当業者の理解するところであろう。

【図面の簡単な説明】

各図面は本発明の各種実施態様を示すものであって以下
の通りである。 第１図は、好適ビタミンのアスコルビン酸カルシウムを
経口投与するために設計された治療用放出システムの図
である。 第２図は、放出装置の構造を示すため、第１図の放出シ
ステムを切開した図である。 第３図は、作動中のアスコルビン酸活性剤投与装置を示
すため、第１図の放出装置を切開した図である。 第４図は、放出終期の放出装置を示す切開図である。 （外５名）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）、（ａ）セルロースアシレートおよびセルロース
   エーテルからなる群から選択される化合物を含有し、使
   用生物環境に存在する流体を通過させ、かつ、アスコル
   ビン酸カルシウムの存在下でその物理的および化学的状
   態を維持する壁、 （ｂ）前記の壁が取り囲んで定める内室、 （ｃ）前記内室内の有効量のアスコルビン酸カルシウム
   、 （ｄ）アスコルビン酸カルシウムを使用生物環境に放出
   させるため、分与装置の内室と外部を連結する壁内の手
   段からなり、 （ｅ）使用生物環境内での作動時に、生物環境の組織に
   対する刺激を実質的に減少させてアスコルビン酸カルシ
   ウムを放出する、 調節された速度で有用薬剤のアスコルビン酸カルシウム
   を使用生物環境に放出させるための分与装置。
2. （２）、アスコルビン酸カルシウム７６乃至９５％、ポ
   リビニルピロリドン０乃至５％、ステアリン酸マグネシ
   ウム０乃至５％、ステアリン酸０乃至５％、ナトリウム
   カルボキシメチルセルロース０乃至５％および二酸化ケ
   イ素０乃至５％を含有し、全体で１００％となる組成物
   を前記の内室が１乃至１５００ｍｇ含有する特許請求の
   範囲第１項に記載の、有用薬剤アスコルビン酸カルシウ
   ムを調節された速度で生物環境に放出させるための分与
   装置。
3. （３）、前記の内室が１乃至１５００ｍｇのアスコルビ
   ン酸カルシウムを含有する特許請求の範囲第１項に記載
   の、有用薬剤アスコルビン酸カルシウムを調節された速
   度で生物環境に放出させるための分与装置。