RS50053B - Oksikodonski preparati koji se kontrolisano ispuštaju - Google Patents

Abstract

Oralna formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem za humane pacijente, naznačena time, što se sastoji od: (a) soli oksikodona u količini koj a je ekvivalentna 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohloridne soli i (b) matrice sa kontrolisanim doznim otpuštanjem, koja je drugačija od matrice akrilne smole, izabrane tako da formulacij a obezbeđuje pH nezavisne karakteristike rastvaranja, (c) gde pomenuta formulacija obezbeđuje, pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml u toku 2 do 4.5 sati posle davanja i srednj u minimalnu koncentracij u oksi kodona u plazmi od 3 do 120 ng/ml u toku 10 do 14 sati posle davanja.Prijava sadrži još 6 zahteva.

Description

OKSIKODONSKI PREPARATI KOJI SE KONTROLISANO ISPUŠTAJU

Istraživanja dnevnih doza opijatskih analgetika

potrebnih za suzbijanje bola pokazuju da je potreban osmostruki

opseg dnevnih doza da bi se suzbio bol kod približno90%

pacijenata. Ovaj izuzetno veliki opseg odgovarajućih doza čini

da proces titracije zahteva mnogo vremena i velika sredstva, a i

da ostavlja pacijenta bez prihvatljivog suzbijanja bolova u toku

neprihvatljivo dugog vremena.

Kod suzbijanja bolova opijatskim analgeticma uopSteno

je primećeno i saopSteno da postoje znatne pojedinačne razlike u

reagovanju na jednu datu dozu jednog određenog leka, pa se zato i

javljaju znatne razlikeupogledu doza opijatskih analgetika potrebnih da se suzbije bol bez neprihvatljivih sporednih delovanja.

To zahteva veliki napor od strane kličničkog osoblja kod određiva-

nja odgovarajaće doze kod pojedinačnih pacijenata pomoću dugotraj-

nog procesa titriranja, Sto zahteva pažljivu procenuiterapeut-

skogisporednog delovanja i podešavanje doziranja u toku perioda

od nekoliko dana, ponekad i dužih, pre no Sto se odredi odgovara-

juća doza. U 3. izdanju Principa upotrebe analgetika za suzbijanja

akutnih bolova i bolova od raka Američkog druSta za proučavanje

bolova (American Pain Societv) kaže se "da treba znati da optimal-

na doza analgetika mnogo varira od pacijenta do pacijenta. Studije

su pokazale da u svim starosnim grupama postoje ogromne razlikeu

dozama opi jata potrebnim za otklanjanje bolova, čak i kod pacijenata koji nisu nikada primali opijate, a imaju identične hirurSke

lezi je.... Ta velika različitost izaziva potrebu da se piSu recep-

ti za analgetike koji uključuju obezbeđivanje dopunskih doza, i

upotrebu intravenoznih preparata i infuzija da bi se obezbedilo

brzo stiSavanje jakih bolova.... Svaki analgetik proverite na od-

govarajući način titriranjem doze... pre prelaska na drugi lek. "

Zbog toga bi lecenje opijatskim analgeticima koje prihvatljivo suzbija bol u okviru znatno užeg opsega dnevnih doza bitno poboljšalo efikasnost i kvalitet suzbijanja bola.

Poznato je od ranije da se preparati sa kontrolisanim

ispuštanjem opijatskih analgetika, kao Sto su morfijum, hidromorfijum ili njihove soli, mogu pripremiti u nekoj pogodnoj matrici.

Tako na primer, američki patent br. 4,990,341 (Goldie), vlasništvo

vlasnika ovog pronalaska, opisuje hidromorfijumske preparate, kod

kojih je brzina rastvaranja in vitro oblika doziranja, merenih

tzv. Postupkom pomoću lopatica <USP Paddle Method) pri 100 min-1 u

900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i 7,2) na 37aC, iz-

među 12,5i42, 57. (mas.) hidromorf i juma ispuštenog posle 1 časa,

između 25 i 55% (mas.) ispuštenog posle 2 časa, između 45 i 75%

(mas.) ispuštenog posle 4 časa i između 55 i 8571 (mas.) ispuštenog

posle 6 časova.

Cilj je prikazanog pronalaska da se ostvari postupak za

bitno poboljšanje efikasnosti i kvaliteta suzbijanja bola.

Drugi je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari preparat opijatskih analgetika koji bitno poboljšava efikasnost i

kvalitet suzbijanja bolova.

Dalji je cilj pronalaska da se ostvari postupak i preparat (i) koji bitno sužavaju približno osmostruki opseg dnevnih

doza potrebnih za suzbijanje bola kod približno90%pacijenata.

Sledeći je cilj pronalaska da se ostvari postupak i

preparat(i) kojićebitno smanjiti različitost dnevnih doza i zahteva za formulacije potrebnih za suzbijanje bola kod u suStini

svih pacijenata.

Takode je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

postupak za suštinsko skraćivanje vremena i sredstava potrebnih za

titraciju pacijenata, koje treba osloboditi bola, u pogledu opijatskih analgetika.

Isto tako je cilj prikazanog pronalaska da se ostvari

kontrolisano ispuštanje opijatskih preparata koji imaju suštinski

manje varijacije od pacijenta do pacijenta u pogledu doze opijat-

akog analgetika potrebne da suzbije bol bez nepri hvatijvog sporednog delovanja.

Navedeni i drugi ciljevi ostvareni su prikazanim pronalaskom koji se odnosi na Čvrsti oblik doziranja sa korttrolisanim

ispuštanjem i sa oralnim uzimanjem, pri Cemu taj oblik doziranja

sadrži oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli u jednoj matrici, kod koga je brzina rastvaranja oblika doziranja in

vitro merenih tzv. Postupkom pomoću lopatica (USP Paddle Method)

pri 100 min-1 u 900 ml vodenog rastvora pufera (pH između 1,6 i

7,2) na 37"C, između 12,5 i 42,5% (mas.) oksikodona ispu&tenog

posle 1 časa, između 25i56% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 2

časa, između 45 i 75% (mas.) oksikodona ispuštenog posle4časa i

između 55 i 85% (mas.) oksikodona ispuštenog posle 6 časova, pri

čemu je brzina ispuštanja in vitro u suštini nezavisna od pH, tako

da se maksimalni nivo oksikodona u plazmi ostvaren in vivo javlja

između 2 i 4,5 časova nakon davanja oblika doziranja.

USP Paddle Method je "Postupak pomoću lopatica" opisan,

na primer, u U.S. Pharmacopoeia XJfII (1990).

U ovom opisu izraz "u suštini nezavisna od pH" znači da

je razlika, u ma kom datom trenutku, između količine oksikodona

ispuštene pri, na primer, pH 1,6, i količine ispuštene pri nekom

drugom pH, na primer, pH 72 (mereno in vitro koristeći postupak

pomoću lopatica pri 100 min1 u 900 ml vodenog rastvora pufera),

jednaka 10% (mas.) ili manja. Pri tome je ispuštena količina, u

svim slučajevima, srednja vrednost bar triju eksperimenata.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak

za suštinsko smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih da se suzbije

bol kod približno 90% pacijenata, koji obuhvata davanje jednog

preparata oralnog oblika doziranja sa kontrolisanim ispuštanjem

koji sadrži od oko 10 do oko 40 mg oksikodona ili neke njegove so-

li, pri čemu ti preparati obezbeđuju srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 6 do oko 60 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova nakon davanja, i

srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml

u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon

ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na postupak za

bitno smanjenje opsega dnevnih doza potrebnih za suzbijanje bola

kod, u suštini, svih pacijenata, koji obuhvata davanje jedne for-

mulaelje ta Čvrsti oralni oblik doziranja sa regulisanim ispušta-

njem, koja sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli,

pri temu taj preparat obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju

oksikodona u plazmi od oko 240 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu

koncentraciju u plazmi od oko 120 ng/ml u srednjem vremenskom

intervalu od oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" <tj.

svakih 12 časova) davanja u uslovima stabirisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na jedan preparat

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem koji sadrži od oko 10 do

oko 40 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat

obezbeđuje srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od

oko 6 do oko 60 ng/mlusrednjem vremenskom intervalu od oko 2 do

oko 4,5 časova nakon davanja, i srednju minimalnu koncentraciju u

plazmi od oko 3 do oko 30 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od

oko 10 do oko 14 časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12

časova) davanja u uslovima stabilisanog stanja.

Prikazani pronalazak se dalje odnosi na preparat oksikodona sa regulisanim ispuštanjem, koji sadrži do oko 160 mg oksikodona ili neke njegove soli, pri čemu taj preparat obezbeđuje

srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od oko 240

ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 2 do oko 4,5 časova

nakon davanja,isrednju, minimalnu koncentraciju u plazmi od oko

120 ng/ml u srednjem vremenskom intervalu od oko 10 do oko 14

časova nakon ponovljenog "ql2h" (tj. svakih 12 časova) davanjau

uslovima stabilisanog stanja.

Priloženi crteži su ilustracija izvođenja pronalaskai

nije im cilj da ograničavaju opseg pronalaska obuhvaćen patentnim

zahtevima.

Slike 1 do 4 su dijagrami koji prikazuju krive delovanja u funkciji vremena za razlike intenziteta bola i otklanjanja

bola za primer 17, a

slika 5 je dijagram koji prikazuje srednju koncentraciju u plazmi oksikodonskog preparata pripremljenog u skladu sa ovim

pronalaskom i jedan reperni standard za studiju.

Neočekivano je otkriveno da oksikodonski preparati sa

kontrolisanim ispuštanjem, čija se zaStita traži ovom prijavom,

prihvatljivo suzbijaju bol unutar jednog znatno užeg opsega, pri-

bližno četvorostrukog (10 do 40 mg svakih 12 časova, preko celog

dana), doziranja kod približno 70% pacijenata. To je potpuno su-

protno približno osmostrukom opsegu potrebnom za približno 90% pacijenata za opijatske analgetike u cei ini.

Primena 12-Casovnih doza od oko 10 do oko 40 mg oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem za suzbijanje bola kod približno

90% pacijenata u odnosu na širi opseg doziranja kod drugih m/j-ago-

nistiCkih analgetika, koji su indicirani za umereni do jakog bola,

jedan je primer jedinstvenih karakteristika prikazanog pronalaska.

Takođe se podrazumeva da će se i preostalim 10% pacijenata uspešno

pomoći 12-točasovnim regulisanim ispuštanjem oksikodona unutar jednog relativno užeg opsega doziranja nego što je slučaj kod prime-

ne drugih sličnih analgetika. U suštini svima od preostalih 10%

pacijenata kojima se nije pomoglo dozama oksikodona sa regulisanim

ispuštanjem od 10 dO 40 mg svakih 12 časova, pomoći će se koriSće-

njem doza većih od 40 mg na svakih 12 časova, sve do 160 mg svakih

12 časova, koristeći bilo koji broj, ili umnoške, jačine preparata, kao što su jedinične doze od 10, 20, 40, 80 i 160 mg ili njihove kombinacije. Nasuprot tome, primena drugih sličnih analgetika

kao što je mor-fijum zahtevala bi širi opseg doziranja da bi se pomoglo preostalim 10% pacijenata. Tako su, na primer, zapažene dne-

vne doze oralnog ekvivalenta morfijumauopsegu od 1 do preko 20

g. Slično tome, bili bi potrebni veliki opsezi doziranja za oralni

hidromorfijum.

Morfijum, koji se smatra za prototipski opijatski analgetik, formulisan je u preparate sa 12-časovnim kontrolisanim is-

puštanjem (na primer MS Contin?tablete, koje se komercijalno mo-

gu nabavljati kod Purdue Pharma, L.P.). Uprkos činjenici da i oksikodon sa kontrolisanim ispuštanjem i morfijum sa regulisanim is-

puštanjem koji se daju svakodnevno svakih 12 časova, imaju kvali-

tativno uporedive kliničke farmakokinetičke karakteristike, oksikodonski preparati prema ovom pronalasku mogu se koristiti u pri-

bližno polovini opsega doziranja u poređenju sa komercijalno dos-

tupnim preparatima morfijuma sa kontrolisanim ispuštanjem (kao Sto

je riS Contin ) da bi se lečilo 90% pacijenata koji imaju osetne

bolove.

Ponavljan« studij« doziranja oksikodonskih preparata sa

regulisanjem ispuštanja koji se daju svakih 12 časova u poređenju

sa oralnim oksikodonom koji se odmah ispušta i koji se daje svakih 6 časova, pri istoj dnevnoj dozi, daju uporediv obim apsorbovanja,

kao i uporedive maksimalne i minimalne koncentracije. Vreme maksi-

malnih koncentracija javlja se približno 2 do 4,5 časova nakon

oralnog davanja kod proizvoda sa regulisanim ispuštanjem, u pore-

đenju sa proizvodom koji se odmah ispušta. Slične ponovljene studije doziranja sa MS Contin €>-om poređenim sa mor-Fijumom koji se

odmah ispušta dale su uporedive relativne rezultate kao i kod oksikodonskih preparata sa regulisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku.

Ne postoje neka bitnija odstupanja od paralelnosti krivih doza-reagovanje za oksikodon, bilouvidu oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, oralnog oksikodona sa trenutnim ispuštanjem bilo parenteralnog oksikodona, u poređenju sa oralnim i parehteralnim opi jat ima sa kojima je oksikodon poređen, prikazanom u studijama reagovanja na

doze i ispitivanja relativne analgetičke jačine. Beaveridr.,

"Analgesic Studies of Codeine and Oxycodein i Patients with Can-

cer,II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular

Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., Vol. 207, No.

1, str. 101-108, saopštavaju uporedive nagibe krivih doza-reakcija

za parenteralni oksikodon poređen sa parenteralnim morfijumom, kao

i uporedive nagibe krivih doza-reakcija za oralni oksikodon pore-

đen sa parenteralnim oksikodonom.

Pregled studija doza-reakcijairelativna analgetička

ispitivanja mvj-agonističkih opijatskih analgetika, koja obuhvataju

oksikodon, morfijum, hidromorfijum, levrofanol, metadon, meperid-

in, heroin, ne ukazuju na neko značajnije odstupanja od paralelnosti kod njihovih odnosa doza-reakci ja. To je tako poznato, da je

postalo osvni princip za utvrđivanje faktora relativne analgetičke

jačine i odnosa doza koji se obično koriste kod prebacivanja pacijenta sa jednog nv-'-agonisti čkog analgetika na drugi, bez obzira

kolika je bila doza prethodnog analgetika. Kada krive doza-reakcija ne bi bile paralelne, faktori konverzije ne bi važili unutar

širokog opsega doziranja koji se koristi kada se jedan lek zame-

njuje drugim.

Klinički rezultati ostvareni oksikodonskim preparatima

sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom pronalasku, sa opse-

gom doziranja od oko 10 do oko 40 mg svakih 12 časova za prihvatljivo suzbijanje bolova kod približno 90% pacijenata sa umerenim

do jakih bolova, u poređenju sa drugim opijatskim analgeticima ko-

ji zahtevaju približno dvostruko veći opseg doziranja, daju naj-

efikasniji i najhumaniji postupak suzbijanja bolova koji zahteva

ponavljano doziranje. Stručan rad i vreme lekara i bolničarki, kao

i trajanje neprihvatljivog bola koji pacijent mora da trpi u toku

procesa titracije opijatskih analgetika, znatno su smanjeni efika-

snošću oksikodonskih preparata sa kontrolisanim ispuštanjem prema

ovom pronalasku.

Dalje je klinički značajno to, Sto doza od oko 80 mg

oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem, koja se daje svakih 12

časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na primer,

približno 95% pacijenata sa umerenim do jakih bolova. i Sto oko

160 mg oksikodona sa kontrol isanim ispuštanjem, koji se daju svakih 12 časova, obezbeđuje prihvatljivo suzbijanje bolova kod, na

primer, približno svih pacijenata sa umerenim do jakih bolova.

Da bi se dobio oblik doziranja leka sa kontrolisanim

ispuštanjem koji ima bar 12-točasovno terapeutsko dejstvo, uobiča-

jeno je u farmaciji da se načini preparat koji daje maksimalni ni-

vo u plazmi tog leka u intervalu od oko 4 do 8 časova nakon davanja (kod studije pojedinačne doze). Autori ovog pronalaska neoče-

kivano su utvrdili da, u slučaju oksikodona, maksimalni nivo u

plazmi u intervalu od 2 do 4,5 časova nakon davanja, oslobađa od

bola najmanje 12 časova, a najneočekivanije, da je smanjenje bola

sa ovim preparatom veće nego sa preparatima koji daju maksimalan

nivo (oksikodona) u plazmi u normalnom periodu do 2 časa posle

davanja.

Sledeća prednost prikazanog preparata, koji ispusta

oksikodon brzinom koja je u suštini nezavisna od pH, jeste to, Sto

se izbegava izručivanje doze nakon oralnog uzimanja. Drugim reči-

ma, oksikodon se ravnomerno ispušta duž celog gastrointestinalnog

trakta.

Prikazani oblik doziranja može biti, na primer, u vidu

granula, sferoida ili zrnaca u kapsuli, ili ubilo kom pogodnom

Čvrstom obliku. Preporučljivo je, međutim da oralni oblik doziranja bude tableta.

Prikazani oralni oblik doziranja preporučljivo sadrži

između 1 i500mg, najbolje između 10 i 160 mg hidrohlorida oksikodona. Alternativno, oblik doziranja može da sadrži molarneekvi-valentne količine drugih oksikodonskih soli ili oksikodonske baze.

Prikazana matrica može biti svaka matrica koja omogu-

ćuje in vitro brzine rastvaranja oksikodona u potrebnim uskim granicama i koja ispusta oksikodon nezavisno od pH. Poželjno je da

matrica bude matrica sa kontrolisanim ispu&tanjem, mada se mogu

koristiti normalne matrice za ispuštanje koje imaju oblogu koja

kontroliSe ispuštanje leka. Materijali koji su pogodni za uključi-

vanje u jednu matricu sa regulisanim ispuštanjem jesu :

(a) Hidrofilni polimeri, kao što su smole. celulozni

etri i materijali izvedeni od proteina. Od tih polimera, celulozni

etri, naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilceluloze posebno su preporučljivi. Oralna doza može da sadrži između17.i307.

(mas.) najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog pol imera.

(b) Svarijivi, sa dugim nizom (C -C . posebno C -C )

supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici, kao što su masne

kiseline, masni alkoholi,, glicerilni estri masnih kiselina, mine-

ralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju tačku topljenja između 25°i ?0°C. Od tih ugljovodoničnih materijala dugog niza preporučljivi su masni (alifatski) alkoholi.

Oralni oblik doziranja može da sadrži do 607. (mas.) najmanje jednog svarijivog ugljovodinika sa dugim nizom.

(c) Polialkilenglikoli. Oralni oblik doziranja može da

sadrži do 60% (mas.) bar jednog polialkilenskog glikola.

Jedna posebno pogodna matrica sadrži najmanje jednu u

vodi rastvor ljivu hidroksi alki Inu celulozu, najmanje jedan C —C

apreporučljivo Pt4~~C22» alifatski alkohol i, po želji, bar jedan

polialkilenglikol.

Pomenuta hidroksialki 1 na celuloza poželjno je jedna hidroksi (C^do C^.) alki Ina celuloza, kao što je hidroksipropi lcelu-

loza, hidroksipropilmetilceluloza i, naročita, hidroksietilcelulo-

za. Količina te hidroksialkile celulozeuprikazanom obliku dozi-

ranja biće određena, pored ostalog, traženom preciznom brzinom is-

puštanja oksikodona. Poželjno je, međutim, da oralni oblik doziranja sadrži između 5% i 25%, naročito između 6,25% i 15% (mas.) te

hidroalkilne celuloze.

Pomenuti alifatski alkohol može biti, na primer, 1 au-

ri Ini alkohol, miristilni alkohol ili stearilni alkohol. Kod posebno preporučljivih izvođenja prikazanog oralnog oblika izvođenja,

međutim, taj alifatski alkohol je cetil alkohol ili cetDstearilni

alkohol. Količina tog alifatskog alkoholauprikazanom oralnom obliku doziranja biće određena, kao i u prethodnom slučaju, traženom

preciznom brzinom ispuštanja oksikodona. Ona će isto tako zavisiti

od toga da li u oralnom obliku doziranja ima ili nema pomenutog

polialkilenglikola. Ako nema polialkilenglikola, tada oralni oblik

doziranja poželjno sadrži između 20% i 50% (mas.) pomenutog alifatskog alkohola. Ako u oralnom obl.iku doziranja ima polialkilenglikola, tada kombinovana masa tog alifatskog alkohola i polialkilenglikola preporučljivo iznosi između 20% i 50% ukupne doze.

Kod jednog preporučljivog izvođenja, preparat sa kontrol isanim ispuštanjem obuhvata od oko 5 do oko 25% akrilne smole

i od oko 8 do oko 40% (mas) alifatskog alkohola od ukupnog oblika

doziranja. Jedna posebno preporučljiva smola sadrži Eudragit RS

PM, koji se komercijalno može nabaviti od. Rohm Pharma.

Kod prikazanog oblika doziranja, odnos, na primer,

hidroksi alkilne celuloze ili akrilne smole prema alifatskom

alkoholu/polialkilenglikolu određuju u znatnoj meri brzinu

ispuštanja oksikodona iz preparata. Odnos hidroalkilne celuloze i

alifatskog alkohol a/polialkilengli kola između 1:2 do 1:4 je

preporučljiv, a posebno između 1:3 i 1:4.

Polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilen

glikol, ili, Sto je poželjnije, polietilen glikol. Prosečna mole-

kularna masa tog polialkilenglikola je poželjno između 1000 i

15000, naročito između 1500i12000.

Jedna druga pogodna matrica za kontrolisano ispuštanje

sadržala bi jednu alkilcelulosu (naročito etiIcelulozu), jedan Ciz

do C alifatski alkohol i, po želji, jedan polialkilenglikol.

Pored navedenih sastojaka, matrica za kontrolisano is-

puštanje može takođe da sadrži pogodne količine drugih materijala,

na primer, razredi vata, maziva, veziva, sredstava za granulisanje,

boja, sredstava koja dajuukus ili miris,idr., koji su uobičajeniu-Farmaciji.

Kao alternativazamatricu za kontrolisano ispuštanje, prikazana matrica moSe biti normalna matricazaispuštanjekoja

ima oblogu koja kontroliSe ispuštanje leka. Kod jednog posebno

preporučljivog izvođenja ovog vida pronalaska, prikazan oblik doziranjasadržisferoide obložene jednim tankim slojem, koji sadrže aktivan sastojakineki agenszaobrazovanje sferoida koji jene-rast vorljiv u vodi. Pojam sferoida je poznatufarmacijiipodrazumeva loptaste granulekoje imajuprečnik između0,5 mm i 2,5mm, posebno između 0,5 mm i2mm.

Agens za obrazovanje sferoida može bitisvakifarmace-utskiprihvatljiv materijal koji, zajednosaaktivnim sastojkom, može da reaguje tako da obrazuje sferoide. Preporučljivaje mikrokristalna celuloza.

Jedna pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer,

materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 <zaStićennaziv,FMC

Corporation). Prema jednom pogodnom vi'du prikazanog pronalaska,

sfero i d obložen tankim slojem sadrži između707.i99% (mas.), na-

ročito između 80% i 95% (mas.), agensa za obrazovanje sferoida,

naročito mikrokristalne celuloze.

Pored aktivnog sastojkaiagensa za obrazovanje sferoida, sferoidi mogu da sadržeineko vezivo. Pogodna veziva, kao Sto

su u vodi rastvorljivi polimeri male viskoznosti, poznati sustru-čnjacimaufarmaciji. Preporučljivi su,ipak,hidroksi niže alkil celuloze rastvorljiveuvodi,kaoSto je hidroksi propil celuloza. Dodatno (ili alternativno),sferoidi mogu dasadržeinekipolimernerastvor1jivuvodi,naročitonekiakrilnikopolimer,kao štoje etil akrilatni kopolimermetakrilne kiseline, ilietilceluloza.

Poželjno je da sferoidibuduobloženi tankim slojemmaterijala koji omogućuje ispuštanjeoksikodona(ilisoli)nekom kontrol i sanombrzinom u medi. j umu koji sadrži vodu. Ta se obloga biratako dasepostigne,u kombinaciji sa drugim sastojcima, na-preci naznačena brzina ispuštanja (između12,5% i42,5%(mas.) posle 1 Časa, itd.).

Prevlaka u vidu sloja obično sadrži materijale koji se

ne rastvaraju u vodi, kao Sto su

(a) vosak, bilo sam ili u smeSi sa nekim masnim alkoholom,

(b) Selak ili zein,

<c) neka celuloza nerastvorljiva u vodi, naročito etil

celuloza,

(d) neki polimetakrilat, naročito Eudragit .

Poželjno je da ta prevlaka (ili obloga) sadrži smeSu

jednog materijala nerastvorljivog u vodi i jednog materijala rastvor ljivog u vodi. Odnos materijala nerastvorljivog u vodi i materijala rastvorijivog u vodi određen je, pored drugih činilaca,

traženom brzinom ispuštanja i karakteristikama rastvor1jivosti

izabranih materijala.

Materijal rastvorljiv u vodi može biti, na primer, po-

li vinilpirolidon ili, Sto je poželinije, neka celuloza rastvoriji-

va u vodi, naročito hidroksipropilmeti 1 celuloza.

Pogodne kombinacije materijala rastvorijivih i materijala nerastvorljivihuvodi za izradu obloge u vidu tankog sloja,

obuhvataju Selak i polivinilpirolidon, ili, Sto je poželjnije,

etil celulozu i hidroksipropilmeti 1 celulozu.

Da bi se olakšala priprema čvrstog oblika doziranja, sa

kondtrolisanim ispuštanjem prema ovom pronalasku, ostvaren je,

prema jednom drugom vidu prikazanog pronalaska, postupak za pripremanje Čvrstog oblika doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem

prema prikazanom pronalasku, koji obuhvata ugradnju hidromorfona,

ili neke njegove soli, u matricu za kontrolisano ispuštanje.

Ugradnja u matricu može se ostvariti, na primer,

(a) obrazovanjem granula koje obuhvataju bar jednu hidroksialkilnu celulozu rastvorijivu u vodi i oksikodon, ili oksiko-

donsku50,

(b) mešanjem granula koje sadrže hidroksialkilnu celulozu sa najmanje jednim C«_-C alifatskim alkoholom, i (c) po želji, komprimovanjem i oblikovanjem granula.

Poželjno je da se granule obrazuju granulisanjem smeše hidroksial-

kil celuloze i oksikodona vodom. Kod jednog posebno pogodnog izvo-

đenja ovog procesa, količina vode dodane u toku vlažne faze granu-

lacije jednaka je između 1, 5 i 5 puta, naročito između 1,75 i 3,5

puta masa suvog oksidona.

Prikazan čvrsti, oralni oblik doziranja, sa kontrolisanim ispuštanjem, može se pripremiti u vidu sferoida obloženihtankim slojem,

(a) meSanjem smeše koja sadrži oksokodon,ilinekuso

oksikodona,iagensa za obrazovanje sferoida, nerastvorljivog u

vodi,

<b>istiskivanjem dobijene meSavine da bisedobio

ekstrudat,

(c)podvrgavanjem ekstrudata postupkuobrazovanja sferoida,svedok se isti ne obrazuju,i (d)oblaganjem sferoida oblogom uvidutankog sloja. Prikazani Čvrsti, oralni oblik doziranja,sakontrolisanim ispuštanjem,kao ipostupciza njegovu pripremubiće opisani

samo kao primer.

Sledeći primeri ilustrujuraznevidove prikazanog pronalaska. Nije im svrha da ograničavaju zahteve na bilo kojinačin.

PRIMER1

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim ispuštanjem, tablete od 30 ma

izrada pomoću vode

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida, laktoze suSene raspršivanjem i Eudragit prenetesuu meSalicu odgovarajuće

veličine i meSane oko 5 minuta. DoksupraSkovi meSani, usmeSu jesipano dovoljno vode da biseproizvela vlažna granulastamasa.Granulesupotom suSene na 60°C usuSilici sa fluidiziranim slojem, azatim propuštene krozsito br.8(prečnik otvora 2,38 mm). Potom su granuleponovo sušenei propuštene kroz sitobr. 12(prečnik otvora1,68mm). Potrebna količina steariJnog alkohola rastopljena je na oko 70-70°C, i dok su granule meSane,dodan jerastopljen stearilni alkohol. Tople granule su vraćene u meSalicu.

Granule saoblogomsu izvađene iz mešalice i puštene da se ohlade. Potom se granule propuštaju kroz sito br. 12. Granulese potom podmazuju niešanjem potrebnih količinatalka imagnezijumstearata u nekoj pogodnoj mešalici. Tablete mase 375 mg se kompri-muju u nekoj pogodnoj mašini za izradu tableta. Formula za tablete iz Primera 1 data je u sledećoj Tabeli 1: Tablete iz primera 1 potom su ispitivane u pogledu rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe), 37°C,100 min-'1, prvičas700 ml Seludačnog soka pripH 1,2, zatim promena na700 ml pri pH7,5.Rezultatisudatiu sledećoj Tabeli 2:

PRIMER2

Oksikodon HC1 tablete sa kontrolisanim ispuštanjem od 10mg

or<g>anska izrada

Potrebne količine oksikodon hidrohlorida i laktoze su-šene raspršivanjem stavljene su u mešalicu odgovarajuće veličine i mešane oko 6 minuta. Približno 40% potrebnog praška Eudragit*' RS

PM dispergovano je u etanolu. Dok se praškovi mešaju, granuliraju

se disperzijom, a mešanje se nastavlja sve dok seneobrazuje vla-

žna granulasta masa. Dodaje se dopunska količina etanola, ako je

potrebno da se dostigne krajnja tačka granulisanja. Granulatse

prenosi u sušilicu sa fluidnim slojem i suši na 30-C, pa se potom

propusti kroz sito br. 12. Preostali Eudragit RS PM se disperguje

u rastvaraju od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa

se rasprši po granulama u granul atoru/suš i lici sa -Fluidiziranim

slojem na 30°C. Granulat se zatim propusti kroz sito br. 12. Potrebna količina stearilnog alkoholaserastopi na oko 60-70°C. Tople granule se vraćaju u meSalicu.Utoku mešanja se dodajerasto-pljeni steari Ini alkohol. Obložene granule se vade iz mešalice i

puštaju da se ohlade. Potom se propuštaju krozsitobr.12.

Potom se granulat podmazuje mešanjem potrebnih količina

talka i magnezijum stearata u pogodnoj mešalici. Granulat se potom

komprimuje u tablete mase 125 mg u nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 2 (10 mg, oksikodon sa

kontrolisanim ispuštanjem) data jeusledećoj Tabeli3:

Tablete iz primera 2 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37o C, 100 min1, prvi čas 700 ml simuliranog želudačnog soka pri

pH 1,2 zatim pramena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 4:

PREMERI 5-4,

Oksikodon HC1 sa kontrolisanim is<p>uštanjem, tablete od10 i 20ma

izrada<p>omoću vode

Eudragit RS 30DiTRiacetin kombinovani supriprola-

zu kroz sito br. 60 (prečnik otvora 0,25 mm), i lagano meSani oko

5 minuta, ili dok nije dobijena ravnomerna disperzija.

Potomsuodgovarajuće koliCine oksikodon HC1, laktoze i

povi dona stavljene u posudu jednog granulatora/suSilicesafluidiziranim slojem, pa je suspenzija rasprSena preko praSka na fluidi-

ziranom sloju. Nakon rasprSavanja, granulat se propusta kroz sito

br 12 ako je potrebno razbitigrudvice.Suvi granulat se stavlja u

mešalicu.

Umeđuvremenu se potrebna količinasteari Inog alkohola rastopinatemperaturiodoko 70°C.Rastopljensteari Inialkohol se unese u granulat uz mešanje. NavoSten granulatsepreneseu granulator/suši 1icu sa fluidnim slojem ili tepsije i pusti dase ohladi nasobnutemperaturuiliispodnje.Ohlađenigranulat sepotompropustikroz sitobr. 12. Posle togase navošten granulat staviumešalicuipodmazuje potrebnim količinama talkaimagnezijum stearata u trajanju od oko 3 minuta, a potom se granulat kom--primuje u tabletemase125 mg na nekoj pogodnoj mašini za izradu

tableta.

Formula za tablete iz Primera 3 data je u sledećoj Ta-bel i 5:

Tablete izprimera.3 potom su ispitivane u pogledu

rastvor 1jivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37*C, 100 min"<1>, prvi ćas 700 ml simuliranog želudaćnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 6:

Formula za tablete iz Primera 4 data je u sledećoj Tabeli 7:

Tableteiz primera 4 potom su ispitivane u pogledu

rastvorijivosti prema USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

37°C, 100 min<1>, prvi ćas 700 ml simuliranog želudacnog soka pri

pH 1,2, zatim promena na 900 ml pri pH 7,5. Rezultati su dati u

sledećoj Tabeli 8:

PRIMERI 5- 6

U primeru 5, 30 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru 1.

U primeru 6, 10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa

kontrolisanim ispuštanjem pripremljene su prema procesu prikazanom

u Primeru2.

Potom su vršene studije rastvaranja tabletaizprimera 5 i 6 za različite pH nivoe, i to pH 1,3, 4,56, 6,88 i 7,5.

Rezultati su dati u sledećim Tabelama 9 i 10:

PRIMERI7- 12

U primerima 7-12, pripremane su tablete od 4 mg i 10

mg oksikodon HC1, a prema formulacijama i postupcima prikazanim u

ameriCkom patentu br. 4,990,341 istog vlasnika.

U primeru 7, oksikodon hidrohlorid (10,00 g) vlažno je

garanulisan sa laktoza monohidratom (417,5 g) i hidroksietil celulozom, pa su granule prosejane kroz sito br. 12. Granule su potom sušeneusušalici sa fluidizovanim slojem na 50°C, pa prosejane kroz sito br. 16 (prečnik otvora 1,19 mm).

Rastopljen cetosteari Ini alkohol(300,0g) dodan je za-grejanim granulama koje sadrže oksikodon, pa jesve dobro promeSa-no. Smeša je puštena da se ohladi na vazduhu, ponovo je granulisana i prosejanakroz sito br. 16.

Potom sudodani prečišćenitalk (J5,0 g) i magnezijumstearat(7,5g)ipomešanisa granulama. Granule su potom komprimovane u tablete.

Primer 8 je pripremljen na isti način kao i Primer 7, semštoformulacija obuhvata 10 mg tablete oksikodon HC1. Formule za prirnere 7 i 8 prikazane su u tabela/na 11 i 12.

U primeru 9fpripremljene su 4 mg tablete oksikodona HC1 sa kontrol isanim ispuštanjem a prema -Formuli sa puniocem navedenoj u Primeru 2 američkog patenta br, 4,970,341. Postupak izrade je isti kao u napred navedenim primerima 7 i 8. Primer 10 je pripremljen kao i primer 9, osim Sto je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formule za Primere 9 i 10 prikazane su u tabelama 13 i 14.

U primeru 11, oksikodonske 4 mg tablete sa kontrolisanim ispuštanjem bile su pripremljene prema formuli navedenoj u

primeru3američkog patenta br. 4,990.341.

Oksikodon hidrohlorid (32,0 g) vlažno je granulisan sa

monohidratom laktoze (240 g), hidroksietil celulozom (80,0 g) i

kopolimerom metakrilne kiseline (240,0 g Eudragit L-100-55), pa

su granule prosejane kroz sito br. 12. Granulesupotom sušene u

suši lici sa fluidiziranim slojem na 50?Cipropuštene kroz sito

br.16.

Toplim granulama koje sadrže oksikodon dodan je rastopljen cetostearilni alkohol (240,0 g), pa je sve dobro pomešano.

Smeša je puštena da se hladi na vazduhu, ponovo je granulisana i

prosejana kroz sito br. 12. Potomsugranule komprimovaneu

tablete.

Primer 12 je pripremljen na isti način kao i primer 11,

osim što je po tableti obuhvaćeno 10 mg oksikodon HC1. Formulacije

za Primere 11 i 12 prikazane su u tabelama, 15 i 16.

Zatim su vršene studije rastvoriJivosti na tabletama iz

primera 7-12, koristeći USP Basket Method (Postupak pomoću korpe),

kako je opisan u U.S. Pharmacopoeia XXII (1990). Brzina je bila

100 min1, medijum je bio simuliran želudacni sok u toku prvog ča-

sa, a iza njega je sledio simuliran sok iz creva, pri temperaturi

od 37°C. Rezultati su dati u tabeli 17.

PRIMERI 13- 16

Kliničke studi ie

U primerima 13-16 vršene su statističke studije kreta-

nja leka kroz organizam, koristeći formulaciju iz Primera 2

(organska proizvodnja) i 3 (proizvodnja uz pomoć vode).

U primeru 13, vršena je studija sa brzim i laganim da-

vanjem leka kod 24 osoba, sa oksikodonskim tabletama pripremljenim

prema primeru3.

U primeru 14 vršena je studija stabi1 izovanog stanja

kod 23 osobe posle 24 časa sa oksikodonskim tabletama pripremljenim prema primeru 2, i poređenim sa 5 mg rastvorom oksikodona sa

trenutnim ispuštanjem.

U primeru 15 vršena je studija pojedinačne doze kod 22

osobe, koristeći oksikodonske tablete pripremljene prema primeru

3, i por edene sa 20 mg oksikodonsk im rastvorom sa trenutnim i upu-štanjem.

U primeru 16 vršena je studija pojedinačne doze kod 12 osoba, koristeći 3x10 mg oksikodonske tablete pripremljene prema primeru 3, i poređene sa 30 mg rastvora oksikodona sa trenutnim dejstvom.

IR označava rastvor oksikodona sa trenutnim ispuštanjem .

CR označava tablete sa kontrolisanim ispuštanjem.

PRIMER17

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 17, jedna studija jedinstvene doze, gde ni ispitanici ni istraživači nisu znali ko od ispitanika 5ta prima, odredila je analgetistiCku efikasnost, prihvatljivost i relativno trajanje delovanja oralnog davanja oksikodona sa kontrolisanim is-puštanjem, od 10, 20 i 30 mg, pripremljenog prema prikazanom pronalasku (CR 0XY> , put eđenog sa oksikodonom sa tienutnini ispuš-tanjem od 15 mg <IR 0XY) , oksikodona sa trenuInim ispuštanjem od 10 mg u kombinaciji sa acetaminofenom od 650 mg (IR 0XY/APAP> i placeboa, kod 130 pacijenata sa umerenim ili jakim bolovima posle hirurških zahvata u području trbuha ili ginekoloških. Pacijenti su rangirali njihov intenzitet bola i smanjenje bola za svaki čas, do 12 časova nakon dobijanja doze leka. Rezultati pri mene lekova su

poređeni koristeći standardne skale za intezitet bola i otklananje bola,

kao i početak i trajanje prestanka bolova.

Sve aktivne materije dale su znatno bolje rezultate od

placeboa kod mnogih merenja vrSenih svakih 60 minuta, kao i kod

ukupnih razlika intenziteta bola <SPID) i ukupnog otklanjanja bola

(TOTPAR). Reagovanje na dozu uočeno je kod tri nivoa CD 0XY kod

otklanjanja bola i razlike intenziteta maksimalnog bola <PID), pri

Čemu je CR 0XY od 20mgi 30 mg značajno bolji od doze od 10 mg.

IT 0XY je značajno bolji u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 1 i 2.IR 0XY/APAP je znatno bolji u odnosu na 3 doze CR 0HY u času 1,

a u odnosu na CR 0XY 10 mg u časovima 2 do 5. Vreme početka

delovanja znatno je kraće za grupe lečene pomoću IR 0XYiIR 0XY/

APAP u poređenju sa onima lečenim pomoću 3 CR 0XY. Funkcija

distribucije za otklanjanje bola pokazala je značajno duže trajanje prestanka bolova za tri doze GR 0XY nego kodIR0XYiIR 0XY/

APAP. Nisu prijavljena neka ozbiljnija neprijatna iskustva. Rezultati su detaljnije prikazani u sledećoj tabeli 19.

2tabl.ete <a

2 tablete Percocet'0'

Krive delovanja u funkciji vremena za intenzitet bola,

za razlike u intenzitetu bola i za prestanak bola prikazane su na

slikama 1-4. CR OXY 10 mg imao je značajno (p<0,05) manje pokazatelje intenziteta bola u odnosu na pacijente koji su primali

placebo u časovima 3-11, i manje pokazatelje bola u odnosu na IR

0XY 15 mg i Percocet4' ft>učasu 10. CR 0XY 20 mg imao je značajno <p

<0,05> manje pokazatelje intenziteta bola u poređenju sa paleboom

u časovima 2-11 i značajno <p<0,05) manje pokazatelje

intenziteta bola nego CR 0XY 10 mg, IR 0XY 15 mg i Percocetu

časovima 7-11. CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05) manje

pokazatelje bola od placeboa u časovima 2-11 i manje pokazatelje

bola nego CR 0XY 10 mg u časovima 2, 3 i 5, i manje pokazatelje

nego Percocet* u času 10.

Kod kategorijskih i vizuelriih analognih skala (CAT i

VAS) za pokaztelje otklanjanja -bola po časovima, CR 0XY 10 mg

imao je značajno <p<0,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 3-11, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

IR 0XY i Percocet<®>u času 10 (i Percocet<*>u času 11). CD 0XY 20 mg

imao je značajno (p<O,05) veće pokazatelje otklanjanja bola nego

placebo u časovima 2-12, i veće pokazatelje otklanjanja bola nego

Percocet u časovima 9-12. Pored toga, CR 0XY je imao značajno (p

<0,05)većepokazatelje otklanjanja bola nego IR 0XY u časovima

10-12-, CR 0XY 30 mg imao je značajno (p<0,05) veće pokazatelje

otklanjanja bola nego placebooučasovima 2-12 i veće pokazatelje

nego Percocet u časovima 9-12 i IR 0XY 15 mg u času 10.

Svaka od grupa obrađenih lekovima bila je značajno <p<

0,05) bolja nego placebo u odnosu na ukupne razlike intenziteta

bola (SPID) i na ukupno otklanjanje bola (TĐTPAR).

Trajanje prestanka bola, mereiin postupkom po kome paci-

jenti imaju Stoperice, pokazalo je da CR 0XY 10 mg, 20 mg i 30 mg

ima značajno <p<0,05) duže trajanje delovanja u poređenju sa IR

0XY 15 mg i 2 tablete Percocet'-a. Pored toga, tri preparata sa kontrolisanim ispuštanjem imali su značajno (p<0,05) duža vremena

■t-,

do ponovnog uzimanja leka u poređenju sa Percocet"-om.

Pre ponovnog uzimanja leka, ukupne* je 104( 577.)pacijenata sopStilo 120 neprijatbih iskustava. NajčeSća su bila pospoa-

nost, groznica, nesvestica 1 glavobolja.

Na osnovu rezultata ove studije, zaključeno je preparati oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem prema prikazanom

pronalasku otklanjaju umerene do jakih post-operativnih bolova, na

primer od operacija u području trbuha ili ginekoloških operativnih

zahvata kod žena. Zapaženo je reagovanje na dozu pri čemu je placebo<10 mg < 20 mg < 30 mg CR 0XY posle davanja jedne jedine

doze. Početak delovanja se javljao u toku jednog časa, sa

maksimalnim delovanjem od 2. do 5. časa i trajanjem delovanja od

10 do 12 časova. U situaciji hroničnih bolova, kontinualno davanje

lekova može da produži to delovanje. Glavobolja se može povezati

sa dozama. Prijavljeni su nesvestica i pospanost.

IR 0XY 15 mg ima jedan srediSni maksimum delovanja u

poređenju sa oksikodonom sa kontrolisani m ispuštanjem. Trajanje

fitt

njegovog delovanja je kraće (6-8 časova). Percocet' je sasvim efikasan u pogledu početka delovanja, maksimalnog učinka i bezbedno-

sti. Trajanje delovanja je 6-8 časova.

Zaključak je da je CR 0XY očigledno jedan efikasan

oralni analgetik, sa kasnijim početkom ali dužim trajanjem

delovanja nego i IR 0XY i IR 0XY/APAP.

PRIMER 1B

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 18 izvršeno je kontinualno unakrsno ispitivanje kod 21 normalnog ispitanika muškog pola, poredeći

a. CR 0XY 10 mg davan svakih 12 časova (ql2h), i

b. Roxicodone oralni rastvor 5 mg <R0X) davan svakih6

časova (q6h).

Lečenje pod (b) bilo je studijski upnredni standard.

Prosečna starost je bila 34 godine, visina 176 cm i masa 75 kg. U

grupi nisu primecene nikakve neuobičajene karakteristike.

Slika 5 prikazuje prosečnu koncentraciju oksikodonau

plazmi za ove dve formulacije u 12-to čascvnim intervalima davanja

lekova. Rezultati su sabrani u tabeli 18 preko srednjih vrednosti,

odnosa srednjih vrednosti i intervala 907. pouzdanosti..

Pregled tabele 18 pokazuje da, osim jednog izuzetka,nisu nađene značajne rax)ilf«> izmecT<i ova rJva prapfii at*, i}&( i. U>i

izuzetak je srednje txsxza CR OXY od 3,18 časova koje, prema oče-

kivanju za preparat sa kontrolisanim ispuštanjem, značajno

prevazilazi RDX srednju vrednost od 1,38 časova. Srednje

prostiranje u organizmu na bazi AUC, (ROX=100%) bilo je 104,4%

sa granicama 70% pouzdanosti od 90,9 do 117,9%. Na taj način je

udovoljeno FDA specifikaciji od±20%, tako da rezultati studiju

potvrđuju pretpostavku u jednakom rasprostiranju oksikodona.

PRIMER 19

KLINIČKE STUDIJE

U primeru 19 angažovano je dvadeset i četiri normalna,

zdrava ispitanika mu5kog polazadvosmerno ukršteno ispitivanje za

jednu jedinu dozu leka da bi se poredilla koncentracija oksikodona

u plazmi nakon davanja dve tablete od 10 mg oksikodona sa kontro-1 isanim ispuštanjem u odnosu na 20 mg <20 ml od 5 mg/5 ml) rastvora oksikodon hidrohlorida sa trenutnim ispuštanjem (IR). Dvadeset

tri ispitanika su dovršila studiju i bili dostupni za analizu.

Koncebtraci je oksikodona vi plazmi odr eđene sli postupkom

visokokvalitetne tečne hromatografi je. Aritmetičke srednje

vrednosti O*™, tm«*, AUC i poluveka trajanja proračunate iz poje-

dinačnih podataka o koncentraciji u toku vremena oksidona u plazmi

date su u Tabeli 21:

Za C , t , t i t postojale su sta-ni«« mo.:< i/I'a'.lim t.'"ii'if ■»> '

tistički značajne razlike između CR OXY i IR OXY. Nije bilo

statistički značajnih razlika između ta dva leka u meri

apsorbovanja f AUC (0,36), AUC (0,-u) 7 . Interval 90% pouzdanosti

bio je za CR 0XY u odnosu na IR 0XY 89,57.-115,95, za AUC (0,36)i

92,92-121,97. za AUC (0,-.'0 . Na osnovu analize intervala 907.

pouzdanosti, tablete oksikodona sa kontrolisanim ispuštanjem bile

su jednake po meri apsorbovanja (AUC 0,36) oksikodouskom rastvoru

sa trenutnim ispuštanjem. Apsorpcija oksikodona sakontrolisanim

ispuštanjem bila je sporija za oko 1,3 časa. Nisu uočene

statiskički značajne razlike između davanja ova dva leka u pogledu

neprijatnih iskustava, od kojih ni jedno nije smatrano za klinički

neuobičajeno za opijate kod ove vrste studija.

□pisane studije su pokazale značajnu vezu između dozei

reagovanja kada se koriste preparati oksikodona sa kontrolisanim

ispuštanjem prema ovom pronalasku, audozama od 10,20i30m,

koja ne odstupa od paralelizma nagiba krivih doza-reakcija za MS

Continuslično projektovanim, pažljivo kontrolisanim, studijama

analgetiCke efikasnosti MS Contin-a,okojima su izvestili Kaiko

R.S., Van Wagoner D., Brown J., i dr., "Controlled-Release Or a.l

Morphine (MS Contin Tablets, MSC)inPostoperative Pain"., Pain

Suppl., 5:S149 1990, koji su poredi1 i30, 60,90i120 mg MS Contin-a sa 10mg intrsmuskularnogmorfijuma i placeboa, i Bloom-field, i dr., "Analgesic Efficac.vandPotencvof TwoOral

Controlled-Release Morphine Preparat ions", Clinical Pharmacologv&

Therapeutics (u Štampi), koji su poredili30i 90 mg MS Contin-a

sa 30 i 90 mg drugog morfijumskog preparata sa kontrolisanim ispu-

štanjem, Dramorph SR tablete od 30 mg.

Navedene primere ne treba smatrati za isključive. Mnoge

druge varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne stručnjacima

iz ove oblasti, i za iste se smatra dasuu opsegu priloženih pa-

tentnih zahteva.

Claims (7)

1. Oralna formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem za humane pacijente, naznačena time, što se sastoji od: (a) soli oksikodona u količini koja je ekvivalentna 10 mg do 160 mg oksikodon hidrohloridne soli i (b) matrice sa kontrolisanim doznim otpuštanjem, koja je drugačija od matrice akrilne smole, izabrane tako da formulacija obezbeđuje pH nezavisne karakteristike rastvaranja, (c) gde pomenuta formulacija obezbeđuje, pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 240 ng/ml u toku 2 do 4.5 sati posle davanja i srednju minimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 3 do 120 ng/ml u toku 10 do 14 sati posle davanja.

2. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži efikasnu količinu materijala koji kontroliše otpuštanje izabranog iz grupe koja se sastoji od hidrofilnih polimera, hidrofobnih polimera, svarijivih supstituisanih ili nesupstituisanih ugljovodonika koji imaju od 8 do 50 ugljenikovih atoma, polialken glikola, akrilnih smola i bilo koje smeše pomenutih.

3. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem prema zahtevu 1 ili 2, koja sadrži od 10 mg do 40 mg soli oksikodona, naznačena time, što pomenuta formulacija obezbeđuje pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednju maksimalnu koncentraciju oksikodona u plazmi od 6 do 60 ng/ml u toku 2 do 4.5 sati posle davanja i srednju minimalnu koncentraciju u plazmi od 3 do 30 ng/ml u toku 10 do 14 sati posle davanja.

4. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što se daje sastoji od farmaceutskog razblaživača.

5. Formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem prema bilo kome od zahteva 1, 2 ili 4, naznačena time, što je u obliku tablete koja sadrži 10 do 160 mg soli oksikodona dispergovane u matrici za kontrolisano otpuštanje.

6. Formulacija sa kontrolisanim doznim otpuštanjem prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što pomenuta dozna formulacija obezbeđuje in-vitro rastvaranje doznog oblika koje kada je mereno Postupkom sa lopaticama (USP Paddle Method) na 100 oum u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 do 7.2) na 37°C, je između 12.5% i 42.5% (tež.) oksikodona oslobođenog posle 1 sata, između 25% i 55% (tež.) oksikodona oslobođenog posle 2 sata, između 45% i 75% (tež.) oksikodona oslobođeno posle 4 sata i između 55% i 85% (tež.) oksikodona oslobođenog posle 6 sati, in vitro brzina oslobađanja je nezavisna od pH, gde pri ravnotežnom stanju posle ponovljenog davanja u intervalima od 12 sati, srednja maksimalna koncentracija oksikodona u plazmi je od 6 do 240 ng/ml dobijena in vivo u toku 2 do 4.5 sata posle davanja i srednja minimalna koncentracija u plazmi od 3 do 120 ng/ml dobijena in vivo u toku 10 do 14 sati posle davanja.

7. Formulacija oksikodona sa kontrolisanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 6, naznačena time, što pomenuti oksikodon je u obliku hidrohloridne soli.