WO2023072929A1 - Umhüllte wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-aufnahme von co2 - Google Patents

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WO2023072929A1
WO2023072929A1 PCT/EP2022/079779 EP2022079779W WO2023072929A1 WO 2023072929 A1 WO2023072929 A1 WO 2023072929A1 EP 2022079779 W EP2022079779 W EP 2022079779W WO 2023072929 A1 WO2023072929 A1 WO 2023072929A1
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WO
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active ingredient
formulation
coated
active substance
liquid
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PCT/EP2022/079779
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Inventor
Stefan JOCKENHÖVEL
Richard Ramakers
Christian Cornelissen
Original Assignee
Rheinisch Westfälische Technische Hochschule (Rwth) Aachen
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an encapsulated active ingredient formulation for the controlled v/v uptake of CO2 and here in particular in the form of microspherules.
  • the invention also relates to a liquid medical composition that contains this active ingredient formulation and its use for the treatment of selected diseases, especially in the respiratory area.
  • the invention also relates to a method for producing microspherules which take up CO2 in a controlled manner.
  • hypercapnia There are numerous respiratory diseases that are associated with increased levels of CO2 in the blood, also known as hypercapnia.
  • the cause of hypercapnia is usually a disturbance in the ventilation of the lungs (formerly known as global respiratory insufficiency) which arises from alveolar hypoventilation, pulmonary diffusion disturbances or pulmonary distribution disturbances.
  • Hypercapnic respiratory failure can occur, for example, with worsening chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • hypercapnia is also caused by metabolic alkalosis or by inhaling air with a high concentration of carbon dioxide (carbon dioxide poisoning occurs from 8 to 10 percent by volume). Doctors also speak of hypercapnic respiratory failure, i.e. carbon dioxide poisoning with simultaneous lack of oxygen in the blood.
  • Typical signs of hypercapnia are shortness of breath, restlessness, but also drowsiness, headaches, confusion, blue discoloration of the skin and an increased heart rate.
  • the patient may be given mechanical ventilation, such as pressure-supported noninvasive ventilation, to support the work of breathing.
  • mechanical ventilation such as pressure-supported noninvasive ventilation
  • Such treatment requires a lot of equipment and money, and is associated with numerous risks, such as pressure damage to the lungs, pneumonia, increase in chest pressure, or worsening of heart failure.
  • hypercapnia can also occur in the course of intensive medical treatment of children and adults if increased CO2 partial pressures are accepted in favor of more gentle ventilation (also referred to as "permissive hypercapnia"). Therefore, there is a need for alternative methods of treating hypercapnia.
  • WO 2020/035163 A1 discloses a composition of a CO2 absorbent or adsorbent with a polymeric coating of a silicone rubber produced from liquid silicone rubber or with a polymeric coating of a cellulose derivative.
  • a silicone rubber produced from liquid silicone rubber or with a polymeric coating of a cellulose derivative.
  • it teaches rubber coating by simple dip coating with liquid silicone rubber and subsequent compression to form tablets.
  • This has the disadvantage that harmful organic solvents have to be used and particles with an uneven coating result, so that the absorption kinetics cannot be predicted.
  • the method is not suitable for large-scale production.
  • the silicone rubber particles have a sticky surface, which leads to agglomeration and makes it difficult to produce a formulation that can be dosed.
  • WO '163 teaches the encapsulation of a powdered COa absorber in a capsule made of regenerated cellulose.
  • a capsule has several disadvantages.
  • Regenerated cellulose has only a low COa permeability and, due to its hygroscopic behavior, already causes swelling and poor flow behavior in the liquid formulation, which is associated with a short shelf life.
  • Corresponding capsules do not have the sufficient strength required for enclosing strongly basic absorber substances.
  • a small damage to the capsule shell immediately leads to "dose dumping", i.e. the sudden and massive release of COa absorbers into the organism.
  • the manufacturing process is difficult to scale to the required quantities.
  • the object of the present invention is to improve the prior art or to offer an alternative.
  • the task at hand is an encapsulated active substance formulation for the controlled in v/vo uptake of CO2, the encapsulated active substance formulation comprising the following: (i) An envelope consisting of a wall material, the envelope being permeable to CO2 and optionally also to water vapour;
  • the invention initially relates to an encapsulated active ingredient formulation.
  • a CC>2-absorbing active ingredient is provided as the active ingredient in the formulation.
  • the mechanism of action consists accordingly in the v/v uptake of carbon dioxide.
  • the in v/vo uptake of CO2 means an uptake of CO2 in the entire living organism, with an extrapulmonary reduction of carbon dioxide occurring. Accordingly, the active substance formulation must also be suitable for in vivo application.
  • the active ingredient formulation according to the invention achieves a controlled uptake of CO2. On the one hand, this is achieved by separating the core area into a CO2-absorbing core area and an envelope surrounding this core, and on the other hand by designing the envelope to be permeable to CO2.
  • the basic CO2 absorber In the case of a basic CO2 absorber, the basic CO2 absorber is only activated by the water vapor permeability of the shell in connection with the resulting moistening. Here, the carbon dioxide is converted into carbonic acid by the small amount of water, which then reacts with the CO2 absorber to form a carbonate compound and water.
  • the invention has several advantages over the prior art.
  • the production process within the scope of the invention makes it possible to produce formulations which have an extremely homogeneous particle size distribution. This ensures a targeted controllability of the CO2 uptake by the active substance.
  • the coated active ingredient formulation of the invention in particular as a microsphere, is amenable to large-scale production. Due to the disparate separation into the core area and the envelope area, the absorption capacity and/or the absorption kinetics can be controlled in a targeted manner. As a result, active ingredient formulations can be produced which can be easily distributed and/or are stable in storage. The properties you are aiming for in the end formulations can therefore be achieved without any problems.
  • the present coated active substance formulation can be widely used for the therapy of respiratory diseases without impairing or burdening the respiratory tract.
  • the result is an innovative therapy option with few side effects, which can be used in newborns, children or patients at risk.
  • the coating is water-impermeable. This is advantageous both for the preparation of the formulation (e.g. as an aqueous suspension) and for in v/vo use.
  • the shell is permeable to water vapor and thus allows controlled moistening of the active ingredient, but penetration of water into the core area is thus prevented. By reacting with water, the core could swell and damage the cladding, or at least lose its CC>2 absorbing properties by reacting with the water.
  • water impermeability is synonymous with the term “watertightness”.
  • watertightness of the shell is measured by the water column under the pressure of which the material begins to let water through.
  • a membrane is impermeable to water from a value of 1,300 mm upwards.
  • Embodiment 1 Liquid core containing the CC>2-absorbing agent with a membrane shell to form a liposome or niosome.
  • the encapsulated drug formulation may be in the form of a liposome.
  • the advantage of liposomes lies in the high gas permeability of the membrane shell, so that a high level of CO2 absorption is possible on the shell side.
  • Niosomes are microscopic spheres similar to liposomes with a double membrane enclosing an interior space. Active ingredients can be incorporated into this interior space.
  • Niosomes are constructed analogously to liposomes. However, liposomes contain phospholipids formed double membranes, whereas the building blocks of the niosome double membrane are derived from sugars or amino acids.
  • Embodiment 2 Solid core comprising the CC>2 scavenging agent with a monolayer shell.
  • the solid core is encased in a single layer shell. Accordingly, it is a simple formulation that is inexpensive to produce.
  • Embodiment 3 Solid core comprising the CC>2-scavenging agent with a multi-layer shell.
  • the solid core is encased in a multi-layered shell. It is a complex formulation in which the properties of the shell in terms of permeability, stability or biocompatibility can be adjusted or distributed in a targeted manner.
  • An inner shell layer can give the formulation the necessary strength, and an outer shell layer can achieve the prescribed permeability.
  • Embodiment 4 Microcapsule.
  • the coated active substance formulation can also be in the form of a microcapsule.
  • Microcapsules are free-flowing powders with particle diameters in the range of approx. 1 pm - 1,000 pm. They are manufactured using various coating processes of finely divided solid or liquid materials. Polymers are usually used as the shell or wall material. Basically, microcapsules consist of two disparate areas, the core area and the envelope area.
  • the pourability can be determined using the DIN standard EN ISO 6186, as is also described in the European Pharmacopoeia, Chapter 2.9.1 "Flowability". This defines an apparatus that is used to control and test the pourability of solids in powder or granulate form (e.g. plastic granules). The material is fed through a standardized funnel and the run-off time is determined using a stopwatch. One can derive information regarding workability and steady process control in production. For a trouble-free automatic processing, good pourability is important. The pourability of materials is essentially influenced by the surface properties of the grains.
  • Manufacturing processes suitable for microencapsulation are phase separation processes (simple and complex coacervation), interfacial polymerization processes (polycondensation or polyaddition from dispersions) and mechanical-physical processes (fluidized bed process, spray drying).
  • the invention can provide for the microcapsule of the coated active ingredient formulation to be a microspherule in which the CO2-absorbing active ingredient is incorporated in a solid, dispersed form or in a dissolved form in a polymeric carrier matrix.
  • Microspherules are systems related to microcapsules, in which there is no exact separation of the core and shell areas. In their size of approx. 1 pm - 1,000 pm, however, microspherules correspond to microcapsules. In microspheres, the embedded active ingredient is present in a solid, i.e. dispersed, or dissolved form incorporated into the carrier matrix. Microspherules are a special form of microcapsules.
  • the carrier matrix usually consists of a polymer.
  • the embedding of the CO2-absorbing active ingredient in microspherules has the advantage that the carrier matrix provides a continuous spectrum with regard to the “wall thickness” (defined here as the shortest distance from the active ingredient to the outside of the microspherule) and so, the penetrating CO2 gas is staggered in time accordingly, beginning with the active substance inclusions closest to the surface, which the active substance encounters. This results in advantageous CO2 uptake kinetics, which lead to long-lasting continuous CO2 uptake at an early onset.
  • the CO2-absorbing active ingredient in the coated active substance formulation is selected from the group consisting of CO2-absorbing material, CO2-adsorbing material, CO2-dissolving material and CO2-converting enzyme, and preferably a CO2- absorbent material.
  • absorption describes the process of absorbing or “dissolving” the carbon dioxide in another phase. This is not an attachment on the surface (adsorption) but about absorption into the free volume of the absorbing phase.
  • absorption a distinction is made between physical and chemical absorption. In physical absorption, the carbon dioxide is dissolved as a gas in a solvent. Mixing takes place without a chemical reaction.
  • the carbon dioxide undergoes a chemical reaction with the "solvent" or absorbent to form a product substance.
  • adsorption refers to the accumulation of carbon dioxide on the surface of a solid.
  • the coated active ingredient formulation has a CO2 permeability of 0.004 to 2,500 ⁇ 10′ 13 cm 3 cm ⁇ 2 Pa ⁇ 1 s′ 1 , preferably from 5 to 500 ⁇ 10′ 13 cm 3 cm cm -2 Pa -1 s -1 , and more preferably from 10 to 300 x 10' 13 cm 3 cm cm -2 Pa -1 s -1 .
  • the shell can have a CO 2 permeability of 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250 or 275 x 10' 13 cm 3 cm cm' 2 Pa' 1 s' 1 . It has been found that a shell with such a CC>2 permability achieves adequate profiles in terms of absorption kinetics.
  • a material which is preferably a polymer, with high permeability for CO 2 is suitably used as the wall material.
  • the following polymers may be mentioned as examples: polyethylene such as high-density polyethylene (HD-PE) or low-density polyethylene (LD-PE), polylactides (PLA), polybutylene adipate terephthalate (PBAT, EcoFlex) and polyhydroxyalkanoates such as poly[(R )-3-hydroxybutyrate] (PHB).
  • the previously defined CC 1 -permeable shell is preferably the support matrix of a microspherule.
  • the invention can provide that, in the case of the coated active ingredient formulation, the coating has a water vapor permeability of 0.009 to 32,000 x 10' 13 cm 3 cm -2 Pa -1 s -1 , and preferably from 100 to 1500 x 10' 13 cm 3 cm cm -2 Pa -1 s -1 .
  • the shell can have a water vapor permeability of 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 , 1200, 1250, 1300, 1350, 1400 or 1450 x 10' 13 cm 3 cm cm' 2 Pa' 1 s' 1 .
  • an envelope with such a water vapor permeability allows the absorber material to be moistened to a moisture content of up to approximately 10% by weight which is essential for the efficient absorption of CO2, especially with basic absorbers such as calcium hydroxide, since this carbonic acid can only react with the calcium hydroxide to form calcium carbonate and water after the conversion of the carbon dioxide to carbonic acid.
  • a material which is preferably a polymer, with a sufficiently high permeability for water vapor is suitably used as the wall material.
  • This enables CC>2 absorption, which occurs via intermediate carbonic acid, in the context of in vivo application.
  • the following polymers may be mentioned as examples: polyethylene such as high-density polyethylene (HD-PE) or low-density polyethylene (LD-PE), polylactides (PLA), polybutylene adipate terephthalate (PBAT, EcoFlex) and polyhydroxyalkanoates such as poly[(R )-3-hydroxybutyrate] (PHB).
  • the previously defined water vapor-permeable shell is preferably the carrier matrix of a microspherule.
  • the coating has a mass fraction of 10 to 95% by weight, preferably 40 to 60% by weight and particularly preferably 55 to 65% by weight, based on the weight of the coated drug formulation.
  • the mass fraction of the shell can be, for example, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62 or 64% by weight.
  • the shell is preferably the carrier matrix of a microspherule.
  • the coating has an average layer thickness of 10 to 500 ⁇ m, preferably 50 to 250 ⁇ m and particularly preferably 100 to 200 ⁇ m. As has been shown, such layer thicknesses still allow sufficient CO2 absorption on the one hand, but are stable enough on the other hand to prevent the undesired release of the core material into the organism.
  • the wall material making up the encapsulation is preferably a polymer and particularly preferably selected from the group consisting of poly(organo)siloxane; polyolefin; Polyester; polybutylene succinate; polybutylene adipate terephthalate (PBAT); polyethylene such as high-density polyethylene (HDPE) or low-density polyethylene (LDPE); polylactide (PLA), polyhydroxyacetic acid (PGA) and poly(lactide-co-glycolide) (PLGA); Lipids such as fatty acids or phospholipids.
  • the wall material is particularly preferably a polyester.
  • a pharmaceutically acceptable material which is preferably a polymer, is suitably used as the wall material. This enables an in v/vo application with few or no side effects.
  • the following polymers are mentioned as examples: polyethylene such as high-density polyethylene (HD-PE) or low-density polyethylene (LD-PE), polylactides (PLA), polybutylene adipate terephthalate (PBAT; EcoFlex) and polyhydroxyalkanoates such as poly[(/ ?)-3-hydroxybutyrate] (PHB).
  • a material (preferably in polymer) is suitably used as the wall material which, due to its material purity, has a content of so-called “leachables” or “extractables” that is below the permissible limit values. This enables an in v/vo application with few or no side effects.
  • the shell is suitably inert to the CO2 scavenging drug.
  • a basic CO2-absorbing agent such as calcium hydroxide
  • the shell is base-stable.
  • stable in the context of the present invention, when used to characterize the shell in base, means that the shell remains largely intact after a solution of saturated calcium hydroxide solution either at 90°C for one day or 30 days at 40°C, preferably the shell remains substantially completely intact under these conditions, and more preferably the shell remains substantially completely intact under these conditions.
  • substantially completely and substantially completely mean that the shell matrix retains at least 90%, at least 95% and at least 99% of its chemical backbone bonds, respectively, after exposure to these conditions.
  • the shell is acid-stable. Acid stability is also required for oral administration or passage through the stomach.
  • stable in the context of the present invention when used to characterize the shell in acid means that the shell remains largely intact after either a solution of 20% sulfuric acid at 90°C for one day or 30 days at 40°C, preferably the shell remains substantially completely intact under these conditions, and more preferably the shell remains substantially completely intact under these conditions.
  • the shell forms a semipermeable barrier in the coated active ingredient formulation, insofar as non-polar molecules such as CC>2 gas molecules can pass through the shell in order to reach the core area of the CC>2-absorbing active ingredient.
  • this shell is impermeable to charged molecules such as salt cations or anions and accordingly also to protons and hydroxide anions.
  • the shell thus represents a selectively permeable shell. This selective permeability can prevent hydroxide ions from being released into the organism, for example in the case of a strongly basic CO2-absorbing material such as calcium hydroxide.
  • Wall materials that allow the construction of such a selectively permeable shell as described above are, for example, polyethylene such as high-density polyethylene (HD-PE) or low-density polyethylene (LD-PE), polylactide (PLA), polybutylene adipate terephthalate (PBAT ; EcoFlex) and polyhydroxyalkanoates such as poly[(F?)-3-hydroxybutyrate] (PHB).
  • polyethylene such as high-density polyethylene (HD-PE) or low-density polyethylene (LD-PE)
  • PLA polylactide
  • PAT polybutylene adipate terephthalate
  • PHA polyhydroxyalkanoates
  • PHB poly[(F?)-3-hydroxybutyrate]
  • the invention can provide that the CO2-absorbing agent is one of the following materials:
  • CO2 absorbing material selected from the group consisting of inorganic hydroxide compound, lithium peroxide and mixtures thereof, with lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide and mixtures thereof being preferred; or
  • CO2-adsorbing material selected from the group consisting of activated carbon, molecular sieves such as zeolite, silica, metal-organic frameworks (MOFs); or
  • CO2 solubilizing material selected from the group consisting of strong eutectic solvent and ionic liquid;
  • CO2-converting enzyme such as carbonic anhydrase (EC 4.2.1.1).
  • the CO2-absorbing material comprises calcium hydroxide.
  • the CO2-absorbing material consists essentially of calcium hydroxide.
  • the calcium hydroxide reacts with the carbon dioxide to form pharmaceutically acceptable calcium carbonate.
  • 'essentially' means that the CC>2-absorbing material contains at most 5% by weight, preferably at most 4% by weight, preferably at most 3% by weight, more preferably at most 1% by weight of other components.
  • the calcium hydroxide-containing, CO2-absorbing material is essentially free of sodium and potassium hydroxide.
  • substantially means that the CO2-absorbing material contains at most 4% by weight, preferably at most 2% by weight, preferably at most 1% by weight, more preferably 0.5% by weight of sodium and potassium hydroxide, and particularly preferably does not contain sodium and potassium hydroxide.
  • the calcium hydroxide-containing compositions described above contain, in one embodiment, as an additional optional ingredient, an effective amount of a hygroscopic or deliquescent humectant capable of absorbing carbon dioxide.
  • the CO2-absorbing material essentially consists of magnesium hydroxide.
  • Magnesium hydroxide has the advantage that it is associated with improved tolerability in gastrointestinal use due to its lower basicity. In addition, due to its hygroscopic character, it facilitates an initial moistening of the absorber material, which promotes absorption with the formation of the carbonate by dissolving the CO2 as carbonic acid. Ultimately, it is a cheap substance and it has been shown that it can be processed well in the manufacture of microspheres.
  • the magnesium hydroxide reacts with the carbon dioxide to form pharmaceutically acceptable magnesium carbonate.
  • “substantially” means that the CO2-absorbing material contains at most 5% by weight, preferably at most 4% by weight, preferably at most 3% by weight, more preferably at most 1% by weight of other components.
  • the magnesium hydroxide-containing, CO2-absorbing material is essentially free of sodium and potassium hydroxide.
  • substantially means that the CO2-absorbing material contains at most 4% by weight, preferably at most 2% by weight, preferably at most 1% by weight, more preferably 0.5% by weight of sodium and potassium hydroxide, and particularly preferably does not contain sodium and potassium hydroxide.
  • the magnesium hydroxide-containing compositions described above contain, in one embodiment, as an additional optional ingredient, an effective amount of a hygroscopic or deliquescent humectant capable of absorbing carbon dioxide.
  • the CC>2-adsorbing material is selected from the group consisting of activated carbon, a molecular sieve such as zeolite, silica and metal-organic frameworks (MOFs).
  • Activated carbon is a fine-grained carbon with a large internal surface area, which can be between 300 and 2000 m 2 /g of carbon.
  • the term "molecular sieve” is the functional designation for natural and synthetic zeolites or other substances that have a high adsorption capacity for carbon dioxide gas. In addition to zeolites, there are also carbon molecular sieves, for example. The molecular sieves have a large internal surface area (600-700 m 2 /g) and have uniform pore diameters which are of the order of the diameters of molecules.
  • MOFs metal-organic frameworks
  • IBUs inorganic building units
  • organic molecules as connecting elements between the inorganic structural units are constructed.
  • MOFs are open-framework coordination networks containing pores. After synthesis, the pores of the three-dimensional structures are usually filled with guest molecules (e.g. solvents or unreacted linkers). By removing the guest molecules (e.g. by heating, in a vacuum or by a combination of both), the pores can be made accessible again for the uptake of gases such as CO2.
  • guest molecules e.g. solvents or unreacted linkers
  • deep eutectic solvents refer to multi-component, eutectic molten salts whose melting point, like that of ionic liquids, is close to or below room temperature.
  • eutectic solvents are based on a mixture of quaternary ammonium compound with hydrogen bond donors (e.g. amines) and carboxylic acid.
  • the CO2-absorbing material has a CO2 absorption capacity of more than 10 mg CO2/g active substance formulation, preferably more than 40 mg CO2/g Active substance formulation, particularly preferably more than 50 mg CO2 / g active substance formulation, and in particular more than 75 mg CO2 / g active substance formulation.
  • the invention in a second aspect, relates to a liquid medical composition which, as a dispersion, comprises the coated active ingredient formulation according to the invention and a pharmaceutically acceptable aqueous carrier liquid.
  • a “medicinal composition” within the meaning of the invention is a composition that can be used for the prevention, diagnosis, treatment or alleviation of diseases. It thus includes both pharmaceutical compositions for the manufacture of a medicament and compositions for the manufacture of a medicinal product. It also further includes compositions for non-medical use, insofar as they are suitable for application to mammals and, in particular, humans.
  • a dispersion is defined as a heterogeneous mixture of two substances that do not or hardly dissolve in one another or chemically combine with one another.
  • the active ingredient formulation is distributed as a disperse phase in the carrier liquid as the dispersion medium.
  • the coated active substance formulation or the liquid medical composition according to the invention for the treatment of diseases of the respiratory system such as acute or chronic respiratory diseases or lung diseases; Cardiovascular diseases, or infectious diseases or respiratory disorders after severe disease progression, these diseases can occur both as main diseases and as comorbidities.
  • coated active ingredient formulation or the liquid medical composition produced from it can also be used for weaning from ventilation (also referred to as “weaning”), i.e. in the phase of weaning a ventilated patient from the ventilator
  • the invention relates to the use of the liquid medicinal composition according to the invention in intraperitoneal or enteral administration, such as, for example, orally, rectally or through a tube.
  • intraperitoneal or enteral administration such as, for example, orally, rectally or through a tube.
  • the advantageous properties of the present coated active ingredient formulation in terms of controlled and efficient CC>2 uptake allow this formulation to be used in a wide range of application forms.
  • Enteral application is preferred here, ie an application that achieves the effect via the digestive tract.
  • the enteral administration can take place orally, but also perorally, for example distal to the oral cavity via a probe, via a stoma, or rectally. Since, depending on the extent of the hypercapnia, sometimes large amounts of the formulation according to the invention have to be administered, enteral administration is advantageous which, even after CC>2 uptake has taken place, allows simple replacement with a new active ingredient formulation by rinsing processes.
  • the active ingredient formulation can also be used as an intraperitoneal application.
  • oral administration is excluded from the forms of administration, ie the active substance formulation is not ingested through the mouth, but rather supplied to the organism in other ways (such as, for example, by rectal administration).
  • the invention further relates to the coated active ingredient formulation or the liquid medical composition produced therewith for use in the prophylaxis or treatment of diseases of the respiratory system such as acute or chronic respiratory diseases or lung diseases; Cardiovascular diseases, metabolic imbalances associated with acidosis (e.g. ketoacidosis) or infectious diseases or respiratory disorders following severe disease progression.
  • diseases of the respiratory system such as acute or chronic respiratory diseases or lung diseases; Cardiovascular diseases, metabolic imbalances associated with acidosis (e.g. ketoacidosis) or infectious diseases or respiratory disorders following severe disease progression.
  • the disease of the respiratory system is preferably selected from the list consisting of:
  • the invention further relates to the coated drug formulation or the liquid medicinal composition made therewith for use in inducing hypocapnia in a patient.
  • the intracranial pressure can be actively or passively reduced without hyperventilation, since a reduced CC>2 partial pressure has a vasoactive effect.
  • coated active ingredient formulation is in the form of microspherules.
  • the invention relates to the use of the coated active substance formulation according to the invention or the liquid medical composition according to the invention to increase performance during physical exertion or to shorten the recovery time after physical exertion in a mammal and preferably in a human.
  • the use includes the step of applying the coated active substance formulation according to the invention or the liquid medical composition according to the invention to the mammal and preferably to the human.
  • the application can take place before, during or after physical exertion. It is preferably done before physical exertion.
  • the use claimed here represents a non-therapeutic performance enhancement or recovery promotion, since it is to be viewed on the basis of a non-pathological normal state. In contrast, the goal of therapy is always to return a pathological condition to normal or to prevent a pathological condition.
  • the invention herein relates to the coated drug formulation of the invention or the liquid medicinal composition of the invention used to increase exercise capacity or decrease recovery time after exercise in a mammal, and preferably a human.
  • the use includes the step of applying the coated according to the invention Drug formulation or the liquid medicinal composition according to the invention in the mammal and preferably in humans.
  • the application can take place before, during or after physical exertion. It is preferably done before physical exertion.
  • the invention relates to a method for producing the coated active substance formulation according to the invention in the form of microspherules, comprising the following steps:
  • step (C) feeding the CC>2 scavenging agent, the at least one polymer from step (B) to an extruder and optionally additives such as dispersing aids to the extruder, which is preferably a screw extruder;
  • step (H) optional grinding of the plastic granules from step (G), preferably by means of cryogenic grinding;
  • the invention relates to an alternative method for producing the coated active substance formulation according to the invention in the form of microspherules, comprising the following steps: (A) providing a CO 2 scavenging agent in solid or liquid form, wherein the CC>2 scavenging agent is advantageously a CC>2 absorbent material;
  • step (C) feeding the CC>2 scavenging agent, the at least one polymer from step (B) to an extruder and optionally additives such as dispersing aids to the extruder, which is preferably a screw extruder;
  • (I) optionally a surface treatment for pH neutralization or removal of the CO2 scavenging agent exposed on the particle surface.
  • the CO2-scavenging agent is provided in solid or liquid form.
  • the core area of the active ingredient formulation is to be formed from it.
  • the CO2 scavenging agent is a CO2 absorbing material such as calcium hydroxide.
  • step (B) of the two aforementioned methods at least one polymer is provided as the carrier plastic.
  • This polymer is suitably in the form of a solid polymer, which is preferably in the form of granules.
  • the polymer is suitably a thermoplastic polymer which is melted in the extruder and thus enables the active substance to be embedded in the polymeric carrier matrix.
  • step (C) the components provided according to step (A) and step (B), ie the CO2-absorbing active ingredient and the at least one polymer, are fed to an extruder.
  • One or more additives can optionally be added here.
  • An example of a possible additive is a dispersing aid.
  • plastically deformable to viscous masses are continuously pressed out of a shaping opening (also known as a nozzle) under pressure.
  • the extruder is preferably a screw extruder, which can be designed as a single-screw or twin-screw extruder. With this design, the pressure is generated by means of an extruder screw, also called “screw" for short.
  • the nozzle is located at the front end of the screw cylinder as a shaping outlet opening.
  • the drive At the rear end of the cylinder is the drive that rotates the auger.
  • the material is mixed by the extruder screw and the thermoplastic polymer is melted by the pressure and optionally by additional heat supply by means of a heated screw and/or a heated extruder housing, so that the CO2-absorbing active substance particles are distributed homogeneously in the polymeric carrier matrix.
  • the material is also transported further in the direction of the nozzle by the auger.
  • the extruder is a planetary roller extruder. This has the advantage that it allows a particularly homogeneous mixing of the supplied components.
  • the CC>2-absorbing active substance is dispersed in the polymer in step (D) by melting the polymer in the extruder and intensive mixing of the CC>2-absorbing active substance in the melted polymer stream. This happens primarily in the so-called compression zone of the extruder, in which the material is further compressed by the reduced flight depth of the screw and the pressure required for discharge in the tool is built up.
  • the components can expediently be subjected to devolatilization in the extruder.
  • the discharge zone or metering zone ensures a homogeneous flow of material to the tool, so that in step (E) the melted mixture from (D) is extruded through one or more shaping openings such as a nozzle or nozzles.
  • step (E1) the melted mixture from (D) is subjected to a dividing underwater granulation (also referred to as underwater microgranulation) through one or more shaping openings such as a nozzle or more nozzles, and in this way microgranules with a homogeneous Microdistribution generated.
  • a dividing underwater granulation also referred to as underwater microgranulation
  • shaping openings such as a nozzle or more nozzles
  • the extruded and cut-off particles can be designed much more favorably after cutting off.
  • the procedure has numerous advantages:
  • step (F) The extrudate obtained as a plastic strand is cooled in step (F), so that the thermoplastic polymer hardens accordingly and thus firmly encloses the CO2-absorbing active ingredient.
  • step (G) the extruded plastic strand is granulated. This preferably takes place directly behind the shaping opening and here particularly preferably in a liquid bath used for cooling.
  • the plastic strand can be divided into individual portions by a separating or cutting device.
  • Step (H) is an optional step and provides for grinding of the plastic granules generated in step (G) from step (G). This grinding is preferably carried out by means of cryogenic grinding.
  • step (I) a surface treatment of the plastic granulate or the microgranulate takes place, which serves to neutralize the pH or to remove the CO2-absorbing active ingredient that is exposed on the particle surface.
  • This step serves to connect the CO2-absorbing material, which is free on the surface of the particles due to incomplete encapsulation, and thus directly with the surrounding Environment could interact to undergo a surface treatment.
  • This surface treatment is advantageously carried out by one or more of the following steps:
  • the surface exposed basic absorber can be neutralized by washing the microspheres with acid.
  • the acid-base reaction converts the absorber into a (preferably soluble) salt, which can then be removed by optional subsequent washing steps.
  • the microspheres can be subjected to temporary melting. This is particularly possible with thermoplastic polymers. As the inventors found out, this temporary melting causes the CO2 absorbers exposed on the surface to be sealed. This thermal step has the advantage that it does not require any chemical treatment and the total amount of CO2 absorbers contained is retained. To prevent particle agglomeration, the microspheres are temporarily melted in a liquid suspension and/or the microspheres are vigorously mixed.
  • the microspheres can be provided with an additional coating. This allows the CO2 absorbers exposed on the surface to be coated and thus sealed. Such a coating can also be used to specifically modify the microspheres with regard to other properties such as hydrophobicity, hydrophilicity or biocompatibility.
  • the polymer building up the carrier matrix can be used for the coating in order to achieve a homogeneous structure of the microspherule.
  • an auxiliary substance and/or an additive is additionally added to the aforementioned components in the method according to the invention.
  • Mentioned are, for example, surface-active substances, fillers, other flame retardants, nucleating agents, oxidation stabilizers, lubricants and mold release agents, dyes and Pigments, optionally stabilizers, for example against hydrolysis, light, heat or discoloration, inorganic and/or organic fillers, reinforcing agents and plasticizers.
  • Suitable auxiliaries and additives can be found, for example, in the Plastics Handbook, Volume VIII "Polyester”, Gerhard W. Becker and Dietrich Braun, Carl Hanser Verlag, Kunststoff, Vienna, 1993.
  • a bicomponent fiber is produced in the extrusion process.
  • Such a bi-component fiber consists of two polymers which are firmly but separably connected to one another and have a different chemical and/or physical structure.
  • the microspheres can be dispersed in a carrier solution in a further step.
  • the invention relates to microspherules which can be produced or are produced by the extrusion method according to the invention described above.
  • the extrusion process can be used to produce microspheres that have an extremely homogeneous particle size distribution. This ensures a targeted controllability of the CO2 uptake by the active ingredient.
  • the extrusion process allows large-scale production of the microspheres.
  • the intensive mixing in the extruder results in a homogeneous distribution of the CO2 absorber in the polymer matrix, which is associated with advantageous CO2 absorption kinetics in the in v/o application.
  • the resulting microspherules can be easily distributed and/or are stable in storage.
  • the properties you are aiming for in the end formulations can therefore be achieved without any problems.
  • the microspheres have a round, ellipsoidal, irregular or elongated shape.
  • An elongated shape can be defined via the aspect ratio, which is defined as the ratio of the length of the microspherule to the greatest lateral extent.
  • An elongated one In this case, mold has an aspect ratio of 4:1, preferably 3:1 and particularly preferably 2.5:1.
  • the microspheres according to the invention have an outer surface consisting entirely of polymer material.
  • the microspherules have a spherical shape with a particle size of between 50 and 1000 ⁇ m and preferably of between 100 and 500 ⁇ m.
  • Particles with a size of less than 500 ⁇ m have the advantage that they pass through the stomach quickly. Liquids leave the stomach relatively quickly (half-life of water on an empty stomach: 10-20 minutes) and this also applies to particles with a particle size of ⁇ 500 pm.
  • the particle size of the microspheres can be, for example, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450 or 475 ⁇ m.
  • the particles In the case of elongated particles, which preferably have a circular, trilobal or square cross-section, it is preferred that the particles have a diameter of 50 to 800 ⁇ m and a length of up to 4 mm.
  • polymer includes, on the one hand, a group of chemically uniform macromolecules that differ in terms of degree of polymerization, molecular weight, and chain length, which were produced by a polyreaction (polymerization, polyaddition, polycondensation).
  • the term also includes derivatives of a such a collective of macromolecules from polyreactions, i.e. compounds which were obtained by reactions, such as additions or substitutions, of functional groups on given macromolecules and which can be chemically uniform or chemically heterogeneous.
  • copolymer refers to a polymer composed of two or more different types of monomer units. This distinguishes the copolymer from a homopolymer, which is made up of only one (real or imaginary) type of monomer and accordingly only has one repeating unit. Copolymers can be divided into five classes viz 1 .) Statistical copolymers in which the distribution of the two monomers in the chain follows a statistical distribution,
  • molecular weight means the molar mass (in grams per mole or in daltons) of a molecule.
  • average molecular weight always means the number average of the molecular weight distribution M n (number average).
  • number-average molar mass is also used here as a synonym for “average molecular weight”.
  • solvent is understood to mean compounds such as are listed as organic solvents in CD Römpp Chemie Lexikon, 9th edition, version 1.0, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995.
  • the polyols used according to the invention are not covered by this definition , although they act as solvents for the monomers and also the low molecular weight polymer formed by radical polymerization.
  • solid is understood to mean substances which do not change their shape without external influence or which are difficult to deform, but in particular they are not flowable.
  • Liquid is understood to mean substances which can be deformed and are flowable, which also includes highly viscous and pasty substances.
  • 8 g/min of LD-PE with a melting temperature of 242 degrees Celsius are introduced in the main stream into a side stream extruder.
  • the main spindle speed is 175 rpm.
  • the extruder has six heating zones in which the temperatures of 220, 230, 240, 250, 250 and 250 degrees Celsius can be set.
  • the side stream extruder adds 7.4 g/min of powdered Ca(OH)2 at a speed of 170 rpm.
  • the strand is spun into demineralized water via a 6 mm nozzle with a circular cross-section. In the downstream granulator, the strand is cut into spherules 2 mm in length.
  • a further comminution takes place in a Fritsch Pulverisette 14 cryo-grinder with a speed of 20,000 rpm and grinding disk 2.0, with the constant supply of liquid nitrogen, so that microspherules are obtained.
  • the fraction with the desired grain size of 100 to 600 ⁇ m is isolated by sieving.
  • microspheres with a grain size of 100 to 600 ⁇ m are suspended in a 0.2% by weight agar-agar solution at a concentration of 25% by weight.
  • agar-agar solution at a concentration of 25% by weight.
  • exposed Ca(OH)2 particles are neutralized and the pH of the suspension is adjusted to 7.40.
  • a CC>2 uptake capacity of 3 ⁇ 0.82 mg CO2 / g microspheres was determined for the present embodiment.
  • the Aachen Mini-Pig was used as an animal model to test the formulation according to the invention in vivo.
  • the animals were ventilated under deep anesthesia with constant CC>2 elimination via the lungs.
  • the CC>2 content of the arterial blood was determined at intervals of 15 minutes.
  • the CO2 absorption of the suspension was determined by mixing the suspension in carbonated water and stirring for 24 hours in a sealed container. 1 g particle of galenic sample A absorbed 0.03 g CO2.
  • the CO2 absorption of the suspension was evaluated by mixing the suspension in carbonated water and stirring for 24 hours in a sealed container. 1 g of the particles of galenic sample B absorbed 0.02 g of CO2.
  • High density polyethylene has been extruded using underwater microgranulation, where
  • Particles with a diameter of about 0.5 mm were formed.
  • the particles became 24 Stirred for hours in a solution of commercially available descaler and rinsed with ultrapure water. After sieving, 150 g of the particles were suspended in 1 liter of a solution of 0.2 wt% agar in ultrapure water and the pH was adjusted to 7.40 by adding hydrochloric acid.
  • the placebo sample showed no CC>2 absorption from carbonated water (results not shown).
  • the galenic samples A and B and the placebo sample were tested on pigs.
  • the pigs were put under general anesthesia; after the arterial pCC>2 was adjusted to approximately 50 mm Hg, the ventilator settings were kept constant throughout the experiment.
  • the above suspension of 150 mg of each galenic version in 1 L of ultrapure water thickened with agar was administered rectally.
  • Arterial pCC>2 values were measured every 15 minutes throughout the experiment. The results are shown in Figure 6: Both galenic samples led to a reduction in arterial pCC>2 values, while placebo did not affect the pCO2 value.
  • the kinetics of the galenic sample B can be rated as particularly advantageous since it leads to a rapid reduction in the CO2 concentration in vivo (reduced by 10 mmHg within 45 minutes).
  • the pH of the colon was measured regularly during the experiment. The results are shown in Figure 7. If the particles leak, the pH value in the colon should rise sharply. As the measurement results show, the pH value remained constant throughout the entire duration of the test, which indicates a safe and permanent confinement of the basic CC>2 absorber.
  • the pH here is in the physiological range of 7.13 to 7.42.
  • FIG. 1 shows the schematic representation of a microspherule according to the invention.
  • Fig. 3 Kinetics of in vitro CC>2 absorption for galenic sample B.
  • Fig. 4 A: Photomicrograph of the galenic sample B, with enlarged detail in B.
  • Fig. 5 Kinetics of in vitro CC>2 absorption for galenic sample C.
  • Fig. 6 In vivo testing of galenic samples A and B in comparison with placebo by measuring the arterial pCC>2 value after rectal application of the samples in pigs.
  • FIG. 1 shows a microspherule 1 according to the invention in a schematic representation.
  • the microsphere 1 assumes a spherical shape and thus has a particularly advantageous ratio of volume to surface area. It consists of a polymer matrix 2 in which individual particles of CO2 absorber 3 are enclosed in a homogeneously distributed form. The CO2 absorbers located on the surface were removed by acid treatment with subsequent washing steps, so that only cavities 4 remain and there is no longer any CO2 absorber located on the surface.
  • the microsphere 1 is in the form of particles in a liquid dispersion medium 5 .

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine umhüllte Wirkstoffformulierung zu kontrollierten in vivo-Aufnahme von CO2 und hierbei insbesondere in Form von Mikrosphärulen. Die Erfindung betrifft zudem eine flüssige medizinische Zusammensetzung, die diese Wirkstoffformulierung enthält und ihre Verwendung zur Behandlung ausgewählter Erkrankungen, vor allem im respiratorischen Bereich. Zuletzt betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von kontrolliert CO2-aufnehmenden Mikrosphärulen.

Description

Umhüllte Wirkstoffformulierung zu kontrollierten in v/ o-Aufnahme von CO2
Die vorliegende Erfindung betrifft eine umhüllte Wirkstoffformulierung zur kontrollierten in v/Vo-Aufnahme von CO2 und hierbei insbesondere in Form von Mikrosphärulen. Die Erfindung betrifft zudem eine flüssige medizinische Zusammensetzung, die diese Wirkstoffformulierung enthält und ihre Verwendung zur Behandlung ausgewählter Erkrankungen, vor allem im respiratorischen Bereich. Zuletzt betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von kontrolliert CO2 aufnehmenden Mikrosphärulen.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt zahlreiche respiratorische Erkrankungen, die mit einem erhöhten Gehalt an CO2 im Blut einhergehen, was auch als Hyperkapnie bezeichnet wird. Ursache einer Hyperkapnie ist meist eine Störung der Lungenventilation (früher respiratorische Globalinsuffizienz genannt), die aufgrund alveolärer Hypoventilation, pulmonaler Diffusionsstörung oder pulmonaler Verteilungsstörung entsteht. Ein hyperkapnisches Atemversagen kann beispielsweise bei einer Verschlechterung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) auftreten. Die Hyperkapnie entsteht aber auch durch eine metabolische Alkalose oder durch Einatmung stark kohlendioxidhaltiger Luft (ab 8 bis 10 Volumenprozent kommt es zu einer Kohlendioxidvergiftung). Mediziner sprechen auch von einem hyperkapnischen Versagen der Atmung, d.h. einer Kohlendioxid-Vergiftung bei gleichzeitigem Sauerstoffmangel im Blut. Typische Anzeichen einer Hyperkapnie sind Atemnot, Unruhe aber auch Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blaufärbung der Haut und ein erhöhter Puls.
Zur Behandlung eines hyperkapnischen respiratorischen Versagens der Atmung kann zur Unterstützung der Atemarbeit eine maschinelle Beatmung des Patienten erfolgen, etwa mit einer druckunterstützten nichtinvasiven Beatmung. Eine solche Behandlung ist gerate- und kostenintensiv und mit zahlreichen Risiken verbunden, wie beispielsweise Schädigung der Lunge durch Druck, Lungenentzündung, Steigerung des Drucks im Brustraum oder Verschlechterung einer Herzschwäche.
Die Hyperkapnie kann jedoch auch im Zuge von intensiv medizinischen Behandlungen von Kindern und Erwachsenen auftreten, wenn erhöhte CO2-Partialdrücke zugunsten einer schonenderen Beatmung in Kauf genommen werden (auch als „permissive Hyperkapnie“ bezeichnet). Daher besteht ein Bedarf nach alternativen Verfahren zur Behandlung der Hyperkapnie. So gibt es experimentelle Ansätze, durch die orale Gabe von COa-Absorbern unter Ausnutzung der großen inneren Oberfläche des menschlichen Verdauungsapparats den COa-Gehalt im Blut zu reduzieren.
Die WO 2020/035163 A1 offenbart hierzu eine Zusammensetzung aus einem CO2 Absorbens oder Adsorbens mit einer polymeren Beschichtung aus einem Silikon- Kautschuk hergestellt aus Flüssig-Silikonkautschuk oder mit einer polymeren Beschichtung aus einem Zellulose-Derivat. Sie lehrt hierzu die Kautschukbeschichtung durch einfache Tauchbeschichtung mit Flüssig-Silikonkautschuk und anschließendem Verpressen zu Tabletten. Dies hat den Nachteil, dass gesundheitsschädliche organische Lösungsmittel verwendet werden müssen und Partikel mit ungleichmäßiger Beschichtung resultieren, so dass die Absorptionskinetik nicht vorhersagbar ist. Weiterhin ist das Verfahren nicht für eine großtechnische Herstellung geeignet. Zudem weisen die Silikon-Kautschuk-Partikel eine klebrige Oberfläche auf, die zur Agglomeration führen und die Herstellung einer dosierbaren Formulierung erschweren.
Alternativ lehrt die WO‘163 die Verkapselung eines pulverförmigen COa-Absorbers in einer Kapsel aus regenerierter Cellulose. Eine solche Kapsel ist mit mehreren Nachteilen verbunden. Regenerierte Cellulose weist nur eine geringe COa-Permeabilität auf und führt aufgrund seines hygroskopischen Verhalten bereits in der Flüssigformulierung zum Aufquellen und schlechten Rieselverhalten, was mit geringer Haltbarkeit einhergeht. Entsprechende Kapseln weisen nicht die für den Einschluss stark basischer Absorber- Substanzen benötigte ausreichende Festigkeit auf. Eine kleine Beschädigung der Kapselhülle führt hier sofort zum „Dose dumping“, also der plötzlichen und massiven Freisetzung von COa-Absorbern in den Organismus. Zudem ist das Herstellungsverfahren schlecht auf die benötigten Mengen skalierbar.
Weiterer Stand der Technik kann der WO 2005/097075 A2, der US 2015/245999 A1 oder der US 2017/319617 A1 entnommen werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den Stand der Technik zu verbessern oder eine Alternative zu bieten.
Zusammenfassung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung löst die gestellte Aufgabe eine umhüllte Wirkstoffformulierung zur kontrollierten in v/vo-Aufnahme von CO2, wobei die umhüllte Wirkstoffformulierung Folgendes umfasst: (i) Eine aus einem Wandmaterial bestehende Hülle, wobei die Hülle permeabel für CO2 und optional auch für Wasserdampf ist;
(ii) Und einem Kernbereich, der mindestens einem CC>2-aufnehmenden Wirkstoff aufweist.
Weitere Ausführungsformen sind Gegenstand der weiteren unabhängigen und abhängigen Ansprüche.
Begrifflich sei hierzu folgendes erläutert:
Die Erfindung betrifft zunächst eine umhüllte Wirkstoffformulierung. Als Wirkstoff ist in der Formulierung ein CC>2-aufnehmender Wirkstoff vorgesehen. Der Wirkmechanismus besteht entsprechend in der in v/Vo-Aufnahme von Kohlendioxid. Unter der in v/vo-Aufnahme von CO2 ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aufnahme von CO2 im lebenden Gesamtorganismus vorgesehen, wobei zu es zu einer extrapulmonalen Reduktion von Kohlendioxid kommt. Entsprechend muss auch die Wirkstoffformulierung für eine in vivo- Applikation geeignet sein.
Des Weiteren leistet die erfindungsgemäße Wirkstoffformulierung eine kontrollierte Aufnahme von CO2. Dies wird einerseits durch eine Trennung in CO2-aufnehmenden Kernbereich und eine diesen Kern umgebenden Hülle erreicht, und andererseits durch die Ausgestaltung der Hülle als permeabel für CO2.
Im Falle eines basischen CO2-Absorbers wird durch eine Wasserdampf-Permeabilität der Hülle der basische CO2-Absorber erst in Verbindung mit dem daraus resultierenden Anfeuchten aktiviert. Hierbei wird das Kohlendioxid durch die geringe Menge an Wasser in Kohlensäure umgewandelt, die dann mit dem CO2-Absorber unter Bildung einer Carbonatverbindung und Wasser reagiert.
Die Erfindung weist mehrere Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf.
Durch das Herstellungsverfahren im Rahmen der Erfindung sind Formulierungen herstellbar, die eine äußerst homogene Partikelgrößenverteilung aufweisen. Dadurch ist eine gezielte Steuerbarkeit der CO2-Aufnahme durch den Wirkstoff gewährleistet.
Zudem ist die umhüllte Wirkstoffformulierung der Erfindung, insbesondere als Mikrosphärul einer großtechnischen Herstellung zugänglich. Durch die disparate Auftrennung in Kernbereich und Hüllbereich kann Absorptionsfähigkeit und/oder die Absorptionskinetik gezielt gesteuert werden. Im Ergebnis können somit Wirkstoffformulierungen hergestellt werden, die gut verteilbar und/oder lagerstabil sind. Ihre in den Endformulierungen angestrebten Eigenschaften sind somit ohne Probleme erreichbar.
Die vorliegende umhüllte Wirkstoffformulierung kann aufgrund ihrer enteralen Gabe breit zur Therapie respiratorischer Erkrankungen eingesetzt werden, ohne den respiratorischen Trakt zu beeinträchtigen oder zu belasten.
Es ergibt sich eine innovative und nebenwirkungsarme Therapiemöglichkeit, die gerade bei Neugeborenen, Kindern oder Risikopatienten angewendet werden kann.
Die Erfindung im Einzelnen
Vorteilhafterweise kann bei der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung vorgesehen sein, dass die Hülle wasserundurchlässig ist. Dies ist sowohl für die Herstellung der Formulierung (z.B. als wässrige Suspension) als auch bei der in v/Vo-Anwendung von Vorteil. Die Hülle ist zwar in einer Ausführungsform durchlässig für Wasserdampf und erlaubt somit ein kontrolliertes Anfeuchten des Wirkstoffs, aber ein Eindringen von Wasser in den Kernbereich wird somit verhindert. Durch die Reaktion mit Wasser könnte der Kern aufquellen und die Hülle beschädigen, oder zumindest durch die Reaktion mit dem Wasser seine CC>2-aufnehmenden Eigenschaften einbüßen.
Der Begriff der „Wasserundurchlässigkeit“ ist im Rahmen der vorliegenden Anmeldung synonym mit dem Begriff „Wasserdichte“. Die sogenannte Wasserdichte der Hülle wird anhand der Wassersäule gemessen, unter deren Druck das Material beginnt, Wasser durchzulassen. Ab einem Wert von 1.300 mm aufwärts ist eine Membran laut EN 343 wasserundurchlässig.
Die umhüllte Wirkstoffformulierung kann in einer der folgenden vier Ausführungsformen bereitgestellt werden:
Ausführunqsform 1 : Flüssiger Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer Membranhülle zur Bildung eines Liposoms oder Niosoms.
In einer Ausführungsform kann die umhüllte Wirkstoffformulierung als Liposom vorliegen. Der Vorteil bei Liposomen liegt in der hohen Gaspermeabilität der Membranhülle, so dass hüllseitig eine hohe CO2 Aufnahme möglich ist. Niosomen sind den Liposomen ähnliche mikroskopisch kleine Kugeln, bei denen eine Doppelmembran einen Innenraum umschließt. In diesen Innenraum können Wirkstoffe eingearbeitet werden. Niosomen sind den Liposomen analog aufgebaut. Allerdings enthalten Liposomen aus Phospholipiden gebildete Doppelmembranen, wohingegen die Bausteine der Niosom-Doppelmembran sich von Zuckern oder Aminosäuren ableiten.
Ausführungsform 2: Fester Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer einschichtigen Hülle.
Bei dieser Ausführungsform wird der feste Kern von einer einschichtigen Hülle umhüllt. Es handelt sich entsprechend um eine einfach aufgebaute und günstig herzustellende Formulierung.
Ausführungsform 3: Fester Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer mehrschichtigen Hülle.
Bei dieser Ausführungsform wird der feste Kern von einer mehrschichtigen Hülle umhüllt. Es handelt sich um eine komplexer aufgebaute Formulierung, bei der die Eigenschaften der Hülle hinsichtlich Permeabilität, Stabilität oder Biokompatibilität gezielt eingestellt oder verteilt werden können. So kann eine innere Hüllschicht der Formulierung die notwendige Festigkeit verleihen, und durch eine äußere Hüllschicht die vorgeschriebene Permeabilität erzielt werden.
Ausführungsform 4: Mikrokapsel.
In dieser Ausführungsform kann die umhüllte Wirkstoffformulierung auch als Mikrokapsel vorliegen.
Mikrokapseln sind rieselfähige Pulver oder Puder mit Partikeldurchmessern im Bereich von ca. 1 pm - 1.000 pm. Sie werden unter Verwendung verschiedener Umhüllungsprozesse feinverteilter fester oder flüssiger Stoffe hergestellt. Als Hüll- bzw. Wandmaterial werden üblicherweise Polymere verwendet. Grundsätzlich bestehen Mikrokapseln also aus zwei disparaten Bereichen, dem Kernbereich und dem Hüllbereich.
Damit die Mikrokapseln rieselfähig sind, dürfen zwischen den Partikeln keine Haftkräfte auftreten, die ein Verkleben der Partikel oder sogar eine Agglomeration („Klumpenbildung“) nach sich ziehen. Die Rieselfähigkeit ist anhand der DIN-Norm EN ISO 6186 bestimmbar, wie sie auch in der Europäischen Pharmakopoe, Kapitel 2.9.1 „Flowability“ beschrieben ist. Hierin wird eine Apparatur definiert, die zur Kontrolle und zur Prüfung der Rieselfähigkeit von Feststoffen in Pulver- oder Granulatform eingesetzt wird (bspw. Kunststoffgranulat). Dabei wird das Material durch einen genormten Trichter gegeben und die Ablaufzeit mittels Stoppuhrbestimmt. Man kann Informationen bezüglich der Verarbeitbarkeit und der gleichmäßigen Prozesskontrolle in der Produktion ableiten. Für eine störungsfreie automatische Verarbeitung ist eine gute Rieselfähigkeit wichtig. Die Rieselfähigkeit von Materialen wird im Wesentlichen durch die Oberflächenbeschaffenheit der Körner beeinflusst.
Für die Mikroverkapselung geeignete Herstellungsverfahren sind Phasentrennverfahren (einfache und komplexe Koazervation), Grenzflächenpolymerisationsverfahren (Polykondensation bzw. Polyaddition aus Dispersionen) und mechanisch-physikalische Verfahren (Wirbelschichtverfahren, Sprühtrocknung).
Grundsätzlicher Nachteil der herkömmlichen Mikroverkapselung ist der relativ hohe Herstellungsaufwand.
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Mikrokapsel ein Mikrosphärul ist, bei dem der CO2-aufnehmende Wirkstoff in fester dispergierter Form oder in gelöster Form in eine polymere Trägermatrix inkorporiert ist.
Mikrosphärulen sind den Mikrokapseln verwandte Systeme, bei denen eine exakte Trennung in Kern- und Hüllbereich nicht vorliegt. In ihrer Größe von ca. 1 pm - 1.000 pm entsprechen Mikrosphärulen allerdings den Mikrokapseln. In Mikrosphärulen liegt der eingebettete Wirkstoff in fester, d.h. dispergierter, oder gelöster Form in die Trägermatrix inkorporiert vor. Mikrosphärulen sind also eine Sonderform von Mikrokapseln. Die Trägermatrix besteht üblicherweise aus einem Polymer.
Die Einbettung des CO2-aufnehmenden Wirkstoffs in Mikrosphärulen hat den Vorteil, dass die Trägermatrix hinsichtlich der „Wanddicke“ (hierbei als kürzester Abstand vom Wirkstoff zur Außenseite des Mikrosphäruls definiert) ein kontinuierliches Spektrum bereitstellt und so, das eindringende CO2-Gas entsprechend zeitlich gestaffelt, beginnend bei den oberflächennächsten Wirkstoffeinschlüssen, auf den Wirkstoff trifft. Hierdurch resultiert eine vorteilhafte CO2-Aufnahmekinetik, die bei frühem Onset zur einer langanhaltend kontinuierlichen CO2-Aufnahme führt.
Es kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung der CO2-aufnehmende Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO2- absorbierendes Material, CO2-adsorbierendes Material, CO2-lösendes Material und CO2- umsetzendes Enzym, und bevorzugt ein CO2-absorbierendes Material ist.
Der Begriff der „Absorption“ beschreibt den Prozess der Aufnahme oder des „Lösens“ des Kohlendioxids in einer anderen Phase. Hierbei handelt es sich nicht um eine Anlagerung an der Oberfläche (Adsorption), sondern um eine Aufnahme in das freie Volumen der absorbierenden Phase. Bei der Absorption unterscheidet man zwischen der physikalischen und der chemischen Absorption. Bei der physikalischen Absorption wird das Kohlendioxid als Gas in einem Lösungsmittel aufgelöst. Es findet eine Vermischung ohne chemische Reaktion statt.
Bei der chemischen Absorption geht das Kohlendioxid eine chemische Reaktion mit dem „Lösungsmittel“ bzw. Absorbens, sodass sich ein Produktstoff bildet.
Als „Adsorption“ wird vorliegend die Anreicherung des Kohlendioxids an der Oberfläche eines Festkörpers bezeichnet.
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Hülle eine CO2-Permeabilität von 0,004 bis 2.500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s’1 , bevorzugt von 5 bis 500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s-1 , und besonders bevorzugt von 10 bis 300 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s-1 aufweist. Die Hülle kann beispielsweise eine CO2-Permeabilität von 0,1 , 0,5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250 oder 275 x 10’13 cm3 cm cm’2 Pa’1 s’1 aufweisen. Es hat sich herausgestellt, dass eine Hülle mit einer derartigen CC>2-Permabilität adäquate Profile hinsichtlich der Absorptionskinetik erzielt.
Als Wandmaterial wird geeigneterweise ein Material, welches bevorzugt ein Polymer ist, mit hoher Permeabilität für CO2 verwendet. Damit wird eine effiziente CC>2-Aufnahme im Rahmen der in v/ o-Anwendung ermöglicht. Beispielhaft seien hierzu die folgenden Polymere erwähnt: Polyethylen wie High-density Polyethylen (HD-PE) oder Low-density Polyethylen (LD-PE), Polylactide (PLA), Polybutylenadipat-terephthalat (PBAT, EcoFlex) und Polyhydroxyalkanoate wie Poly[(R)-3-hydroxybutyrat] (PHB).
Die vorab definierte CC^-permeable Hülle ist bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls.
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Hülle eine Wasserdampf-Permeabilität von 0,009 bis 32.000 x 10’ 13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s-1, und bevorzugt von 100 bis 1500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s-1 aufweist. Die Hülle kann beispielsweise eine Wasserdampf-Permeabilität von 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400 oder 1450 x 10’13 cm3 cm cm’2 Pa’1 s’1 aufweisen. Es hat sich herausgestellt, dass eine Hülle mit einer derartigen Wasserdampf- Permeabilität eine Anfeuchtung des Absorbermaterials bis zu ca. 10 Gew.% Feuchte ermöglicht, welches gerade bei basischen Absorbern wie Calciumhydroxid für die effiziente Absorption von CO2 essenziell ist, da erst nach Umsetzung des Kohlendioxids zu Kohlensäure diese Kohlensäure mit dem Calciumhydroxid zu Calciumcarbonat und Wasser reagieren kann.
Als Wandmaterial wird geeigneterweise ein Material, welches bevorzugt ein Polymer ist, mit ausreichend hoher Permeabilität für Wasserdampf verwendet. Damit wird eine über intermediär entstehende Kohlensäure verlaufende CC>2-Absorption im Rahmen der in vivo- Anwendung ermöglicht. Beispielhaft seien hierzu die folgenden Polymere erwähnt: Polyethylen wie High-density Polyethylen (HD-PE) oder Low-density Polyethylen (LD-PE), Polylactide (PLA), Polybutylenadipat-terephthalat (PBAT, EcoFlex) und Polyhydroxyalkanoate wie Poly[(R)-3-hydroxybutyrat] (PHB).
Die vorab definierte Wasserdampf-permeable Hülle ist bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls.
In einer weiteren Möglichkeit kann vorgesehen sein, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Hülle einen Massenanteil von 10 bis 95 Gew.%, bevorzugt von 40 bis 60 Gew.% und besonders bevorzugt von 55 bis 65 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der umhüllten Wirkstoffformulierung. Der Massenanteil der Hülle kann beispielsweise 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62 oder 64 Gew.% betragen. Hierbei ist die Hülle bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls.
Ferner ist denkbar, dass bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Hülle eine mittlere Schichtdicke von 10 bis 500 pm, bevorzugt von 50 bis 250 pm und insbesondere bevorzugt von 100 bis 200 pm aufweist. Wie sich gezeigt hat, erlauben derartige Schichtdicken einerseits noch die ausreichende CO2-Aufnahme, sind aber andererseits stabil genug, um die unerwünschte Freisetzung des Kernmaterials in den Organismus zu verhindern.
Bei der umhüllten Wirkstoffformulierung ist das die Hülle aufbauende Wandmaterial bevorzugt ein Polymer und besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly(organo)siloxan; Polyolefin; Polyester; Polybutylensuccinat; Polybutylenadipat- terephthalat (PBAT); Polyethylen wie High-Density-Polyethylen (HDPE) oder Low-Density- Polyethylen (LDPE); Polylactid (PLA), Polyhydroxyessigsäure (PGA) und Poly(lactid-co- glycolid) (PLGA); Lipide wie Fettsäuren oder Phospholipide. Hierbei ist das Wandmaterial insbesondere bevorzugt ein Polyester. Die Verwendung eines Polyesters hat den Vorteil, dass eine sehr gute Resistenz gegenüber Basen und Säuren aufweist und in einem besonders breiten Prozeßfenster verarbeitbar ist. Als Wandmaterial wird geeigneterweise ein pharmazeutisch unbedenkliches Material, welches bevorzugt ein Polymer ist, verwendet. Damit wird eine nebenwirkungsarme bzw. nebenwirkungsfreie in v/vo-Anwendung ermöglicht. Beispielhaft seien hierzu die folgenden Polymere erwähnt: Polyethylen wie High-density Polyethylen (HD-PE) oder Low-density Polyethylen (LD-PE), Polylactide (PLA), Polybutylenadipat-terephthalat (PBAT; EcoFlex) und Polyhydroxyalkanoate wie Poly[(/?)-3-hydroxybutyrat] (PHB).
Als Wandmaterial wird geeigneterweise ein Material (bevorzugterweise in Polymer) verwendet, das aufgrund seiner Materialreinheit einen Gehalt an sogenannten „Leachables“ oder „Extractables“ aufweist, der unter den zulässigen Grenzwerten liegt. Damit wird eine nebenwirkungsarme bzw. nebenwirkungsfreie in v/vo-Anwendung ermöglicht.
Bei der umhüllten Wirkstoffformulierung ist die Hülle geeigneterweise inert gegenüber dem CO2-aufnehmenden Wirkstoff. Dies heißt, dass bei einem basischen CO2-aufnehmenden Wirkstoff, wie beispielsweise Calciumhydroxid die Hülle basenstabil ist.
Der Begriff "stabil" bedeutet im Kontext der vorliegenden Erfindung, wenn er zur Kennzeichnung der Hülle in Base verwendet wird, dass die Hülle im Großen und Ganzen vollständig intakt bleibt, nachdem eine Lösung von gesättigter Calciumhydroxid-Lösung entweder über einen Tag bei 90 °C oder 30 Tage bei 40 °C einwirkt, die Hülle vorzugsweise im Wesentlichen vollständig unter diesen Bedingungen intakt bleibt und die Hülle besonders bevorzugt praktisch vollständig unter diesen Bedingungen intakt bleibt. Im Kontext der Säurebehandlung bedeuten die Begriffe "im Großen und Ganzen, im Wesentlichen vollständig und praktisch vollständig", dass die Hüllmatrix wenigstens 90%, wenigstens 95% bzw. wenigstens 99% ihrer chemischen Bindungen im Polymergerüst nach Einwirken dieser Bedingungen bewahrt.
Dies heißt weiterhin, dass bei einem sauren CO2-aufnehmenden Wirkstoff die Hülle säurestabil ist. Die Säurestabilität ist auch bei oraler Gabe, bzw. einer Magenpassage zu fordern.
Der Begriff "stabil" bedeutet im Kontext der vorliegenden Erfindung, wenn er zur Kennzeichnung der Hülle in Säure verwendet wird, dass die Hülle im Großen und Ganzen vollständig intakt bleibt, nachdem eine Lösung von 20%iger Schwefelsäure entweder über einen Tag bei 90°C oder 30 Tage bei 40°C einwirkt, die Hülle vorzugsweise im Wesentlichen vollständig unter diesen Bedingungen intakt bleibt und die Hülle besonders bevorzugt praktisch vollständig unter diesen Bedingungen intakt bleibt. Im Kontext der Säurebehandlung bedeuten die Begriffe "im Großen und Ganzen, im Wesentlichen vollständig und praktisch vollständig", dass die Hüllmatrix wenigstens 90%, wenigstens 95% bzw. wenigstens 99% ihrer chemischen Bindungen im Polymergerüst nach Einwirken dieser Bedingungen bewahrt.
Vorteilhaft ist es darüber hinaus, wenn bei der umhüllten Wirkstoffformulierung die Hülle eine semipermeable Barriere bildet, insofern unpolare Moleküle wie CC>2-Gasmoleküle die Hülle passieren können, um so in den Kernbereich zu dem CC>2-aufnehmenden Wirkstoff zu gelangen. Diese Hülle ist als semipermeable Barriere aber für geladene Moleküle wie Salzkationen oder Anionen und entsprechend auch Protonen und Hydroxidanionen impermeabel. Damit stellt die Hülle eine selektiv permeable Hülle dar, durch diese selektive Permeabilität kann verhindert werden, dass beispielsweise bei einem stark basischen CO2- absorbierendem Material wie Calciumhydroxid es zu einer Abgabe von Hydroxid-Ionen in den Organismus kommt.
Wandmaterialien, die den Aufbau einer solchen, vorab beschriebenen, selektiv permeablen Hülle ermöglichen, sind beispielsweise Polyethylen wie High-density Polyethylen (HD-PE) oder Low-density Polyethylen (LD-PE), Polylactide (PLA), Polybutylenadipat-terephthalat (PBAT; EcoFlex) und Polyhydroxyalkanoate wie Poly[(F?)-3-hydroxybutyrat] (PHB).
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass der CO2-aufnehmende Wirkstoff eines der folgenden Materialien ist:
(a) CO2-absorbierendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganische Hydroxidverbindung, Lithiumperoxid und Mischungen hiervon, wobei Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, und Mischungen hiervon, bevorzugt sind; oder
(b) CO2-adsorbierendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aktivkohle, Molekularsieb wie Zeolith, Silika, metallorganische Gerüstverbindungen (MOFs); oder
(c) CO2-lösendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus stark eutektischem Lösungsmittel und ionischer Flüssigkeit; oder
(d) CO2-umsetzendes Enzym wie Carboanhydrase (EC 4.2.1.1).
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass das CO2-absorbierendes Material Calciumhydroxid umfasst.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform besteht das CO2-absorbierende Material im Wesentlichen aus Calciumhydroxid. Das Calciumhydroxid reagiert mit dem Kohlendioxid unter Bildung von pharmazeutisch unbedenklichen Calciumcarbonat. Hierbei bedeutet em Wesentlichen“, dass das CC>2-absorbierende Material höchstens 5 Gew.%, vorzugsweise höchstens 4 Gew.%, bevorzugt höchstens 3 Gew.%, weiter bevorzugt höchstens 1 Gew.% andere Komponenten enthält..
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Calciumhydroxid- enthaltende, CO2-absorbierende Material im Wesentlichen frei von Natrium- und Kaliumhydroxid. Hierbei bedeutet „im Wesentlichen“, dass das CO2-absorbierende Material höchstens 4 Gew.%, vorzugsweise höchstens 2 Gew.%, bevorzugt höchstens 1 Gew.%, weiter bevorzugt 0,5 Gew.% an Natrium- und Kaliumhydroxid, und insbesondere bevorzugt kein Natrium- und Kaliumhydroxid enthält.
Die vorab beschriebenen Calciumhydroxid-enthaltenden Zusammensetzungen enthalten in einer Ausführungsform als zusätzlichen optionalen Bestandteil eine zur Absorption von Kohlendioxid fähige wirksame Menge eines hygroskopischen oder deliqueszenten Feuchthaltemittels.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform besteht das CO2-absorbierende Material im Wesentlichen aus Magnesiumhydroxid. Magnesiumhydroxid hat den Vorteil, dass es aufgrund der geringeren Basizität mit einer verbesserten Verträglichkeit bei der gastrointestinalen Anwendung einhergeht. Zudem erleichtert es aufgrund seines hygroskopischen Charakters eine initiale Anfeuchtung des Absorbermaterials, was durch die Lösung des CO2 als Kohlensäure die Absorption unter Bildung des Carbonates fördert. Letztendlich stellt es eine günstige Substanz dar, und es hat sich gezeigt, dass sie gerade bei der Herstellung von Mikrosphärulen gut verarbeitet werden kann. Das Magnesiumhydroxid reagiert mit dem Kohlendioxid unter Bildung von pharmazeutisch unbedenklichen Magnesiumcarbonat. Hierbei bedeutet „im Wesentlichen“, dass das CO2- absorbierende Material höchstens 5 Gew.%, vorzugsweise höchstens 4 Gew.%, bevorzugt höchstens 3 Gew.%, weiter bevorzugt höchstens 1 Gew.% andere Komponenten enthält.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist vorgesehen, dass das Magnesiumhydroxid- enthaltende, CO2-absorbierende Material im Wesentlichen frei von Natrium- und Kaliumhydroxid. Hierbei bedeutet „im Wesentlichen“, dass das CO2-absorbierende Material höchstens 4 Gew.%, vorzugsweise höchstens 2 Gew.%, bevorzugt höchstens 1 Gew.%, weiter bevorzugt 0,5 Gew.% an Natrium- und Kaliumhydroxid, und insbesondere bevorzugt kein Natrium- und Kaliumhydroxid enthält. Die vorab beschriebenen Magnesiumhydroxid-enthaltenden Zusammensetzungen enthalten in einer Ausführungsform als zusätzlichen optionalen Bestandteil eine zur Absorption von Kohlendioxid fähige wirksame Menge eines hygroskopischen oder deliqueszenten Feuchthaltemittels.
Bei der umhüllten Wirkstoffformulierung kann vorteilhafterweise vorgesehen sein, dass das CC>2-adsorbierende Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aktivkohle, einem Molekularsieb wie Zeolith, Silika und metallorganische Gerüstverbindungen (MOFs).
Aktivkohle ist eine feinkörnige Kohle mit großer innerer Oberfläche, die zwischen 300 und 2000 m2/g Kohle betragen kann. Der Begriff „Molekularsieb“ ist vorliegend die funktionelle Bezeichnung für natürliche und synthetische Zeolithe oder andere Stoffe, die eine hohe Adsorptionskapazität für das Kohlendioxid-Gas haben. Neben Zeolithen gibt es beispielsweise auch Kohlenstoffmolekularsiebe (engl. „carbon molecular sieve“ oder „molecular sieving carbon“). Die Molekularsiebe weisen eine große innere Oberfläche (600- 700 m2/g) auf und haben einheitliche Porendurchmesser, die in der Größenordnung der Durchmesser von Molekülen liegen. Metallorganische Gerüstverbindungen (englisch metalorganic frameworks, MOFs) sind gemäß der vorliegenden Anmeldung definiert als mikroporöse Materialien, die aus anorganischen Baueinheiten, den sogenannten Inorganic building units (IBUs, englisch für „anorganische Baueinheiten“) und organischen Molekülen als Verbindungselementen (englisch linkers) zwischen den anorganischen Baueinheiten aufgebaut sind. MOFs sind Koordinationsnetzwerke mit einem offenen Gerüst, welches Poren enthält. Die Poren der dreidimensionalen Strukturen sind nach der Synthese meist mit Gastmolekülen (z. B. Lösungsmittel oder nicht umgesetzte Linker) gefüllt. Durch die Entfernung der Gastmoleküle (z. B. durch Ausheizen, im Vakuum oder durch Kombination von beidem) können die Poren wieder für die Aufnahme von Gasen wie CO2 zugänglich gemacht werden.
Als stark eutektische Lösungsmittel (DES von englisch deep eutectic solvents) im Rahmen der vorliegenden Anmeldung werden mehrkomponentige, eutektische Salzschmelzen bezeichnet, deren Schmelzpunkt, wie der von ionischen Flüssigkeiten, nahe oder unter der Raumtemperatur liegt. Beispiele für eutektische Lösungsmittel basieren auf einer Mischung aus quartärer Ammoniumverbindung mit Wasserstoffbrückenbindungsdonoren (z. B. Amine) und Carbonsäure.
Gemäß einem weiteren Vorteil kann vorgesehen sein, dass bei der erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierung das CO2-absorbierende Material eine CO2-Aufnahmekapazität von mehr als 10 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung, bevorzugt von mehr als 40 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung, besonders bevorzugt von mehr als 50 mg CÜ2 / g Wirkstoffformulierung, und insbesondere von mehr als 75 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung aufweist. Je höher die CC>2-Aufnahmekapazität, desto geringere Mengen an applizierter Wirkstoffformulierung sind notwendig, um eine therapeutisch relevante Wirkung zu erzielen.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine flüssige medizinische Zusammensetzung, die als Dispersion die erfindungsgemäße umhüllte Wirkstoffformulierung und eine pharmazeutisch unbedenkliche wässrige Trägerflüssigkeit umfasst.
Eine „medizinische Zusammensetzung“ im Sinne der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die zur Prävention, Diagnose, Behandlung oder Linderung von Krankheiten eingesetzt werden kann. Sie umfasst damit sowohl pharmazeutische Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments als auch Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medizinprodukts. Sie umfasst auch weiterhin Zusammensetzungen zur nicht-medizinischen Anwendung, insofern sie für die Applikation an Säugetieren und insbesondere Menschen geeignet sind.
Eine Dispersion ist im Rahmen der Anmeldung als ein heterogenes Gemisch aus zwei Stoffen definiert, die sich nicht oder kaum ineinander lösen oder chemisch miteinander verbinden. Dabei liegt die Wirkstoffformulierung als disperse Phase verteilt in der Trägerflüssigkeit als Dispersionsmedium vor.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der umhüllten Wirkstoffformulierung oder der flüssigen medizinischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des respiratorischen Systems wie akuten oder chronischen Atemwegserkrankungen oder Lungenerkrankungen; von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder von Infektionserkrankungen oder Störungen der Atmung nach schweren Krankheitsverläufen können diese Erkrankungen sowohl als Haupterkrankungen, als auch als Begleiterkrankungen auftreten.
Zudem kann die umhüllten Wirkstoffformulierung oder die daraus hergestellte flüssige medizinische Zusammensetzung auch für die Beatmungsentwöhnung (auch als „Weaning“ bezeichnet) eingesetzt werden, also in der Phase der Entwöhnung eines beatmeten Patienten vom Beatmungsgerät
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die erfindungsgemäße flüssige medizinische Zusammensetzung in ihrer Verwendung bei der intraperitonealen oder enteralen Applikation wie beispielsweise oral, rektal, oder durch eine Sonde. Die vorteilhaften Eigenschaften der vorliegenden umhüllten Wirkstoffformulierung hinsichtlich kontrollierter und effizienter CC>2-Aufnahme erlauben es, diese Formulierung in einem breiten Spektrum an Applikationsformen einzusetzen.
Bevorzugt ist hier eine enterale Applikation, also eine Applikation, die die Wirkung über den Verdauungstrakt erzielt. Die enterale Applikation kann hierbei oral erfolgen aber auch peroral wie beispielsweise distal der Mundhöhle über eine Sonde, über ein Stoma, oder rektal. Da je nach Ausmaß der Hyperkapnie teilweise große Mengen an der erfindungsgemäßen Formulierung appliziert werden müssen, ist eine enterale Applikation vorteilhaft, die auch nach erfolgter CC>2-Aufnahme durch Spülvorgänge einen einfachen Austausch gegenüber einer neuen Wirkstoffformulierung erlaubt.
Darüber hinaus kann die Wirkstoffformulierung auch als intraperitoneale Applikation angewendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die orale Applikation von den Applikationsformen ausgenommen, das Wirkstoffformulierung wird also gerade nicht über den Mund aufgenommen, sondern auf andere Wegen dem Organismus zugeführt (wie beispielsweise durch rektale Applikation).
Die Erfindung betrifft ferner die die umhüllte Wirkstoffformulierung oder die damit hergestellte flüssige medizinische Zusammensetzung zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen des respiratorischen Systems wie akuten oder chronischen Atemwegserkrankungen oder Lungenerkrankungen; von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Stoffwechselentgleisungen, die mit einer Azidose einhergehen (z.B. Ketoazidosen) oder von Infektionserkrankungen oder Störungen der Atmung nach schweren Krankheitsverläufen.
Hierbei ist die die Erkrankung des respiratorischen Systems bevorzugt ausgewählt aus der Liste bestehend aus:
(a) Chronische obstruktive Lungenerkrankung;
(b) Asthma;
(c) Mukoviszidose;
(d) Akutes Lungenversagen;
(e) Hyperkapnie;
(f) Lungenentzündung;
(g) Lungencarcinom;
(h) Lungenfibrose; (i) Krankheiten der Atemwege nach medizinischen Maßnahmen gemäß ICD-10 J95;
(j) Respiratorische Insuffizienz gemäß ICD-10 J96;
(k) Sonstige Krankheiten der Atemwege gemäß ICD-10 J97;
(l) Krankheiten der Atemwege bei anderenorts klassifizierten Krankheiten gemäß ICD- 10, J99;
(m) Unreife Lunge.
Die Erfindung betrifft weiterhin die umhüllte Wirkstoffformulierung oder die damit hergestellte flüssige medizinische Zusammensetzung zur Verwendung in der Induktion einer Hypokapnie in einem Patienten. Dies beinhaltet Einsatzmöglichkeiten, die eine extrapulmonale Senkung des CC>2-Gehalts im Körper erfordern. So kann mit der umhüllten Wirkstoffformulierung der Hirndruck ohne eine Hyperventilation aktiv oder passiv gesenkt werden, da ein reduzierter CC>2-Partialdruck eine vasoaktive Wirkung aufweist.
Hierbei ist es bevorzugt, wenn die umhüllte Wirkstoffformulierung in Form von Mikrosphärulen vorliegt.
In einem zusätzlichen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung oder der erfindungsgemäßen flüssigen medizinischen Zusammensetzung zur Erhöhung der Leistungsfähigkeit bei körperlicher Anstrengung oder zur Verkürzung der Erholungszeit nach körperlicher Anstrengung in einem Säugetier und bevorzugt in einem Menschen. Die Verwendung beinhaltet den Schritt der Applikation der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung oder der erfindungsgemäßen flüssigen medizinische Zusammensetzung an dem Säugetier und bevorzugt an dem Menschen. Die Applikation kann hierbei vor, während oder nach der körperlichen Anstrengung erfolgen. Sie erfolgt bevorzugt vor der körperlichen Anstrengung. Die hier beansprucht Verwendung stellt eine nicht-therapeutische Leistungsförderung oder Erholungsförderung dar, da sie ausgehend von einem nicht-pathologischen Normalzustand zu betrachten ist. Im Gegensatz dazu ist das Ziel einer Therapie immer die Rückkehr von einem pathologischen Zustand zum Normalzustand bzw. die Vorbeugung gegen einen pathologischen Zustand.
In einem alternativen Aspekt betrifft die Erfindung hier die erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung oder die erfindungsgemäße flüssige medizinische Zusammensetzung in ihrer Verwendung zur Erhöhung der Leistungsfähigkeit bei körperlicher Anstrengung oder zur Verkürzung der Erholungszeit nach körperlicher Anstrengung in einem Säugetier und bevorzugt in einem Menschen. Die Verwendung beinhaltet den Schritt der Applikation der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung oder der erfindungsgemäßen flüssigen medizinische Zusammensetzung an dem Säugetier und bevorzugt an dem Menschen. Die Applikation kann hierbei vor, während oder nach der körperlichen Anstrengung erfolgen. Sie erfolgt bevorzugt vor der körperlichen Anstrengung.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung in Form von Mikrosphärulen, umfassend die folgenden Schritte:
(A) Bereitstellen eines CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form, wobei der CC>2-aufnehmende Wirkstoff vorteilhafterweise ein CC>2-absorbierendes Material ist;
(B) Bereitstellen von mindestens einem Polymer als Trägerkunstoff;
(C) Zuführen des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs, dem mindestens einem Polymer aus Schritt (B) zu einem Extruder und optional von Additiven wie Dispergier-Hilfsmittel zu dem Extruder, der bevorzugt ein Schneckenextruder ist;
(D) Dispergieren des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem Polymer durch Aufschmelzen des Polymers im Extruder und intensive Einmischung des CO2- aufnehmenden Wirkstoffs in dem aufgeschmolzenen Polymerstrom;
(E) Extrusion der aufgeschmolzenen Mischung aus (D) durch eine oder mehrere formgebende Öffnungen wie eine Düse oder mehrere Düsen;
(F) Abkühlen des extrudierten Kunststoffstrangs;
(G) Granulierung des extrudierten Kunststoffstrangs; besonders bevorzugt direkt hinter der formgebenden Öffnung in einem Flüssigkeitsbad;
(H) Optional eine Vermahlung der Kunststoffgranulats aus Schritt (G), bevorzugt mittels kryogenem Vermahlen;
(I) Oberflächenbehandlung zur pH-Neutralisierung oder Entfernung des an der Partikeloberfläche freiliegenden CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen umhüllten Wirkstoffformulierung in Form von Mikrosphärulen, umfassend die folgenden Schritte: (A) Bereitstellen eines C02-aufnehmenden Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form, wobei der CC>2-aufnehmende Wirkstoff vorteilhafterweise ein CC>2-absorbierendes Material ist;
(B) Bereitstellen von mindestens einem Polymer als Trägerkunstoff;
(C) Zuführen des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs, dem mindestens einem Polymer aus Schritt (B) zu einem Extruder und optional von Additiven wie Dispergier-Hilfsmittel zu dem Extruder, der bevorzugt ein Schneckenextruder ist;
(D) Dispergieren des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem Polymer durch Aufschmelzen des Polymers im Extruder und intensive Einmischung des CO2- aufnehmenden Wirkstoffs in dem aufgeschmolzenen Polymerstrom;
(E1) Extrusion der aufgeschmolzenen Mischung aus (D) durch eine oder mehrere formgebende Öffnungen wie eine Düse oder mehrere Düsen in ein wässriges Medium zur direkten Abkühlung und Unterwasser-Mikrogranulation des Extrudatstrangs;
(I) optional eine Oberflächenbehandlung zur pH-Neutralisierung oder Entfernung des an der Partikeloberfläche freiliegenden CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs.
Im Schritt (A) der beiden vorgenannte Verfahren wird der CÖ2-aufnehmende Wirkstoff in fester oder flüssiger Form bereitgestellt. Aus ihm soll der Kernbereich der Wirkstoffformulierung gebildet werden. In bevorzugter Weise ist der CÖ2-aufnehmende Wirkstoff ein CÖ2-absorbierendes Material, wie beispielsweise Calciumhydroxid.
Im Schritt (B) der beiden vorgenannten Verfahren wird mindestens ein Polymer als Trägerkunstoff bereitgestellt. Dieses Polymer liegt geeigneterweise als festes Polymer vor, das bevorzugt als Granulat vorliegt. Bei dem Polymer handelt es sich geeigneterweise um ein thermoplastisches Polymer, welches im Extruder aufgeschmolzen wird und so die Einbettung des Wirkstoffs in die polymere Trägermatrix ermöglicht.
Im Schritt (C) werden die gemäß Schritt (A) und Schritt (B) bereitgestellten Komponenten, also der CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs und das mindestens eine Polymer zu einem Extruder zugeführt. In optionaler Weise können hier zusätzlich ein oder mehrere Additive hinzugegeben werden. Ein Beispiel für ein mögliches Additiv ist ein Dispergier Hilfsmittel. Bei einem Extruder werden plastisch verformbare bis dickflüssige Massen unter Druck kontinuierlich aus einer formgebenden Öffnung (auch Düse genannt) herausgepresst. Bei dem Extruder handelt es sich bevorzugt um einen Schneckenextruder, der als Einschnecken- oder Doppelschneckenextruder ausgestaltet sein kann. Bei dieser Bauform wird der Druck mittels einer Extruderschnecke, auch kurz „Schnecke“ genannt, erzeugt. Sie steckt in dem sogenannten Schneckenzylinder, dessen Nenndurchmesser nahezu gleich dem Außendurchmesser der Schnecke ist. Am vorderen Ende des Schneckenzylinders befindet sich die Düse als formgebende Auslassöffnung. Am hinteren Ende des Zylinders befindet sich der Antrieb, der für die Rotation der Schnecke sorgt. Durch die Exruderschnecke wird das Material durchmischt und das thermoplastische Polymer durch den Druck und optional durch zusätzliche Wärmezufuhr mittels einer beheizten Schnecke und/oder einem beheizten Extrudergehäuse aufgeschmolzen, so dass es zu einer homogenen Verteilung der CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffpartikel in der polymeren Trägermatrix kommt. Durch die Schnecke wird das Material zudem Richtung Düse weiterbefördert.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform handelt es sich bei dem Extruder um einen Planetwalzenextruder. Dieser hat den Vorteil, dass er eine besonders homogene Durchmischung der zugeführten Komponenten erlaubt.
Durch die Bearbeitung der Komponenten im Extruder erfolgt im Schritt (D) das Dispergieren des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem Polymer durch Aufschmelzen des Polymers im Extruder und intensive Einmischung des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem aufgeschmolzenen Polymerstrom. Dies geschieht vor allem in der sogenannten Kompressionszone des Extruders, in der das Material durch die verringerte Gangtiefe der Schnecke weiterverdichtet wird und damit der für den Austrag im Werkzeug notwendige Druck aufgebaut wird.
Die Komponenten können im Extruder zweckmäßigerweise einer Entgasung unterzogen werden.
Abschließend sorgt die Austragszone bzw. Meteringzone für einen homogenen Materialstrom zum Werkzeug hin, so dass im Schritt (E) die aufgeschmolzene Mischung aus (D) durch eine oder mehrere formgebende Öffnungen wie eine Düse oder mehrere Düsen extrudiert wird.
Alternativ wird im letztgenannten Verfahren im Schritt (E1) die aufgeschmolzene Mischung aus (D) durch eine oder mehrere formgebende Öffnungen wie eine Düse oder mehrere Düsen einer zerteilenden Unterwassergranulation (auch als Unterwasser-Mikrogranulation bezeichnet) unterzogen und so in einem Schritt ein Mikrogranulat mit homogener Mikroverteilung erzeugt. Dies Verfahren hat den weiteren Vorteil, dass initial homogene Partikel mit vollständigem Einschluss des CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs resultieren. Zufällig an der Oberfläche vorhandenes basisches Absorbermaterial (wie bspw. Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid) wird durch das Einsprühen der Partikel in die wässrige Flüssigkeit sofort ausgewaschen.
Die extrudierte und abgeschnittene Partikel können, unter Zuhilfenahme der Rheologie der Schmelze, begünstigt durch die vorherrschende Temperatur im Wasser und das berührungsfreie Schweben in der Flüssigkeit, nach dem Abschneiden wesentlich günstiger gestaltet werden. Das Verfahren hat zahlreiche Vorteile:
1. Verringerung der Oberflächerauheit (glattere Oberfläche)
2. Weniger Absorberpartikel liegen an der Oberfläche (d.h. sie sind noch nach dem Abschneiden von der Polymermatrix umgeben).
3. Verbesserte Partikelform (d.h. zumeist kugelförmige Partikel, was in einer verbesserten Schüttfähigkeit und einheitlicheren Aufnahmekinetik resultiert)
4. Gegenüber anderen Herstellungsverfahren sind hier kleinere Partikelgrößen realisierbar.
Dem Fachmann sind hinlänglich Verfahren und Geräte zur Unterwasser-Mikrogranulation bekannt und er wird sie entsprechend der konkreten Anforderungen (z.B. bezogen auf Kunststofftyp und Partikelgröße) auswählen und anwenden.
Das als Kunststoffstrang anfallende Extrudat wird im Schritt (F) abgekühlt, so dass das thermoplastische Polymer entsprechend aushärtet und den CO2-aufnehmenden Wirkstoff damit fest umschließt.
Im Schritt (G) erfolgt die Granulierung des extrudierten Kunststoffstrangs. Dies erfolgt bevorzugt direkt hinter der formgebenden Öffnung und hierbei besonders bevorzugt in einem zur Abkühlung verwendeten Flüssigkeitsbad. Durch eine Trenn- oder Schnittvorrichtung kann hier der Kunststoffstrang in Einzelportionen unterteilt werden.
Der Schritt (H) ist ein optionaler Schritt und sieht eine Vermahlung des in Schritt (G) generierten Kunststoffgranulats aus Schritt (G) vor. Diese Vermahlung erfolgt bevorzugt mittels kryogenem Vermahlen.
Im Schritt (I) erfolgt eine Oberflächenbehandlung des Kunststoffgranulats oder des Mikrogranulats, das zur pH-Neutralisierung oder Entfernung der an der Partikeloberfläche freiliegenden CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs dient.
Dieser Schritt dient dazu, das CÖ2-aufnehmende Material, das aufgrund unvollständiger Umhüllung frei an der Oberfläche der Partikel vorliegt und so direkt mit dem umgebenden Milieu interagieren könnte, einer Oberflächenbehandlung zu unterziehen. In vorteilhafter Weise erfolgt diese Oberflächenbehandlung durch einen oder mehreren der folgenden Schritte:
(i) Waschen der Mikrosphärulen mit Säure und anschließender pH-Neutralisierung;
(ii) temporäres Aufschmelzen der Mikrosphärulen zum Verschluss des an der Oberfläche exponierten, CO2-aufnehmenden Wirkstoffs; oder
(iii) Zusätzliche Beschichtung der Mikrosphärulen.
Im Falle eines basischen CO2-Absorbers, wie beispielsweise Calciumhydroxid, kann gemäß dem Schritt (i) der an der Oberfläche exponierte basische Absorber durch Waschen der Mikrosphärulen mit Säure neutralisiert werden. Durch die Säure-Base-Reaktion wird der Absorber in ein (bevorzugterweise lösliches) Salz umgewandelt, das dann durch optional sich anschließende Waschschritte entfernt werden kann.
Gemäß Schritt (ii) können die Mikrosphärulen einem temporären Aufschmelzen unterzogen werden. Dies ist insbesondere bei thermoplastischen Polymeren möglich. Wie die Erfinder herausgefunden haben, bewirkt dieses temporäre Aufschmelzen eine Versiegelung der an der Oberfläche freiliegenden CO2-Absorber. Dieser thermische Schritt hat den Vorteil, dass er ohne chemische Behandlung auskommt und die Gesamtmenge der enthaltenen CO2- Absorber erhalten bleibt. Zur Verhinderung einer Partikel-Agglomeration erfolgt das temporäre Aufschmelzen der Mikrosphärulen in flüssiger Suspension und/oder die Mikrosphärulen werden kräftig durchmischt.
Gemäß Schritt (iii) können die Mikrosphärulen mit einer zusätzlichen Beschichtung versehen werden. Hierdurch können die an der Oberfläche freiliegenden CO2-Absorber beschichtet und damit versiegelt werden. Durch eine derartige Beschichtung können die Mikrosphärulen zudem bezüglich weiterer Eigenschaften wie Hydrophobizität, Hydrophilie oder Biokompatibilität gezielt modifiziert werden.
In einer alternativen Ausführungsform kann zur Beschichtung, das die Trägermatrix aufbauende Polymer verwendet werden, um so einen homogenen Aufbau des Mikrosphäruls zu erzielen.
Es ist auch denkbar, dass den vorab genannten Komponenten in dem erfindungsgemäßen Verfahren zusätzlich ein Hilfsstoff und/oder ein Zusatzstoff hinzugegeben wird. Genannt seien beispielsweise oberflächenaktive Substanzen, Füllstoffe, weitere Flammschutzmittel, Keimbildungsmittel, Oxidationsstabilisatoren, Gleit- und Entformungshilfen, Farbstoffe und Pigmente, gegebenenfalls Stabilisatoren, z.B. gegen Hydrolyse, Licht, Hitze oder Verfärbung, anorganische und/oder organische Füllstoffe, Verstärkungsmittel und Weichmacher. Geeignete Hilfs- und Zusatzstoffe können beispielsweise dem Kunststoffhandbuch, Band VIII "Polyester", Gerhard W. Becker und Dietrich Braun, Carl Hanser Verlag, München, Wien, 1993, entnommen werden.
Weiterhin kann vorgesehen sein, dass bei dem Extrusionsverfahren eine Bikomponentenfaser erzeugt wird. Eine derartige Bikomponentenfaser besteht aus zwei fest, aber trennbar miteinander verbunden Polymeren mit unterschiedlichem chemischem und/oder physikalischem Aufbau. Es existiert eine Vielzahl geometrischer Anordnungen der Polymere, wobei aber die folgenden vier Faserquerschnitts-Typen besonders vorteilhaft sind: a) Seite-an-Seite (S/S-Typ); b) Mantel/Kern (M/K-Typ); c) Matrix/Fibrillen (M/F-Typ); d) Tortenstücken (auch Orangenstücken-Typ genannt).
Vorteilhafterweise kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehen sein, dass die Mikrosphärulen in einem weiteren Schritt in einer Trägerlösung dispergiert werden.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung Mikrosphärulen, die durch das vorab beschriebene erfindungsgemäße Extrusionsverfahren herstellbar sind oder hergestellt werden.
Durch das Extrusionsverfahren sind Mikrosphärulen herstellbar, die eine äußerst homogene Partikelgrößenverteilung aufweisen. Dadurch ist eine gezielte Steuerbarkeit der CO2-Aufnahme durch den Wirkstoff gewährleistet.
Zudem erlaubt das Extrusionsverfahren eine großtechnische Herstellung der Mikrosphärulen. Durch die intensive Vermischung im Extruder kommt es zu einer homogenen Verteilung des CO2-Absorbers in der Polymermatrix, was mit einer vorteilhaften CO2-Aufnahmekinetik in der in v/ o-Anwendung einhergeht.
Durch das Einbetten in eine Polymermatrix sind die entstandenen Mikrosphärulen gut verteilbar und/oder lagerstabil. Ihre in den Endformulierungen angestrebten Eigenschaften sind somit ohne Probleme erreichbar.
In einer weiteren Möglichkeit kann vorgesehen sein, dass die Mikrosphärulen eine runde, ellipsoide, unregelmäßige oder elongierte Form aufweisen.
Ein elongierte Form ist über das Aspektverhältnis definierbar, wobei dieses das Verhältnis der Länge des Mikrosphäruls zur größten lateralen Ausdehnung definiert ist. Eine elongierte Form weist hierbei ein Aspektverhältnis von 4:1 , bevorzugt von 3:1 und besonders bevorzugt von 2,5:1 auf.
Gemäß einem weiteren Vorteil kann vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäßen Mikrosphärulen eine vollständig aus Polymermaterial bestehende äußere Oberfläche aufweisen.
Vorteilhafterweise kann bei der Erfindung vorgesehen sein, dass die Mikrosphärulen bei einer sphärischen, kugelförmigen Gestalt eine Partikelgröße von zwischen 50 und 1000 pm und bevorzugt von zwischen 100 und 500 pm aufweisen. Partikel mit einer Größe von kleiner als 500 pm haben den Vorteil, dass sie eine schnelle Magenpassage aufweisen. Flüssigkeiten verlassen den Magen relativ schnell (Halbwertszeit von Wasser auf nüchternen Magen: 10-20 Minuten) und dies gilt auch für Partikel mit geringer Partikelgröße von < 500 pm. Die Partikelgröße der Mikrosphärulen kann beispielsweise 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450 oder 475 pm betragen.
Bei elongierten Partikeln, die bevorzugt einen kreisförmigen, trilobalen oder quadratischen Querschnitt haben, ist es bevorzugt, dass die Partikel einen Durchmesser von 50 bis 800 pm und eine Länge von bis 4 mm aufweisen.
Definitionen
Der Begriff „Polymer" umfasst im vorliegenden Dokument einerseits ein Kollektiv von chemisch einheitlichen, sich aber in Bezug auf Polymerisationsgrad, Molmasse und Kettenlänge unterscheidenden Makromolekülen, das durch eine Polyreaktion (Polymerisation, Polyaddition, Polykondensation) hergestellt wurde. Der Begriff umfasst andererseits auch Derivate eines solchen Kollektivs von Makromolekülen aus Polyreaktionen, Verbindungen also, die durch Umsetzungen, wie beispielsweise Additionen oder Substitutionen, von funktionellen Gruppen an vorgegebenen Makromolekülen erhalten wurden und die chemisch einheitlich oder chemisch uneinheitlich sein können. Der Begriff umfasst weiterhin Copolymere und so genannte Präpolymere, das heißt reaktive Oligomere Voraddukte, deren funktionelle Gruppen am Aufbau von Makromolekülen beteiligt sind.
Der Begriff „Copolymer“ bezeichnet im vorliegenden Dokument ein Polymer, das aus zwei oder mehr verschiedenartigen Monomereinheiten zusammengesetzt ist. Damit unterscheidet sich das Copolymer von einem Homopolymer, das aus nur einer (realen oder gedachten) Monomerart aufgebaut ist und entsprechend nur eine Wiederholeinheit besitzt. Copolymere können in fünf Klassen unterteilt werden, nämlich 1 .) statistische Copolymere, in denen die Verteilung der beiden Monomeren in der Kette einer statistischen Verteilung folgt,
2.) Gradientcopolymere, die prinzipiell den statistischen Copolymeren ähnlich sind, in denen jedoch der Anteil des einen Monomers im Verlauf der Kette zu- und des anderen abnimmt,
3.) Alternierende Copolymere, in denen sich die beiden Monomere abwechseln,
4.) Blockcopolymere und Segmentcopolymere, die aus längeren Sequenzen oder
Blöcken jedes Monomers besteht, und
5.) Pfropfcopolymere (engl.: graft copolymers), bei denen Blöcke eines Monomers auf das Gerüst (Rückgrat) eines anderen Monomers aufgepfropft sind.
Unter "Molekulargewicht" versteht man im vorliegenden Dokument die molare Masse (in Gramm pro Mol oder in Dalton) eines Moleküls. Als „mittleres Molekulargewicht“ versteht man im vorliegenden Dokument stets das Zahlenmittlere der Molekulargewichtsverteilung Mn (Zahlenmittel). Als Synonym für „mittleres Molekulargewicht“ wird hierbei auch der Begriff „zahlenmittlere Molmasse“ verwendet.
Unter dem Begriff „Lösungsmittel" werden im vorliegenden Dokument Verbindungen verstanden, wie sie aufgeführt sind als organische Lösungsmittel in CD Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Version 1.0, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1995. Die erfindungsgemäß verwendeten Polyole werden von dieser Definition nicht erfasst, obwohl sie als Lösungsmittel für die Monomere und auch das durch Radikalpolymerisation entstandene niedrigmolekulare Polymer fungieren.
Als „fest" werden im vorliegenden Dokument Substanzen verstanden, welche ohne äußere Einwirkung ihre Form nicht verändern oder sich nur schwer verformen lassen, insbesondere sind sie jedoch nicht fließfähig. Als „flüssig" werden entsprechend Substanzen verstanden, welche sich verformen lassen und fließfähig sind, was auch hochviskose und pastöse Substanzen einschließt.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass im Rahmen der hier vorliegenden Patentanmeldung unbestimmte Artikel und unbestimmte Zahlenangaben wie „ein...“, „zwei...“ usw. im Regelfall als mindestens-Angaben zu verstehen sein sollen, also als „mindestens ein...“, „mindestens zwei...“ usw., sofern sich nicht etwa aus dem Kontext oder dem konkreten Text einer bestimmten Stelle ergibt, dass etwa dort nur „genau ein...“, „genau zwei...“ usw. gemeint sein soll. Weiterhin sind alle Zahlenangaben sowie Angaben zu Verfahrensparametern und/oder Vorrichtungsparametern im technischen Sinne zu verstehen, d.h. als mit den üblichen Toleranzen versehen zu verstehen. Auch aus der expliziten Angabe der Einschränkung „wenigstens“ oder „mindestens“ o.ä. darf nicht geschlossen werden, dass bei der einfachen Verwendung von „ein“, also ohne die Angabe von „wenigstens“ o.ä., ein „genau ein“ gemeint ist.
Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich im vorliegenden Dokument bei den %- Angaben um Gewichtsprozent-Angaben.
Die hier gezeigten Ausführungsformen stellen nur Beispiele für die vorliegende Erfindung dar und dürfen daher nicht einschränkend verstanden werden. Alternative durch den Fachmann in Erwägung gezogene Ausführungsformen sind gleichermaßen vom Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfasst.
Ausführungsbeispiele
1. Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrosphärulen
In einen Seitenstrom Extruder wird im Hauptstrom 8 g/min LD-PE mit einer Schmelztemperatur von 242 Grad Celsius eingeführt. Die Haupt-Spindeldrehzahl beträgt 175 rpm. Der Extruder umfasst sechs Heizzonen in denen die jeweils die Temperaturen von 220, 230, 240, 250, 250 und 250 Grad Celsius eingestellt werden. Der Seitenstromextruder fügt 7,4 g/min pulverförmiges Ca(OH)2 zu bei einer Drehzahl von 170 rpm hinzu. Über eine 6 mm Düse mit kreisrunden Querschnitt wird der Strang in demineralisiertes Wasser ausgesponnen. Im anschließenden Granulator wird der Strang in Sphärulen von 2 mm Länge geschnitten. Es erfolgt eine weitere Zerkleinerung in einem Cryo-Grinder vom Typ Fritsch Pulverisette 14 mit einer Drehzahl von 20.000 rpm und Mahlscheibe 2.0, unter stetigen Zufuhr von flüssigen Stickstoff, so dass Mikrosphärulen erhalten werden. Mittels einer Siebung wird die Fraktion mit der gewünschte Korngröße von 100 bis 600 pm isoliert.
Die Mikrosphärulen der Korngröße 100 bis 600 pm werden in einer 0,2 Gew.%-igen Agar- Agar Lösung in einer Konzentration von 25 Gew.% suspendiert. Durch Zugabe von 30%iger Salzsäure werden offen liegende Ca(OH)2 Partikel neutralisiert und der pH der Suspension auf 7,40 eingestellt.
2. In v/tro-CC -Aufnahme durch die erfindungsgemäße Formulierung
Zur Analyse der CO2 Aufnahme der hergestellten Suspension werden 1 ml dieser in ein Gefäß von 700 ml Volumen gegeben, welches 9.000 ppm CO2 in N2 enthält. Durch Messung der CO2-Konzentration im Gasgemisch alle 60 Sekunden können die Absorptionskapazität sowie die Absorptionskinetik bestimmt werden. Die Ergebnisse sind in der Figur 2 A dargestellt. Es zeigt sich eine Sättigung der erfindungsgemäßen Mikrosphärulen nach einen Zeitraum von 90 Minuten, sodass durch die Permeabilitätseigenschaften von LDPE ein Retard Effekt hinsichtlich der CO2- Aufnahme erreicht wird.
Für die vorliegende Ausführungsform wurde eine CC>2-Aufnahmekapazität von 3 ± 0,82 mg CO2 / g Mikrosphärulen bestimmt.
3. In v/ o-CC -Aufnahme durch die erfindungsgemäße Formulierung
Zur Testung der erfindungsgemäßen Formulierung in vivo wurde als Tiermodell das Aachener Mini-Pig eingesetzt. Es erfolgte eine Beatmung der Tiere in tiefer Narkose mit konstanter CC>2-Elimination über die Lunge. Nach Applikation von 50 g der Mikrosphärulen, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, mit Hilfe einer Duodenalsonde wurde in Abständen von 15 Minuten der CC>2-Gehalt des arteriellen Blutes bestimmt.
Der Gehalt an arteriellem CO2 in Abhängigkeit von der Zeit ist in Figur 2B dargestellt. Nach Applikation kam es zu einer Senkung des arteriellen CO2-Gehaltes von 25 mmol / L auf 21 mmol / L für einen Zeitraum von 3 Stunden mit anschließendem langsamen Anstieg des CO2-Gehaltes im arteriellen Blut bis auf den Ausgangswert.
Durch diesen Tierversuch konnte die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formulierung in Säugetieren bestätigt werden.
4. Herstellung der galenischen Probe A
48 Gew.-% Calciumhydroxid wurden mit 52 Gew.-% Polyethylen niedriger Dichte (Low- density Polyethylen; LD-PE) vermischt, in ein Wasserbad extrudiert und zu zylindrischen Stücken von 1 cm3 granuliert. Anschließend wurden die Stücke auf einen Durchmesser von etwa 0,5 mm kryo-zerkleinert. Die so erhaltenen Teilchen wurden in ultrareinem Wasser gerührt und der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7,40 gebracht. Nach dem Sieben wurden 150 g der Partikel in 1 Liter einer Lösung von 0,2 Gew.-% Agar in Reinstwasser suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7,40 eingestellt.
Die CO2-Absorption der Suspension wurde durch Mischen der Suspension in kohlensäurehaltigem Wasser und Rühren während 24 Stunden in einem verschlossenen Behälter bestimmt. 1 g Partikel der galenischen Probe A absorbierten 0,03 g CO2.
5. Herstellung der galenischen Probe B 30 Gew.-% Kalziumhydroxid wurden in 70 Gew.-% Polyethylen hoher Dichte (High-density Polyethylen; HD-PE) eingearbeitet und mittels Unterwasser-Mikrogranulation weiterverarbeitet, so dass Partikel mit einem Durchmesser von etwa 0,5 mm entstanden. Die Partikel wurden 24 Stunden lang in einer Lösung aus handelsüblichem Entkalker gerührt und mit Reinstwasser gespült. Nach dem Sieben wurden 150 g der Partikel in 1 Liter einer Lösung von 0,2 Gew.-% Agar in ultrareinem Wasser suspendiert und der pH- Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7,40 eingestellt.
Die CO2-Absorption der Suspension wurde durch Mischen der Suspension in kohlensäurehaltigem Wasser und Rühren während 24 Stunden in einem verschlossenen Behälter bewertet. 1 g der Partikel der galenischen Probe B absorbierten 0,02 g CO2.
In Anbetracht der Ergebnisse aus den In-vivo-Experimenten (siehe Punkt 8 und Figur 6) wurde die Kinetik der CO2-Absorption des galenischen Beispiels Nr. 2 in kohlensäurehaltigem Wasser getestet. Die Ergebnisse sind in der Figur 3 wiedergegeben. Es ist bedingt durch die CO2-Absorption der Probe B eine kontinuierliche Abnahme der CO2-Konzentration in der Lösung zu beobachten, die bis zum längsten gemessenen Zeitpunkt von 240 min anhält und dort ca. 30 mm Hg erreicht. Außerdem wurde die Homogenität der Partikel durch eine Mikrofotografie nachgewiesen (siehe Figur 4).
6. Herstellung der galenischen Probe C
30 Gew.-% Magnesiumhydroxid wurden in 70 Gew.-% Polyethylen niedriger Dichte (Low- density Polyethylen; LD-PE) eingearbeitet und in ein Wasserbad extrudiert und zu zylindrischen Stücken von 1 ,4 cm3 stranggegossen. Die Partikel wurden 48 Stunden lang in einer Lösung aus handelsüblichem Entkalker gerührt und mit Reinstwasser gespült. Nach dem Sieben wurde die CO2-Absorption der Partikel durch Mischen der Suspension in kohlensäurehaltigem Wasser und Rühren in einem verschlossenen Behälter bewertet. 1 g der Partikel der galenischen Probe C absorbierten 0,02 g CO2. Die Kinetik der CO2- Absorption der galenischen Probe C wurde in kohlensäurehaltigem Wasser getestet. Die Ergebnisse sind in der Figur 5 wiedergegeben. Es ist bedingt durch die CO2-Absorption der Probe B eine kontinuierliche Abnahme der CO2-Konzentration in der Lösung zu beobachten, die bereits nach 120 Minuten eine Reduzierung der CO2-Konzentration um nahezu 50% darstellt (von 60 mm Hg auf 30 mm Hg).
7. Herstellung einer Vergleichsprobe („Placebo“)
Polyethylen hoher Dichte wurde mittels Unterwasser-Mikrogranulation extrudiert, wobei
Partikel mit einem Durchmesser von etwa 0,5 mm entstanden. Die Partikel wurden 24 Stunden lang in einer Lösung aus handelsüblichem Entkalker gerührt und mit Reinstwasser gespült. Nach dem Sieben wurden 150 g der Partikel in 1 Liter einer Lösung von 0,2 Gew.- % Agar in ultrareinem Wasser suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7,40 eingestellt. Die Placebo-Probe zeigte keine CC>2-Absorption aus karbonisiertem Wasser (Ergebnisse nicht dargestellt).
8. In v/ o-Testung der Proben
Die galenischen Proben A und B und die Placebo-Probe wurden an Schweinen getestet. Die Schweine wurden einer Vollnarkose unterzogen; nachdem der arterielle pCC>2-Wert auf etwa 50 mm Hg eingestellt worden war, wurden die Einstellungen des Beatmungsgeräts während des gesamten Versuchs konstant gehalten. Die oben erwähnte Suspension von 150 mg jeder galenischen Version in 1 I mit Agar eingedicktem Reinstwasser wurde rektal verabreicht. Die arteriellen pCC>2-Werte wurden während der gesamten Versuchsdauer alle 15 Minuten gemessen. Die Ergebnisse sind in Figur 6 dargestellt: Beide galenischen Proben führten zu einer Verringerung der arteriellen pCC>2-Werte, während Placebo den pCO2-Wert nicht beeinflusste. Die Kinetik der galenischen Probe B ist als besonders vorteilhaft zu bewerten, da sie in vivo zu einer schnellen Reduktion der CO2-Konzentration führt (innerhalb von 45 Minuten um 10 mmHg reduziert). Für die galenische Probe B wurde der pH-Wert des Dickdarms während des Experiments regelmäßig gemessen. Die Ergebnisse sind in Figur 7 dargestellt. Bei einem Leakage der Partikel sollte der pH-Wert im Colon stark ansteigen. Wie die Messergebnisse zeigen, blieb der pH-Wert blieb während der gesamten Versuchsdauer konstant, was auf einen sicheren und dauerhaften Einschluss des basischen CC>2-Absorbers hinweist. Der pH-Wert liegt hierbei in dem physiologischen Bereich von 7,13 bis 7,42.
Verschiedene Ausführungsformen der Erfindung werden im Folgenden anhand der Abbildungen beschrieben. Es zeigt:
Fig. 1 die schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Mikrosphäruls.
Fig. 2A Ergebnisse zur in v/tro-Aufnahme von CO2 durch die erfindungsgemäßen Mikrosphärulen.
Fig. 2B Ergebnisse zur in v/ o-Aufnahme von CO2 durch die erfindungsgemäßen Mikrosphärulen.
Fig. 3: Kinetik der in vitro CC>2-Absorption für galenische Probe B. Fig. 4: A: Photomikrographische Aufnahme der galenischen Probe B, mit Ausschnittvergrößerung in B.
Fig. 5: Kinetik der in vitro CC>2-Absorption für galenische Probe C.
Fig. 6: In vivo Testung der galenischen Proben A und B im Vergleich mit Placebo durch Messung des arteriellen pCC>2-Wertes nach rektaler Applikation der Proben im Schwein.
Fig. 7: In vivo Testung zur Verträglichkeit der galenischen Probe B durch Messung des Colon-pH-Wertes nach rektaler Applikation der Probe B im Schwein.
Die Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäßes Mikrosphärul 1 in schematischer Darstellung. Das Mikrosphärul 1 nimmt bei dieser Ausführungsform eine kugelförmige Gestalt an, und weist damit ein besonders vorteilhaftes Verhältnis von Volumen zu Oberfläche auf. Es besteht aus einer Polymermatrix 2, in der einzelne Partikel aus CO2-Absorber 3 in homogen verteilter Form eingeschlossen sind. Die auf der Oberfläche gelegenen CO2-Absorber wurden durch Säurebehandlung mit anschließenden Waschschritten entfernt, so dass nur noch Kavitäten 4 verblieben sind und damit kein an der Oberfläche gelegener CO2-Absorber mehr vorliegt. Das Mikrosphärul 1 liegt als Partikel in einem flüssigen Dispersionsmedium 5 vor.
Bezugszeichenliste:
1 Mikrosphärul
2 Polymermatrix
3 CO2-Absorber
4 Oberflächige Kavität entstanden durch ausgewaschenen CO2-Absorber
5 Dispersionsmedium

Claims

Patentansprüche:
1 . Umhüllte Wirkstoffformulierung zur kontrollierten in v/vo-Aufnahme von CO2, umfassend:
(i) Eine aus einem Wandmaterial bestehende Hülle, wobei die Hülle permeabel für CO2 und optional auch für Wasserdampf ist;
(ii) und einem Kernbereich, der mindestens einen CC>2-aufnehmenden Wirkstoff aufweist.
2. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle wasserundurchlässig ist.
3. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die umhüllte Wirkstoffformulierung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
• Flüssiger Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer Membranhülle zur Bildung eines Liposoms oder Niosoms;
• Fester Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer einschichtigen Hülle;
• Fester Kern aufweisend den CC>2-aufnehmenden Wirkstoff mit einer mehrschichtigen Hülle;
• Mikrokapsel.
4. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokapsel ein Mikrosphärul ist, bei dem der CC>2-aufnehmende Wirkstoff in fester dispergierter Form oder in gelöster Form in eine polymere Trägermatrix inkorporiert ist.
5. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der CC>2-aufnehmende Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CO2-absorbierendes Material, CO2-adsorbierendes Material, CO2-lösendes Material und CO2-umsetzendes Enzym, und bevorzugt ein CO2-absorbierendes Material ist.
6. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle, die bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls ist, eine CO2-Permeabilität von 0,004 bis 2.500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa s 1, bevorzugt von 5 bis 500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa s 1 und besonders bevorzugt von 10 bis 300 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa-1 s-1 aufweist. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle, die bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls ist, eine Wasserdampf-Permeabilität von 0,009 bis 32.000 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa s-1, und bevorzugt von 100 bis 1500 x 10'13 cm3 cm cm-2 Pa s-1 aufweist. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle, die bevorzugt die Trägermatrix eines Mikrosphäruls ist, einen Massenanteil von 10 bis 95 Gew.%, bevorzugt von 40 bis 60 Gew.% und besonders bevorzugt von 55 bis 65 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der umhüllten Wirkstoffformulierung, aufweist. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle eine mittlere Schichtdicke von 10 bis 500 pm, bevorzugt von 50 bis 250 pm und insbesondere bevorzugt von 100 bis 200 pm aufweist. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Wandmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(organo)siloxan; Polyolefin; Polyester;
Polybutylensuccinat; Polybutylenadipat-terephthalat (PBAT); Polyethylen wie High- Density-Polyethylen (HDPE) oder Low-Density-Polyethylen (LDPE); Polylactid (PLA), Polyhydroxyessigsäure (PGA) und Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA); Lipide wie Fettsäuren oder Phospholipide, und bevorzugt ein Polyester ist. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der CO2-aufnehmende Wirkstoff eines der folgenden Materialien ist:
(a) CO2-absorbierendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischer Hydroxidverbindung, Lithiumperoxid und Mischungen hiervon, wobei Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid und Mischungen hiervon, bevorzugt sind; oder
(b) CO2-adsorbierendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aktivkohle, Molekularsieb wie Zeolith, Silika, metallorganische Gerüstverbindungen (MOFs); oder (c) CC>2-lösendes Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus stark eutektischem Lösungsmittel und ionischer Flüssigkeit; oder
(d) CC>2-umsetzendes Enzym wie Carboanhydrase (EC 4.2.1.1).
12. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das CC>2-absorbierende Material Calciumhydroxid und optional eine zu Absorption von Kohlendioxid fähige wirksame Menge eines hygroskopischen oder deliqueszenten Feuchthaltemittels umfasst, wobei das Calciumhydroxid im Wesentlichen frei von Natrium- und Kaliumhydroxid ist.
13. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das CC>2-absorbierende Material eine CO2- Aufnahmekapazität von mehr als 10 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung, bevorzugt von mehr als 40 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung, besonders bevorzugt von mehr als 50 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung, und insbesondere von mehr als 100 mg CO2 / g Wirkstoffformulierung aufweist.
14. Flüssige medizinische Zusammensetzung als Dispersion umfassend eine umhüllte Wirkstoffformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und eine pharmazeutisch unbedenkliche wässrige Trägerflüssigkeit.
15. Flüssige medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 zur intraperitonealen oder enteralen Applikation wie beispielsweise oral oder rektal, Applikation durch eine Sonde; oder zur peritonealen Applikation.
16. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem Ansprüche 1 bis 13 oder eine flüssige medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen des respiratorischen Systems wie akuten oder chronischen Atemwegserkrankungen oder Lungenerkrankungen; von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, metabolischen Entgleisungen wie beispielsweise Ketoazidose, oder von Infektionserkrankungen oder Störungen der Atmung nach schweren Krankheitsverläufen.
17. Umhüllte Wirkstoffformulierung oder flüssige medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung des respiratorischen Systems ausgewählt ist aus der Liste bestehend aus:
(a) Chronische obstruktive Lungenerkrankung;
(b) Asthma;
(c) Mukoviszidose; (d) Aktutes Lungenversagen;
(e) Hyperkapnie;
(f) Lungenentzündung;
(g) Lungencarcinom;
(h) Lungenfibrose;
(i) Krankheiten der Atemwege nach medizinischen Maßnahmen gemäß ICD-10 J95;
(j) Respiratorische Insuffizienz gemäß ICD-10 J96;
(k) Sonstige Krankheiten der Atemwege gemäß ICD-10 J97;
(l) Krankheiten der Atemwege bei anderenorts klassifizierten Krankheiten gemäß ICD-10, J99;
(m) Unreife Lunge. Umhüllte Wirkstoffformulierung nach einem Ansprüche 1 bis 13 oder flüssige medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 zur Verwendung in der Induktion einer Hypokapnie in einem Patienten. Verwendung der umhüllten Wirkstoffformulierung nach einem Ansprüche 1 bis 13 oder flüssige medizinische Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 zur Erhöhung der Leistungsfähigkeit bei körperlicher Anstrengung oder Verkürzung der Erholungszeit nach körperlicher Anstrengung in einem Säugetier und bevorzugt in einem Menschen. Verfahren zur Herstellung von Mikrosphärulen gemäß einem der Ansprüche 4 bis 13, umfassend die folgenden Schritte:
(A) Bereitstellen eines CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in fester oder flüssiger Form, wobei der CC>2-aufnehmende Wirkstoff bevorzugt ein CO2- absorbierendes Material ist;
(B) Bereitstellen von mindestens einem Polymeren als Trägerkunstoff;
(C) Zuführen des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs, dem mindestens einem Polymer aus Schritt (B) zu einem Extruder und optional von Additiven wie Dispergier Hilfsmittel zu dem Extruder, der bevorzugt ein Schneckenextruder ist; (D) Dispergieren des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem Polymer durch Aufschmelzen des Polymers im Extruder und intensive Einmischung des CC>2-aufnehmenden Wirkstoffs in dem aufgeschmolzenen Polymerstrom;
(E) Extrusion der aufgeschmolzenen Mischung aus (D) durch eine oder mehrere formgebende Öffnungen wie eine Düse oder mehrere Düsen;
(F) Abkühlen des extrudierten Kunststoffstrangs;
(G) Granulierung des extrudierten Kunststoffstrangs; besonders bevorzugt direkt hinter der formgebenden Öffnung in einem Flüssigkeitsbad;
(H) Optional eine Vermahlung der Kunststoffgranulats aus Schritt (G), bevorzugt mittels kryogenem Vermahlen;
(I) Oberflächenbehandlung zur Neutralisierung oder Entfernung des an der Partikeloberfläche freiliegenden CÖ2-aufnehmenden Wirkstoffs.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflächenbehandlung der Mikrosphärulen zur pH-Neutralisierung der freiliegenden CO2-Absorber durch einen oder mehreren der folgenden Schritte erfolgt:
(i) Waschen der Mikrosphärulen mit Säure und anschließender pH- Neutralisierung;
(ii) Temporäres Aufschmelzen der Mikrosphärulen zum Verschluss des an der Oberfläche exponierten, CO2-aufnehmenden Wirkstoffs;
(iii) Zusätzliche Beschichtung der Mikrosphärulen.
22. Verfahren gemäß Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrosphärulen in einem weiteren Schritt in einer Trägerlösung dispergiert werden.
23. Mikrosphärulen hergestellt durch ein Verfahren gemäß Anspruch 20 bis 22.
24. Mikrosphärulen gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein runde, ellipsoide, unregelmäßige oder elongierte Form aufweisen.
25. Mikrosphärulen gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine vollständig aus Polymermaterial bestehende äußere Oberfläche aufweisen.
26. Mikrosphärulen gemäß Anspruch 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Partikelgröße von zwischen 50 und 1000 pm und bevorzugt von zwischen 100 und 500 pm aufweisen.
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