CN113548653A - 一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药用辅料合成技术领域，尤其涉及一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺。本发明通过依次进行的制备氢氧化钙浆料、制备稀磷酸、中和反应、固液分离打浆以及喷雾干燥筛分这五步操作，最终获得球状的无水磷酸氢钙，具有相对较大的流动性，以满足直压制片的工艺要求。本发明具有以下优点：无水磷酸氢钙的生产工艺中，采用结晶抑制剂，并配合快速降温操作，直接获得无水磷酸氢钙晶体，而不是先获得含水磷酸氢钙晶体再去除结晶水，再结合喷雾干燥工艺，这样最终的无水磷酸氢钙产品具有适宜的粒径和规则的球形形状，满足直压制片的要求。

Description

一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺

技术领域

本发明属于药用辅料合成技术领域，尤其涉及一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺。

背景技术

粉末直接压片( Powder Direct Compression，PDC) ，指的是将原料药的粉末与适宜的辅料分别过筛并混匀后，不经过制颗粒的步骤，而直接压制成片的工艺。PDC 与传统的先制粒再压片的工艺相比，具有产品稳定性好、生产效率高、重现性好、节能省时以及节约成本的优势。

当无水磷酸氢钙用于粉末直压操作时，就要求其具有相对较高的流动性和可压性，具体表现就是至少要求无水磷酸氢钙的颗粒形状要规则，例如球形。但是现有的无水磷酸氢钙生产工艺，导致无水磷酸氢钙产品形状不规则的根本原因之一就是先形成了含水磷酸氢钙晶体，再除去结晶水，最终导致无水磷酸氢钙产品的形状要求不达标。

所以综上所述，进行急需一种不经过含水磷酸氢钙晶体阶段，直接生成无水磷酸氢钙晶体的生产方法，以用于生产符合粉末直压操作要求的球状无水磷酸氢钙。

专利公开号为CN106829904A、公开日为2017.06.13的中国发明专利公开了一种颗粒性无水磷酸氢钙的制备方法：该方法以碳酸钙或氢氧化钙为钙源与磷酸反应，添加氧化镁做晶种促进剂，制得磷酸氢钙；反应结束后，产品经固液分离，干燥，脱去结晶水，制成无水磷酸氢钙。制成无水磷酸氢钙后，通过喷淋pH调节剂，调整产品pH值再经过气流干燥，制取中性颗粒性无水磷酸氢钙。

但是该发明专利中的制备方法，其步骤仍然是先获得含水磷酸氢钙晶体，再除去结晶水，这样最终获得的无水磷酸氢钙颗粒，大部分还是无规则形状的，这样的无水磷酸氢钙颗粒是不能直接压片的，其流动性是不够的。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其能通过依次进行的制备氢氧化钙浆料、制备稀磷酸、混合反应、固液分离打浆以及干燥筛分这五步操作，最终获得球状的无水磷酸氢钙，具有相对较大的流动性，以满足直压制片的工艺要求。

本发明解决上述问题采用的技术方案是：一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，依次包括以下步骤：

S1、制备氢氧化钙浆料；

S2、制备稀磷酸；

S3、所述氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应，得到混悬液；

S4、对所述混悬液进行固液分离，并对固体用蒸馏水或去离子水分散打浆，得到浆料；

S5、对所述浆料进行喷雾干燥并筛分，得到最终的无水磷酸氢钙产品，

其中，步骤S3的反应物包括按重量计的以下各组分：稀磷酸0.1-0.8份、氢氧化钙浆料0.05-1.0份以及结晶抑制剂0.0001-0.001份。

在本发明中，稀磷酸、氢氧化钙浆料以及结晶抑制剂就是生产具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙的全部原料了，因此保证整个生产工艺具有简单高效的优点。

此外，所述结晶抑制剂的作用，就是在磷酸氢钙反应生成时，抑制形成含水的晶体，例如二水磷酸氢钙晶体，而是只生成三斜晶系的无水磷酸氢钙具体，这就避免了含水晶体后续还需要进一步去除结晶水的操作，而一旦后续再加热去除结晶水，那么获得的无水磷酸氢钙也就不再具有规则的球形形状了，而是常见的无规则形状，这对于直压制片的流动性要求来说，是非常致命的。

进一步优选的技术方案在于：步骤S1中，所述氢氧化钙浆料的固含量为20-30%，使用蒸馏水或去离子水进行配制。

在本发明中，所述氢氧化钙浆料配制用的釜是316L不锈钢釜。

进一步优选的技术方案在于：步骤S2中，所述稀磷酸的质量分数为20-35%，采用质量分数为85-98%的浓磷酸和蒸馏水或去离子水进行配制。

在本发明中，所述稀磷酸配制用的釜的材质为聚丙烯，以保证配制过程中釜体不会被稀磷酸腐蚀。

进一步优选的技术方案在于步骤S3依次包括以下操作：

a、在反应釜中先加入所述稀磷酸，然后开启搅拌并保持；

b、接着往反应釜中加入所述结晶抑制剂，再对反应釜进行升温操作并保温；

c、继续往反应釜中加入所述氢氧化钙浆料，再搅拌30-50min；

d、最后对反应釜进行快速降温操作，得到最终的反应体系。

在本发明中，磷酸氢钙生成时，抑制形成含水晶体，而是形成无水磷酸氢钙晶体的第二个关键点是通过快速降温的方式，将少数含水晶体中的结晶水预先去除，保证在最后干燥造粒之前，所有的晶体都是无水磷酸氢钙晶体，当然磷酸氢钙生成时暂时先形成含水晶体，不会影响最终无水磷酸氢钙产品的球状结构。

进一步优选的技术方案在于：操作a、b以及c中，整体搅拌时间为2.0-4.0h，操作b中，保温温度为70-90℃。

进一步优选的技术方案在于：操作d中，所述快速降温操作的降温速度为3-7℃/min，降温至体系温度为5-12℃，最终获得粒径为20-45μm的无水磷酸氢钙晶体。

在本发明中，3-7℃/min的降温速度，可以保证少量的磷酸氢钙含水晶体可以全部去除结晶水，以形成无水磷酸氢钙晶体，这也使得最终的晶体产品的粒径不会过大，50μm以内的无水磷酸氢钙，配合规则的球状结构，可以使得无水磷酸氢钙的休止角小于40°，符合直压制片的要求。

进一步优选的技术方案在于：步骤S3中，所述结晶抑制剂为非离子型酰胺类高分子化合物、阴离子表面活性剂或者非离子型纤维素醚中的任意一种。

进一步优选的技术方案在于：所述非离子型酰胺类高分子化合物为聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇的复合物。

在本发明中，所述聚乙烯基吡咯烷酮作为分散剂以及粒度调节剂，可以将磷酸氢钙晶体最大程度地分离，避免大量团聚，而所述聚乙烯醇则用于覆盖磷酸氢钙晶体表面，以避免磷酸氢钙晶体再结合水分子，最终获得大量的无水磷酸氢钙晶体。

其中，聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇两者是缺一不可的，如果单用聚乙烯基吡咯烷酮，则最终的晶体是含水晶体，后续干燥造粒过程中去除结晶水，那么颗粒结构也就不再是球形了，而如果单用聚乙烯醇，则最终的无水磷酸氢钙晶体的粒径会过大，不易与其他辅料混匀。

进一步优选的技术方案在于：所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇的重量比为1.0:（0.2-0.5）。

进一步优选的技术方案在于：所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠的复合物。

进一步优选的技术方案在于：所述十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠的重量比为1.0:（0.1-0.3）。

进一步优选的技术方案在于：所述非离子型纤维素醚为羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的复合物。

进一步优选的技术方案在于：所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的重量比为1.0:（0.4-0.7）。

进一步优选的技术方案在于：步骤S4中，固液分离操作采用离心机进行，打浆操作采用高速剪切乳化搅拌桨进行，获得的无水磷酸氢钙浆液中，无水磷酸氢钙的含固量为15-45%。

进一步优选的技术方案在于：步骤S5中，干燥操作采用离心式喷雾干燥机或者压力式喷雾干燥机进行，最终获得球状无水磷酸氢钙颗粒。

在本发明中，压力式喷雾干燥机可以同时对无水磷酸氢钙浆液的液滴进行干燥和造粒操作，最终获得规则的球状无水磷酸氢钙产品。

本发明利用结晶抑制剂，获得微米级的无水磷酸氢钙混悬液，再利用喷雾干燥技术制备得到无水磷酸氢钙成品，按中国药典2020年四部标准进行检验，结果各项指标均符合标准要求，用激光粒度分布仪将国内同产品与用上述工艺制备的样品进行比对，结果发现本发明的无水磷酸氢钙的粒径差异性更小，其直压效果较好。

另外采用上述工艺制备的无水磷酸氢钙混成的混合药粉体休止角相较对标产品更小，混合药粉体整体流动性能较好，有助于片剂的直压。

本发明具有以下优点：第一，无水磷酸氢钙的生产工艺中，采用结晶抑制剂，并配合快速降温操作，直接获得无水磷酸氢钙晶体，而不是先获得含水磷酸氢钙晶体再去除结晶水，这样最终的无水磷酸氢钙产品具有适宜的粒径和规则的球形形状，满足直压制片的要求；第二、结晶抑制剂既可以防止磷酸氢钙之间团聚，又可以避免磷酸氢钙晶体表面结合水分子，最终保证所有磷酸氢钙晶体都是无水晶体；第三、整个生产工艺配合喷雾干燥、离心分离、搅拌反应这样的操作，保证基本生产操作简单、高效。

具体实施方式

以下所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明的范围进行限定。

实施例1

一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，依次包括以下步骤：

S1、制备氢氧化钙浆料；

S2、制备稀磷酸；

S3、所述氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应，得到混悬液；

S4、对所述混悬液进行固液分离，并对固体用蒸馏水或去离子水分散打浆，得到浆料；

S5、对所述浆料进行喷雾干燥并筛分，得到最终的无水磷酸氢钙产品。

S1中，所述氢氧化钙浆料的固含量为20%，使用蒸馏水进行配制。

S2中，所述稀磷酸的质量分数为22%，采用质量分数为85%的浓磷酸和蒸馏水进行配制。

S3中，具体操作如下：

a、在反应釜中先加入所述稀磷酸，然后开启搅拌并保持；

b、接着往反应釜中加入所述结晶抑制剂，再对反应釜进行升温操作并保温；

c、继续往反应釜中加入所述氢氧化钙浆料，再搅拌30min；

d、最后对反应釜进行快速降温操作，得到最终的反应体系。

其中，反应釜中的反应物包括按重量计的以下各组分：稀磷酸0.2份、氢氧化钙浆料1.0份以及结晶抑制剂0.0006份。

此外，操作a、b以及c中，整体搅拌时间为2.0h，操作b中，保温温度为70℃。操作d中，所述快速降温操作的降温速度为6℃/min，降温至体系温度为5℃，最终获得粒径为20-25μm的无水磷酸氢钙晶体。

而所述结晶抑制剂为非离子型酰胺类高分子化合物，包括聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇，两者的重量之比为1.0:（0.2-0.5）。

S4中，固液分离操作采用离心机进行，打浆操作采用高速剪切乳化搅拌桨进行，获得的无水磷酸氢钙浆液中，无水磷酸氢钙的含固量为35%。

S5中，干燥操作采用离心式喷雾干燥机或者压力式喷雾干燥机进行，最终获得球状无水磷酸氢钙颗粒。

最后，无水磷酸氢钙产品经过SEM检测后，发现颗粒全部是球形的，这就保证了药用辅料无水磷酸氢钙产品用来直压制片具备的流动性和可压性，而且经喷雾干燥所得产品无水磷酸氢钙的休止角为36º，这进一步说明了其具有极高的流动性。

实施例2

一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，依次包括以下步骤：

S1、制备氢氧化钙浆料；

S2、制备稀磷酸；

S3、所述氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应，得到混悬液；

S4、对所述混悬液进行固液分离，并对固体用蒸馏水或去离子水分散打浆，得到浆料；

S5、对所述浆料进行喷雾干燥并筛分，得到最终的无水磷酸氢钙产品。

S1中，所述氢氧化钙浆料的固含量为26%，使用蒸馏水进行配制。

S2中，所述稀磷酸的质量分数为29%，采用质量分数为85%的浓磷酸和蒸馏水进行配制。

S3中，具体操作如下：

a、在反应釜中先加入所述稀磷酸，然后开启搅拌并保持；

b、接着往反应釜中加入所述结晶抑制剂，再对反应釜进行升温操作并保温；

c、继续往反应釜中加入所述氢氧化钙浆料，再搅拌40min；

d、最后对反应釜进行快速降温操作，得到最终的反应体系。

其中，反应釜中的反应物包括按重量计的以下各组分：稀磷酸0.6份、氢氧化钙浆料1.0份以及结晶抑制剂0.0009份。

此外，操作a、b以及c中，整体搅拌时间为4.0h，操作b中，保温温度为78℃。操作d中，所述快速降温操作的降温速度为7℃/min，降温至体系温度为5℃，最终获得粒径为22-40μm的无水磷酸氢钙晶体。

而所述结晶抑制剂为阴离子表面活性剂，包括十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠，两者的重量之比为1.0:（0.1-0.3）。

S4中，固液分离操作采用离心机进行，打浆操作采用高速剪切乳化搅拌桨进行，获得的无水磷酸氢钙浆液中，无水磷酸氢钙的含固量为40%。

S5中，干燥操作采用离心式喷雾干燥机或者压力式喷雾干燥机进行，最终获得球状无水磷酸氢钙颗粒。

最后，无水磷酸氢钙产品经过SEM检测后，发现颗粒全部是球形的，这就保证了药用辅料无水磷酸氢钙产品用来直压制片具备的流动性和可压性，而且经喷雾干燥所得产品无水磷酸氢钙的休止角为38º，这进一步说明了其具有极高的流动性。

实施例3

一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，依次包括以下步骤：

S1、制备氢氧化钙浆料；

S2、制备稀磷酸；

S3、所述氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应，得到混悬液；

S4、对所述混悬液进行固液分离，并对固体用蒸馏水或去离子水分散打浆，得到浆料；

S5、对所述浆料进行喷雾干燥并筛分，得到最终的无水磷酸氢钙产品。

S1中，所述氢氧化钙浆料的固含量为24%，使用蒸馏水进行配制。

S2中，所述稀磷酸的质量分数为30%，采用质量分数90%的浓磷酸和蒸馏水进行配制。

S3中，具体操作如下：

a、在反应釜中先加入所述稀磷酸，然后开启搅拌并保持；

b、接着往反应釜中加入所述结晶抑制剂，再对反应釜进行升温操作并保温；

c、继续往反应釜中加入所述氢氧化钙浆料，再搅拌45min；

d、最后对反应釜进行快速降温操作，得到最终的反应体系。

其中，反应釜中的反应物包括按重量计的以下各组分：稀磷酸0.8份、氢氧化钙浆料0.9份以及结晶抑制剂0.009份。

此外，操作a、b以及c中，整体搅拌时间为4.0h，操作b中，保温温度为83℃。操作d中，所述快速降温操作的降温速度为6℃/min，降温至体系温度为10℃，最终获得粒径为30-42μm的无水磷酸氢钙晶体。

而所述结晶抑制剂为非离子型纤维素醚，包括羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素，两者的重量之比为1.0:（0.4-0.7）。

S4中，固液分离操作采用离心机进行，打浆操作采用高速剪切乳化搅拌桨进行，获得的无水磷酸氢钙浆液中，无水磷酸氢钙的含固量为45%。

S5中，干燥操作采用离心式喷雾干燥机或者压力式喷雾干燥机进行，最终获得球状无水磷酸氢钙颗粒。

最后，无水磷酸氢钙产品经过SEM检测后，发现颗粒全部是球形的，这就保证了药用辅料无水磷酸氢钙产品用来直压制片具备的流动性和可压性，而且经喷雾干燥所得产品无水磷酸氢钙的休止角为39º，这进一步说明了其具有极高的流动性。

上面对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种修改。这些都是不具有创造性的修改，只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (15)

1.一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于依次包括以下步骤：

S1、制备氢氧化钙浆料；

S2、制备稀磷酸；

S3、所述氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应，得到混悬液；

S4、对所述混悬液进行固液分离，并对固体用蒸馏水或去离子水分散打浆，得到浆料；

S5、对所述浆料进行喷雾干燥并筛分，得到最终的无水磷酸氢钙产品，

其中，步骤S3的反应物包括按重量计的以下各组分：稀磷酸0.1-0.8份、氢氧化钙浆料0.05-1.0份以及结晶抑制剂0.0001-0.001份。

2.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：步骤S1中，所述氢氧化钙浆料的固含量为20-30%，使用蒸馏水或去离子水进行配制。

3.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：步骤S2中，所述稀磷酸的质量分数为20-35%，采用质量分数为85-98%的浓磷酸和蒸馏水或去离子水进行配制。

4.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于步骤S3依次包括以下操作：

a、在反应釜中先加入所述稀磷酸，然后开启搅拌并保持；

b、接着往反应釜中加入所述结晶抑制剂，再对反应釜进行升温操作并保温；

c、继续往反应釜中加入所述氢氧化钙浆料，再搅拌30-50min；

d、最后对反应釜进行快速降温操作，得到最终的反应体系。

5.根据权利要求4所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：操作a、b以及c中，整体搅拌时间为2.0-4.0h，操作b中，保温温度为70-90℃。

6.根据权利要求4所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：操作d中，所述快速降温操作的降温速度为3-7℃/min，降温至体系温度为5-12℃，最终获得粒径为20-45μm的无水磷酸氢钙晶体。

7.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：步骤S3中，所述结晶抑制剂为非离子型酰胺类高分子化合物、阴离子表面活性剂或者非离子型纤维素醚中的任意一种。

8.根据权利要求7所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述非离子型酰胺类高分子化合物为聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇的复合物。

9.根据权利要求8所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇的重量比为1.0:（0.2-0.5）。

10.根据权利要求7所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠的复合物。

11.根据权利要求10所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述十二烷基硫酸钠与羧甲基纤维素钠的重量比为1.0:（0.1-0.3）。

12.根据权利要求7所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述非离子型纤维素醚为羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的复合物。

13.根据权利要求12所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的重量比为1.0:（0.4-0.7）。

14.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：步骤S4中，固液分离操作采用离心机进行，打浆操作采用高速剪切乳化搅拌桨进行，获得的无水磷酸氢钙浆液中，无水磷酸氢钙的含固量为15-45%。

15.根据权利要求1所述的一种具有直压功能的药用辅料无水磷酸氢钙生产工艺，其特征在于：步骤S5中，干燥操作采用离心式喷雾干燥机或者压力式喷雾干燥机进行，最终获得球状无水磷酸氢钙颗粒。