MXPA02006869A - Sistema de suministro de farmaco mediante difusion/bombeo osmotico combinados. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un dispositivo de suministro [(1) en la Figura 1a] capaz de suministrar una o mas substancias activas por difusion a traves de pluralidad de microporos que se encuentran en la membrana (4) o por bombeo osmotico a traves de uno o mas conductos preformados (5) en la membrana. El dispositivo (1) contiene un nucleo expansible localizado centralmente (2) rodeado completamente por una capa (3) que contiene substancia activa, que esta completamente rodeada por la membrana (4). El dispositivo es capaz de suministrar substancias activas insolubles, ligeramente solubles, escasamente solubles y muy solubles, a un ambiente de uso. La velocidad de suministro preferida es de orden cero. El dispositivo puede suministrar las substancias activas por un periodo de aproximadamente 12 a 24 horas. La figura mas representativa de la invencion es la numero 1a.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO MEDIANTE DIFUSIÓN/BOMBEO OSMÓTICO COMBINADOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un dispositivo de suministro, para la liberación controlada de agentes activos, a un ambiente de uso. Más particularmente la invención se refiere a un dispositivo para el suministro de agentes activos en un periodo de tiempo prolongado y extenso. El dispositivo de suministro controlado comprende un núcleo polimérico, hidrofílico y expansible, localizado substancialmente en el centro de la forma de dosificación, rodeado por una composición del (de los) agente (s) activo (s) que se van a suministrar. Una novedosa membrana de función dual permite el suministro del (de los) agente (s) activo (s) a través de una combinación de mecanismos de difusión y bombeo osmótico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los dispositivos osmóticos han demostrado utilidad en el suministro de agentes activos benéficos tales como medicinas, nutrientes, alimentos, pesticidas, herbicidas, germicidas, algicidas, reactivos químicos, y otros, a un ambiente de uso, en una manera controlada, en periodos de tiempo prolongados. Los dispositivos conocidos incluyen tabletas, pildoras, y cápsulas. En la técnica se han realizado varios avances para mejorar el suministro de productos insolubles o ligeramente solubles, a un ambiente de uso. La técnica anterior se ha enfocado en el desarrollo de nuevas membranas que suministren agentes activos por difusión y/o bombeo osmótico . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,235,236 de Theeuwes describe un dispositivo osmótico que suministra fármaco a través de los mecanismos combinados de difusión y bombeo osmótico. El dispositivo comprende una pared microporosa que rodea un compartimiento que contiene un agente activo y un miembro expansible. El miembro expansible consiste de una película semipermeable, flexible o expansible, que rodea un miembro seleccionado del grupo que consiste de un soluto efectivo desde el punto de vista osmótico, un elemento generador de gas y un polímero hinchable. La pared externa del dispositivo está formada de un material microporoso a través del cual se suministra el agente activo. Esta patente no describe la inclusión de un conducto en la pared externa para proporcionar el suministro mediante bombeo osmótico y difusión. Aún cuando la solución propuesta por la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,235,236 permite la liberación de un agente activo a una velocidad estacionaria, la liberación conocida como de orden cero, requiere de la manufactura de una película elástica que separe el miembro expansible de la composición que comprende el agente activo. El proceso de adhesión entre la membrana y la composición que comprende el agente activo, requiere de complicados pasos de procesamiento que hacen que la formulación sea muy cara. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4,327,725 de Córtese y Theeuwes, describe un dispositivo osmótico que comprende una pared semipermeable que rodea dos capas, una capa contiene un agente activo y la otra un hidrogel expansible. Un conducto en la pared comunica la capa del agente activo, con el ambiente de uso. La Patente describe el uso de acilato de celulosa como el material que comprende la membrana semipermeable. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,612,059 y No. 5,698,220 de Cardinal et al, describen el uso de membranas asimétricas en dispositivos de suministro. Estas membranas pueden ser permeables, semipermeables, perforadas o no perforadas, y pueden suministrar una substancia activa a través de los mecanismos combinados de difusión y bombeo osmótico. Estas patentes describen también la formación de membranas asimétricas con acetato de celulosa 398-10 (Eastman) . La EP 636366 y la EP 553392 describen una composición de agente activo recubierta con una dispersión acuosa de polímero acrílico plastificado, que se somete a un proceso de curado particular. La formulación de liberación controlada descrita en esta Solicitud tiene un perfil de disolución estable, a pesar de la exposición a una variedad de condiciones de almacenamiento. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,543,155 de Fekete et al, describe un núcleo de composición farmacéutica de suministro controlado, rodeado por una pared que comprende un copolímero de metacrilato de amonio que es permeable a moléculas de bajo peso molecular (MW) . Esta composición farmacéutica de suministro controlado contiene un compuesto farmacéutico activo de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como el polímero hidrofílico. Agentes osmóticos de bajo peso molecular no se incorporan a la composición. Las tabletas que tienen un núcleo de dos capas, se preparan con una capa de polímero hidrofílico que comprende HPMC de alto peso molecular, que tiene una viscosidad mayor que 1 pascal . segundos (1000 cP) en una solución acuosa al 2%. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,543,155 describe también varias combinaciones de Eudragit^ RL (películas fácilmente permeables) y EudragitMR S (películas no fácilmente permeables) . El uso de una membrana permeable solamente, no permite, sin embargo, la inclusión de un agente osmótico de bajo peso molecular, en el núcleo de la tableta de la composición farmacéutica (por ejemplo, cloruro de potasio, tartrato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, etc) . De esta manera, limita la versatilidad del dispositivo para suministrar los agentes activos que requieren de una absorción significativa de líquido para lograr un suministro, efectivo y constante, de solución o suspensión del agente activo desde el dispositivo. Los dispositivos osmóticos que tienen un núcleo de dos capas, en donde una capa contiene el agente activo y la otra es una capa de placebo hinchable, rodeadas por una membrana semipermeable, poseen desventajas significativas. La capa de placebo consiste principalmente de un polímero hinchable y/o un hidrogel que, aunque absorben fluido del ambiente de uso, se expande y ejerce presión sobre la capa que contiene el agente activo, liberando por ello el agente activo a través de un conducto que se encuentra en la pared. La técnica anterior describe que la perforación de la membrana semipermeable necesita llevarse a cabo selectivamente sobre el lado de la membrana que está adyacente a la capa que comprende el agente activo. De hecho, si la membrana se perfora adyacente a la capa de placebo, el agente activo no se liberará. Si se llevan a cabo dos perforaciones, una adyacente a la capa del agente activo, y la otra adyacente a la capa del polímero hinchable (capa de "empuje"), tanto del agente activo como el polímero hinchable son liberados, dando por resultado la pérdida del efecto de "empuje". Por lo tanto el dispositivo actuaría como una bomba osmótica simple que no permitiría la liberación de toda la carga del agente activo en la forma de dosificación. La selección precisa de qué porción de la membrana deberá perforarse, requiere del uso de una codificación de colores o formas, a fin de distinguir las capas, así como una manipulación meticulosa de los dispositivos. La manipulación de los dispositivos requiere del uso de equipo electrónico sofisticado y caro capaz de reconocer las diferentes capas del núcleo de la tableta. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,543,155 describe también la perforación de la membrana adyacente a ambas capas del núcleo. Sin embargo, se requiere de un polímero específico de alto peso molecular (HPMC) para prevenir la pérdida de la capa de empuje, dejando un número significativo de polímeros hidrofílieos disponibles, sin poder ser utilizados en estos dispositivos. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,516,527 de Curatolo, describe un dispositivo que puede incluir un conducto preformado y pluralidad de poros. El dispositivo requiere de la formación de un recubrimiento de fases separadas que finalmente forme una membrana porosa. Aunque la técnica anterior describe una amplia variedad de dispositivos osmóticos, ningún dispositivo individual ha podido aplicarse en forma general y, de hecho, la mayoría de los dispositivos conocidos están diseñados para funcionar dentro de una gama de condiciones relativamente estrecha. Por ejemplo, una primera formulación de un dispositivo osmótico puede ser en general útil para suministrar, componentes ligeramente o escasamente solubles en agua, a un ambiente de uso, pero esa misma formulación requerirá de cambios drásticos a fin de suministrar un componente muy soluble en agua y viceversa. Además, los dispositivos controlados por la difusión, son en general, útiles para suministrar componentes desde escasamente solubles en agua hasta componentes muy solubles en agua pero no ligeramente solubles en agua, a un ambiente de uso. Por lo tanto existe todavía la necesidad de un dispositivo de suministro capaz de suministrar componentes que tengan solubilidades muy diferentes, a un ambiente de uso, sin requerir una reformulación dramática del dispositivo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un dispositivo de liberación controlada, para substancias activas, que comprende una membrana de suministro dual, externa, que tiene al menos un conducto preformado y pluralidad de microporos, en donde el dispositivo libera el agente activo a través de una combinación de difusión y bombeo osmótico. El al menos un conducto puede estar localizado en cualquier parte en la membrana de suministro dual . La presente invención proporciona también un dispositivo de liberación controlada, que tiene un núcleo localizado aproximadamente en un sitio central, que comprende un polímero hidrofílico expansible y, opcionalmente, un agente osmótico, en donde el núcleo está rodeado por una composición que comprende al menos un agente activo y pref rentemente un agente osmótico y/o un polímero osmótico. Durante el funcionamiento en un ambiente de uso, el núcleo hidrofílico se embebe de fluido e incrementa su volumen, forzando por ello la liberación del (de los) agente (s) activo (s) a través de cualesquiera de los poros de la membrana, por difusión y/o del conducto por el efecto de bombeo osmótico. La invención proporciona también un dispositivo terapéutico para el suministro de agentes farmacéuticamente activos, cuya solubilidad varía desde fármacos ligeramente solubles hasta muy solubles, con una velocidad controlada, continua y aproximadamente estacionaria, preferentemente de orden cero, a través de un periodo de tiempo prolongado. La invención proporciona también una forma de dosificación más pequeña que la usual, que suministra compuestos activos por difusión a través de toda la superficie del dispositivo. En esta forma, una porción de la membrana que libera compuestos activos, se duplica con respecto a los dispositivos convencionales de dos capas. La invención proporciona también un dispositivo de liberación controlada, que contiene un agente osmótico de peso molecular alto o bajo, dentro del núcleo del dispositivo, permitiendo por ello que el dispositivo absorba mayores cantidades del fluido, que suministre una mayor variedad de agentes activos sin importar sus solubilidades, y que suministre los agentes activos por difusión y/o bombeo osmótico . El dispositivo de la presente invención puede estar provisto, opcionalmente, de un recubrimiento externo que comprenda uno o más agentes activos, para el suministro inmediato al ambiente de uso. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención proporciona un dispositivo mejorado para el suministro controlado de agentes activos, a un ambiente de uso, en donde el dispositivo comprende: a) un núcleo localizado aproximadamente en el centro del dispositivo, y que comprende al menos un polímero hidrofílico expansible, y opcionalmente un agente osmótico, el núcleo es capaz de absorber y/o embeberse de fluidos provenientes de un ambiente de uso; b) una composición que rodea inmediatamente el núcleo que comprende al menos una substancia activa y, opcionalmente , un agente osmótico y/o un polímero osmótico; c) una membrana que rodea inmediatamente la composición, y que comprende una mezcla de acilato de celulosa (éster) , un copolímero de sal metacrilato y un plastificante , en donde la membrana permite el suministro de al menos una sustancia activa a través de una combinación de difusión y bombeo osmótico; y d) al menos un conducto preformado, y pluralidad de microporos, en la membrana, que comunican la composición con el exterior del dispositivo. Los agentes activos pueden incluir compuestos tales como agentes biológica o farmacológicamente activos, medicinas, nutrientes, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algicidas, fungicidas, reactivos químicos, substancias reguladoras del crecimiento, parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de la fertilidad, biocidas, rodenticidas , desinfectantes, antioxidantes, promotores del crecimiento de las plantas, conservadores, agentes de fermentación, inhibidores de la fertilidad, desodorantes, atenuadores de microorganismos, catalizadores, suplementos alimenticios, cosméticos, vitaminas y otros agentes que beneficien el ambiente de uso. Las modalidades preferidas de la invención incluyen aquellas en donde la substancia activa es farmacológica o biológicamente activa, o en donde el ambiente de uso es el tracto gastrointestinal de un mamífero. Otras modalidades preferidas del dispositivo de la invención se usan en ambientes biológicos, incluyendo el oral, ocular, nasal, vaginal, glandular, tracto gastrointestinal, rectal, cervical, intrauterino, arterial, venoso, ótico, sublingual, dérmico, epidérmico, subdérmico, implante, bucal, bioadhesivo, de mucosas y otros ambientes similares. De igual manera puede usarse en acuarios, bodegas industriales, instalaciones de laboratorio, hospitales, reacciones químicas y otras instalaciones. Otras características, ventajas y modalidades de la invención serán evidentes para las personas de experiencia ordinaria en la técnica, al seguir la descripción, ejemplos adjuntos y reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos se proporcionan a manera de ilustración únicamente, y por lo tanto no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Los dibujos no están dibujados a escala. La Figura 1-a es una vista en corte de un dispositivo oral de conformidad con la presente invención. La Figura 1-b es una vista en corte del dispositivo de la Figura 1-a en donde el núcleo ha sido expandido al embeberse de un fluido . Las Figuras 2 a 4 representan diagramas de liberación del agente activo, usando los dispositivos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La Figura 1-a representa un dispositivo de forma de dosificación oral (1) que comprende un núcleo localizado en un lugar aproximadamente central (2) que comprende una composición de polímero hidrofílico, expansible, capaz de absorber, o embeberse de, fluidos. El núcleo (2) está rodeado por, y en contacto con, una capa (3), que comprende al menos un agente activo y opcionalmente un soluto efectivo desde el punto de vista osmótico. La capa (3) está rodeada por, y en contacto con, una pared (4) que tiene poros (no mostrados) y un canal preformado (5) . El dispositivo suministra el agente activo por difusión y bombeo osmótico. La pared (4) es preferentemente fisiológicamente inerte y conserva su integridad física y química durante el suministro de los agentes activos comprendidos en la capa (3) . El (los) agente (s) benéfico (s) comprendido (s) en la capa (3) es (son) suministrado (s) desde el dispositivo de suministro (1) en general como sigue. El fluido se embebe desde un ambiente a través de una membrana (4) hacia el dispositivo (1) . El fluido permea después de la capa (3) . El núcleo hidrofílico (2) se embebe del fluido y se hincha empujando la suspensión o solución acuosa formada, desde la capa (3) hacia la membrana (4) . El agente benéfico se libera desde la forma de dosificación, por difusión molecular a través de la membrana (4) y/o por bombeo osmótico a través del conducto (5) en la membrana. La Figura 1-b representa el dispositivo de la Figura 1-a, en funcionamiento, suministrando el agente activo en la capa (3) . Durante el funcionamiento, la composición polimérica hidrofílica del núcleo (2) absorbe fluido que entra al dispositivo (1) a través de la pared (4) y se hincha, o expande. La Figura 1-b representa el núcleo agrandado, empujando el agente activo a través de la pared y del conducto. La capa, preferentemente rodea en forma completa el núcleo expansible, promoviendo por ello la difusión isotrópica y proporcionando así un perfil de liberación aproximadamente de orden cero . La inclusión de un núcleo de polímero hidrofílico, expansible, localizado aproximadamente en posición central, en el dispositivo de suministro de la presente, permite el suministro del agente activo por difusión isotrópica, proporcionando así una velocidad de liberación estacionaria, que es un perfil de liberación aproximadamente de orden cero. El proceso de difusión isotrópica proporciona un perfil de liberación más cercano al perfil de liberación de orden cero, deseado, a la vez que la difusión anisotrópica proporciona un perfil de liberación con una liberación inicial acelerada. La porción del agente activo es suministrada por difusión o bombeo osmótico, depende en general de la difusividad del agente activo a través de la pared (4) y/o de la solubilidad del agente activo. Cuando el agente benéfico es pobremente soluble en agua, y tiene una difusividad baja, la suspensión acuosa de la composición del agente activo de la capa (3) se libera principalmente al ambiente de uso a través de al menos un conducto (5) de la pared, en una manera controlada, en un periodo de tiempo prolongado. En el caso de agentes activos solubles en agua, el incremento en la concentración del agente activo en la solución adyacente a la membrana (4) efectuará la liberación del agente activo por difusión. Adicionalmente , el hinchamiento del núcleo de polímero hidrofílico expansible, contribuye a la liberación completa de la solución, a una velocidad substancialmente estacionaria, minimizando la resistencia de difusión, de la capa límite. Como se usa en la presente, el término "muy soluble", "libremente soluble", "soluble", "escasamente soluble", "ligeramente soluble", "muy ligeramente soluble", y "prácticamente insoluble" o "insoluble" se definen como se encuentran definidos en la farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica 23° Edición como sigue: La formulación del dispositivo de suministro de la presente puede cambiarse de acuerdo con las siguientes guías, para permitir el suministro de agentes activos ligeramente, escasamente y muy solubles. Las siguientes guías son aplicables a modalidades del dispositivo de suministro que sirve para el uso en un ambiente acuoso. Para agentes activos ligeramente solubles en agua, tales como el alopurinol, amoxicilina, aspirina, cefazolina, cimetidina, hidroclorotiazida, nifedipina, y monohidrato de cisaprida, el agente activo se suministra preferentemente a través del conducto preformado. El núcleo comprende preferentemente un polímero hidrofílico expansible, tal como HPMC, metilcelulosa (MC) , carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) , y poli (óxidos de alquileno) , y/o un agente osmótico tal como NaCl, manitol, dextrosa, tartrato de sodio, y acetato de sodio. La capa circundante y en contacto con el núcleo, comprende preferentemente la substancia activa, un polímero osmótico, y un agente osmótico. La pared que rodea y hace contacto con la capa que contiene el agente activo, comprende preferentemente un éster de celulosa, tal como acetato de celulosa, propionato de celulosa, y acetato-butirato de celulosa, un copolímero de polimetacrilato, tal como copolímero de poli (metacrilato de amonio) y (acrilato de etilo) - (metacrilato de metilo) -[metacrilato de (trimetilamonio) etilo], y un plastificante tal como PEG 400, PEG 6000, triacetina y glicerina. El éster de celulosa, el copolímero de polimetacrilato, y el plastificante , se encuentran preferentemente presentes en una relación de 0.1 a 99.8% en peso de éster de celulosa: de 0.1 a 99.8% en peso de copolímero de polimetacrilato: de 0.1 a 25% en peso de plastificante . Para agentes activos muy solubles en agua, tales como el clorhidrato de meperidina, clorhidrato de buspirona, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de pseudoefedrina, y clorhidrato de venlafaxina, el agente activo se suministra a través de, tanto el conducto preformado como de los microporos de la pared. El núcleo comprende preferentemente un polímero expansible, hidrofílico, y un agente osmótico. La capa que rodea y está en contacto con el núcleo, comprende preferentemente la sustancia activa, y un polímero expansible, hidrofílico, y un agente osmótico. La pared que rodea y está en contacto con la capa que contiene la substancia activa, comprende preferentemente un éster de celulosa, un copolímero de poli (metacrilato) , y un plastificante . Para substancias activas escasamente solubles en agua, tales como la cafeína, clorhidrato de ciprofloxacina, maleato de enalapril, y metronidazol , el agente activo se suministra a través, tanto del conducto preformado como de los microporos de la pared. El núcleo comprende preferentemente un polímero hidrofílico, expansible, y un agente osmótico como tal . La capa que rodea y está en contacto con el núcleo, comprende preferentemente la substancia activa, un polímero osmótico y un agente osmótico. La pared que rodea y está en contacto con la capa que contiene el agente activo, comprende preferentemente un éster de celulosa, un copolímero de polimetacrilato, y un plastificante . El éster de celulosa, el polímero de polimetacrilato y el plastificante se encuentran presentes preferentemente en la relación de 0.1 a 99.8% en peso de éster de celulosa: de 0.1 a 99.8% en peso de copolímero de polimetacrilato : de 0.1 a 25% de plastificante . Los microporos en la pared no se forman mediante medios mecánicos. Los microporos se forman durante la preparación de la pared o durante la exposición a fluidos presentes en un ambiente de uso pretendido. Métodos de preparación de paredes, en donde los microporos se forman en el ambiente de uso, son bien conocidos y descritos, entre otros lugares, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 3,845,770, No. 3,916,899, No. 4,063,064, No. 4,088,864, No. 4,816,263, No. 4,200,098, No. 4,285,987, y No. 5,912,268, las descripciones relevantes de las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los polímeros hidrofílicos hinchables, apropiados para la manufactura del núcleo (2) incluyen polímeros hidrofílicos que interactúan con el agua y/o fluidos biológicos acuosos, y se hinchan y retienen agua dentro de su estructura. El núcleo preferentemente se expande hasta aproximadamente de 2 a 50 veces su volumen inicial. Los polímeros son, en forma preferente, ligeramente reticulados. Los polímeros no reticulados, preferentemente no se disolverán en agua, conservando su integridad física. Los polímeros son de origen animal, de plantas o sintéticos. Los polímeros hidrofílicos apropiados para la manufactura del núcleo de la invención incluyen preferentemente las hidroxipropilmetilcelulosas (viscosidad de 0,003 a 100 pascal . segundos (de 3 a 100,000 cps) , medida en una solución al 2% p/v) ; etilcelulosa (viscosidad de 0.003 a 0.11 pascal . segundos (de 3 a 110 cP) , medida en una solución al 5% p/v); metilcelulosas (viscosidad de 10 a 100 pascal . segundos (de 10,000 a 100,000 cP) , medida en una solución al 2% p/v) , hidroxipropilcelulosas (peso molecular promedio general de aproximadamente 80,000 a 1,150,000); hidroxietilcelulosas (viscosidad de 0.002 a 21 pascal . segundos (de 2 a 21,000 cP) , medida en una solución al 2% p/v) ; carboximetilcelulosas (viscosidad de 0.005 a 4 pascal . segundos (de 5 a 4,000 cP) , medida en una solución al 1% p/v) ; óxido de poli (alquileno que podría incluir un homopolimero del óxido de etileno, óxido de propileno y óxido de butileno, y copolímeros de los mismos . Los poli (óxidos de alquileno) usados en la presente, tienen preferentemente un peso molecular promedio de aproximadamente de 1,000,000 a 2,000,000 (viscosidad de aproximadamente 0.4 a 0.8 pascal . segundos (de 400 a 800 cP) y de 2 a 4 pascal . segundos (de 2,000 a 4,000 cP) , medida en una solución al 2% p/v) , o un peso molecular promedio de aproximadamente 4,000,000 a 8,000,000 (viscosidad de aproximadamente 1.65 a 5.5 pascal . segundos (de 1,650 a 5,500 cP) y de 10 a 15 pascal . segundos (de 10,000 a 15,000 cP) , medida en una solución al 1% p/v) . La membrana, o pared (4) de conformidad con la invención, comprende preferentemente una mezcla de esteres de celulosa (CE) , copolímeros de sales de metacrilato (CM) y un plastificante (P) . El agente activo se libera en una manera controlada a través de la membrana (4) mediante los mecanismos combinados de difusión y bombeo osmótico. La relación CE:CM:P es preferentemente de aproximadamente 1 a 99% de CE: aproximadamente 84 a 0.5% de CM en peso: aproximadamente de 15 a 0.5% de P en peso. La relación de estos ingredientes se varía para controlar el suministro de agentes activos, ya sea predominantemente por difusión a través de la superficie de la membrana (4) hasta predominantemente por bombeo osmótico a través del conducto (5) y combinaciones de los mismos. Los ásteres de celulosa representativos, útiles en la membrana de la invención, incluyen el acilato de celulosa; los alcanilatos de mono, di y tricelulosa; los aroilatos de mono, di y tricelulosa; el propionato de celulosa; el acetato-butirato de celulosa; triacilatos de celulosa tales como el trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa; diacilatos de celulosa tales como el disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa; combinaciones de los mismos y otros ésteres de celulosa usados por las personas de experiencia ordinaria en la técnica de la preparación de membranas y dispositivos de suministro controlado. Las sales de copolímero de poli (metacrilato) , usadas en la manufactura de la membrana (4) son preferentemente insolubles en agua y en los fluidos digestivos, pero las películas producidas a partir de los mismos son preferentemente permeables a substancias disueltas, en diferentes grados. Los copolímeros preferidos incluyen: el copolímero de poli (metacrilato de amonio) RL (Eudragit"* RL) ; el copolímero de poli (metacrilato de amonio) (Tipo A-USP/NF) , el copolímero de poli (metacrilato de aminoalquilo) RL-JSP I) , y el copolímero de (acrilato de etilo) - (metacrilato de metilo) -[metacrilato de etilo-(trimetilamonio) ](1 :2 : 0.2) , peso molecular de 150,000. Los polímeros más preferidos incluyen (Rohm Pharma, Weiterstadt) : El EudragitMR RS 100: polímero sólido, Eudragit101 RL 12.5: solución al 12.5% en solvente, Eudragit™, RL 30 D: dispersión acuosa al 30%, y otros productos equivalentes. También se pueden usar los siguientes copolímeros de poli (metacrilato de amonio) : copolímero de metacrilato de amonio RS (Eudragit"* RS) , copolímero de poli (metacrilato de amonio) (Tipo B-USP/NF) , copolímero de poli (metacrilato de aminoalquilo (RSL-JSP I) , copolímero de (acrilato de etilo) -(metacrilato de metilo) -[metacrilato de etilo-(trimetilamonio) ] (1 : 2 : 0.1) , peso molecular de 150,000. Los polímeros más preferidos incluyen (Rohm Pharma, Weiterstadt) : Eudragit^ RS 100: polímero sólido, Eudragit" RS 12.5: solución al 12.5% en solvente, Eudragit^ RS 30 D: dispersión acuosa al 30%, y otros productos equivalentes. El Eudragit1® RL es fácilmente permeable al agua mientras que el Eudragit"1* RS es difícilmente permeable al agua. Empleando mezclas tanto de Eudragit^ RL y Eudragit"5 RS, se preparan membranas que tienen el grado de permeabilidad deseado. La porosidad de la pared variará de acuerdo con su composición. Una pared muy porosa se usa preferentemente para suministrar substancias activas, ligeramente solubles. Una pared muy porosa proporcionará una liberación más rápida del fármaco, en comparación con una pared ligeramente porosa. Una pared ligeramente porosa se usa preferentemente para suministrar substancias activas muy solubles. Una pared moderadamente porosa se usa preferentemente para suministrar substancias activas moderadamente solubles. Una pared moderadamente porosa proporcionará una liberación más rápida del fármaco, en comparación con una pared ligeramente porosa. Los plastificantes que pueden usarse en la membrana de la invención, incluyen todos aquellos que se incorporan generalmente en recubrimientos poliméricos de dispositivos de suministro. Los plastificantes mejoran generalmente las propiedades mecánicas e incrementan la flexibilidad de la película polimérica. Los plastificantes reducen generalmente las fuerzas intermoleculares cohesivas e incrementan la movilidad de las cadenas poliméricas, reduciendo así las interacciones polímero-polímero. Esta acción es la responsable de los cambios en las propiedades de los polímeros y películas de los mismos, tales como una reducción de la Tg (temperatura de transición vitrea) o de la temperatura de reblandecimiento y el modulo elástico, incrementando la flexibilidad del polímero, facilitando así el proceso de formación de la membrana o película. Un plastificante farmacéutico preferido es no tóxico y no irritante; tiene una tendencia reducida a emigrar, a extruirse o volatilizarse; y tiene buena miscibilidad con los polímeros en la película. Los plastificantes que se usan en la pared de la presente invención, incluyen, por ejemplo, el citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, polietilenglicol , triacetina, propilenglícol , ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de isopropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dáctilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dimetilo, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, aceite de coco fraccionado, y otros. Preferentemente se usa el polietilenglicol, por ejemplo PEG 400, que se encuentra disponible de proveedores tales como Aldrich, Sigma Chemical Co, y otros. Los plastificantes apropiados incluyen también, a manera de ejemplo y sin limitación, los polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, éster de glicol, poli (propilenglicol) , polímeros de múltiples bloques, polímeros de un solo bloque, poli (etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes del tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden incluir también el etilenglicol, 1,2-butilenglicol , 2 , 3 -butilenglicol , estirenglicol , dietilenglicol , trietilenglicol , tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol) , éter monoisopropílico de monopropilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos esos plastificantes se encuentran disponibles comercialmente de proveedores tales como Aldrich ó Sigma Chemical Co. También se puede usar una combinación de plastificantes , en la presente formulación. Los plastificantes a base de PEG se encuentran disponibles comercialmente o pueden fabricarse a través de una variedad de métodos, tales como los que se describen en Poli (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. Plenum Press, NY) la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. El conducto (5) en la membrana (4) que conecta el interior del dispositivo de suministro (1) con el exterior, permite la liberación del agente activo hacia el ambiente de uso. Los conductos ejemplares incluyen un orificio, agujero, perforación, abertura o similar, a través de la cual se libera el agente activo. Para formar el conducto se usa perforación mecánica, perforación con láser o cualquier otro método conocido por la persona de experiencia ordinaria en la técnica. Aunque el dispositivo osmótico (1) se represente con un solo conducto (5) , un dispositivo de conformidad con la presente invención puede comprender uno o más conductos que incluyan dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más conductos. El uno o más conducto (s) se forma (n) en cualquier lugar del dispositivo del suministro. Las dimensiones máxima y miníma del conducto son preferentemente como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 3,845,770 (AR 199,301) . El dispositivo de la presente invención puede incluir, opcionalmente , un recubrimiento externo que comprenda un agente activo para el suministro inmediato al ambiente de uso. Los materiales útiles para el recubrimiento externo incluyen la poli (vinilpirrolidona) (PVP) , poli (et ilenglicol ) (PEG) , hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo-éster de ácido metacrílico, gomas polisacáridas solubles tales como la carragenina, tragacanto, pectina, guar, combinaciones de las mismas y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. La capa externa se disuelve, desgasta o remueve completamente en el ambiente de uso, y proporciona un suministro inmediato del agente activo al ambiente de uso. El agente activo comprende aproximadamente de 0.1 a 99.9% en peso del recubrimiento externo. La capa (3) representada en la Figura 1-a incluye una composición que comprende un agente activo y opcionalmente otros materiales como se analiza en la presente. La cantidad del agente activo puede variar entre 0.10 y 99.9% en peso de la capa (3) . La cantidad preferida del agente activo en la capa (3) puede variar de acuerdo con el agente activo empleado. Los compuestos efectivos desde el punto de vista osmótico, tales como los agentes osmóticos, que son capaces de solubilizarse total o parcialmente en el fluido, pueden adicionarse a la capa (3) . Los agentes osmóticos o compuestos efectivos desde el punto de vista osmótico, son en general solubles en el fluido que entra al dispositivo a través de la pared (4) creando un gradiente de presión osmótica a través de la pared. El fluido y los componentes de la capa (3) formarán generalmente una solución o suspensión que comprenda el agente activo que va a ser suministrado. Los agentes osmóticos ejemplares incluyen compuestos de pesos moleculares altos o bajos, compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los agentes osmóticos preferidos incluyen el cloruro de potasio, tartrato de sodio, glucosa, manitol, acetato - de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, citrato de sodio, tartrato de potasio, sorbitol, sucrosa y combinaciones de los mismos . La capa (3) que comprende el agente activo puede comprender también un polímero osmótico tales como los que se describieron previamente para el núcleo (2) , preferentemente poli (óxido de alquileno) y, más preferentemente poli (óxido de etileno) con un peso molecular promedio entre aproximadamente 100,000 y 8,000,000.

El dispositivo de suministro de la invención requiere, en forma ventajosa, de menores cantidades del agente osmótico, polímero osmótico o agente efectivo desde el punto de vista osmótico, para suministrar una substancia activa, en comparación con las cantidades requeridas por los dispositivos osmóticos relacionados, que contienen la misma cantidad de substancia activa. Por consiguiente, el dispositivo de suministro de la presente, contiene una mayor carga relativa de substancia activa, que otros dispositivos osmóticos comparables, que contengan la misma cantidad absoluta de substancia activa, y en general es más pequeño y más ligero que esos otros dispositivos. En modalidades preferidas, el porcentaje de substancias activas presente en todo el dispositivo, varía desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 99% con respecto al peso total del dispositivo . El dispositivo de suministro de la invención puede comprender también adsorbentes, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes , antioxidantes, agentes amortiguadores, colorantes, saborizantes , agentes edulcorantes, antiadherentes , aglutinantes, diluyentes, excipientes para compresión directa, desintegrantes, deslizantes para tabletas, opacificantes para tabletas o cápsulas y/o agentes abrillantadores para tabletas. Como se usa en la presente, el término "agente alcalinizante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del producto. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, la solución amoniacal, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanol mina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, y trolamina y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente acidificante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio ácido para la estabilidad del producto. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el ácido acético, aminoácido, ácido cítrico, ácido fumárico y otros alfa-hidrácidos, tales como el ácido clorhídrico, ácido ascórbico, y ácido nítrico y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente el término "adsorbente" significa un agente capaz de retener otras moléculas sobre su superficie, a través de medios físicos o químicos (quimiosorción) . Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, carbón vegetal pulverizado y activado, y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y por lo tanto se usa para prevenir el deterioro de preparaciones, mediante el proceso oxidativo. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el ácido ascórbico, palmitato ascórbico, vitamina E, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente amortiguador" significa un compuesto usado para resistir un cambio en el pH, con la dilución a adición de un ácido o álcali. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y dihidrato de citrato de sodio y citrato de sodio anhidro, y otros materiales conocidos por la persona de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente edulcorante" significa un compuesto usado para impartir sabor dulce a una preparación. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el aspartame, la dextrosa, la glicerina, el manitol, la sacarina sódica, el sorbitol, la sucrosa, la fructosa y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, la expresión "antiadherentes" significa agentes que previenen la adhesión de los ingredientes de la formulación de la tableta, a los punzones y matrices, en una máquina para la formación de tabletas, durante la producción. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, behenato de glicerilo, poli (etilenglicol ) , aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico, combinaciones de los mismos y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "aglutinantes" significa sustancias usadas para causar la adhesión de partículas de polvo en granulaciones para tabletas. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, la acacia, el ácido algínico, tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, poli (vinilpirrolidona) , azúcar compresible (por ejemplo, NuTab) , etilcelulosa , gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Cuando sea necesario también se pueden incluir otros aglutinantes en el dispositivo osmótico de la presente. Los aglutinantes ejemplares incluyen el almidón, poli (etilenglicol) , goma de guar, polisacárido, bentonitas, azúcares, azúcares invertidas, poloxameros (PLURONIC^ F68, PLURONICMR F127) , colágeno, albúmina, celulosas en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, el poli (propilenglicol ) , el copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, el éster de polietilensorbitano, poli (óxido de etileno) , celulosa microcristalina, poli (vinilpirrolidona) , combinaciones de los mismos y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "diluyente" o "material de relleno" significa substancias inertes usadas como materiales de relleno, para crear el volumen, propiedades de flujo, y características de compresión, deseadas, en la preparación de tabletas y cápsulas. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el fosfato de calcio dibásico, caolín, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, almidón, combinaciones de los mismos, y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Como se usa en la presente, el término "excipiente para la compresión directa de tabletas" significa un compuesto usado en formulaciones de tabletas para compresión directa. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el fosfato de calcio dibásico (por ejemplo, DitabMR) , celulosa microcristalina , lactosa para compresión directa (por ejemplo TablettoseHR, Lactose DT) , combinaciones de los mismos y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Como se usa en la presente, el término "deslizante" significa agentes usados en formulaciones para tabletas y cápsulas, para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de la tableta, y para producir un efecto contra la aglutinación. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, la sílice coloidal, el silicato de calcio, el silicato de magnesio, el hidrogel de silicio, almidón de maíz, talco, combinaciones de los mismos y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "lubricante" significa substancias usadas en formulaciones para tabletas, a fin de reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, estearato de zinc, combinaciones de los mismos y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "opacificante para tabletas/cápsulas" significa un compuesto usado para recubrimientos de tabletas o cápsulas, proporcionando una opacidad útil que pueda ayudar a la estabilidad ante la luz, en el caso de agentes sensibles. Se puede usar solo o en combinación con un colorante. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el dióxido de titanio y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "agente abrillantador para tabletas" significa un compuesto usado para impartir brillo a la superficie de las tabletas recubiertas. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, la cera de ca naúba, cera blanca, combinaciones de las mismas, y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Como se usa en la presente el término "desintegrante para tabletas" significa un compuesto usado en formas de dosificación sólidas, para promover la ruptura de la masa sólida, en partículas más pequeñas que se dispersen o disuelven más fácilmente. Los desintegrantes ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, almidones tales como el almidón de maíz, almidón de papa, almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas tales como la bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo AvicelMR) , carboximetilcelulosa cálcica, poliacrilina potásica de celulosa (por ejemplo Amberlite") , alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas tales como el agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto, combinaciones de las mismas, y otros de esos materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica . Como se usa en la presente, el término "colorante" significa un compuesto usado para impartir color a preparaciones farmacéuticas. Esos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el Rojo No. 3 de FD&C, Rojo No. 20 de FD&C, Amarillo No .6 de FD&C, Azul No. 2 de FD&C, Verde No. 5 de FD&C, Anaranjado No. 5 de D&C, Rojo No. 8 de D&C, Caramelo y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo) , otros tintes de F.D. & C, y agentes colorantes naturales tales como el extracto de ciscara de uva, remolacha roja en polvo, beta-caroteno, bijol, carmín carmesí, cúrcuma, pimiento, y otros materiales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa en la presente, el término "saborizante" significa un compuesto usado para impartir un sabor agradable y a menudo un olor, a una preparación f rmacéutica. Los agentes saborizantes , o saborizantes, ejemplares, incluyen los aceites saborizantes sintéticos y los productos aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y similares, y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir también el aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo de olor, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen la vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronj , y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y otros. Los sabores que han resultado ser particularmente útiles, incluyen los sabores a naranja, uva, cereza y goma de mascar, disponibles comercialmente , y mezclas de los mismos. La cantidad del saborizante puede depender de cierto número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad, según lo desee la persona de experiencia ordinaria en la técnica. Los sabores particularmente preferidos son los sabores a uva y cereza, y los sabores cítricos tales como a naranja. El dispositivo de suministro de la invención puede incluir también aceites tales como aceites fijos, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales como el ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoestéarico; y ésteres de ácidos grasos tales como el oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. El dispositivo puede incluir también alcohol tal como el etanol , isopropanol, alcohol hexadecilico, glicerol y propilenglicol ; cetales de glicerol tales como 2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolano- -metanol ; éteres tales como el poli (etilenglicol) 450; hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y petrolato; agua; mezclas de los mismos; o un agente tensoactivo, agente de suspensión o agente emulsificante, farmacéuticamente apropiado. Los jabones y los detergentes sintéticos pueden emplearse como agentes tensoactivos y como vehículos para las composiciones de detergentes. Los jabones apropiados incluyen las sales de metales alcalinos, de amonio, y de trietanolamina, de ácidos grasos. Los detergentes apropiados incluyen los detergentes catiónicos tales como los haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos tales como sulfonatos de alquilo, arilo y olefinas, los sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos ; detergente no iónicos tales como los óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de poli (oxietilenos) -blogue-poli (oxipropileno) ; detergentes anfotéricos tales como los ß-aminopropionatos de alquilo y las sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos. Varios otros componentes, no listados anteriormente, pueden adicionarse a la formulación de la presente, para proporcionar un dispositivo con un perfil de liberación deseado. Esos componentes incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, el monoestearato de glicerilo, el nailon, el acetato butirato de celulosa, d, 1-poli (ácido láctico), 1, 6-hexandiamina, dietilentriamina, almidones, almidones derivados, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli (estireno-ácido maleico) , cera glicólica, cera de ricino, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) , dimetacrilato de 1,3-butilenglicol , dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato . Deberá comprenderse que los compuestos usados en la técnica de formulaciones farmacéuticas, sirven en general para cierta variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto, nombrado en la presente se menciona únicamente una sola vez o se usa para definir más de un termino en la presente, su propósito o función no deberé considerarse limitada únicamente al (a los) propósito (s) o función(es) mencionado (s) .

Los agentes activos incluyen preferentemente substancias fisiológica o farmacológicamente activas que produzcan un (os) efecto (s) sistémico(s) o localizado (s) , en animales y seres humanos. Los agentes activos incluyen también pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, instigadores del crecimiento de las plantas, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inhibidores de la esterilidad, instigadores de la fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes , edulcorantes, agentes de limpieza y otros compuestos para aplicaciones farmacéuticas, veterinaria, de horticultura, caseras, de alimentos, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, de confección y de saborizantes. El agente activo puede estar presente en su forma neutra, iónica, de sal, básica, acida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, de hidrato, quelato, derivado, análogo, u otra forma común. Cuando el agente activo es un compuesto terapéutico, los compuestos terapéuticos ejemplares incluyen antibióticos, antihistamínicos y descongestionantes, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, anestésicos locales, agentes antifúngicos, agentes amebicidas, agentes tricomonicidas , analgésicos, agentes contra la artritis, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásticos, antipsicóticos , neurolépticos , antihipertensivos , antidepresivos, hipnóticos, sedantes, tónicos ansiolíticos, anticonvulsivos, agentes anti Parkinson, agentes relajantes musculares, agentes contra la malaria, agentes hormonales, anticonce ivos, simpatomimét icos , diuréticos, hipoglicémicos , oftálmicos, electrolitos, agentes de diagnóstico y fármacos cardiovasculares. Las substancias antibacterianas representativas incluyen, por ejemplo, las penicilinas: penicilina G y V, penicilina resistente al a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, y dicloxacilina) , y aminopenicilinas : ampicilina, amoxicilina, ciclacilina; carboxi y ureidopenicilinas tales como la carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina; cefalosporinas tales como la cefalosporina de primera generación tales como la cefalotina, cefalexina, cefazolina, cefalosporinas de segunda generación como la cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, y cefalosporina de tercera generación tales como la cefotaxina, ceftriaxona, ceftazidima; antibióticos betalactámicos tales como el imipenem, aztreonam; sulfonamidas tales como el sulfisoxazol , sulfametoxazol , sulfadiazina, sulfasalazina y trimetoprim-sulfametoxazol ; tetraciclinas tales como la oxitetraciclina, metaciclina, clorotetraciclina y doxiciclin ; cloranfenicol , eritromicina, lincomicina, clindamicina, vancomicina, bacitracina; antibióticos? aminoglucósidos tales como la estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, kanamicina y neomicina; y quinolonas tales como el ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina, cinoxacina, ofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, amifloxacina y pefloxacina . Compuestos antiparasitarios representativos incluyen los antihelmínticos tales como la ivermectina, mebendazol, albendazol, piperazina, prazicuantel , tiabendazol, y dapsona. Los compuestos contra la malaria, representativos, incluyen la cloroquina y sus congéneres, las diaminopirimidinas, mefloquina, primaquina y pirimetamina . Los agentes antiparasitarios misceláneos incluyen las 8-hidroxiguiñolinas, metronidazol , quinacrina y paromomicina . Los compuestos antivirales, representativos, incluyen el aciclovir, ganciclovir, penciclovir, foscarnet, idoxuridina, trifluridina y vidarabina; los compuestos antíretrovirales tales como la zidovudina, didadosina, estavudina; y otros tales como el interferón, amantadina y r vavirina . Los antineoplásticos representativos incluyen las mostazas nitrogenadas tales como la mecloretamina, clorambucilo , ciclofosfamida ; etileniminas, y metilmelaminas tales como la trietilenmelamin , tiotepa, hexametilmelamina; sulfonatos de alquilo tales como el busulfán; nitrosoureas tales como la carmustina (BC U) , lomustina; dacarbazina; análogos del ácido fólico tales como el metrotrexato; análogos de pirimidina tales como el fluorouracilo, arabinósido cistina análogos de purina tales como la mercaptopurina, azatiprina; alcaloides vinca tales como la vincristina, vinblastina, taxol; etopósído; antibióticos tales como la actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina; cisplatina; hidroxiurea; procarbazina ; aminoglutetimida; cisplatina y tamoxifén. Los fármacos antiinflamatorios y analgésicos, representativos, incluyen la cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, betametazona, dexametazona y fluorocortisona; salicilatos tales como el ácido salicílico, aspirina y diflunisal; derivados de pirazolón tales como la fenilbutazona y oxifenbutazona ; aminopiridinas tales como la dipirona, derivados de paraaminofenol tales como el acetaminofén y fenacetina, indometacina y sulindac; fenamatos tales como el ácido mefenámico; tolmetina; derivados del ácido propiónico tales como el ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno e indoprofeno; piroxicam, y diclofenaco. Los analgésicos opiáceos, representativos, incluyen la morfina, codeína, meperidina, y nalorfina . Los fármacos representativos, usados en el tratamiento de la gota, incluyen la colchicina, alopurinol, probenecid y sulfinpirazona . Los antihistamínicos y descongestionantes , representativos, incluyen los compuestos de primera generación tales como la difenhidramina, pirilamina, clorfeniramina, bromfeniramina, prometazina; y los compuestos de segunda generación tales como astemizol, loratadina y terfenadina . Los fármacos simpatomiméticos , representativos, incluyen la epinefrina, anfetamina, efedrina y norepinefri a . Los fármacos antiasmáticos, representativos, incluyen las metilxantinas tales como la teofilina; los corticoides tales como el dipropionato de beclometasona , budesonida, flunisolida, prednisona; broncodilatadores tales como el albuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina; agentes antimuscarínicos tales como el bromuro de ipratopio; y la cromolina sódica. Los anestésicos locales, representativos, incluyen la benzocaína, procaína, lidocaína, cocaína, tetracaína, bupivacaína y dibucaína. Los relajantes musculares y agentes antiespasmódicos , representativos, incluyen el baclofén, la succinilcolina, dantroleno, carisoprodol , metaxalona, ciclobenzaprina, diazepán, mefensín, triexilfenidilo y biperidén. Los compuestos contra la enfermedad de Parkinson, representativos, incluyen la levodopa, carbidopa, benceracida, amantadina, bromocriptina y pergólido. Los antidepresivos representativos incluyen los agentes tricíclicos tales como la amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina; los inhibidores de la monoamina oxidasa, tales como el isocoboxazid, fenelzina y tranilcipromina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, bupropiona y trazodona. Los anticonvulsivos, representativos, incluyen las idantoínas tales como la fenitoína, barbutiratos y derivados desoxi, tales como el fenobarbital y la primidona; la carbamazepina, etosuximida, el ácido valproico; y las benzodiazepinas tales como el diazepam y clonazepam. Los antipsicóticos representativos incluyen la clorpromazina, trifluperazina, tioridazina, flufenazina, perfenazina, haloperidol, loxapina, molindona, clozapina, primozida, risperidona y litio. Los hipnóticos y sedantes, representativos, incluyen los barbituratos tales como el pentobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital , tiopental; benzodiazepinas tales como el diazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, lorazepam, oxazepam; buspirona, meprobamato, zolpidem y zoplicona . Los agentes hipoglicémicos representativos incluyen la insulina de zinc, la insulina isofena, la insulina de protamina de zinc y la suspensión de insulina de zinc extendida; sulfonilureas tales como la tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, glibúrido, glipizida, glicazida, biguanidas tales como la fenformina, metformina; ciglitazona, troglitazona, y acarbosa. Los fármacos antidiuréticos, representativos, incluyen los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como la acetazolamida, cortalidona, indapamina; benzotadiazidas tales como la clorotiazida , hidroclorotiazida; ácido etacrínico, furosemida, bumetanida; antagonistas de la aldosterona tales como la espironolactona; triamtireno y amilórido. Los fármacos antihipertensivos y cardiovasculares, representativos, incluyen los inhibidores del sistema renin-angiotensina, tal como el enalapril, lisinopril, ramipril, captopril, perindopril, trandolapril ; los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, tales como el losartano; los bloqueadores de los canales de calcio: nifedipina, amlodipina, nitrendipina , nimodipina, diltiazem, verapamil; los agentes simpatocolíticos; los antagonistas adrenérgicos ; atenolol, propanolol, nadolol, sotalol, timolol, metropolol, acebutolol, cavedilol; agonistas adrenérgicos; prazosina, entolamina; los agentes de acción central tales como la metildopa, clonidina, guanfacina, reserpina; los vasodilatadores arteriales y venosos, directos, tales como el nitroprúsido de sodio, nitroglicerina, 5-mononitrato de isosórbido; dinitrato de isosórbido; agentes antiarrítmicos tales como la quinidina, procainamida, fenitoína, lidocaína, mexiletina, propafenona, flecainida, encainida, propranolol, acebutolol, amiodarona, sotalol, verapamil y diltiazem; digitálicos ; y glucósicos cardíacos tales como la digoxina, digitoxina, amrinona, y mil inona . Los anticoagulantes representativos incluyen la heparina, el dicumarol; agentes trombolíticos tales como la estreptocinasa, el activador del plasminógeno de tejidos (t-PA) urocinasa y fármacos antiplaquetarios tales como el dipiridamol, ticlopidina, y sulfinpirazon . Los fármacos gastrointestinales procinéticos, representativos, incluyen la cisaprida, domperidona y metoclopramida . Los antiespasmódicos y contractores de los músculos, representativos, incluyen la atropina, escopolamina, metoescopolamina y oxifenonio. Los fármacos esteroidales representativos incluyen la prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; los esteroides androgénicos tales como la metiltesterona, y luoxmesterona; esteroides estrogénicos tales como el 17p-estradiol , -estradiol, estriol, 3 -benzoato de -estradiol, y éter 3-metílico de 17 -etinilestradiol ; y esteroides progestacionales tales como la progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3 , 20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17-a-pregn-5 (10) -eno-20-in-3 -ona, 17a-etinil-17-hidroxi-5 (10) -estren-3-ona, y 9ß, 10 -pregna-4 , 6-dieno-3 , 20 -dion . Los agentes oftálmicos representativos incluyen la pilocarpina, sales de pilocarpina tales como el nitrato de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, diclofenamida, atropina, sulfato de atropina, escopolamina y salicilato de eserina . Los agentes nutricionales representativos incluyen el ácido ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina, biotina, ácido pantoténico, y vitamina B12 , aminoácidos esenciales y grasas esenciales. Los electrolitos representativos incluyen el gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, cloruro de sodio, fluoruro de sodio, lactato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, fumarato ferroso, y lactato de sodio. La lista mencionada anteriormente no deberá considerarse como exhaustiva y únicamente es ejemplar de muchas modalidades consideradas dentro del alcance de la invención. Muchos otros compuestos activos pueden administrarse con el dispositivo de la presente invención. El (los) compuesto (s) terapéutico (s) contenido (s) dentro del dispositivo de la presente, pueden formularse como sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto terapéutico se modifica haciéndolo reaccionar con un ácido o base, según sea necesario, para formar un par enlazado iónicamente. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen en las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas apropiadas para los agentes activos, básicos, incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulf nico , etandisulfónico , oxálico, isetiónico, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Las sales f rmacéuticamente aceptables, de la presente invención, pueden sintetizarse a partir del compuesto terapéutico relacionado, que contiene una porción básica o acida, a través de métodos químicos convencionales. Listas de otras sales apropiadas se encuentran en Remingston's Pharmaceutical Sciences, 17th, ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción relevante de la cual se incorpora en la presente como referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que sean, según el alcance del juicio médico, apropiadas para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales, y sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica o cualquier otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo, razonable. Como se usa en esta descripción, el término vitamina se refiere a substancias orgánicas traza que se requieren en la dieta. Para los propósitos de la presente invención, el término vitamina (s) incluye sin limitación, la tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. También incluidas dentro del término vitaminas se encuentran las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de las vitaminas y pueden incluir los pirofosfatos de tiamina (TPP) , el mononucleótido de flavina (FMN) , y el dinucleótido de flavina adenina (FAD) . El dinucleótido de adenina nicotinamida (NAD) , el dinucleótido fosfato de nicotinamida adenina (NADP) , la coenzima A (CoA) , el piridoxal fosfato, la biocitina, el ácido tetrahidrofólico, la coenzima B12, la lipolisina, el 11-cis-retinal, y el 1, 25-dihidroxicolecalciferol . El término vitamina (s) incluye también la colina, carnitina, y el alfa, beta, y gamma caroteno. Como se usa en esta descripción, el término "mineral" se refiere a substancias inorgánicas, metales, y similares, requeridas en la dieta humana. De esta manera, el término "mineral" tal como se usa en la presente, incluye, sin limitación, el calcio, hierro, zinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo, mezclas de los mismos, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. El término "suplemento dietético" tal como se usa en la presente, significa una substancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas cantidades. Los suplementos dietéticos incluyen, sin limitación, ingredientes tales como el polen de abejas, salvados, algas, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites de pescado, aminoácidos, proteínas, extractos de plantas, polvo de plantas, hierbas, extractos y polvos de hierbas, vitaminas, minerales, combinaciones de los mismos, y otros conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Como se apreciará se puede incorporar esencialmente cualquier suplemento dietético en el dispositivo osmótico de la presente invención. La cantidad del compuesto terapéutico, incorporada en cada dispositivo de la invención, se seleccionará de acuerdo con principios de farmacia conocidos. Específicamente se contempla una cantidad efectiva del compuesto terapéutico. Por el término "cantidad efectiva" se entiende que, con respecto, por ejemplo, a productos farmacéuticos, se contempla una cantidad farmacéuticamente efectiva. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de un fármaco o substancia farmacéuticamente activa, que es suficiente para la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. La respuesta biológica apreciable puede ocurrir como un resultado de la administración de dosis unitarias, individuales o múltiples, de una substancia activa. Dependiendo de la substancia activa usada, y de la cantidad de substancia activa presente en un dispositivo particular de conformidad con la invención, una dosis unitaria puede comprender uno o más de esos dispositivos. Como se usa con referencia a una vitamina o mineral, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos aproximadamente el 10% de la Ración Diaria Recomendada ("RDA") en los Estados Unidos de Norteamérica, de ese ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente en cuestión fuese la vitamina C, entonces una cantidad efectiva de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar el 10% o más de la RDA. Típicamente, en donde la tableta incluya un mineral o vitamina, incorporará mayores cantidades, preferentemente aproximadamente el 100% o más de la RDA aplicable. Para la administración nasal de compuestos terapéuticos, el dispositivo de la invención puede incluirse en una pasta, crema o ungüento que contenga los solventes apropiados (tales como agua, solventes acuosos, no acuosos, polares, no polares, hidrofóbicos , hidrofílicos y/o combinaciones de los mismos) y opcionalmente otros compuestos (estabilizantes, perfumes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, agentes tensoactivos y/o modificadores de la biodisponibilidad) . Los intensificadores de la biodisponibilidad, tales como alcoholes u otros compuestos que intensifiquen la penetración del compuesto terapéutico, desde la formulación farmacéutica hacia la mucosa nasal, pueden necesitarse para preparar formulaciones apropiadas para la administración nasal. Para la administración oral, bucal, y sublingual, el dispositivo de suministro puede ser de la forma de una cápsula o tableta. Para la administración rectal, el dispositivo osmótico puede estar incluido en un supositorio o tableta para la liberación de un compuesto terapéutico, en los intestinos, flexura sigmoidea y/o recto. Para aplicaciones cutánea, subcutánea, ótica, intraperitoneal , oftálmica y de implante, el dispositivo es una forma de dosificación sólida adaptada para esa aplicación, y preferentemente es una tableta. El dispositivo de la invención puede prepararse de conformidad con los métodos descritos en la presente o aquellos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, de conformidad con un proceso preferido, el polímero hidrofílico o una mezcla del mismo, se mezcla con excipientes apropiados en forma sólida, luego se humedece y tamiza a través de un tamiz y se seca durante varias horas en un horno de convección. El granulado seco se tamiza después y se mezcla con otros recipientes apropiados y la mezcla homogénea se comprime subsecuentemente para formar núcleos de placebo, expansibles, con un diámetro de 4 a 10 mm. Una mezcla que comprende un agente activo y un excipiente apropiado, se comprime después sobre el núcleo (2) para formar tabletas no recubiertas, con un diámetro de 6 a 12 mm. Las tabletas no recubierta se cubren después preferentemente con una mezcla de polímeros seleccionados que constituyen la pared (4) . Subsecuentemente, la pared (4) se perfora en cualquier lugar con un láser, taladro u otros medios mecánicos conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Opcionalmente las tabletas pueden recubrirse además con una película externa que comprenda un agente activo para el suministro inmediato o sostenido, al ambiente de uso. Si se desea, el dispositivo de la invención puede recubrirse con un recubrimiento de acabado, tal como se realiza comúnmente en la técnica para proporcionar el lustre, color, sabor u otras características estéticas, deseados. Los materiales apropiados para preparar el recubrimiento de acabado son bien conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los siguientes ejemplos no deberán considerarse exhaustivos, sino que únicamente ilustrativos de solamente unas cuantas de muchas modalidades incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los métodos descritos en la presente pueden seguirse para preparar dispositivos de suministro de conformidad con la invención.

EJEMPLO 1 Se prepararon núcleos expansibles, de forma biconvexa, con un diámetro de aproximadamente 7.0 mm, sin agente activo, como sigue. Se mezclaron 20.85 g de lactosa monohidratada, 18.25 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; tipo 2208, Dow Chemical Estados Unidos de Norteamérica); 1.8 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 4,000,000), 2.15 g de poli (yinilpirrolidona) , 0.30 g de óxido férrico rojo, y 0.45 g de dióxido de silicio, luego se tamizaron a través de un tamiz de malla 40. Se adicionó alcohol (96', 30 mi) lentamente a la mezcla seca hasta que se consiguió una mezcla húmeda se tamizó después a través de un tamiz malla 10 y la masa granular obtenida se secó durante varias a 45 °C en un horno de convección. El granulado se tamizó después a través de un tamiz malla 20. El granulado tamizado se mezclo con 0.75 g de estearato de magnesio y 0.45 g de dióxido de silicio (los cuales han sido tamizados ambos previamente a través de un tamiz malla 60) y luego se mezclan en un mezclador en V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente para formar núcleos biconvexos, que pesaron individualmente 90.0 mg. Se preparó una primera capa que comprendía el agente activo, como sigue. 20.75 g de monohidrato de cisaprida, 28.15 g de celulosa microcristalina, 37.50 g de cloruro de sodio, 45.00 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 200,000), 0.37 g de dióxido de silicio coloidal y 15.75 g de poli (vinilpirrolidona) se mezclaron y luego se tamizaron a través de un tamiz malla 40. La mezcla tamizada se granuló después con alcohol (96*, 40 mi, que tenía 0.85 g de polisorbato 20 previamente disuelto en el mismo) . Todos los ingredientes se mezclaron durante unos cuantos minutos adicionales. La masa granular se secó después durante varias horas a 45 ' C en un horno de convección. El granulado se tamizó después a través de un tamiz malla 20. La mezcla tamizada se mezcló con 1.25 g de estearato de magnesio y 0.38 g de dióxido de silicio coloidal (ambos se habían tamizado previamente a través de un tamiz malla 60) en un mezclador en V, durante 5 minutos, para formar una composición homogénea que contenía fármaco. La composición que contenía fármaco se comprimió alrededor de los núcleos expansibles formados previamente, para formar núcleos no recubiertos, biconvexos, con un diámetro de aproximadamente 9.25 mm, cada uno de los cuales pesaba aproximadamente 390 mg. Una pared para cubrir los núcleos no recubiertos se preparó como sigue. Se preparó una suspensión polimérica disolviendo 27.36 g de acetato de celulosa (peso molecular promedio de 40,000, contenido de acetilo de 32% en peso aproximadamente) 6.84 g de copolímero de metacrilato de amonio (Eudragit^ RS 100, Rohm Pharma) y, 5 por ciento en peso de poli (etilenglicol) , en una mezcla de cloruro de metileno y alcohol metílico 80:20 v/v. La suspensión polimérica se aplicó por aspersión sobre las tabletas no recubiertas, para formar tabletas recubiertas que tenían un peso de la pared de aproximadamente 31.63 mg . Se perforaron dos agujeros de 0.75 mm, a través del recubrimiento, en ambas caras del dispositivo, para formar un dispositivo de suministro de conformidad con la invención.

La Figura 2 describe los resultados de un ensayo de suministro de fármaco, realizado en el dispositivo de suministro, en un aparato USP tipo 3, en agua destilada (250 mi, 30 DPM a 37 * C) . Los datos de liberación se resumen en la tabla siguiente.

EJEMPLO 2 Se prepararon núcleos de forma biconvexa, con un diámetro de 8.0 mm, sin el agente activo, como sigue. 21.50 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; tipo 2208), 23.75 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 300,000), 2.71 g de poli (vinilpirrolidona) , 0.35 g de óxido férrico rojo, y 0.53 g de dióxido de silicio, se mezclaron y tamizaron a través de un tamiz malla 40. Posteriormente se adicionó lentamente alcohol (96° ; 40 mi) a la mezcla seca, para formar una mezcla húmeda que se tamizó a través de un tamiz malla 10. La masa granular resultante se secó durante varias horas a 45 'C en un horno de convección, y luego se tamizó a través de un tamiz malla 20. El granulado se mezcló con 0.88 g de estearato de magnesio y 0.53 g de dióxido de silicio (ambos después de haber sido tamizados a través de un tamiz malla 60) en un mezclador en V, durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente para formar núcleos biconvexos que pesaron aproximadamente 100 mg cada uno. Una primera capa que comprendía el agente activo se preparó como sigue. 16.50 g de nifeditina micronizada, 15.00 g de celulosa microcristalina, 32.05 g de cloruro de sodio, 37.50 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 200,000), 0.75 g de dióxido de silicio coloidal y 19.25 g de poli (vinilpirrolidona) , se mezclaron y tamizaron a través de un tamiz malla 40. La mezcla tamizada se granuló con alcohol (96* ; 35 mi que tenían 0.70 g de polisorbato 20 previamente disuelto en el mismo) . Todos los ingredientes se mezclaron por unos cuantos minutos adicionales. La masa granular se secó durante varias horas a 45 'C en un horno de convección, y el granulado seco se tamizó a través de un tamiz de malla 20. La mezcla tamizada se mezcló después con 1.75 g de estearato de magnesio y 0.75 g de dióxido de silicio coloidal (ambos habían sido tamizados previamente a través de un tamiz malla 60) en un mezclador en V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente alrededor de los núcleos expansibles, para formar unidades de dosificación biconvexas, con un diámetro de aproximadamente 10 mm para formar el núcleo del dispositivo recubierto. El peso promedio de los núcleos fue de aproximadamente 360 mg. Una pared que rodeaba el núcleo no recubierto, se preparó como sigue. Se preparó una suspensión de polímero, disolviendo 13.3 mg de acetato de celulosa (peso molecular promedio de 40,000, un contenido de acetilo de 32% en peso, aproximadamente), 13.3 mg de acetato de celulosa (peso molecular promedio de 38,000, un contenido de acetilo de 39.8% en peso, aproximadamente), 6.65 g de copolímero de metacrilato de amonio (Eudragit^ S 100, Rohm Pharma) y 1.75 g de poli (etilenglicol) , en una mezcla de cloruro de metileno y alcohol metílico, 80:20 v/v (493/123 mi). La mezcla polimérica se aplicó por aspersión sobre las unidades de dosificación, para formar tabletas recubiertas cada una de las cuales tenía una pared que pesaba aproximadamente 35 mg. Posteriormente se perforaron dos agujeros de 0.75 mm, a través de la pared, uno sobre cada cara del dispositivo. La Figura 3 representa el perfil de liberación para las tabletas de este ejemplo. El perfil de liberación se determinó en un aparato USP tipo 3, en agua destilada (250 mi, 30 DP hasta 37 ' c) . Los datos de liberación realizados, obtenidos, se resumen a continuación.

EJEMPLO 3 Se prepararon núcleos expansibles, de forma biconvexa, con un diámetro de aproximadamente 7 mm, como sigue. Se mezclaron 20.85 g de lactosa monohidratada, 18.25 g de hidroxipropilmetilcelulosa, (HPMC, tipo 2208), 1.8 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 4,000,000), 2.15 g de poli (vinilpirrolidona) , 0.30 g de óxido férrico rojo, como agente colorante, y 0.45 g de dióxido de silicio, y la mezcla se tamizó a través de un tamiz malla 40. Posteriormente se adicionó lentamente alcohol (96'; 30 mi) a la mezcla seca, hasta que se consiguió una mezcla húmeda. La mezcla húmeda se tamizó después a través de un tamiz malla 10 y el granulado resultante se secó en un horno de convección durante varias horas. El granulado seco se tamizó a través de un tamiz malla 20 y se mezcló con 0.75 g de estearato de magnesio y 0.45 g de dióxido de silicio (ambos habían sido previamente tamizados a través de un tamiz malla 60) en un mezclador V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente para formar núcleos biconvexos, cada uno de los cuales pesaba aproximadamente 90 mg. Una primera capa que contenía el agente activo se preparó como sigue. Se mezclaron 42.43 g de clorhidrato de venlafaxina, 25.22 g de celulosa microcristalina, 37.5 g de cloruro de sodio, 45 g de poli (óxido de etileno) (peso molecular de 200,000), 0.35 de dióxido de silicio coloidal y 12.00 g de poli (vinilpirrolidona) . La mezcla se tamizó a través de un tamiz malla 40. Esta mezcla se granuló con alcohol (96*; 40 mi, que tenía 0.85 g de polisorbato 20 previamente disueltos en el mismo) . Todos los ingredientes se mezclaron por unos cuantos minutos adicionales. La masa granular se secó durante varias horas a 45 ' C en un horno de convección. Posteriormente el granulado seco se tamizó a través de un tamiz malla 20. La mezcla tamizada se mezcló con 1.25 g de estearato de magnesio y 0.40 g de dióxido de silicio coloidal (ambos se habían tamizado previamente a través de un tamiz malla 60) en un mezclador V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente alrededor de los núcleos expansibles, para formar núcleos no recubiertos de forma biconvexa, con un diámetro de aproximadamente 9.25 mm, cada uno de los cuales pesaba aproximadamente 330 mg. Una pared para cubrir los núcleos no recubiertos se preparó como sigue. Se preparó una suspensión de polímero, disolviendo 27.36 g de acetato de celulosa (peso molecular promedio de 40,000, contenido de acetilo de 32% en peso aproximadamente), 6.84 g de copolímero de metacrilato de amonio (EudragitMR RS 100, Rohm Pharma) y 1.84 g de poli (etilenglicol) , en una mezcla de cloruro de metileno y alcohol metílico, de aproximadamente 80:20 v/v (493 ml/123 mi) . Esta mezcla polimerica se aplicó por aspersión sobre los núcleos no recubiertos, para formar núcleos recubiertos, cada uno de los cuales tenía un peso de pared de aproximadamente 32.3 mg. Se perforaron dos agujeros de 0.75 mm, a través del recubrimiento, sobre ambas caras del dispositivo. La Figura 4 representa el perfil de liberación obtenido con el dispositivo de este ejemplo. El perfil de liberación se determinó en un aparato USP tipo 2, en agua destilada, 800 mi, 100 rpm a 37 'C. Los datos de liberación reales, obtenidos, se resumen a continuación.

Horas Cantidad acumulativa liberada (%) 1 4.7 3 19.1 6 48.5 9 66.9 12 73.3 15 75.5 21 78.5 24 80.9 EJEMPLO 4 DISPOSITIVO QUE TIENE UN RECUBRIMIENTO EXTERNO, LIBERACIÓN RÁPIDA, QUE CONTIENE FARMACO.

Una forma de dosificación de fármaco, adaptada, diseñada y de forma de un sistema de suministro osmótico, que contiene dos capas que rodean un núcleo central, que incluyen un agente activo y un polímero hidrofílico en la primera capa Y, acetato de celulosa y copolímero de metacrilato de amonio en la segunda capa, y que tiene un recubrimiento externo de liberación rápida, se fabricó como sigue. Se prepararon núcleos redondos de forma biconvexa, con un diámetro de 7.0 mm, sin el agente activo, como sigue: se mezclaron 20.85 g de lactosa monohidratada como material de relleno; 18.25 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC de tipo 2208) como polímero hidrofílico; 1.8 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 4,000,000; 2.15 g de poli (vinilpirrolidona) ; 0.30 g de óxido férrico rojo, como agente colorante, y 0.45 g de dióxido de silicio, y la mezcla se pasó a través de un tamiz malla 40. Posteriormente se adicionó lentamente alcohol de 96' a la mezcla seca, hasta que se consiguió una mezcla húmeda. La mezcla húmeda se pasó a través de un tamiz malla 10. La masa granular se secó durante varias horas a 45 'C en un horno de convección. Posteriormente el granulado seco se pasó a través de un tamiz malla 20. La granulación tamizada se mezcló con 0.75 g de estearato de magnesio y 0.45 g de dióxido de silicio (ambos se habían pasado previamente a través de un tamiz malla 60) y se colocó en un mezclador V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente para formar núcleos biconvexos que pesaban individualmente 90.0 mg . La primera capa que contenía el agente activo se preparó como sigue: se mezclaron 20.75 g de monohidrato de cisaprida; 28.15 g de celulosa microcristaliña; 37.50 g de cloruro de sodio,- 45.00 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000; 0.37 g de dióxido de silicio coloidal y 15.75 g de polivinilpirrolidona , y la mezcla se pasó a través de un tamiz malla 40. Esta mezcla se granuló con alcohol de 96', junto con 0.85 g de polisorbato 20 previamente disuelto en el mismo, y todos los ingredientes se mezclaron durante unos cuantos minutos adicionales. La masa granular se secó durante varias horas a 45 ' C en un horno de convección. Posteriormente el granulado seco se paso a través de un tamiz malla 20. La mezcla tamizada se mezcló con 1.25 g de estearato de magnesio y 0.38 g de dióxido de silicio coloidal (ambos se habían pasado previamente a través de un tamiz malla 60) y se colocó en un mezclador en V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente rodeando el núcleo central que se obtuvo en la primera parte, obteniendo tabletas biconvexas con un diámetro 9.25 mm. El peso promedio de los núcleos fue de 390.0 mg. La segunda capa se formó en las tabletas anteriores que fueron recubiertas después con una pared semipermeable. Se preparó una suspensión de polímero, disolviendo 76 porciento en peso de acetato de celulosa, 19 porciento en peso de copolímero de metacrilato de amonio (Eudragit RS 100, Rohm Pharma) y, 5 porciento en peso de polietilenglicol 400, en donde el porcentaje en peso total era igual a 100, en una mezcla de cloruro de metileno y alcohol metílico, 80:20 v/v (volumen/volumen) . Esta mezcla poliméríca se aplicó por aspersión sobre las tabletas, en una paila de recubrimiento convencional, para obtener tabletas con recubrimiento de película, cuyo recubrimiento de membrana pesaba 31.63 mg. Se perforó un agujero de 0.75 mm a través del recubrimiento, en ambas caras del dispositivo. Un recubrimiento externo de liberación rápida se preparó mezclando 33.48 g de clorhidrato de ranitidina, 131.02 g de celulosa microcristalina, 25.00 g de povidona, 8.00 g de polietilenglicol 6000, 1.70 g de polietilenglicol 400 y 1.00 g de dióxido de silicio coloidal. La mezcla se volvió a mezclar hasta homogeneizarla; posteriormente se adicionaron 2.00 g de estearato de magnesio como lubricante. Esta mezcla se tableteó hasta una cantidad de 800 mg a 1000 mg por núcleo, y una dureza de 8 a 12 kP con punzones de cara plana de 13.0 mm de diámetro. Los trozos se trituraron pasándolos a través de un tamiz malla 20 estándar USP y se mezclaron con 122.30 g de celulosa microcristalina, 0.50 g de dióxido de silicio coloidal, 5.00 g de croscarmelosa sódica y 2.00 g de estearato de magnesio. Esta mezcla final se comprimió sobre las tabletas con recubrimiento de película, por compresión, usando punzones bicóncavos con un diámetro de 13.0 mm. Peso del recubrimiento: 332 mg. Dureza de 10 a 15 kP . El recubrimiento final se preparó mezclando 10.89 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 3.10 g de polietilenglicol 6000, 3.99 de dióxido de titanio, 22.00 mg de Rojo Aluminio Lake Ponceau en una mezcla de 280 mi de cloruro de metileno y 120 mi de alcohol de 96". Esta mezcla polimérica se aplicó por aspersión sobre las tabletas, en una paila de recubrimiento convencional, para obtener tabletas con recubrimiento de película, cuyo recubrimiento de membrana pesaba 18 mg aproximadamente.

EJEMPLO 5 DISPOSITIVO QUE TIENE UN RECUBRIMIENTO EXTERNO DE LIBERACIÓN CONTROLADA, LENTA O RETARDADA, QUE CONTIENE FÁRMACO.

Una forma de dosificación de fármaco, adaptada, diseñada y de forma de un sistema de suministro osmótico, que contiene dos capas que rodean un núcleo central, que incluyen un agente activo y un polímero hidrofílico en la primera capa y, acetato de celulosa y copolímero de metacrilato de amonio en la segunda capa, y que tiene un recubrimiento externo de liberación retardada, se fabricó como sigue. Se prepararon núcleos redondos de forma binconvexa, con un diámetro de 7.0 mm, sin el agente activo, como sigue: se mezclaron 20.85 g de lactosa monohidratada como material de relleno; 18.25 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC de tipo 2208) como polímero hidrofílico; 1.8 g de óxido de polietileno que tenía un peso molecular de 4, 000,000; 2.15 g de poli (vinilpirrolidona) ; 0.30 g de óxido férrico rojo como agente colorante y 0.45 g de dióxido de silicio, y la mezcla se pasó a través de un tamiz malla 40. Posteriormente se adicionó lentamente alcohol de 96* , a la mezcla seca, hasta que se consiguió una mezcla húmeda. La mezcla húmeda se paso a través de un tamiz malla 10 y la masa granular se secó durante varias horas a 45 "C en un horno de convección. Posteriormente el granulado seco se pasó a través de un tamiz malla 20, La granulación tamizada se mezcló con 0.75 de estearato de magnesio y 0.45 g de dióxido de silicio (ambos se habían pasado previamente a través de un tamiz malla 60) y se colocó en un mezclador en V durante 5 minutos . La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente para formar núcleos biconvexos que pesaban individualmente 90.0 mg. La primera capa que contenía el agente activo se preparó como sigue: se mezclaron 20.75 g de monohidrato de cisaprida; 28.15 de celulosa microcristalina; 37.50 g de cloruro de sodio; 45.00 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 200,000; 0.37 g de dióxido de silicio coloidal y 15.75 g de poli (vinilpirrolidona) , y la mezcla se pasó a través de un tamiz malla 40. Esta mezcla se granuló con alcohol de 96' junto con 0.85 g de polisorbato 20 previamente disuelto en el mismo, y todos los ingredientes se mezclaron durante unos cuantos minutos adicionales. La masa granular se secó durante varias horas a 45'C en un horno de convección. Posteriormente el granulado seco se pasó a través de un tamiz malla 20. La mezcla tamizada se mezcló con 1.25 g de estearato de magnesio y 0.38 g de dióxido de silicio coloidal (ambos se habían pasado previamente a través de un tamiz malla 60) y se colocó en un mezclador en V durante 5 minutos. La mezcla homogénea se comprimió subsecuentemente alrededor del núcleo central que se había obtenido en la primera parte, para formar tabletas biconvexas con un diámetro de 9.25 mm. El peso promedio de los núcleos fue de 390.0 mg. La segunda capa se formó en las tabletas anteriores, las cuales se recubrieron después con una pared semipermeable. Una suspensión de polímero se preparó disolviendo 76 porciento en peso de acetato de celulosa; 19 por ciento en peso de copolímero de metacrilato de amonio (EudragitMR RS, Róhn Pharma) y, 5 porciento en peso de polietilenglicol 400, en donde el porcentaje en peso total es igual a 100, en una mezcla de cloruro de metileno y alcohol metílico, 80:20 v/v (volumen/volumen) . Esta mezcla polimérica se aplicó por aspersión sobre las tabletas, en una paila de recubrimiento convencional, para obtener tabletas con recubrimiento de película, cuyo recubrimiento de membrana pesaba 31.63 mg. Se perforó un agujero de 0.75 mm a través del recubrimiento, en ambas caras del dispositivo. Un recubrimiento externo, de liberación retardada, se preparó mezclando 33.48 g de clorhidrato de ranitidina, 131.02 g de celulosa microcristalina, 25.00 g de povidona, 8.00 g de polietilenglicol 6000, 1.70 g de polietilenglicol 400 y 1.00 g de dióxido de silicio coloidal. La mezcla se volvió a mezclar hasta homogeneizarla; posteriormente se adicionaron 2.00 g de estearato de magnesio como lubricante. Esta mezcla se tableteó para formar núcleos con un peso de 800 mg a 1000 mg, que tenían una dureza de 8 a 12 kP, con punzones de cara plana, de 13.0 mm de diámetro. Los trozos se trituraron pasándolos a través de un tamiz malla 20 estándar USP y se mezclaron con 122.30 g de celulosa microcristalina, 0.50 g de sílice coloidal, 5.00 g de proscarmelosa sódica y 2.00 g de estearato de magnesio. Esta mezcla final se comprimió sobre las tabletas con recubrimiento de película, por compresión, usando punzones bicóncavos de 13.0 mm de diámetro. Peso del recubrimiento: 332 mg. Dureza de 10 a 15 kP. El recubrimiento final se preparó mezclando 21.80 g de copolímero de ácido metacrílico, USP tipo A, 1.45 g de polietilenglicol 6000, 4.60 g de dióxido de titanio, 7.00 g de talco y 0.15 mg de óxido férrico rojo en 780 mi de alcohol isopropílico . Esta mezcla polimérica se aplicó por aspersión sobre las tabletas, en una paila de recubrimiento convencional, para obtener tabletas con recubrimiento de película, cuyo recubrimiento de membrana pesó 35 mg aproximadamente . La anterior es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Se reconoce que conceptos apartados de las modalidades descritas pueden realizarse dentro del alcance de la invención, y que modificaciones obvias se les ocurrirán a una persona experimentada en la técnica. Los experimentados en la técnica apreciarán, en vista a la presente descripción, que pueden realizarse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen en la presente, y obtener todavía un resultado similar o igual, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las modalidades descritas y reivindicadas en la presente pueden realizarse y ejecutarse sin experimentación indebida, a la luz de la presente descripción .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo para el suministro controlado de agentes activos, a un ambiente de uso, caracterizado porque el dispositivo comprende: a) un núcleo localizado aproximadamente en el centro del dispositivo y que comprende al menos un polímero hidrofílico expansible y, opcionalmente , un agente osmótico, el núcleo puede absorber fluidos desde el ambiente de uso; b) una composición que rodea inmediatamente el núcleo que comprende al menos una substancia activa y, opcionalmente, uno o más de un agente osmótico y de un polímero osmótico; c) una membrana que rodea inmediatamente la composición y que comprende una mezcla de un acilato de celulosa, una sal de copolímero de poli (metacrilato) y un plastificante, en donde la membrana permite el suministro de al menos una substancia activa a través de una combinación de difusión y bombeo osmótico; y, d)uno o más conductos preformados y pluralidad de microporos, en la membrana, que comunican la composición con el exterior del dispositivo. 2. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero hidrofílico expansible es uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, poli (óxido de alquileno) , y combinaciones de los mismos. 3. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la membrana comprende aproximadamente de 1 a 99 porciento en peso de uno o más ésteres de celulosa, aproximadamente de 84 a 0.5 porciento en peso de uno o m s de una sal de copolímero de poli (metacrilato) y aproximadamente de 15 a 0.5 porciento de uno o más plastificantes . 4. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el éster de celulosa se selecciona del grupo que consiste del acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa. 5. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la sal de copolímero de poli (metacrilato) es el copolímero de poli (metacrilato de amonio) . 6. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo , citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, poli (etilenglicol) , triacetína, propilenglicol , ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioptilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dimetilo, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, y aceite de coco. 7. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente activo es uno de un agente biológicamente activo, agente farmacológicamente activo, medicina, nutriente, producto alimenticio, vitamina, insecticida, pesticida, herbicida, microbicida, algicida, fungicida, substancia reguladora del crecimiento, parasiticida, esterilizante, promotor de la fertilidad, biocida, rodenticida, desinfectante, promotor del crecimiento de las plantas, conservador, inhibidor de la fertilidad, desodorante, catalizadores, suplemento alimenticio y cosmético. 8. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una substancia activa ligeramente soluble o insoluble, se suministra predominantemente a través de al menos un conducto, y una substancia activa soluble o escasamente soluble, se suministra predominantemente a través de la pluralidad de microporos . 9. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un recubrimiento externo que comprende una segunda substancia activa para la liberación inmediata, rápida, controlada o retardada, de la segunda substancia activa, en donde el recubrimiento externo rodea al menos una porción de la membrana . 10. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la substancia activa es ligeramente soluble o insoluble, en un fluido del ambiente de uso, y la substancia activa se suministra predominantemente a través de uno o más conductos preformados . 11. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la substancia activa se suministra con una velocidad aproximadamente de orden cero . 12. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la substancia activa es al menos escasamente soluble en un fluido del ambiente de uso, y una porción significativa de la substancia activa se suministra a través de los microporos de la membrana. 13. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la substancia activa se suministra a una velocidad aproximadamente de orden cero. 14. Un dispositivo para el suministro controlado de una substancia activa, a un ambiente de uso, en donde la substancia activa es una muy soluble, escasamente soluble, ligeramente soluble o insoluble, en un fluido absorbido por el dispositivo desde el ambiente de uso, el dispositivo está caracterizado porque comprende-, un núcleo expansible en un fluido del ambiente de uso, el núcleo está localizado en forma aproximadamente central en el dispositivo; una capa que comprende la substancia activa en contacto con el núcleo y que rodea completamente el mismo; y, una membrana en contacto con, y que rodea completamente, la capa, y que comprende al menos un conducto hecho a través de medios mecánicos, para el suministro de la substancia activa por bombeo osmótico, y pluralidad de microporos para suministrar la substancia activa por difusión, en donde la membrana comprende aproximadamente de 1 a 99 porciento en peso de uno o más esteres de celulosa, aproximadamente de 84 a 0.5 porciento en peso de una o más sal de copolímero de poli (metacrilato) y aproximadamente de 15 a 0.5 porciento en peso de uno o más plastificantes . 15. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque una substancia activa ligeramente soluble o insoluble, se suministra predominantemente a través del al menos un conducto. 16. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque una porción significativa de una substancia activa muy soluble o escasamente soluble, se suministra a través de la pluralidad de microporos . 17. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el medio mecánico es al menos uno entre un láser y un taladro. 18. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el fluido es un fluido acuoso. 19. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el núcleo comprende un polímero expansible. 20. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el polímero expansible se selecciona del grupo que consiste de la hidroxipropilmetilcelulosa, alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, poli (óxido de alquileno) , y combinaciones de los mismos. 21. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la capa comprende además al menos uno entre un agente osmótico y un polímero osmótico . 22. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente osmótico se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidratada, glucosa y combinaciones de los mismos. 23. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el polímero osmótico se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, alquílcelulosa, hidroaxialquilcelulosa, poli (óxido de alquileno) , o una combinación de los mismos. 24. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque al menos un áster de celulosa se selecciona independientemente del grupo que consiste del acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, y triacetato de celulosa. 25. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la al menos una sal de copolímero de poli (metacrilato) es un copolímero de poli (metacrilato de amonio) . 26. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el al menos un plastificante se selecciona del grupo que consiste del citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, poli (etilenglicol) , triacetina, propilenglicol , ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dipropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo. sebacato de dimetilo, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, y aceite de coco. 27. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un recubrimiento externo que comprende una segunda substancia activa para la liberación inmediata, rápida, controlada o retardada, de la segunda substancia activa, en donde el recubrimiento externo rodea al menos una porción de la membrana . 28. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la primera y segunda substancias activas son las mismas. 29. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la primera y segunda substancias activas son diferentes. 30. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el núcleo expansible comprende además un agente osmótico. 31. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente osmótico se selecciona del grupo que consiste del cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidratada, glucosa y combinaciones de las mismas. 32. Un dispositivo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14-23, 24-26 o 27-31, caracterizado porque la substancia activa es un agente terapéutico . 33. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el dispositivo está adaptado para un tipo de administración oral, bucal, sublingual, rectal, anal, dérmica, subdérmica, cutánea, subcutánea, intraperitoneal , oftálmica, óptica y por implante . 3 . Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende uno o más de un adsorbente, antioxidante, agente amortiguador, colorante, saborizante, agente edulcorante, antiadherente, aglutinante, diluyente, excipiente para compresión directa, desintegrante, deslizante para tabletas, opacificante para tabletas y agente abrillantador para tabletas. 35. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la substancia activa es cisaprida. 36. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la substancia activa es nifedipina. 37. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la substancia activa es venlafaxina .