CN115350157A - 一种含有盐酸帕罗西汀的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸帕罗西汀片剂及其制备方法。本发明的片剂或片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～10份，无水磷酸氢钙80～90份，低取代羟丙纤维素5～15份，润滑剂0.5～2份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为90～150μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为6～10:1。本发明所制备的片芯光滑、不黏冲、可压性好、脆碎度好，含量均匀度好、崩解快速、溶出度和稳定性好，解决了制剂过程压片黏冲、溶出缓慢以及稳定性的问题。

Description

一种含有盐酸帕罗西汀的片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸帕罗西汀的片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸帕罗西汀，由葛兰素史克公司开发，用于治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症，最早于1990年在英国上市，后在美国、日本欧盟等多个国家和地区上市，主要上市剂型为片剂。
盐酸帕罗西汀，化学名称为(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-[[3，4-(甲二氧基)苯氧基]甲基]-哌啶盐酸盐，分子式为C19H20NO3F·HCl·1/2H2O，分子量为374.83，结构如下式所示：
Figure BDA0003856443440000011
盐酸帕罗西汀在水中微溶，其溶解度呈现出pH依赖性，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在pH为2～4之间微溶，在pH为5～6之间极微溶解，在pH高于6.5下则几乎不能溶解，由于药物基本都在环境偏碱性(pH6.2～6.8)的小肠进行吸收，这会导致生物利用度的降低，此外盐酸帕罗西汀对湿、热不稳定，而且该原料药容易聚集、粘附，这些不利于药品生产和长期储存，都给制剂工艺带来了极大的挑战。
中国专利CN1137236A公开了一种帕罗西汀片的无水制备工艺，主要使用磷酸钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁作为赋形剂，其只描述了一种制剂工艺，并未对配方进行过多的描述以及特定的配方组合下能够呈现怎么的效果，也没有对稳定性进行关注。
中国专利CN112641750A公开了一种盐酸帕罗西汀片剂及其制备方法，通过控制盐酸帕罗西汀和磷酸氢钙的粒径，达到快速溶出的效果。首先控制粒度一般需要对盐酸帕罗西汀和磷酸氢钙进行粉碎处理，工艺复杂且粉尘污染大，职业伤害也较大。其单纯地通过控制物料粒度，制备出的产品在溶出度和含量均匀度等方面相较于现有技术手段并没有显著的进步，没有任何提示磷酸氢钙的制备工艺及含水量可能对产品质量带来显著影响的信息，另外其也没有记载特定的崩解剂-低取代羟丙纤维素在本品中的稳定化效果，也未对稳定性进行关注。
因此，开发一种片芯质量好、不黏冲、可压性好、脆碎度好、含量均匀度好、崩解快速、溶出快速、生物利用度高、稳定性好，并且适用于商业化大生产的处方工艺是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，解决了该片剂黏冲、含量均匀度不好、溶出缓慢以及稳定性不佳的问题，具有制备方法简单，成本低，片面光滑，可压性好，脆碎度好，含量均匀度好，崩解快速、溶出快速，稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。
本发明的另一目的是提供一种上述含有盐酸帕罗西汀的片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，该片剂或片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～10份，无水磷酸氢钙80～90份，低取代羟丙纤维素5～15份，润滑剂0.5～2份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为90～150μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为6～10:1。
对于本发明的片剂，它包括活性组分盐酸帕罗西汀和辅料。其中，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂为无水磷酸氢钙。崩解剂为低取代羟丙纤维素。润滑剂为可以但不局限于硬脂富马酸钠，优选地，润滑剂为硬脂富马酸钠。
本发明提及的无水磷酸氢钙为采用特殊的喷雾干燥工艺制备的球形颗粒，具有独特的多孔结构，在制备的过程中控制其粒径D90为90～150μm。相对于普通的磷酸钙盐辅料而言，经喷雾干燥后制备的无水磷酸氢钙具有极大的比表面积，是难溶性药物的优良载体，其为自由流动性的球型颗粒状，专门用于直压工艺，可以降低对压片机的磨损，避免了在生产过程中因为此类故障导致的问题。其只有极低的结晶水，所以是湿敏感性药物的理想选择，在低压力下赋予片剂足够的硬度，甚至可以额外提高其它填充剂和粘合剂的硬度，在高压力下依然能保持多孔结构，并且在广泛的压片压力范围内表现出良好的低脆碎性，使片剂更容易崩解，其良好的流动性有利于降低片剂重量变化，提高含量均一度。在一种优选方案中，本发明的无水磷酸氢钙可采用
Figure BDA0003856443440000021
SG喷雾干燥无水磷酸氢钙。
本发明针对活性组分盐酸帕罗西汀，具有难溶、聚集、吸附，对高温、高湿不稳定的特点，导致片剂在制备过程中出现黏冲、溶出缓慢、含量均匀度不好和不稳定等问题，进行了长期大量的研究，对现有的大量辅料进行了筛选，并调整各辅料之间的配比，期待探索出能够保持稳定和快速溶出的片剂配方，解决片剂压片时的黏冲问题以及含量均匀度不好的问题。
在具体实验过程中，发明人出人意料地发现当同时选择喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素作为填充剂和崩解剂，并控制整个片芯中喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素的总含量以及两者之间的比例和喷雾干燥型无水磷酸氢钙的粒径，制成的片剂在压片时不黏冲，可压性好、脆碎度好，片面光滑，同时表现出了快速的崩解性、溶出性和极佳的含量均匀性、稳定性。为了便于制备崩解、溶出快速，脆碎度好，片面光滑的片剂，以整个片芯的重量份计，喷雾干燥型无水磷酸氢钙在片芯中的重量份为80～90份，优选为80～85份；低取代羟丙纤维素在片芯中的重量份为5～15份，优选为5～10份；喷雾干燥型无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素质量比为6～10:1，可以但不局限于6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1，为了获得更好的效果喷雾干燥型，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7～9:1。
在实验过程中发现，本发明采用喷雾干燥型无水磷酸氢钙作为填充剂时需要控制其粒径D90为90～150μm，优选为100～140μm，例如，无水磷酸氢钙粒径D90为100μm、110μm、120μm或140μm。当喷雾干燥型无水磷酸氢钙粒径D90偏高或偏低时，在片剂在制备过程中压片时易出现黏冲、可压性不好、脆碎度不好和崩解、溶出缓慢的问题。
在一种优选方案中，以整个片芯的重量份为100份计，硬脂富马酸钠(润滑剂)在片芯中的重量份为0.5～2份，优选为0.5～1.5份，特别优选为1份。
对于本发明的片剂而言，同时选择喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素作为填充剂和崩解剂，并控制整个片芯中喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素的总含量以及两者之间的比例和喷雾干燥型无水磷酸氢钙的粒径，制备的片剂具有崩解快速、溶出快速，成本低，可压性好、脆碎度好，片面光滑，含量均匀度好、稳定性好等优点，解决了目前片剂在制备过程中出现的黏冲、溶出缓慢等诸多问题，并取得了意想不到的效果，可能取决于以下几个方面：(1)喷雾干燥型无水磷酸氢钙具有比传统无水磷酸氢钙更高的比表面积，可能使得药物的分散程度、释放和溶出更为有利；更优异的多孔结构可能减少药物在空气中的暴露，增加稳定性，此外多孔状结构在高压下较难破碎，可能减少了药物与模具的接触面积，避免产生黏冲等问题；(2)盐酸帕罗西汀对酸不稳定，磷酸氢钙弱碱性加上极低的含水量，可能使两者具有极佳的相容性，能够最大程度的维持活性成分的稳定；(3)低取代羟丙纤维素与活性组分盐酸帕罗西汀具有与比其他崩解剂都优异的相容性，这可能因为其交其他种类的崩解剂具有更低的引湿性，因此能够保持片剂的稳定；同时其能依靠自身的毛细管作用和膨胀作用，使得片芯快速崩散的同时将水分引入含有药物的无水磷酸氢钙多孔结构中，使片剂快速崩解、快速溶出，与无水磷酸氢钙发挥协同增效作用。
在一种优选方案中，含有盐酸帕罗西汀的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～8份，无水磷酸氢钙80～85份，低取代羟丙纤维素5～10份，硬脂富马酸钠0.5～1.5份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为100～140μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7～9:1。
在一种更优选方案中，含有盐酸帕罗西汀的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀6.5份，无水磷酸氢钙80.9份，低取代羟丙纤维素11.6份，硬脂富马酸钠1份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为100μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
在另一种更优选方案中，含有盐酸帕罗西汀的片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀6.5份，无水磷酸氢钙83.3份，低取代羟丙纤维素9.2份，硬脂富马酸钠1份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为140μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为9:1。
本发明的含有盐酸帕罗西汀的片剂可以为无包衣的片剂，也可以为有包衣的片剂。当采用包衣时，包衣材料可使用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯酸树脂IV号或聚乙烯缩乙醛二乙氨乙酸，为便于包衣、外形美观可加入聚乙二醇、聚山梨酯、滑石粉、二氧化钛、氧化铁等助剂，实施例中采用了羟丙甲纤维素包衣粉。
本发明还提供了上述含有盐酸帕罗西汀的片剂的制备方法，它包括以下步骤：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙混合，搅拌均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，继续搅拌均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入润滑剂，继续搅拌均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，或者继续包衣，即得。
对于本发明的片剂，它包括活性组分盐酸帕罗西汀和辅料。其中，辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。其中，填充剂为喷雾干燥型无水磷酸氢钙。崩解剂为低取代羟丙纤维素。润滑剂为可以但不局限于硬脂富马酸钠，优选地，润滑剂为硬脂富马酸钠。
本发明提及的无水磷酸氢钙为采用特殊的喷雾干燥工艺制备的球形颗粒，具有独特的多孔结构。在实验过程中发现，本发明采用喷雾干燥型无水磷酸氢钙作为填充剂时需要控制其粒径D90为90～150μm，优选为100～140μm，例如，无水磷酸氢钙粒径D90为100μm、110μm、120μm或140μm。当硅化微晶纤维素粒径D90偏高或偏低时，在片剂在制备过程中压片时易出现黏冲、可压性不好、脆碎度不好和崩解、溶出缓慢的问题。
在一种优选方案中，上述含有盐酸帕罗西汀的片剂的制备方法，它包括以下更详细的步骤：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，以喷雾干燥型无水磷酸氢钙作为填充剂，低取代羟丙纤维素作为崩解剂，筛选出特定的辅料和控制各辅料的配比，解决了该片剂在制备过程中的黏冲、可压性不好、脆碎度不好、含量均匀度不好的问题，并能显著提高崩解和溶出速率，保证生物利用度，具有制备方法简单，成本低，崩解快速、溶出快速，脆碎度好，片面光滑不黏冲，可压性好、含量均匀度好、稳定性好等优点，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的片剂及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表1所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
表1片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000051
Figure BDA0003856443440000061
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
实施例2
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表2所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为9:1。
表2片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000062
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝140μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例1
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表3所示，其中，磷酸氢钙二水合物与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
表3片芯的配方组成和质量百分比
配方 用量(g) 质量百分比(％)
盐酸帕罗西汀 22.8 6.5
磷酸氢钙二水合物 283.1 80.9
低取代羟丙纤维素 40.6 11.6
硬脂富马酸钠 3.5 1.0
合计 350 100.0
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和磷酸氢钙二水合物(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例2
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表4所示，其中，无水磷酸氢钙(非喷雾干燥)与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
表4片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000071
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例3
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表5所示，其中，无水磷酸氢钙与羧甲淀粉钠的质量比为7:1。
表5片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000081
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入羧甲淀粉钠，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例4
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表6所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为5:1。
表6片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000082
Figure BDA0003856443440000091
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例5
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表7所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为11:1。
表7片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000092
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝100μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例6
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表8所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
表8片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000101
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝80μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例7
一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，其中，片芯的配方组成和质量百分比如下表9所示，其中，无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
表9片芯的配方组成和质量百分比
Figure BDA0003856443440000102
制备方法如下：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙(D90＝170μm)投入料斗混合机中，以20转/分钟的转速，混合20分钟，使其分散均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，以20转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入硬脂富马酸钠，以15转/分钟的转速，混合10分钟，使其分散均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，控制片芯硬度40～80N，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣，控制包衣增重3％，即得。
对比例8
按照中国专利CN1137236A中实施例1公开的配方和制备方法制备盐酸帕罗西汀素片，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣。
对比例9
按照中国专利CN112641750A中实施例1公开的配方和制备方法制备盐酸帕罗西汀素片，再使用羟丙甲纤维素包衣粉进行包衣。
相容性研究：
取活性组分盐酸帕罗西汀(API)与各种辅料混合后在高温(60℃±2℃)、高湿(RH90％±5％，25℃)条件下放置30天，采用高效液相色谱法检测有关物质，结果如下表10所示。
表10活性组分与各辅料相容性实验数据
Figure BDA0003856443440000111
由表10中数据可知，喷雾干燥性无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素与活性组分盐酸帕罗西汀具有良好的相容性。
实施例和对比例中片剂在黏冲、片芯质量以及溶出度对比评价：
以推片力进行黏冲指标的评价，具体指标如表11所示：
表11黏冲等级与推片力指标
粘冲等级 推片力
无粘冲 ≤2KN
基本无粘冲 2～4KN
粘冲 4～8KN
严重粘冲 ≥8KN
以相同主压力下片芯能够达到的硬度作为评价可压性的指标，具体指标如表12所示：
表12可压性等级与硬度指标
可压性 主压力 片芯硬度
好 5～10KN 120～150N
良好 5～10KN 90～120N
一般 5～10KN 50～90N
差 5～10KN 30～50N
含量均匀度：
参照中国药典2020版四部通则0941含量均匀度检查法，A+2.2S应不超过15.0，数值越小说明含量均匀度越好。
稳定性对比：
取实施例和对比例制得的样品，在40±2℃，RH75％±5％的环境下连续放置6月，检测6月的盐酸帕罗西汀片总杂质含量，实验结果如下：
表13压片情况、片芯质量以及溶出度、稳定性对比数据
Figure BDA0003856443440000121
以上数据表明，本发明提供的实施例1和2，在配方中同时含有喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素，并控制喷雾干燥型无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素的质量比例，制成的片剂没有任何黏冲迹象，片面光滑，可压性好，片芯脆碎度指标良好，崩解快速，含量均匀度好，稳定性好。其他对比例中制成的片剂在上述方面均存在问题。其中，对比例1、2与实施例1相比，在配方中将喷雾干燥型无水磷酸氢钙分别使用相同用量的磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙(非喷雾干燥型)代替，制成的片剂出现黏冲、脆碎度、崩解、含量均匀度和稳定性不佳，效果远远差于实施例1；对比例3中采用羧甲淀粉钠代替低取代羟丙纤维素，效果较差，崩解不佳且稳定性较差；对比例4和5中无水磷酸氢钙和低取代羟丙纤维素的质量比例不在本申请保护的范围内，制成的片剂出现崩解、含量均匀度、稳定性不佳等问题；对比例6和7中无水磷酸氢钙的粒径不在本申请保护的范围内，制成的片剂同样出现崩解、含量均匀度、稳定性不佳的问题；对比例8的配方中采用了磷酸氢钙二水合物和微晶纤维素作为填充剂问题，同时采用羧甲淀粉钠作为崩解剂，片剂出现崩解、含量均匀度、稳定性不佳等诸多问题。对比例9同样存在混合均匀度不理想、稳定性不佳的问题。
溶出度的测试方法如下：取本品，照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0931)，以pH6.8酸盐缓冲液900m1为溶出介质，篮法，转速为每分钟100转，依法操作，经5min、10min、15min、30min、45min、取溶出液适量，同时补加同温度同体积溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液，进行测定。结果见表14。
表14各例溶出度测试结果
Figure BDA0003856443440000131
通过以上数据，实施例1、2的溶出速率显著优于对比例1-8，而且优于市售品，表明本发明的技术手段具有显著的优越性，能够显著改善本品的溶出速率。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种含有盐酸帕罗西汀的片剂，该片剂或片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～10份，无水磷酸氢钙80～90份，低取代羟丙纤维素5～15份，润滑剂0.5～2份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为90～150μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为6～10:1。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，所述无水磷酸氢钙采用喷雾干燥型无水磷酸氢钙
Figure FDA0003856443430000011
SG。
3.根据权利要求1所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，该片剂包括片芯和包衣。
5.根据权利要求4所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，所述片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～8份，无水磷酸氢钙80～85份，低取代羟丙纤维素5～10份，硬脂富马酸钠0.5～1.5份。
6.根据权利要求4所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为100～140μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7～9:1。
7.根据权利要求4所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀6.5份，无水磷酸氢钙80.9份，低取代羟丙纤维素11.6份，硬脂富马酸钠1份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为100μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7:1。
8.根据权利要求4所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀6.5份，无水磷酸氢钙83.3份，低取代羟丙纤维素9.2份，硬脂富马酸钠1份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为140μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为9:1。
9.权利要求1所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将盐酸帕罗西汀和无水磷酸氢钙混合，搅拌均匀；
(2)向步骤(1)中得到的混合物中加入低取代羟丙纤维素，继续搅拌均匀；
(3)向步骤(2)中得到的混合物中加入润滑剂，继续搅拌均匀；
(4)将步骤(3)中得到的混合物进行压片，或者继续包衣，即得。
10.根据权利要求9所述的含有盐酸帕罗西汀的片剂的制备方法，其特征在于，该片剂包括片芯和包衣，其中，片芯由以下重量份的组分制成：盐酸帕罗西汀5～8份，无水磷酸氢钙80～85份，低取代羟丙纤维素5～10份，硬脂富马酸钠0.5～1.5份；其中，所述无水磷酸氢钙为喷雾干燥型，D90为100～140μm，所述无水磷酸氢钙与低取代羟丙纤维素的质量比为7～9:1。
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