EP1744738A1 - Topische zubereitung enthaltend ambroxol - Google Patents

Topische zubereitung enthaltend ambroxol

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EP1744738A1
EP1744738A1 EP05739626A EP05739626A EP1744738A1 EP 1744738 A1 EP1744738 A1 EP 1744738A1 EP 05739626 A EP05739626 A EP 05739626A EP 05739626 A EP05739626 A EP 05739626A EP 1744738 A1 EP1744738 A1 EP 1744738A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
topical
pharmaceutical compositions
acceptable salts
compositions according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05739626A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Anke Esperester
Frieder Ulrich Maerz
Claudia Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1744738A1 publication Critical patent/EP1744738A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to topical pharmaceutical compositions containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts, preferably in the form of its hydrochloride, for direct application or application to the skin and / or mucosa having antiinflammatory and local anesthetic properties.
  • Ambroxol lozenges are known for the treatment of pain in the throat and throat (EP 1200070, WO 03/072094).
  • Topical formulations of anesthetically or anti-inflammatory compounds often show side effects.
  • topical pharmaceutical compositions containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for direct application or application to the skin and / or mucous membrane possess anti-inflammatory and local anesthetic properties.
  • the excellent toxicological profile of ambroxol also allows a large-scale and prolonged use of such formulations.
  • the present invention relates to topical pharmaceutical compositions containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for direct application or application to the skin and / or mucous membrane, preferably to the skin or oral mucosa, more preferably to the skin, with anti-inflammatory and local anesthetic properties.
  • topical pharmaceutical compositions in the form of a formulation selected from the group consisting of gels, hydrophilic pastes, shake mixtures and solutions, preferably gels and hydrophilic pastes.
  • topical pharmaceutical compositions in the form of a formulation selected from the group consisting of gels, hydrophilic pastes, shaking mixtures and solutions in which the content of ambroxol is from 0.1% to 20% (w / w), preferably 0.5% to 5% (w / w).
  • Topical pharmaceutical compositions in the form of a formulation selected from the group consisting of suppositories, hydrophobic pastes, ointments, creams, lotions and sticks, preferably suppositories, hydrophobic pastes and sticks.
  • a preferred embodiment of the invention consists in topical pharmaceutical compositions in the form of mucoadhesive patches, buccal strips or mucoadhesive tablets, preferably mucoadhesive patches or buccal strips.
  • a likewise preferred embodiment of the invention consists in topical compositions, wherein the content of ambroxol in mucoadhesive patches of 1% -50% (w / w) based on the total mass of the hydrophilic carrier layer, preferably 5% to 40% (w / w), particularly preferably from 10 to 30% (w / w).
  • topical compositions described above wherein the residence time of ambroxol or one of its pharmaceutically acceptable salts on the skin and / or mucosa is prolonged over that of a 0.1% ambroxol-containing nonionic hydrophilic cream according to the 2003 edition of the German Pharmacopoeia.
  • Another object of the present invention is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the topical treatment of pain, burning or itching of the
  • Skin and / or mucous membrane preferably from pain and burning of the mucous membrane or itching and burning of the skin, particularly preferably from pain and burning of the mucous membrane.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the topical treatment of inflammation.
  • Another object of the present invention is the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the preparation of a pharmaceutical composition for the topical treatment of conditions selected from the group consisting of painful inflammation in the mouth or vaginal area, mosquito bites, skin allergic, immunological or idiopathic origin and itchy or burning hemorrhoids, preferably painful inflammations in the mouth or vaginal area and itchy or burning hemorrhoids.
  • Suitable acids for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • the gels, hydrophilic pastes, shaking mixtures and solutions according to the invention contain different proportions of water, one or more auxiliaries from the group consisting of natural, semisynthetic or synthetic polymers, inorganic gelling compounds, flavors, fragrances, sweeteners, colorants, preservatives, lower alcohols, polyols, pH regulators, permeation enhancers and solubilizers.
  • auxiliaries from the group consisting of natural, semisynthetic or synthetic polymers, inorganic gelling compounds, flavors, fragrances, sweeteners, colorants, preservatives, lower alcohols, polyols, pH regulators, permeation enhancers and solubilizers.
  • polymers pharmaceutically acceptable compounds selected from the group consisting of gum arabic, cellulose, cellulose derivatives, preferably nonionic and mucoadhesive cellulose derivatives, more preferably methylcellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC) or its salts, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC ), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) or methylethylcellulose (MEC), polyvinylalkylether-co-maleic anhydride or its salts, gelatin, pectin, polyethylene glycols (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), tragacanth, carrageenan, xanthan, chitosan, Chitosan chloride, agarose, agar-agar, alginates, poloxamers, starch, starch derivatives, guar gum, galactomannan, polyacrylates, cross-linked acrylic polymers, poly (hydroxyeth
  • Suitable inorganic gels are colloidal silicas or bentonite.
  • Suitable polyols are compounds selected from the group consisting of ethylene glycol, propylene glycol, glycerol and sugar alcohols, preferably glycerol, sorbitol and maltitol.
  • pH regulators and permeation enhancers correspond to the auxiliaries listed in the section hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions.
  • Solubilizers, perfumes, dyes, sweeteners and preservatives may be added in pharmaceutically acceptable amounts.
  • finely ground insoluble inorganic compounds for example zinc oxide, titanium dioxide can be added.
  • the mucoadhesive patches according to the invention consist of at least one hydrophilic layer and optionally a more hydrophobic cover layer, which is optionally linked to the mucoadhesive layer via a separate bonding layer.
  • the hydrophilic layer contains ambroxol or one of its pharmaceutically acceptable salts, for example in a concentration range of 1% to 50% (w / w), preferably from 5% to 40% (w / w), more preferably from 10% to 30% (w / w) ambroxol, based on the total weight of the dried hydrophilic Layer.
  • the hydrophilic mucoadhesive layer contains one or more natural, semi-synthetic or synthetic hydrocolloid polymers and optionally one or more
  • the overcoat layer comprises a natural, semi-synthetic or synthetic film-forming compound which is insoluble or poorly soluble in water and has lower mucoadhesive properties than the hydrocolloid polymer in the hydrophilic layer, preferably from the group of polyacrylates and cellulose derivatives.
  • the topcoat further contains one or more plasticizers and optionally flavors, perfumes, sweeteners and dyes.
  • the film-forming component can be used in the form of an aqueous dispersion which contains further additives for stabilizing the dispersion and / or promoting film formation, for example surfactants, preservatives or defoamers.
  • the topcoat may contain separately prepared and pharmaceutically acceptable plastic materials, for example, polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, and / or polyvinyl chloride.
  • the mucoadhesive patch may further include a tie layer for attachment of the functional layers.
  • the tie layer comprises a polymer having suitable adhesiveness and optionally plasticizers, dyes and other adjuvants affecting adhesiveness and / or flexibility.
  • Hydrocolloid polymers are compounds selected from the group consisting of mucoadhesive cellulose derivatives, for example methylcellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylethylcellulose (MEC), gelatin, soluble Starch and its pharmacologically acceptable derivatives, pectin, tragacanth, alginic acid and its pharmaceutically acceptable salts, guar gum, karaya gum, poly (ethylene oxide), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl acetate, polyvinyl alkyl ether co-maleic anhydride and its pharmacologically acceptable salts, polyacrylates, crosslinked acrylic polymers, poly (hydroxyethyl) methacrylate, poly (hydroxypropyl) methacrylate, poly (hydroxypropylmethyl) methacrylate, and mixtures of these compounds
  • Regenerated cellulose cellophane
  • hydrophobic cellulose derivatives for example hydroxypropylcellulose (HPC), ethylcellulose (EC) or cellulose acetate
  • polyacrylates polymethacrylates, poly (hydroxyethyl) methacrylate, poly (hydroxypropyl) methacrylate or poly (hydroxypropylmethyl) methacrylate can be used as the film-forming compounds.
  • plasticizers it is possible to use phthalates, for example dibutyl phthalate, sebacates, for example dibutyl sebacate, adipates, for example dibutyl adipate, polyols, for example alkylene glycols, glycerol or polyethylene glycol, sugar alcohols, for example sorbitol or maltitol, triacetin or triethyl citrate.
  • phthalates for example dibutyl phthalate
  • sebacates for example dibutyl sebacate
  • adipates for example dibutyl adipate
  • polyols for example alkylene glycols, glycerol or polyethylene glycol
  • sugar alcohols for example sorbitol or maltitol, triacetin or triethyl citrate.
  • the polymeric binder can be selected from agarose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylate, polymethacrylate, poly (hydroxyethyl) methacrylate, poly (hydroxypropyl) methacrylate or poly (hydroxypropylmethyl) methacrylate, as well as cellulose derivatives, for example methylcellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC) or hydroxypropylmethylcellulose (HPMC ) consist.
  • MC methylcellulose
  • CMC carboxymethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Suitable pH regulators and permeation enhancers are compounds as described under hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions, below.
  • solubilizers, flavorings, dyes, sweeteners and preservatives used according to the invention are pharmaceutically acceptable excipients.
  • the mucoadhesive tablets according to the invention contain ambroxol or one of its pharmaceutically acceptable salts in a concentration of 0.1% to 30% (w / w), preferably 1% to 20% (w / w) ambroxol. Furthermore, they contain at least one mucoadhesive polymer and optionally further auxiliaries, for example binders, fillers, flow agents and lubricants. Optionally, they may contain pH regulators and / or permeation enhancers. Furthermore, perfumes, flavors, sweeteners and / or dyes may be added.
  • Suitable mucoadhesive polymers according to the invention are cellulose or derivatives thereof, preferably nonionic cellulose derivatives, for example methylcellulose (MC),
  • Carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose
  • HEC hydroxypropylmethylcellulose
  • MEC methylethylcellulose
  • polyvinylalkylether-co-maleic anhydride or its salts
  • gelatin pectin
  • PEG polyethylene glycol
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • polyvinylacetate tragacanth
  • carrageenan xanthan
  • Chitosan chitosan chloride
  • agarose agar agar, alginic acid or its salts
  • poloxamers starch, starch derivatives, guar gum, galactomannan, polyacrylate, polymethacrylate, poly (hydroxyethyl) methacrylate, poly (hydroxypropyl) methacrylate or poly (hydroxypropylmethyl) methacrylate.
  • binders and fillers used are pharmaceutically acceptable auxiliaries, for example starch or starch derivatives, cellulose or derivatives thereof, dextrin, tragacanth, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sugars such as sucrose or lactose, sugar alcohols or calcium phosphates.
  • auxiliaries for example starch or starch derivatives, cellulose or derivatives thereof, dextrin, tragacanth, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sugars such as sucrose or lactose, sugar alcohols or calcium phosphates.
  • Plasticizers and lubricants are preferably selected from pharmaceutically acceptable compounds selected from the group consisting of talc, colloidal silica, stearic acid or its salts, fats, for example glyceryl tribehenate, waxes, polyethylene glycols and fumaric acid.
  • the flavorings, dyes and sweeteners used according to the invention are pharmaceutically acceptable excipients.
  • Suitable pH regulators and permeation enhancers are compounds as described under hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions, below.
  • the ointments, pastes and suppositories according to the invention consist of a lipophilic base in which ambroxol or one of its pharmaceutically acceptable salts is dissolved or dispersed.
  • they may contain pharmaceutically acceptable hydrocolloids. They may also contain pharmaceutically acceptable fragrances, sweeteners, colorants, permeation enhancers, as well as preservatives and / or antioxidants.
  • the lipophilic base is selected from the group consisting of synthetic or natural hydrocarbons, for example paraffins, polyethylenes or Vaselingelen, from vegetable or animal oils or fats, hydrogenated fats, synthetic glycerides, waxes and liquid polyalkylsiloxanes.
  • the pharmaceutically acceptable hydrocolloids are selected from the group consisting of cellulose and derivatives thereof, preferably nonionic and mucoadhesive derivatives, for example methylcellulose (MC), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and Methylethylcellulose (MEC), from poly (alkyl vinyl ether maleic anhydride) and its salts, gelatin, pectin, poly (ethylene oxide), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), tragacanth, carrageenan, xanthan, chitosan, chitosan chloride , Agarose, agar-agar, alginic acid and its salts, poloxamer, starch, starch derivatives, guar gum, karaya gum, galactomannan, polyacrylate, polymethacrylate, poly (hydroxyethyl
  • antioxidants and permeation enhancers those listed among the following hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions are suitable.
  • Hydrophilic ointments Hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions
  • the fiction, contemporary hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions consist of a lipophilic base and surfactants of the type of O / W and / or W / O emulsifiers.
  • water can be contained in different amounts. Depending on the amount of water and emulsifier type, the system may be in the form of an O / W or W / O type emulsion. Products in the sense of this
  • Invention contain ambroxol or its salts in a concentration between 0.1% and 50%, preferably between 1% and 40%, more preferably in the range of 1.5% to 5% in aqueous systems and 5% to 30% in anhydrous systems ,
  • ambroxol and its pharmaceutically acceptable salts preservatives, Antioxidants, permeation enhancers, polyols, spreading agents, thickeners, dyes, flavors and fragrances and pH regulators are incorporated.
  • hydrocarbons for example white vaseline, yellow vaseline, thin and viscose paraffin, hard paraffin, microcrystalline paraffin, paraffin oil, polyethylene, squalene or perhydrosqualene,
  • Glycerides for example, partial glycerides, polyglycerides, mono-, di- or triglycerides, fatty acids, for example stearic acid, palmitic acid or oleic acid,
  • Fatty oils of vegetable origin for example borage seed, safflower, peanut, coconut or maize germ oil, fatty oils (of semi) synthetic origin such as medium chain triglycerides,
  • Fats and hardened glycerides of vegetable origin for example hardened peanut oil, castor oil or cocoa butter,
  • Fats of animal origin for example lard, or fats of semi-synthetic origin, such as hard fat or shea butter,
  • Waxes of natural and synthetic origin for example yellow wax, bleached wax, microcrystalline wax, beeswax, cetyl palmitate or its derivatives, preferably acetylated wax, polyethylene wax, cetyl ester wax or GHG wax,
  • Resins for example rosin, or
  • Silicones for example, silicone oil, dimethicone, simethicone or cyclomethicone.
  • auxiliaries can be used as surface-active substances:
  • anionic emulsifiers for example alkali stearate, preferably potassium stearate or metal stearate, preferably aluminum monostearate, amine soaps, preferably triethanolamine or triethanolamine lauryl sulfate, and alkyl sulfates, preferably sodium dodecyl sulfate,
  • cationic emulsifiers for example quaternary ammonium compounds, preferably benzalkonium chloride or cetylpyridinium chloride, amphoteric emulsifiers, for example natural or synthetic phospholipids, in particular lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglyceride, phosphatidylinositol, phosphatidylserine or sphingomyeline or betaine nonionic emulsifiers, for example higher fatty alcohols, preferably cetyl alcohol, stearyl alcohol or cetylstearyl alcohol, partial esters of polyhydric alcohols, preferably ethylene / propylene glycol fatty acid esters , particularly preferably ethylene glycol monostearate, distearate or propylene glycol, glycerol, preferably glycerol monopalmitate, Glyceroldipalmitat, Glyceroltripalmitat
  • Suitable preservatives according to the invention are: alcohols and phenols, such as ethanol, isopropanol, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenylethyl alcohol, phenoxyethanol, phenol, chlorocresol, thymol or triclosan, Carboxylic acids and their salts, such as benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, potassium sorbate, PHB esters (4-hydroxybenzoic acid esters), preferably methyl 4-hydroxybenzoate, ethyl 4-hydroxybenzoate, propyl 4-hydroxybenzoate or butyl 4-hydroxybenzoate and their sodium compounds, Nitrogen compounds such as benzalkonium chloride, chlorhexidine gluconate, pyrithione zinc or cisyl (3-chloroallyl-3,5,7-triaza-1-azonia-adamatanchlorid, or
  • Antioxidants are natural antioxidants such as ascorbic acid, salicylic acid or - tocopherol, semi-synthetic antioxidants such as ascorbic acid or gallic acid esters, especially palmitoyl ascorbic acid or propyl gallate, synthetic antioxidants such as butylated hydroxyanisole, butylhydroxytoluene or sulfites, in particular sodium bisulfite, complexing agents such as editic acid or sodium EDTA, and mixtures of two or more of said antioxidants, according to the invention suitable.
  • natural antioxidants such as ascorbic acid, salicylic acid or - tocopherol
  • semi-synthetic antioxidants such as ascorbic acid or gallic acid esters, especially palmitoyl ascorbic acid or propyl gallate
  • synthetic antioxidants such as butylated hydroxyanisole, butylhydroxytoluene or sulfites, in particular sodium bisulfite
  • complexing agents such as editic acid or sodium EDTA, and mixtures
  • Glycerol sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, maltitol or isomalt are used as polyols.
  • Ethylene glycol, propylene glycol, hexylene glycol or polyethylene glycols suitable according to the invention are Ethylene glycol, propylene glycol, hexylene glycol or polyethylene glycols suitable according to the invention.
  • Myristyl myristate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyllanoate, diisopropyl adipate and dibutyl adipate are suitable according to the invention as spreading agents.
  • pH regulators are acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, bases such as ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, aluminum hydroxide or trometamol and salts such as sodium bicarbonate, Natriummonohydrogenphophat, Natriumdihydrogenphophat, Kaliummonohydrogenphophat, potassium dihydrogen phosphate, sodium chloride, sodium citrate Sodium oxalate, sodium lactate, calcium lactate, magnesium sulfate, ammonium monohydrogen citrate or diammonium hydrogen citrate are suitable according to the invention.
  • permeation enhancers are urea, dimethyl sulfoxide, hyaluronic acid sodium salt, alkanols such as lauryl alcohol or oleyl alcohol, alkanoic acids such as oleic acid, 1-dodecylazacycloheptan-2-one, ethylene glycol, propylene glycol or menthol, and other permeation enhancers from the material groups of 1-acylglycosides, 1-acyl-polyoxyethylenes, 1-acyl-saccharides, 2-n-acyl-cyclohexanones, 2-n-acyl-1,3-dioxolanes (SEPA), 1,2,3-triacyl-glycerols, 1 Alkanols, 1-alkanoic acids, 1-alkyl-acetates, 1-alkyl-amines, 1-alkyl-n-alkyl-polyoxyethylenes, 1-alkyl-alkylates, n-alkyl-beta-D-thio
  • flavoring agents, dyes and fragrances used according to the invention are pharmaceutically acceptable excipients.
  • Pens for the purposes of this invention contain 0.1% to 50% (w / w), preferably 1% to 45% (w / w) and more preferably 2% to 40% (w / w) ambroxol or its pharmaceutically usable salts. In addition, they contain 4% to 8% (w / w) sodium soaps, especially sodium soaps of palmitic acid, stearic acid, stearic acid amides and stearic monoethanolamines and
  • Ethanol, isopropanol and / or water in varying proportions by weight may also be in a base consisting of one or more
  • Polyethylene glycols of different chain lengths are processed in the form of a pen.
  • emulsifiers preservatives, antioxidants, spreading agents, polyols, permeation enhancers and perfumes may be included. From the groups mentioned adjuvants, as described above under “Hydrophilic ointments, pastes, creams and lotions", can be selected.
  • formulations according to the invention can be prepared by methods known from the literature.
  • Example 1 The formulations of the invention are to be illustrated by the following examples. The examples are illustrative and not limiting. Examples: Example 1
  • the non-swelling content substances are dissolved in water.
  • the gel-forming components are added and allowed to swell.
  • the mixture is stirred gently to form a homogeneous solution or a homogeneous gel.
  • the ingredients are dissolved in a suitable solvent, for example isopropanol and / or water, and poured onto a suitable non-stick backing to form a film of the desired layer thickness and allowed to dry.
  • a suitable solvent for example isopropanol and / or water
  • the HydrokoUoid Har and the cover layer can be prepared separately and adhered to each other with the binder solution, or the layers can be cast directly onto each other.
  • the HydrokoUoid harsh was poured so that their basis weight after drying was about 0.02 g / cm.
  • the topcoat had about 0.015 g / cm 2 in Example 5 and 0.06 g / cm 2 in Example 6. 0.02 g / cm 2 was used for the tie layer.
  • the layer thicknesses can vary, so that the dosage per unit area and the technological properties of the film, such as adhesiveness or flexibility, are optimally adaptable.
  • the ingredients are mixed and pressed as tablets of the desired shape, preferably flat flat or slightly convex to a thickness of about 0.5 to 2 mm, on a tableting machine.
  • the hard fat is melted in a water bath.
  • Ambroxol HCl is suspended in the molten base, poured into a suitable mold, and allowed to cool until the suppositories harden.
  • Example 13 White vaseline, medium-chain triglycerides, cetyl alcohol and glycerol monostearate are melted in a water bath. Purified water, propylene glycol and polyethylene glycol 100-glycerol monostearate are mixed and heated to about the temperature of the oily phase. Ambroxol HCl is dissolved in the aqueous mixture. The hydrophilic phase is then added to the lipophilic phase. The mixture is stirred until cold.
  • Polyethylene glycol 1000 and polyethylene glycol 600 are melted in a water bath, ambroxol HCl is suspended therein and the solution is poured into a suitable mold.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.

Description

Topische Zubereitungen enthaltend Ambroxol
Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
In der Pharmazie sind verschiedene Grundformulierungen zur Applikation von Arzneistoffen auf Haut und Schleimhaut bekannt. Einen Überblick geben gebräuchliche Lehrbücher der pharmazeutischen Technologie, z.B. U Schöffing, „Arzneiformenlehre", Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 4.Auflage 2003 oder Gurny/Junginger, „Bioadhesion - Possibilities and Future Trends", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1990. WO 00/38653 beschreibt eine verbesserte Formulierung zur transdermalen Applikation von Corticosteroiden, neben vielen anderen Antioxidantien wird auch Ambroxol als geeigneter Hilfsstoff zum Schütze vor oxidativem Verderb erwähnt. Ambroxol Lutschtabletten sind zur Behandlung von Schmerzen im Hals und Rachenraum (EP 1200070,WO 03/072094) bekannt. Arzneilich wirksame Formulierungen mit Ambroxol oder dessen Salzen als Wirkstoff zur direkten lokalen Applikation auf und Behandlung der Haut bzw. Schleimhaut sind jedoch nicht im Stand der Technik beschrieben. Topische Formulierungen anästhetisch oder antiinflammatorisch wirksamer Verbindungen, zeigen häufig Nebenwirkungen.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung topische Formulierungen herzustellen, welche neben einer guten antiinflammatorischen und anästhetischen Wirksamkeit keine oder nur in geringem Maße auftretende Nebenwirkungen zeigen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass topische pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut antiinflammatorische und lokalanästhetische Eigenschaften besitzen. Das hervorragende toxikologischen Profils des Ambroxols lässt auch eine großflächige und länger dauernde Anwendung solcher Formulierungen zu.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut, vorzugsweise auf die Haut oder Mundschleimhaut, besonders bevorzugt auf die Haut, mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
Bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen, wobei Ambroxol in Form seines Hydrochlorids vorliegt.
Weiterhin bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen, vorzugsweise aus Gelen und hydrophilen Pasten.
Besonders bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen, worin der Gehalt an Ambroxol von 0,1 % bis 20 % (w/w), vorzugsweise von 0,5 % bis 5 % (w/w) beträgt.
Insbesondere bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Stiften, vorzugsweise aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten und Stiften.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von mucoadhäsiven Pflastern , Buccalstreifen oder mucoadhäsiven Tabletten, vorzugsweise mucoadhäsiven Pflastern oder Buccalstreifen.
Eine ebenfalls bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in topischen Zusammensetzungen, wobei der Gehalt an Ambroxol in mucoadhäsiven Pflastern von 1 % - 50 % (w/w) bezogen auf die Gesamtmasse der hydrophilen Trägerschicht, vorzugsweise 5% bis 40 % (w/w), insbesondere bevorzugt von 10 bis 30 % (w/w), beträgt. Überaus bevorzugt sind oben beschriebene topische Zusammensetzungen, wobei die Verweildauer des Ambroxols oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze auf der Haut und/oder Schleimhaut verlängert ist gegenüber der einer 0,l%igen Ambroxol enthaltenden nichtionischen hydrophilen Creme gemäß Ausgabe 2003 des Deutschen Arzneibuches.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Schmerzen, Brennen oder Juckreiz der
Haut und/oder Schleimhaut, vorzugsweise von Schmerzen und Brennen der Schleimhaut oder Juckreiz und Brennen der Haut, insbesondere bevorzugt von Schmerzen und Brennen der Schleimhaut.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Entzündungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Zuständen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus schmerzhaften Entzündungen im Mund oder im Vaginalbereich, Mückenstichen, Hautrötungen allergischen, immunologischen oder idiopathischen Ursprungs und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden, vorzugsweise schmerzhaften Entzündungen im Mund oder Vaginalbereich und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Gele, hydrophilen Pasten. Schüttelmixturen und Lösungen
Die erfindungsgemäßen Gele, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen enthalten unterschiedliche Anteile Wasser, ein oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren, anorganischen gelbildenden Verbindungen, Aromen, Duftstoffen, Süßstoffen, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, niederen Alkoholen, Polyolen, pH-Regulatoren, Permeationsverstärkern und Lösungs Vermittlern . Als Polymere sind pharmazeutisch akzeptable Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gummi arabicum, Cellulose, Cellulosederivate, vorzugsweise nicht-ionische und mucoadhäsive Cellulosederivate, besonders bevorzugt Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC) oder deren Salze, Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Methylethyl- cellulose (MEC), Polyvinylalkylether-co-maleinsäureanhydrid oder dessen Salze, Gelatine, Pectin, Polyethylenglycole (PEG), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosan chlorid, Agarose, Agar-agar, Alginate, Poloxamere, Stärke, Stärkederivate, Guar-gum, Galactomannan, Polyacrylate, vernetzte Acrylpolymere, Poly(hydroxyethyl)-, Poly(hydroxypropyl)- und Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylate geeignet.
Als anorganische Gele sind kolloidale Siliziumdioxide oder Bentonit geeignet.
Als niedere Alkohole werden in der vorliegenden Erfindung Ethanol, 1-Propanol und 2-
Propanol bezeichnet.
Als Polyole sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerol und Zucker alkoholen, vorzugsweise Glycerol, Sorbitol und Maltitol geeignet.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker geeignete Verbindungen entsprechen den im Abschnitt hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen aufgeführten Hilfsstoffen. Lösungsvermittler,Duftstoffe, Farbstoffe, Süßstoffe und Konservierungsmittel können in pharmazeutisch akzeptablen Mengen zugesetzt werden.
Zur Herstellung der oben beschriebenen hydrophilen Pasten oder Schüttelmixturen können fein gemahlene unlösliche anorganische Verbindungen, beispielsweise Zinkoxid, Titandioxid zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Pflaster bestehen aus mindestens einer hydrophilen Schicht und gegebenenfalls einer hydrophoberen Deckschicht, welche mit der mucoadhäsiven Schicht gegebenenfalls über eine separate Verbindungsschicht verknüpft ist. Die hydrophile Schicht enthält Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze beispielsweise in einem Konzentrationsbereich von 1% bis 50 % (w/w), vorzugsweise von 5% bis 40 % (w/w), insbesondere bevorzugt von 10% bis 30 % (w/w) Ambroxol, bezogen auf die Gesamtmasse der getrockneten hydrophilen Schicht.
Die hydrophile mucoadhäsive Schicht enthält ein oder mehrere natürliche, halbsynthetische oder synthetische hydrokolloide Polymere und gegebenenfalls ein oder mehrere
Weichmacher. Weiterhin können pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, beispielsweise die Haftfähigkeit und/oder die Flexibilität beeinflussende Hilfsstoffe, Kristallisationsinhibitoren, Aromen, Duftstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, niedere Alkohole, Permeationsverstärker, pH-Regulatoren oder/und Lösungsvermittler enthalten sein. Die Deckschicht beinhaltet eine natürliche, halbsynthetische oder synthetische filmbildende Verbindung, welche in Wasser unlöslich oder schlecht löslich ist und geringere mucoadhäsive Eigenschaften als das hydrokolloide Polymer in der hydrophilen Schicht besitzt, vorzugsweise aus der Gruppe der Polyacrylate und Cellulosederivate. Vorzugsweise enthält die Deckschicht weiterhin ein oder mehrere Weichmacher und gegebenenfalls Aromen, Duftstoffe, Süßstoffe und Farbstoffe.
Für die Herstellung der Deckschicht kann die filmbildende Komponente in Form einer wässrigen Dispersion, welche weitere Additive zur Stabilisierung der Dispersion und/oder Unterstützung der Filmbildung, beispielsweise Surfactants, Konservierungsmittel oder Entschäumer enthält, eingesetzt werden. Die Deckschicht kann getrennt hergestellte und für die pharmazeutische Anwendung geeignete Plastikmaterialien, beispielsweise Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polypropylen oder/und Polyvinylchlorid enthalten.
Das mucoadhäsive Pflaster kann weiterhin eine Verbindungsschicht zur Befestigung der funktionalen Schichten enthalten. Die Verbindungsschicht umfasst ein Polymer mit geeigneter Haftfähigkeit und gegebenenfalls Weichmacher, Farbstoffe und andere die Haftfähigkeit und/oder die Flexibilität beeinflussende Hilfsstoffe.
Als hydrokolloide Polymere sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mucoadhäsiven Cellulosederivaten , beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethyl- cellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylethylcellulose (MEC), Gelatine, lösliche Stärke und deren pharmakologisch verträglichen Derivate, Pektin, Traganth, Alginsäure und deren pharmakolgisch verträglichen Salze, Guar Gum, Karaya Gum, Poly(ethylenoxid), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat, Polyvinylalkylether- co-maleinsäureanhydrid und dessen pharmakolgisch verträglichen Salze, Polyacrylaten, vernetzten Acryl-Polymeren, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl) methacrylat, Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat und Mischungen dieser Verbindungen mit Polyisobutylen, geeignet.
Als filmbildende Verbindungen können regenerierte Cellulose (Cellophan), hydrophobe Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose (EC) oder Cellüloseacetat, Polyacrylate, Polymethacrylate, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat eingesetzt werden.
Als Weichmacher können Phthalate, beispielsweise Dibutylphthalat, Sebacate, beipielsweise Dibutylsebacat, Adipate, beispielsweise Dibutyladipat, Polyole, beispielsweise Alkylen- glycole, Glycerol oder Polyethylenglycol, Zuckeralkohole, beispielsweise Sorbitol oder Maltitol, Triacetin, oder Triethylcitrat eingesetzt werden.
Das polymere Bindemittel kann aus Agarose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalcohol, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl) methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat, sowie Cellulosederivaten, beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) bestehen.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker sind Verbindungen geeignet, wie sie unter hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen unten beschrieben sind.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsvermittler, Aromastoffe, Farbstoffe, Süßstoffe und Konservierungsmittel sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Mucoadhäsive Tabletten
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Tabletten enthalten Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in einer Konzentration von 0,1% bis 30% (w/w), vorzugsweise 1% bis 20% (w/w) Ambroxol. Weiterhin enthalten sie mindestens ein mucoadhäsives Polymer und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Fließmittel und Schmiermittel. Optional können sie pH-Regulatoren und/oder Permeationsverstärker enthalten. Weiterhin können Duftstoffe, Aromen, Süßstoffe oder/und Farbstoffe zugesetzt werden.
Erfindungsgemäß geeignete mucoadhäsive Polymere sind Cellulose oder deren Derivate, vorzugsweise nichtionische Cellulosederivate, beispielsweise Methylcellulose (MC),
Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose
(HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Methylethylcellulose (MEC), Polyvinylalkylether-co-maleinsäureanhydrid) oder dessen Salze, Gelatine, Pektin, Polyethylenglycol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat, Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosanchlorid, Agarose, Agar- agar, Alginsäure oder deren Salze, Poloxamere, Stärke, Stärkederivate, Guar-gum, Galactomannan, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat.
Als Bindemittel und Füllstoffe werden pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, beispielsweise Stärke oder Stärkederivate, Cellulose oder deren Derivate, Dextrin, Traganth, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Zucker wie Sucrose oder Lactose, Zuckeralkohole, oder Calciumphosphate eingesetzt.
Fließmittel und Schmiermittel werden vorzugsweise ausgewählt aus pharmazeutisch verträglichen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Talk, kolloidalem Siliziumdioxid, Stearinsäure oder deren Salze, Fette, beispielsweise Glyceryltribehenat, Wachsen, Polyethylenglycolen und Fumarsäure. Die erfindungsgemäß eingesetzten Aromastoffe, Farbstoffe und Süßstoffe sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker sind Verbindungen geeignet, wie sie unter hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen unten beschrieben sind.
Hydrophobe Salben, Pasten und Zäpfchen
Die erfindungsgemäßen Salben, Pasten und Zäpfchen bestehen aus einer lipophilen Grundlage in der Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze gelöst oder dispergiert ist. Sie können zusätzlich zur Verbesserung der Mucoadhäsion und/oder Verhinderung der Rekristallisation pharmazeutisch akzeptable Hydrokolloide enthalten. Ebenso können sie pharmazeutisch verträgliche Duftstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe, Permeationsverstärker, sowie Konservierungsmittel oder/und Antioxidantien enthalten.
Die lipohile Grundlage wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus synthetischen oder natürlichen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Paraffinen, Polyethylenen oder Vaselingelen, aus pflanzlichen oder tierischen Ölen oder Fetten, gehärteten Fetten, synthetischen Glyceriden, Wachsen und flüssigen Polyalkylsiloxanen.
Die pharmazeutisch akzeptablen Hydrokolloide werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose sowie deren Derivaten, vorzugsweise nicht-ionische und mucoadhäsive Derivaten, beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylethylcellulose (MEC), aus Poly (alkyl vinyl ether co- maleinsäure anhydrid) sowie deren Salze, Gelatine, Pektin, Poly(ethylenoxid), Polyvinyl- alkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosanchlorid, Agarose, Agar-agar, Alginsäure sowie deren Salze, Poloxamer, Stärke, Stärkederivaten, Guar Gum, Karaya gum, Galactomannan, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat und Poly(hydroxypropyl- methyl)methacrylat.
Als Konservierungsstoffe, Antioxidantien und Permeationsverstärker sind die unter den folgenden hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen aufgeführten geeignet.
Hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen
Die erfindungs gemäßen hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen bestehen aus einer lipophilen Grundlage sowie grenzflächenaktiven Substanzen vom Typ der O/W- und/oder W/O- Emulgatoren. Außerdem kann wahlweise Wasser in unterschiedlichen Mengen enthalten sein. In Abhängigkeit von der Wassermenge und des Emulgatorentyps kann das System als Emulsion vom O/W- oder W/O-Typ vorliegen. Produkte im Sinne dieser
Erfindung enthalten Ambroxol oder seine Salze in einer Konzentration zwischen 0,1% und 50%, bevorzugt zwischen 1% und 40%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5% - 5% bei wasserhaltigen Systemen und 5% - 30% bei wasserfreien Systemen. Neben Ambroxol und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen können des weiteren Konservierungsmittel, Antioxidantien, Permeationsverstärker, Polyole, Spreitmittel, Verdicker, Farbstoffe, Aromen sowie Duftstoffe und pH-Regulatoren eingearbeitet werden.
Als lipophile Grundlage sind folgende pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe oder daraus ausgewählte Mischungen geeignet: Kohlenwasserstoffe, beispielsweise weißes Vaselin, gelbes Vaselin, dünn- und dickflüssiges Paraffin, Hartparaffin, mikrokristallines Paraffin, Paraffinöl, Polyethylen, Squalen oder Perhydrosqualen,
- Glyceride, beispielsweise, Partialglyceride, Polyglyceri.de, Mono-, Di- oder Triglyceride, - Fettsäuren, beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure,
- Fette Öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Borretschsamen-, Distel-, Erdnuß-, Kokosnuß- oder Maiskeimöl, fette Öle (halb)synthetischen Ursprungs wie mittelkettige Triglyceride,
- Fette und gehärtete Glyceride pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise gehärtetes Erdnußöl, Ricinusöl oder Kakaobutter,
- Fette tierischen Ursprungs, beispielsweise Schweineschmalz, oder Fette halbsynthetischen Ursprungs wie Hartfett oder Sheabutter,
- Wachse natürlichen und synthetischen Ursprungs, beispielsweise gelbes Wachs, gebleichtes Wachs, mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Cetylpalmitat oder dessen Derivate, vorzugsweise acetyliertes Wachs, Polyethylenwachs, Cetylesterwachs oder THG-Wachs,
- Harze, beispielsweise Colophonium, oder
- Silicone beispielsweise Silconöl, Dimethicon, Simethicon oder Cyclomethicon.
Als grenzflächenaktive Substanzen können folgende pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe eingesetzt werden:
- anionenaktive Emulgatoren, beispielsweise Alkalistearat, vorzugsweise Kaliumstearat oder Metallstearat, vorzugsweise Aluminiummonostearat, Aminseifen, vorzugsweise Triethanolamin oder Triethanolaminlaurylsulfat, sowie Alkylsulfate, vorzugsweise Natriumdodecylsulfat,
- kationenaktive Emulgatoren beispielsweise quartäre Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid, - amphotere Emulgatoren, beispielsweise natürliche oder synthetische Phospholipide, insbesondere Lecithin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerid, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin oder Sphingomyeline oder Betain - nichtionische Emulgatoren, beispielsweise höhere Fettalkohole, vorzugsweise Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Cetylstearylalkohol, Partialester mehrwertiger Alkohole, vorzugsweise Ethylen-/ Propylenglycolfettsäureester, insbesondere bevorzugt Ethylenglycolmonostearat, -distearat oder Propylenglycolmonostearat, Glycerolfettsäureester, vorzugsweise Glycerolmonopalmitat, Glyceroldipalmitat, Glyceroltripalmitat, Glycerolmonostearat, Glycerolmonoisostearat, Glyceroldistearat, Glyceroldiisostearat, Glyceroltristearat, Glyceroltrihydroxystearat, Glycerolmonooleat oder Glyceroldioleat, Sorbitanfettsäureester, vorzugsweise Sorbitanlaurat, Sorbitpalmitat Sorbitstearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, oder Sorbitantrioleat, Ether und Ester des Polyethylenglycols, vorzugsweise Polyethylenglycolfettalkoholether, bevorzugt Polyethylenglycollaurylether, Polyethylenglycolcetylether, Polyethylenglycolstearylether, Polyethylenglycolcetylstearylether, oder Polyethylenglycolmyristylcetylstearylether, Polyethylenglycolfettsäureester, vorzugsweise Polyethylenglycolmonolaurat, Polyethylenglycolmonostearat, Polyethylenglycoldistearat, Polyethylenglycolstearylstearat oder Polyefhylenglycolricinooleat, Polyethylenglycolsorbitanfettsäureester, vorzugsweise Polysorbate, Polyethylenglycolglycerolfettsäureester, vorzugsweise Polyethylenglycolglycerolmonostearat, Polyethylenglycolglyceroldistearat, Polyethylenglycolglycerolhydroxystearat, Polyethylenglycolglyceroltripalmitat, Polyethylenglycolglyceroltrilinolat, Polyethylenglycolglyceroltrioleat, Polyethylenglycolglycerolricinoleat oder Polyethylenglycolglycerolcoccoat, Stearinalkohole, vorzugsweise Cholesterol oder Wollwachsalkohol, Blockcopolymere des Polyoxyethylens/Polyoxypropylens, vorzugsweise Poloxamere, Wollwachs oder Wollwachsalkohole sowie Mischungen zweier oder mehrerer der genannten Emulgatoren.
Als Konservierungsmittel sind erfindungsgemäß geeignet: - Alkohole und Phenole wie Ethanol, Isopropanol, Benzyl alkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenoxyethanol, Phenol, Chlorkresol, Thymol oder Triclosan, Carbonsäuren und deren Salze wie Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, PHB-Ester (4-Hydroxy benzoesäureester) vorzugsweise Methyl-4- hydroxybenzoat, Ethyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder Butyl-4- hydroxybenzoat sowie deren Natriumverbindungen, - Stickstoff -Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Pyrithionzink oder Cisl-(3-chlorallyl-3,5,7 triaza-1-azonia-adamatanchlorid, oder
- Propylencarbonat sowie Mischungen zweier oder mehrerer der genannten Konservierungsmittel.
Als Antioxidantien sind natürliche Antioxidantien wie Ascorbinsäure, Salicylsäure oder - Tocopherol, halbsynthetische Antioxidantien wie Ascorbinsäure- oder Gallussäureester, insbesondere Palmitoylascorbinsäure oder Propylgallat, synthetische Antioxidantien wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol oder Sulfite, insbesondere Natriumbisulfit, Komplexbildner wie Editinsäure oder Natrium-EDTA, sowie Mischungen zweier oder mehrerer der genannten Antioxidantien, erfindungsgemäß geeignet.
Als Polyole sind Glycerol, Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltitol oder Isomalt,
Ethylenglycol, Propylenglycol, Hexylenglycol oder Polyethylenglycole erfindungsgemäß geeignet.
Als Spreitmittel sind Myristylmyristat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropyllanoat, Diisopropyladipat und Dibutyladipat erfindungs gemäß geeignet.
Als pH- Regulatoren sind Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Basen wie Ammoniak, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Aluminiumhydroxid oder Trometamol sowie Salze wie Natriumhydrogencarbonat, Natriummonohydrogenphophat, Natriumdihydrogenphophat, Kaliummonohydrogenphophat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Natriumeitrat, Natriumoxalat, Natriumlactat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat, Ammoniummonohydrogencitrat oder Diammoniumhydrogencitrat erfindungsgemäß geeignet.
Als Permeationsverstärker sind Harnstoff, Dimethylsulfoxid, Hyaluronsäure- Natriumsalz, Alkanole wie Laurylalkohol oder Oleylalkohol, Alkansäuren wie Ölsäure, 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, Ethylenglycol, Propylenglycol oder Menthol, sowie weitere Permeationsverstärker aus den Stoffgruppen der 1-Acylglycoside, 1-Acyl-polyoxyethylene, 1-Acyl-saccharide, 2-n-Acyl-Cyclohexanone, 2-n- Acyl-l,3-dioxolane(SEPA), 1,2,3-Triacyl-glycerole, 1-Alkanole, 1 -Alkansäuren, 1-Alkyl- acetates, 1-Alkyl-amine, 1-Alkyl-n-alkyl-polyoxyethylene, 1-Alkyl-alkylate, n-Alkyl-beta-D- thioglykoside, l-Alkyl-glyceride,l-Alkyl-propyleneglycole, 1-Alkyl-polyoxyethylene, 1- Alkyl-2-pyrrolidone, Alkyl-acetoacetate, Alkylenglycole, Alkylmethylsulfoxide, Alkyl- propionate, Alkylsulfate, Diacylsuccinate, Diacyl-N,N-dimethylaminoacetate (DDAA), Diacyl-N,N-dimethylaminoisoρrppionate (DDAIP) und Phenylalkylamine erfindungsgemäß geeignet.
Als Verdickungsmittel können natürliche , halbsynthetische Polymere, synthetische
Polymere, anorganische gelbildende Verbindungen wie unter der Beschreibung der Gele und hydrophilen Pasten oben aufgeführt, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Aromastoffe, Farbstoffe und Duftstoffe sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Stifte
Stifte im Sinne dieser Erfindung enthalten 0,1% bis 50% (w/w), bevorzugt 1% bis 45% (w/w) und besonders bevorzugt 2% bis 40% (w/w) Ambroxol oder seine pharmazeutisch nutzbaren Salze. Daneben enthalten sie 4% bis 8% (w/w) Natriumseifen, insbesondere Natriumseifen der Palmitinsäure, Stearinsäure, Stearinsäureamide und Stearinsäuremonoethanolamine sowie
Ethanol, Isopropanol und/ oder Wasser in veränderlichen Gewichtsanteilen. Alternativ kann der Wirkstoff auch in einer Grundlage bestehend aus einer oder mehreren
Polyethylenglycolen unterschiedlicher Kettenlängen in Form eines Stiftes verarbeitet werden.
Desweiteren können Emulgatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Spreitmittel, Polyole, Permeationsverstärker und Duftstoffe enthalten sein. Aus den genannten Gruppen können Hilfsstoffe, wie oben unter „Hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen" beschrieben, gewählt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann nach aus der Literatur bekannten Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sollen durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Die Beispiele dienen der Veranschaulichung und sind nicht als limitierend anzusehen. Beispiele: Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Die nicht quellenden Inhalts Stoffe werden in Wasser gelöst. Die gelbildenden Komponenten werden hinzugefügt und quellen gelassen. Die Mischung wird leicht gerührt um eine homogene Lösung oder ein homogenes Gel zu bilden.
Beispiel 5
Die Inhaltsstoffe werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol oder/und Wasser, gelöst und auf eine geeignete nicht klebenden Unterlage zu einem Film mit der gewünschten Schichtdicke ausgegossen und trocknen gelassen. Die HydrokoUoidschicht und die Deckschicht können separat hergestellt werden und mit der Bindemittellösung aufeinander geklebt werden, oder die Schichten können direkt aufeinander gegossen werden. Für die oben angeführten Beispiele wurde die HydrokoUoidschicht so gegossen, dass ihr Flächengewicht nach dem Trocknen etwa 0,02 g/cm betrug. Die Deckschicht hatte etwa 0,015 g/cm2 in Beispiel 5 und 0,06 g/cm2 in Beispiel 6. Für die Bindeschicht wurden 0,02 g/cm2 eingesetzt. Die Schichtdicken können variieren , so dass die Dosierung pro Flächeneinheit und die technologischen Eigenschaften des Films, beispielsweise Haftfähigkeit oder Flexibilität, optimal anpassbar sind.
Beispiel 7
Die Inhaltsstoffe werden gemischt und als Tabletten der gewünschten Form, vorzugsweise flach eben oder leicht konvex bis zu einer Dicke von etwa 0.5 bis 2 mm, auf einer Tablettiermaschine gepresst.
Beispiel 8
Das Hartfett wird in einem Wasserbad geschmolzen. Ambroxol-HCl wird in der geschmolzenen Grundlage suspendiert, in eine geeignete Form gegossen, und bis zur Erhärtung der Zäpfchen erkalten gelassen.
Beispiel 9
Beispiel 10
Die HydrocoUoide werden gemischt und in das Gel bestehend aus den Polyethylen- und Paraffinanteilen eingebracht. Ambroxol Hydrochlorid wird in dieser Grundlage suspendiert. Beispiel 11
Weißes Vaselin, flüssiges Paraffin, Cetostearylalkohol und Natriumcetostearylsulfat werden im Wasserbad geschmolzen. Ambroxol HCl wird darin suspendiert und die Mischung bis zum Erkalten gerührt.
Beispiel 12
Weißes Vaselin, flüssiges Paraffin, Cetostearylalkohol und Natriumcetostearylsulfat werden im Wasserbad geschmolzen. Ambroxol-HCl wird im erwärmten Wasser gelöst, der Mischung hinzugefügt und bis zum Erkalten gerührt.
Beispiel 13 Weißes Vaselin, mittelkettige Triglyceride, Cetylalkohol und Glycerolmonostearat werden im Wasserbad geschmolzen. Gereinigtes Wasser, Propylenglycol and Polyethylenglycol- 100- glycerolmonostearat werden gemischt und erhitzt auf etwa die Temperatur der öligen Phase. Ambroxol-HCl wird in der wässrigen Mischung gelöst. Die hydrophile Phase wird anschließend in die lipophile Phase gegeben. Die Mischung wird bis zur Erkaltung gerührt.
Beispiel 14
Stearinsäure, Glycerol und Natriumhydroxid werden in Ethanol (96%ig) gelöst. • Ambroxol-HCl wird hinzugefügt und die Lösung in eine geeignete Form gegossen.
Beispiel 15
Polyethylenglycol 1000 und Polyetylenglycol 600 werden im Wasserbad geschmolzen, Ambroxol-HCl darin suspendiert und und die Lösung in eine geeignete Form gegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
2. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, wobei Ambroxol in Form seines Hydrochlorids vorliegt.
3. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen.
4. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ambroxol von 0,1 % bis 20 % beträgt.
5. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Stiften.
6. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form von mucoadhäsiven Pflastern, Buccalstreifen oder mucoadhäsiven Tabletten.
7. Topische Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ambroxol in mucoadhäsiven Pflastern von 1% bis 50% (w/w) bezogen auf die Gesamtmasse der hydrophilen Trägerschicht beträgt.
8. Topische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verweildauer des Ambroxols oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze auf der Haut und/oder Schleimhaut verlängert ist gegenüber der einer 0,l%igen Ambroxol enthaltenden nichtionischen hydrophilen Creme gemäß Ausgabe 2003 des Deutschen Arzneibuches.
9. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Schmerzen, Brennen oder Juckreiz der Haut und/oder Schleimhaut.
10. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Entzündungen.
11. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Zuständen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus schmerzhaften oder juckenden Entzündungen im Mund, brennenden oder juckenden Entzündungen im Vaginalbereich, Mückenstichen, Hautrötungen allergischen, immunologischen oder idiopathischen Ursprungs und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden.
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