CN112512511B - 具有cdc7抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。所述药物组合物可包含微晶纤维素例如硅化微晶纤维素作为可压缩填充物。所述药物组合物可通过包括干法制粒过程的方法来生产。所述药物组合物可包含大于1∶1的化合物1原料药与颗粒内可压缩填充物的重量比。
Description
技术领域
本公开涉及包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。
背景技术
Cdc7是进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,并且在起始DNA复制方面起重要作用(EMBO J.1999,18(20),第5703-5713页)。Cdc7的激酶活性通过与其活化配偶体结合来控制。从G1期的后期到S期,Cdc7与Dbf4(也称为ASK)形成复合物,并且将Cdc7底物磷酸化,以控制从G1期到S期的转变(J Cell Physiol.2002,190(3),第287-296页)。此外,最近的研究报道了Cdc7在DNA复制和DNA损伤信号传导通路中均起重要作用(Oncogene.2008,27(24),第3475-3482页)。
作为癌症治疗中有吸引力的靶标,Cdc7激酶已受到关注。在诸如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌等的临床肿瘤以及许多癌细胞系中观察到Cdc7的超表达(Neoplasia.2008,10(9),第920-931页)。在一些癌细胞系中,发现活化因子Dbf4的染色体拷贝数增加。有趣的是,癌细胞系和未转化的成纤维细胞系对使用siRNA抑制Cdc7表达显示出不同的应答。使用siRNA抑制Cdc7表达造成癌细胞系中的S期停滞并诱导凋亡,而在正常细胞中,它以p53活性依赖性方式诱导G1期停滞(Cancer Res.2004,64(19),第7110-7116页)。此外,Cdc7激酶在复制压力下在细胞中被活化,并且由羟基脲和依托泊苷诱导的凋亡在Cdc7下调的细胞中增加(JBiol Chem.2007,282(1),第208-215页)。因此,以单一剂或与其他化疗剂组合的形式,Cdc7抑制剂可用于选择性癌症治疗。
发明内容
在一个方面中,本公开提供了一种片剂,其包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物
以及可压缩填充物。
在一些实施方案中,可压缩填充物是以片剂的颗粒内组分的形式存在的颗粒内可压缩填充物。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比大于1∶1。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比为约2∶1至约10∶1。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比为约3∶1至约6∶1。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物的存在量为按片剂的重量计约2重量%至约15重量%。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物的存在量为按片剂的重量计约3重量%至约10重量%。
在一些实施方案中,可压缩填充物是微晶纤维素(MCC)。
在一些实施方案中,MCC是硅化MCC(SMCC)。
在一些实施方案中,片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
在一些实施方案中,片剂还包含约5重量%至约20重量%的低压缩性填充物。
在一些实施方案中,低压缩性填充物是甘露醇。
在一些实施方案中,片剂还包含约0.25重量%至约2重量%的粘合剂。
在一些实施方案中,粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在一些实施方案中,片剂还包含约25重量%至约80重量%的颗粒外可压缩填充物。
在一些实施方案中,颗粒外可压缩填充物是无水乳糖。
在一些实施方案中,片剂还包含约2重量%至约3重量%的崩解剂。
在一些实施方案中,崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中,片剂还包含约1重量%至约2重量%的润滑剂。
在一些实施方案中,润滑剂为硬脂酸镁。
本公开的另一方面提供了一种片剂,其包含颗粒内组分和颗粒外组分,其中所述颗粒内组分包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物以及颗粒内可压缩物填充物。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比大于1∶1。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比为约2∶1至约10∶1。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比为约3∶1至约6∶1。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物的存在量为按颗粒内组分的重量计约10重量%至约25重量%。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物的存在量为按颗粒内组分的重量计约10重量%至约20重量%。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物是MCC。
在一些实施方案中,MCC是硅化MCC。
在一些实施方案中,片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
在一些实施方案中,颗粒内组分还包含按颗粒内组分的重量计约20重量%至约40重量%的低压缩性填充物。
在一些实施方案中,低压缩性填充物是甘露醇。
在一些实施方案中,颗粒内组分还包含按颗粒内组分的重量计约1重量%至约3重量%的粘合剂。
在一些实施方案中,粘合剂是PVP。
在一些实施方案中,颗粒外组分还包含按颗粒外组分的重量计约90重量%至100重量%的颗粒外可压缩填充物。
在一些实施方案中,颗粒外可压缩填充物是无水乳糖。
在一些实施方案中,片剂还包含按片剂的重量计约2重量%至约3重量%的崩解剂,其中崩解剂存在于颗粒内组分和颗粒外组分两者中。
在一些实施方案中,崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中,片剂还包含按片剂的重量计约1重量%至约2重量%的润滑剂,其中润滑剂存在于颗粒内组分和颗粒外组分两者中。
在一些实施方案中,润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶10至约3∶1。
在一些实施方案中,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶3至约2∶1。
在一些实施方案中,本公开的片剂包含:
约10重量%至约30重量%的化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物
约3重量%至约10重量%的SMCC,
约5重量%至约20重量%的甘露醇,
约0.25重量%至约2重量%的PVP,
约25重量%至约80重量%的无水乳糖,
约2重量%至约3重量%的交联羧甲基纤维素钠,和
约1重量%至约2重量%的硬脂酸镁。
在一些实施方案中,片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
在一些实施方案中,本公开的片剂包含颗粒内组分和颗粒外组分,
其中所述颗粒内组分包含:
约40重量%至约60重量%的化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物
约10重量%至约20重量%的SMCC,
约20重量%至约40重量%的甘露醇,
约1重量%至约3重量%的PVP,
约1重量%至约3重量%的交联羧甲基纤维素钠,和
约0.5重量%至约2重量%的硬脂酸镁;并且
其中所述颗粒外组分包含:
约90重量%至约98重量%的无水乳糖,
约2重量%至约5重量%的交联羧甲基纤维素钠,和
约1重量%至约3重量%的硬脂酸镁。
在一些实施方案中,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶3至约2∶1。
在一些实施方案中,片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
本公开的另一方面提供了一种制备片剂的方法,所述片剂包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物,所述方法包括:将化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物混合以形成干共混物;对干共混物进行制粒以形成干法制粒的共混物;以及压缩干法制粒的共混物以形成片剂。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比大于1∶1。
在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物与颗粒内可压缩填充物的重量比为约3∶1至约6∶1。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物是硅化MCC。
在一些实施方案中,所述方法还包括:将化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物、颗粒内可压缩填充物以及选自润滑剂(例如硬脂酸镁)、低压缩性填充物(例如,甘露醇)和粘合剂(例如,PVP)的一种或多种赋形剂混合以形成干共混物。
在一些实施方案中,制粒包括:压实干法制粒的共混物以形成压实的干法制粒的共混物;以及研磨压实的干法制粒的共混物以形成研磨的干法制粒的共混物(研磨的干法制粒的共混物可称为颗粒内)。
在一些实施方案中,研磨产生平均粒度为约120微米至约180微米的研磨的干法制粒的共混物。
在一些实施方案中,所述方法还包括将颗粒外填充物添加至研磨的干法制粒的共混物中。
在一些实施方案中,本公开的片剂包含:
在一些实施方案中,本公开的片剂包含:
附图说明
图1是原料药和候选填充物的压缩性曲线图。
图2A至图2C是片剂抗张强度、孔隙率以及预共混物和干燥颗粒的流动系数的曲线图。在图2C中,当压缩压力为0MPa时,点意指预共混物的流动系数。并且,当压缩压力大于0MPa时,点意指在压缩压力的条件下制成的干燥颗粒的流动系数。
具体实施方式
本公开涉及包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物。
定义
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科技术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。因此,以下术语旨在具有以下含义。
除上下文另有明确规定外,否则如本说明书和权利要求书中所用,单数形式“一个(种)”和“所述”包括复数指代项。
如本文所用,“可压缩填充物”是指当压缩成片剂时具有高抗张强度的药物填充物。在一些实施方案中,当在200MPa的压缩压力下压缩成片剂时,可压缩填充物具有大于或等于3MPa的抗张强度。可压缩填充物的非限制性实例是硅化微晶纤维素(SMCC)和无水乳糖。具有高压缩性的其他形式的微晶纤维素(MCC)和乳糖以及某些形式的淀粉也是可压缩填充物的合适的非限制性实例。
例如,当在200MPa的压缩压力下压缩成片剂时,SMCC具有约9.5MPa的抗张强度,并且无水乳糖具有约5MPa的抗张强度。具有良好压缩性从而在片剂压缩时产生高抗张强度的其他填充材料是本领域技术人员已知的。
如本文所用,“低压缩性填充物”是指当压缩成片剂时具有低抗张强度的药物填充物。在一些实施方案中,当在200MPa的压缩压力下压缩成片剂时,低压缩性填充物具有小于3MPa的抗张强度。低压缩性填充物的非限制性实例是甘露醇。例如,当在200MPa的压缩压力下压缩成片剂时,甘露醇具有约2MPa的抗张强度。具有低压缩性从而在片剂压缩时产生低抗张强度的其他填充材料是本领域技术人员已知的。例如,可使用低压缩性形式的乳糖。
如本文所用,用于片剂的“颗粒内”赋形剂是指存在于通过压缩颗粒形成的片剂的组分中的赋形剂。例如,片剂中的“颗粒内可压缩填充物”(“IGCF”)是指(例如,与其他颗粒内赋形剂一起)形成为颗粒的可压缩填充物,所述颗粒被压缩成片剂。
如本文所用,“颗粒外”赋形剂是指存在于通过压缩非颗粒材料形成的片剂的组分中的赋形剂。例如,“颗粒外填充物”是指未进行制粒的填充物,其被压缩成片剂。例如,将颗粒外赋形剂添加至颗粒中(包含颗粒内赋形剂),将它们一起压缩成具有颗粒内区域和颗粒外区域的片剂。
如本文所用,“干法制粒”是指在不使用液体来帮助制粒的情况下形成颗粒(即干燥颗粒)的过程。在典型的干法制粒过程中,将各成分的干燥共混物馈送通过辊压机和研磨机,然后在压片机中压片。
组合物
本公开的一个方面是一种片剂,其包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物(本文称为“原料药”或“DS”)和可压缩填充物。可使用任何合适的可压缩填充物。在一些实施方案中,可压缩填充物是可压缩形式的微晶纤维素(MCC)、或乳糖、或其任何组合。例如,可压缩填充物是硅化微晶纤维素(SMCC)。在另一实例中,可压缩填充物是无水乳糖。在一些实施方案中,可压缩填充物是颗粒内可压缩填充物,其作为片剂的颗粒内组分而存在。在一些实施方案中,可压缩填充物可以是颗粒外可压缩填充物或非制粒片剂中的可压缩填充物。先将颗粒内可压缩填充物添加至干燥共混物,然后进行制粒。在一些实施方案中,原料药与颗粒内可压缩填充物的重量比大于1∶1。如下文实例中所讨论,与原料药与颗粒内可压缩填充物的重量比(DS∶IGCF)小于1∶1(例如1∶2、1∶3或1∶4)的片剂相比,重量比大于1∶1(例如3∶1或6∶1)的片剂显示出改善的稳定性。在一些实施方案中,DS∶IGCF的重量比大于约1.5∶1。在一些实施方案中,DS∶IGCF的重量比小于约20∶1,例如小于约10∶1。DS∶IGCF的范围的实例包括约1.5∶1至约20∶1、约2∶1至约10∶1以及约3∶1至约6∶1。
在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物在片剂中的存在量为按片剂的重量计约2重量%至约15重量%,例如,按片剂的重量计约3重量%至约10重量%。在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物选自可压缩形式的乳糖(例如无水乳糖)、可压缩形式的MCC(例如SMCC)或其任何组合,并且存在量为按片剂的重量计约2重量%至约15重量%,例如按片剂的重量计约3重量%至约10重量%。在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物是SMCC。在一些实施方案中,颗粒内可压缩填充物的存在量为按颗粒内组分的重量计(即,不包括颗粒外组分)约10重量%至约25重量%(例如,约10重量%至约20重量%或约13重量%至约17重量%)。
在一些实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药。在一些实施方案中,颗粒内组分包含按颗粒内组分的重量计约40重量%至约60重量%的原料药。
在某些实施方案中,本公开的片剂可通过干法制粒过程来生产。在另一实施方案中,片剂中的颗粒内组分可通过直接压缩过程来生产。通过所述方法生产的颗粒内组分可具有优异的流动性和/或适于大规模生产(例如,使用机器进行的自动大规模生产)包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的片剂制剂。
过程在下文更详细地描述。
本公开的片剂可包含另外的赋形剂,诸如低压缩性填充物、粘合剂、颗粒外填充物、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中,片剂包含低压缩性填充物。在一些实施方案中,片剂包含约5重量%至约20重量%(例如,约6重量%至约17重量%)的低压缩性填充物。在一些实施方案中,低压缩性填充物选自甘露醇、低压缩性形式的乳糖或其任何组合。在一些实施方案中,低压缩性填充物是甘露醇。在一些实施方案中,低压缩性填充物以片剂的颗粒内组分的形式存在。例如,可先将低压缩性填充物添加至干燥共混物,然后进行在制粒(例如,干法制粒)。在一些实施方案中,颗粒内组分还包含按颗粒内组分的重量计约20重量%至约40重量%(例如,约25至约35重量%)的低压缩性填充物。
在一些实施方案中,片剂包含粘合剂。在一些实施方案中,片剂包含约0.25重量%至约2重量%(例如,约0.5重量%至约1.5重量%)的粘合剂。在一些实施方案中,粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方案中,粘合剂以片剂的颗粒内组分的形式存在。例如,可先将粘合剂添加至干燥共混物,然后进行制粒(例如,干法制粒)。在一些实施方案中,颗粒内组分还包含按颗粒内组分的重量计约1重量%至约3重量%(例如,约1.5至约2.5重量%)的粘合剂。
在一些实施方案中,片剂包含颗粒外填充物。在一些实施方案中,片剂包含约25重量%至约80重量%(例如,约40重量%至约75重量%)的颗粒外填充物。在一些实施方案中,颗粒外填充物是可压缩填充物。在一些实施方案中,颗粒外填充物是乳糖。在一些实施方案中,颗粒外填充物是无水乳糖。颗粒外填充物以片剂的颗粒外组分的形式存在。例如,制粒后将颗粒外填充物添加至干法制粒的共混物中。在一些实施方案中,颗粒外组分还包含按颗粒外组分的重量计约90重量%至100重量%(例如,约90重量%至约99重量%)的颗粒外填充物。
在一些实施方案中,片剂包含崩解剂。在一些实施方案中,片剂包含约1重量%至约5重量%(例如,约2重量%至约3重量%)的崩解剂。在一些实施方案中,崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。崩解剂可以颗粒内组分、颗粒外组分或两者的形式存在。
在一些实施方案中,片剂包含润滑剂。在一些实施方案中,片剂包含约0.5重量%至约4重量%(例如,约1重量%至约2重量%)的润滑剂。在一些实施方案中,润滑剂为硬脂酸镁(MgSt)。润滑剂可以颗粒内组分、颗粒外组分或两者的形式存在。
在一些实施方案中,在片剂具有颗粒内组分和颗粒外组分的情况下,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶10至约3∶1(例如,约1∶3至约2∶1)。
在一个实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的颗粒内可压缩填充物和约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的SMCC和约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约3重量%至约10重量%的SMCC和约5重量%至约20重量%的甘露醇。
在一个实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的颗粒内可压缩填充物、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物和约25重量%至约80重量%的颗粒外填充物。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物和约25重量%至约80重量%的颗粒外填充物。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约3重量%至约10重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的甘露醇和约25重量%至约80重量%的无水乳糖。
在一个实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的颗粒内可压缩填充物、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物和约0.25重量%至约2重量%的粘合剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物和约0.25重量%至约2重量%的粘合剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约3重量%至约10重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的甘露醇和约0.25重量%至约2重量%的PVP。
在一个实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的颗粒内可压缩填充物、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物、约0.25重量%至约2重量%的粘合剂、约2重量%至约3重量%的崩解剂和约1重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物、约0.25重量%至约2重量%的粘合剂、约2重量%至约3重量%的崩解剂和约1重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约3重量%至约10重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的甘露醇、约0.25重量%至约2重量%的PVP、约2重量%至约3重量%的交联羧甲基纤维素钠和约1重量%至约2重量%的硬脂酸镁。
在一个实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的颗粒内可压缩填充物、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物、约0.25重量%至约2重量%的粘合剂,约25重量%至约80重量%的颗粒外填充物、约2重量%至约3重量%的崩解剂和约1重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约2重量%至约15重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的颗粒内低压缩性填充物、约0.25重量%至约2重量%的粘合剂、约25重量%至约80重量%的颗粒外填充物、约2重量%至约3重量%的崩解剂和约1重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,片剂包含约10重量%至约30重量%的原料药、约3重量%至约10重量%的SMCC、约5重量%至约20重量%的甘露醇、约0.25重量%至约2重量%的PVP、约25重量%至约80重量%的无水乳糖、约2重量%至约3重量%的交联羧甲基纤维素钠和约1重量%至约2重量%的硬脂酸镁。
在一些实施方案中,片剂包含颗粒内组分和颗粒外组分。
在一个实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药和约10重量%至约25重量%的可压缩填充物。
在另一实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药和约10重量%至约25重量%的SMCC。
在一个实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约25重量%的可压缩填充物和约20重量%至约40重量%的低压缩性填充物。
在另一实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约25重量%的SMCC和约20重量%至约40重量%的低压缩性填充物。
在另一实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约20重量%的SMCC和约20重量%至约40重量%的甘露醇。
在一个实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约25重量%的可压缩填充物、约20重量%至约40重量%的低压缩性填充物、约1重量%至约3重量%的粘合剂、约1重量%至约3重量%的崩解剂和约0.5重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约25重量%的SMCC、约20重量%至约40重量%的低压缩性填充物、约1重量%至约3重量%的粘合剂、约1重量%至约3重量%的崩解剂和约0.5重量%至约2重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,颗粒内组分包含(按颗粒内组分的重量计)约40重量%至约60重量%的原料药、约10重量%至约20重量%的SMCC、约20重量%至约40重量%的甘露醇、约1重量%至约3重量%的PVP、约1重量%至约3重量%的交联羧甲基纤维素钠和约0.5重量%至约2重量%的硬脂酸镁。
在一些实施方案中,颗粒外组分包含填充物。在一些实施方案中,颗粒外组分包含可压缩填充物。
在一个实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至100重量%的填充物。
在另一实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至100重量%的可压缩填充物。
在另一实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至100重量%的无水乳糖。
在一个实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至约97重量%的可压缩填充物、约2重量%至约5重量%的崩解剂和约1重量%至约3重量%的润滑剂。
在一个实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至约97重量%的无水乳糖、约2重量%至约5重量%的崩解剂和约1重量%至约3重量%的润滑剂。
在另一实施方案中,颗粒外组分包含(按颗粒外组分的重量计)约90重量%至约97重量%的无水乳糖、约2重量%至约5重量%的交联羧甲基纤维素钠和约1重量%至约3重量%的硬脂酸镁。
在一些情况下,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶3至约2∶1。例如,颗粒内组分与颗粒外组分的重量比为约1∶2或约1∶1。
在另一实施方案中,片剂不包含颗粒内组分和颗粒外组分。例如,片剂通过包括直接压缩过程(即,将片剂压缩而不进行制粒)的方法来制成。在一个实施方案中,片剂包含原料药和可压缩填充物。在一个实施方案中,可压缩填充物是SMCC。在另一实施方案中,可压缩填充物是无水乳糖。在一些实施方案中,片剂包含另外的赋形剂,诸如粘合剂(例如,PVP)、润滑剂(例如,硬脂酸镁)和/或崩解剂(例如,交联羧甲基纤维素钠)。片剂可包含两种或更多种可压缩填充物,例如SMCC和无水乳糖。在一些实施方案中,片剂可还包含低压缩性填充物,例如甘露醇。
在一个实施方案中,本文提供一种具有如表1所示的成分和量的片剂。
表1 10mg剂量;80mg片剂
在一个实施方案中,本文提供一种具有如表2所示的成分和量的片剂。
表2 25mg剂量;100mg片剂
在一个实施方案中,本文提供一种具有如表3所示的成分和量的片剂。
表3 80mg剂量;320mg片剂
在一个实施方案中,本文提供一种包括如表4所示的以颗粒内组分的形式的成分和量的片剂。
表4 100mg剂量
本公开的片剂可还包含在药物制备领域中常规使用的一种或多种添加剂。常规添加剂的实例包括但不限于着色剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、助流剂、包衣材料。除非特别指出,否则这些添加剂以药物制备领域中常规使用的量使用。
在一些实施方案中,着色剂包括食用色素,诸如食用色素黄色5号、食用色素红色2号、食用色素蓝色2号等、食用色淀色素、红色氧化铁(三氧化二铁)、黄色氧化铁、OPADRY红(商品名称)、OPADRY黄(商品名称)或其混合物。
在一些实施方案中,调味剂选自薄荷、香草等或其组合。
在一些实施方案中,防腐剂是抗氧化剂。在某些实施方案中,抗氧化剂选自维生素A、维生素C和维生素E或其组合。
在一些实施方案中,甜味剂选自糖和人造甜味剂。
在一些实施方案中,助流剂选自滑石、碳酸镁或其组合。
在一些实施方案中,包衣材料选自遮光剂,诸如二氧化钛。
除非特别指出,否则这些添加剂以药物制备领域中常规使用的量使用。
本公开的原料药是化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物。化合物1具有以下结构:
化合物1的化学名称为2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。化合物1是Cdc7激酶抑制剂。
本公开还涵盖化合物1的互变异构体、或化合物1的药学上可接受的盐或水合物。当化合物1具有互变异构体时,每个异构体也涵盖在本公开中。
如本文中所用,短语“化合物1和/或其互变异构体”等全部应理解为意指化合物1及其所有互变异构形式。作为非限制性实例,互变异构可发生在化合物1的吡唑和嘧啶基团中。可能发生在化合物1中的互变异构的具体实例包括:
化合物1和/或其互变异构体可以药学上可接受的盐的形式使用。药学上可接受的盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
化合物1和/或其互变异构体可以是水合物(例如半水合物)、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物,其全部都涵盖在本公开中。在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体是半水合物。
化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物或其结晶形式可根据PCT公开号WO 2011/102399、美国专利号8,722,660、美国专利号8,921,354、美国专利号8,933,069和美国专利公开号US 2015/158882中所述的产生方法获得,所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物可以结晶的形式(例如,晶型A、晶型I等),并且晶体的结晶形式可以是单个或多个,两者均涵盖在化合物1中。所述结晶可以是一种形式,并且可通过在2017年10月5日公开的PCT公开号WO 2017/172565中描述的方法产生,所述公开出于所有目的以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物可以如WO 2017/172565中所述的晶型I的形式。在一些实施方案中,化合物1和/或其互变异构体或其药学上可接受的盐或水合物为化合物1半水合物的晶型(即,2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-酰基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物)。例如,化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物可以是化合物1半水合物的晶型I。
化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物是稳定的并且具有低毒性,并且可安全地使用。尽管日剂量根据患者的状况和体重、施用途径等而变化,但是在例如化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的情况下,可以本文所述的药剂的形式向患者口服施用以用于治疗。
在一些实施方案中,本公开的药物组合物包含范围为5至200mg的剂量强度的化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物。例如,在一些实施方案中,药剂的剂量强度为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物。
方法
本公开的另一方面是一种制备包含化合物1和/或其互变异构体、或其药学上可接受的盐或水合物的片剂的方法。
在一些实施方案中,所述方法包括干法制粒法。在一些实施方案中,所述方法包括:将原料药和可压缩填充物混合以形成干燥共混物;对干燥共混物进行制粒以形成干法制粒的共混物;以及将干法制粒的共混物压缩以形成片剂。通过本发明方法形成的片剂可包含本文所述的成分、重量比和量,即通过提供所需量的所需成分来实现。
在一些实施方案中,所述方法还包括将原料药和可压缩填充物与一种或多种另外的赋形剂混合。例如,可将一种或多种颗粒内赋形剂添加至干燥共混物,以与原料药和可压缩填充物一起干法制粒。替代地或结合地,可在对原料药、可压缩填充物和任选的赋形剂进行干制粒之后添加一种或多种颗粒外赋形剂。如上所述,一种或多种赋形剂的非限制性实例包括润滑剂(例如硬脂酸镁)、低压缩性填充物(例如甘露醇)、颗粒外填充物(例如无水乳糖)、粘合剂(例如PVP)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)。
在一些实施方案中,制粒包括:压实干燥共混物以形成压实的干法制粒的共混物;以及研磨压实的共混物以形成研磨的干法制粒的共混物。研磨步骤可产生平均粒度为约120微米至约180微米的研磨的干法制粒的共混物。在一些实施方案中,所述方法还包括压缩研磨的干法制粒的共混物以形成片剂。在一些实施方案中,所述方法还包括将颗粒外组分添加至干法制粒的共混物(例如,研磨的干法制粒的共混物),然后进行压片。颗粒外组分可包含乳糖(例如无水乳糖)。
在一些实施方案中,先将润滑剂和崩解剂预混合,然后与其他赋形剂混合。在一些实施方案中,然后将预混合的润滑剂和崩解剂与原料药、可压缩填充物、低压缩性填充物和粘合剂混合。然后可通过辊压机将混合物压实以形成粗带状颗粒,随后进行研磨步骤以形成研磨的颗粒。可将研磨的颗粒与颗粒外组分(例如颗粒外填充物、崩解剂和润滑剂)混合,然后可对其进行压片。
润滑剂和崩解剂的预共混可在扩散混合器中以约20-40rpm的速度进行约1-10分钟。颗粒内共混可在扩散混合器中以约20-40rpm进行约10至20分钟。辊压可由辊压机在约4-8(例如5-6)MPa的液压下进行,其中最大CP为约40-80(例如50-60)MPa、螺杆速度为约30-50rpm,并且辊速度为约5-20rpm。可在具有0.5至1(例如0.7-0.9)mm的筛的共磨单元中以约1800-2200rpm的速度进行研磨。与颗粒外组分的制粒后共混可在扩散混合器中以约20-40rpm的速度进行约5-20min。可利用压片机在约150至约250(例如,约200)MPa的目标压缩压力下进行压片。
作为颗粒内粒子的粒度,就较高的共混物一致性和/或较高的含量均匀性而言,优选100-250(例如120-180)微米。
在另一实施方案中,片剂通过直接压缩法制成。例如,所述方法包括:将原料药和可压缩填充物混合以形成干燥共混物;以及压缩干燥共混物以形成片剂。在一些情况下,所述方法还包括:研磨干燥共混物以形成研磨的干燥共混物;以及将研磨的干燥共混物压缩以形成片剂。在直接压缩法中,不对共混物进行制粒,例如,不使用辊压机形成颗粒。
常规的保护性包衣层也可通过常规的包衣技术(诸如盘包衣或流化床包衣)施涂至片剂。
在一些实施方案中,包衣具有着色剂。
在一些实施方案中,包衣不具有着色剂。在一些实施方案中,包衣基质是糖包衣基质(例如,蔗糖)和水性膜包衣基质。在一些实施方案中,水性膜包衣基质是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素的纤维素聚合物。在一些实施方案中,水性膜包衣基质是选自聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和聚乙烯吡咯烷酮的合成聚合物;以及诸如普鲁兰(pullulan)的多糖。
实施例
实施例1:赋形剂配伍性研究
制造具有不同制剂复合物的片剂以确定哪些片剂将提供足够的稳定性。所述研究评估了两种类型的可压缩填充物,无水乳糖和硅化微晶纤维素(SMCC),以及原料药(DS)与可压缩填充物之间的几种不同的重量比。原料药与可压缩填充物的重量比较高的片剂显示出较好的稳定性。两种可压缩填充物显示出相似的稳定性。
片剂原型的制剂组合物在表5中进行了描述。称量赋形剂和原料药,并且使用振动器在玻璃小瓶中共混,然后使用带有3/8英寸标准圆形扁平工具的Carver液压机在6-8kN下压缩。将片剂在60℃/75%RH的加速条件下保存。
表5用于制剂筛选的原型片剂的组合物
配伍性研究的结果在表6中示出。
表6片剂制剂筛选的稳定性结果
/>
DS=原料药;RH=相对湿度;ND=未确定。
当片剂(原型F1-F6)中DS与可压缩填充物之间的重量比低于1∶1时,片剂在1周的时间点在加速条件下显示对映体增加超过0.7%,并且在1个月时没有进一步测试。当原型F7-F9中的比率改变为3∶1或6∶1时,具有SMCC或无水乳糖作为可压缩填充物的片剂显示在1周时对映体增加少于0.2%。进一步测试显示,在1个月时增加少于0.4%。基于结果,选择无水乳糖和SMCC以在约3∶1的DS∶CF的重量比下进行进一步开发。
实施例2:制造过程开发
为了防止原料药微细化而导致粘合(粘性粉末),对原型制剂的流动性和压缩性进行了定量研究。评估了直接压缩过程相对于干法制粒过程在所选原型上的可制造性。通过使用压实模拟器(Huxley Bertram ESH,Cambridge UK),将原型共混物直接压缩成片剂,或压缩成带,共磨并且最后压缩成片剂。确定的是,干法制粒过程与SMCC制剂的共混物的组合改善了粉末流动性,消除了粘性问题,降低了片剂重量的可变性并且因此提供了最佳的可制造性。在此制剂中,选择甘露醇作为颗粒内低压缩性填充物,选择SMCC作为颗粒内可压缩填充物,并且选择PVP作为颗粒内粘合剂。选择无水乳糖(SuperTab 24AN)作为颗粒外填充物。在制剂的颗粒内和颗粒外部分中,选择Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)作为崩解剂,并且选择MgSt(硬脂酸镁)作为润滑剂。基于辊压单元操作和片剂压缩单元操作的压实模拟结果,确定了小规模制造的操作条件。研究中原型片剂的组合物在表7中示出。
表7可制造性研究的原型片剂的组合物
可将三种不同的技术用于片剂药物产品(DP)制造:直接压缩(DC)、干法制粒(DG)或湿法制粒(WG)。由于担心在高湿度或高温条件下可能造成对映体增加,因此排除了WG。在这项研究中,应用Huxley Bertram ESH压片模拟器(Cambridge UK)模拟DC和DG的制造过程。对活性共混物进行直接压缩,或者首先进行先干法制粒,之后使用模拟器进行片剂压缩。
为了模拟DG过程,调整压缩压力以产生不同孔隙率的带。测量了预共混物或研磨的带的流动性和压缩性,以评估每种制剂在DC和DG过程上的可制造性。使用压缩的峰值力值和工具的垂直投影面积计算最大压缩压力(CP)。使用FT4粉末流变仪,用3kPa预固结和10ml填充体积的表征方法(Freeman Technology,Tewkesbury UK),测量粉末流动性(即流动系数(FFc))。应用这种方法,是因为它代表了大多数制药过程中的粉末流动情况。使用AccuPyc 1340比重瓶(Micrometrics,Norcross GA USA)测量粉末的真实密度,以计算出带的孔隙率。
在直接压缩制剂原型之前,先测试原料药(DS)和单一填充物的压缩性。结果在图1中示出。结果指示,与原料药和甘露醇相比,SMCC和无水乳糖具有更高的压实性,表明SMCC或无水乳糖可用作片剂制造过程中的可压缩填充物。
此研究的结果汇总在表8中。在F10原型的DC研究中,在不同的压缩压力下观察到了封端,直到MgSt散布在工具头部上为止。这指示当使用气相二氧化硅作为流动助剂时,F10制剂的可制造性差。因此,不进一步推行原型F10。
表8使用压实模拟器进行的可制造性研究的汇总
在研究F11和F12的DC期间,观察到在连续模拟直接压缩期间片剂重量有较大变异性。相比之下,通过DG过程生产的研磨的颗粒显示出优异的流动性。基于对粉末流动性和粘着问题的观察,发现作为片剂制造中包括的步骤,干法制粒过程是更优选的。
实施例3:片剂压缩性研究
图2a中汇总了DC和DG制造过程中的片剂压缩性信息。原型F11和F12的带或片剂孔隙率汇总在图2b中。图2c中汇总了原型F11和F12的预共混物和研磨的颗粒的流动系数。发现在150-300MPa的压缩压力范围内,所有三种原型的片剂的抗张强度在2.5与4.5MPa之间,指示制剂原型的良好压缩性。对于F11和F12,材料孔隙率在0-100MPa的压缩压力范围内比在100-300MPa的压缩压力范围内下降更快。另一方面,尽管当干法制粒压缩压力高于25MPa时DG将F11流动系数提高到高于4(易流动),但F12 DG研磨的颗粒的流动系数结果始终低于4(参见化合物1的流动系数约为2.3)。结果,发现与乳糖相比,SMCC更适合作为可压缩填充物。此外,通过比较图2c的F11中(i)通过DC制造的预共混物(其以压缩压力点显示的流动系数为0)与(ii)通过DG制造的干燥颗粒(其由压缩压力点显示的流动系数大于0)之间的流动系数,发现就流动性而言,作为片剂制造的步骤,干法制粒过程是更优选的。
实施例4:片剂制剂
制造在表9中示出的以下片剂制剂。
表9片剂制剂
表10汇总了制造过程。在这种情况下,先将MgSt和Ac-Di-Sol在共混机中混合,然后添加其他成分。目的是进一步减轻预共混期间的DS粘着问题。
表10片剂制剂
将片剂以示范稳定性样品的形式行进包装,其中在60cc HDPE瓶中有30片片剂,并用2克硅胶进行感应密封。可获得长达3个月的稳定性数据,并且如表11所示。在稳定性数据中未观察到问题。
表11长达3个月的稳定性数据
/>
/>
Claims (7)
1.一种片剂,其包含:
10重量%至30重量%的化合物1和/或其互变异构体、或化合物1和/或其互变异构体的药学上可接受的盐或水合物
3重量%至10重量%的硅化微晶纤维素,
5重量%至20重量%的甘露醇,
0.25重量%至2重量%的聚乙烯吡咯烷酮,
25重量%至80重量%的无水乳糖,
2重量%至3重量%的交联羧甲基纤维素钠,以及
1重量%至2重量%的硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的片剂,其中所述片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
3.一种片剂,其包含颗粒内组分和颗粒外组分,其中所述颗粒内组分包含:
40重量%至60重量%的化合物1和/或其互变异构体、或化合物1和/或其互变异构体的药学上可接受的盐或水合物
10重量%至20重量%的硅化微晶纤维素,
20重量%至40重量%的甘露醇,
1重量%至3重量%的聚乙烯吡咯烷酮,
1重量%至3重量%的交联羧甲基纤维素钠,以及
0.5重量%至2重量%的硬脂酸镁;并且
其中所述颗粒外组分包含:
90重量%至98重量%的无水乳糖,
2重量%至5重量%的交联羧甲基纤维素钠,以及
1重量%至3重量%的硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的片剂,其中所述颗粒内组分与所述颗粒外组分的重量比为1:3至2:1。
5.根据权利要求3或4所述的片剂,其中所述片剂通过包括干法制粒过程的方法来生产。
6.根据权利要求1所述的片剂,其包含:
化合物1和/或其互变异构体、或化合物1
和/或其互变异构体的药学上可接受的盐或
水合物
7.根据权利要求1所述的片剂,其包含:化合物1和/或其互变异构体、或化合物1和/或其互变异构体的药学上可接受的盐或水合物
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