TW201521721A - 具有橡膠基黏著劑的哌醋甲酯經皮傳遞組合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示在包含橡膠基壓敏性黏著劑之聚合物基質(例如包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯或聚異丁烯聚合物之聚合物基質)中包含哌醋甲酯之經皮組合物。本文亦揭示製備該等組合物之方法及使用該等組合物之治療方法。

Description

具有橡膠基黏著劑的哌醋甲酯經皮傳遞組合物 相關申請案的交叉參考
本申請案主張於2013年3月14日提出申請之第61/785,346號美國臨時專利申請案之優先權權益，該申請案之全部內容係以引用方式併入本文中。
本發明概言之係關於哌醋甲酯之經皮傳遞，及用於經皮傳遞哌醋甲酯之組合物及方法，例如其可期望用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失/過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群及發作性睡病。
許多因素影響經皮藥物傳遞組合物之設計及性能。該等因素尤其包括個別藥物本身、組合物組份之物理及化學特徵及其相對於其他組份之性能及性質、製造及儲存期間之外部及環境條件、施加位點之性質、期望之藥物傳遞速率及治療開始、期望之藥物傳遞曲線及預期之傳遞持續時間。
哌醋甲酯(MPH)係最常開具之精神刺激劑藥物，其經批準用於治療注意力缺失病症(ADD)及/或注意力缺失過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群及發作性睡病。其可經由不同途徑(包括經口、經舌下、經皮、靜脈內及經鼻)投與。
Daytrana®(哌醋甲酯經皮系統)係哌醋甲酯之唯一市售經皮產 品。其可以四個劑量強度(10mg/天、15mg/天、20mg/天及30mg/天)獲得且可使用與劑量相關之貼片大小(分別為12.5cm2、18.75cm2、25cm2及37.5cm2)施加9小時。Daytrana®係藥物於黏著劑基質中之系統，其係由存於包括丙烯酸系壓敏性黏著劑及聚矽氧壓敏性黏著劑之聚合物基質中之哌醋甲酯組成。Daytrana®可以令人滿意的皮膚黏著有效傳遞哌醋甲酯；然而，自貼片之釋放襯墊之剝離力隨時間增加。此成為嚴重問題，此乃因患者在需要使用時可能會遇到困難或不能去除釋放襯墊。因此，業內需要展現適宜的物理及藥物動力學性質之包含哌醋甲酯之經皮組合物。
本文闡述用於經皮傳遞哌醋甲酯且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物，其包含包括以下之聚合物基質：(a)約10%至約50%哌醋甲酯；(b)約30%至約80%橡膠基聚合物；(d)約10%至約60%增黏劑；(e)視情況，約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物；(f)視情況，約0%至約1%抗氧化劑；(g)視情況，約0%至約20%非反應性賦形劑。
在一些實施例中，橡膠基聚合物係選自由以下組成之群：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物、聚異丁烯聚合物及其混合物。在一些實施例中，該組合物包含約0%至約80%苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物(例如約20%至約60%苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物)，及約0%至約80%聚異丁烯聚合物(例如約5%至約50%聚異丁烯聚合物)。在一些實施例中，該組合物包含約20%至約40%哌醋甲酯，例如哌醋甲酯游離鹼。
在任何實施例中，組合物可包含約10%至約40%增黏劑，例如松 香酯、脂族烴樹脂、芳香族烴樹脂、萜烯樹脂、聚丁烯、氫化聚丁烯及其混合物，包括C5至C9氫化烴樹脂(HHR)。
在任何實施例中，該組合物可包含約2%至約20%非反應性丙烯酸系黏著劑。
在一些實施例中，該聚合物基質僅包含非反應性組份。
在任何實施例中，該組合物進一步包含背襯層及視情況釋放襯墊。
在一些實施例中，該組合物在至少約8-12小時之時段內傳遞哌醋甲酯。
本文亦闡述製造用於經皮傳遞哌醋甲酯且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物之方法，其包含形成包含以下之聚合物基質：(a)約10%至約50%哌醋甲酯；(b)約30%至約80%橡膠基聚合物；(d)約10%至約60%增黏劑；(e)視情況，約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物；(f)視情況，約0%至約1%抗氧化劑；及(g)視情況，約0%至約20%非反應性賦形劑。
本文亦闡述經皮傳遞哌醋甲酯之方法，其包含將如本文所闡述之組合物局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜。本文亦闡述如本文所闡述用於將哌醋甲酯經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法中或用於治療注意力缺失病症(ADD)、注意力缺失/過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群或發作性睡病之方法中之組合物。本文亦闡述哌醋甲酯之用途，其用於製備呈如本文所闡述組合物形式之醫藥，該醫藥用於將哌醋甲酯經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜，或用於治療注意力缺失病症(ADD)、注意力缺失/過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群或發作性睡病之組合物。
圖1顯示與商業Daytrana®產品相比如本文所闡述之三種組合物之 活體外通量數據(μg/cm2/小時)，如實例1中所闡述。
圖2顯示與商業Daytrana®產品相比如本文所闡述之兩種組合物之活體外通量數據(μg/cm2/小時)，如實例2中所闡述。
圖3顯示與商業Daytrana®產品相比如本文所闡述之兩種組合物之活體外通量數據(μg/cm2/小時)，如實例2中所闡述。
本文闡述在包含橡膠基壓敏性黏著劑之聚合物基質中包含哌醋甲酯之經皮組合物。該組合物展現適宜的物理及藥物動力學性質，且不遭受與Daytrana®產品相關之釋放襯墊剝離問題。
定義
除非另有說明，否則本文所使用之技術及科學術語具有熟悉本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。本文參考熟習此項技術者已知之各種方法。闡述所參考之該等已知方法之出版物及其他材料係如同全部闡述一般以全文引用方式併入本文中。熟悉此項技術者已知之任何適宜材料及/或方法可用於實施本發明。然而，本文闡述特定材料及方法。除非另有說明，否則在以下闡述及實例中提及之材料、試劑及諸如此類可自商業來源獲得。
如本文所使用，除非明確闡述僅指定單數，否則單數形式「一(a、an)」及「該(the)」指定單數及複數二者。
術語「約」及一般之使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所闡述之確切數值，且意指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範圍之範圍。如本文所使用，「約」將為熟習此項技術者所瞭解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若熟習此項技術者在使用該術語之上下文中對該術語之使用並不清楚，則「約」將意指至多具體項目之±10%。
如本文所使用，片語「實質上不含」意指所闡述組合物(例如， 聚合物基質等)基於所述組合物之總重量包含少於約5重量%、少於約3重量%或少於約1重量%之所排除組份。
如本文所使用，「個體」表示需要藥物療法之任一哺乳動物，包括人類。例如，個體可罹患可利用哌醋甲酯治療或預防之病況(例如ADD或ADHD、姿勢直立性心搏過速症候群或發作性睡病)或具有發生該病況之風險，或其可出於健康維持目的正服用哌醋甲酯。
如本文所使用，術語「局部(topical及topically)」意指施加至哺乳動物之皮膚或黏膜表面，而術語「經皮(transdermal及transdermally)」意味著穿過皮膚或黏膜(包括口、頰、鼻、直腸及陰道黏膜)進入體循環中。因此，可將本文所闡述之組合物局部施加至個體以達成經皮傳遞哌醋甲酯。
如本文所使用，片語「治療有效量」及「治療量」分別意指在需要該治療之個體中投與該藥物以提供特定藥理學效應之藥物劑量或個體中之血漿濃度。據強調藥物之治療有效量或治療量將不總是可有效治療本文所闡述之病況/疾病，即使熟習此項技術者認為該劑量係治療有效量。僅為方便起見，下文參考成年人類個體提供例示性劑量、藥物傳遞量、治療有效量及治療量。熟習此項技術者可如用於治療特定個體及/或病況/疾病所需要根據標準實踐調節該等量。
如本文所使用，「活性表面積」意指經皮藥物傳遞系統之含藥物之聚合物基質之表面積。
本文所闡述之組合物係呈「撓性有限形式」。如本文所使用，片語「撓性有限形式」意指能夠適應與其接觸之表面且能夠維持接觸以便促進局部施加之實質上固體形式。該等系統通常在業內已知且可自市面購得，例如經皮藥物傳遞貼片。該等組合物包含在施加至皮膚(或上文所闡述之任何其他表面)後釋放活性藥劑(例如哌醋甲酯)之含藥物之聚合物基質。在一些實施例中，呈撓性有限形式之組合物除含 藥物聚合物基質層以外亦可包括背襯層及/或釋放襯墊層。
如本文所使用，「含藥物聚合物基質」係指含有一或多種藥物(例如哌醋甲酯)及聚合物(例如壓敏性黏著劑聚合物或生物黏著劑聚合物)之聚合物組合物。若聚合物本身具有膠黏著之性質，則係「黏著劑」或「生物黏著劑」。其他聚合物可藉由添加增黏劑、增塑劑、交聯劑、皮膚滲透增強劑或其他賦形劑而用作黏著劑或生物黏著劑。因此，在一些實施例中，聚合物視情況包含增黏劑、增塑劑、交聯劑或業內已知之其他添加劑。
如本文所使用，術語「壓敏性黏著劑」係指在施加極弱壓力下即刻黏著至大多數基板且保持永久黏性之黏彈性材料。如上所述，若聚合物本身具有壓敏性黏著劑之性質，則係壓敏性黏著劑聚合物。其他聚合物可藉由與增黏劑、增塑劑或其他添加劑混合而用作壓敏性黏著劑。術語壓敏性黏著劑亦包括不同聚合物之混合物。
如本文所使用，術語「非反應性組份」指定不含有具有活性氫原子之官能基或具有可與哌醋甲酯發生化學反應或相互作用之氫原子之官能基(例如，羧基、羥基、胺、硫醇、矽醇或環氧基)之組份。如本文所使用，非反應性組份可包括含有醯胺基團之單體(例如，具有醯胺基之組份)。
在一些實施例中，聚合物基質在室溫下係壓敏性黏著劑且展現合意之物理性質，例如良好黏著至皮膚，能夠剝離或以其他方式去除而對皮膚沒有實質創傷，隨陳化保留黏性等。
哌醋甲酯
哌醋甲酯(a-苯基-2-六氫吡啶乙酸甲基酯)係對掌性藥物。儘管自市面購得之哌醋甲酯產品(例如口服產品Ritalin®錠劑及經皮產品Daytrana®)貼片包括d-及l-蘇型-哌醋甲酯之50：50(外消旋)混合物，但人們相信d-蘇型-哌醋甲酯異構物具有較大藥理學活性。本文所闡述 之組合物可利用哌醋甲酯之任一異構物來調配，但包含d-及l-蘇型-哌醋甲酯之外消旋混合物或主要包含d-蘇型-哌醋甲酯異構物之組合物可係最商業上相關的。
本文所闡述之組合物可利用哌醋甲酯游離鹼(「哌醋甲酯鹼」)、其任一醫藥上可接受之鹽或其混合物來調配。哌醋甲酯之例示性適宜的醫藥上可接受之鹽係弱無機及有機酸之鹽及四級銨鹽。該等鹽包括(但不限於)與諸如以下等酸形成之鹽：硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸或抗壞血酸；或與諸如以下等硫酸、氫鹵酸或芳香族磺酸之有機酯形成之四級銨鹽：甲基氯酯、甲基溴酯、乙基氯酯、丙基氯酯、丁基氯酯、異丁基氯酯、苄基氯酯、苄基溴酯、苯乙基溴酯、萘基甲基氯酯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、氯乙醇酯、氯丙醇酯、烯丙基溴酯、甲基烯丙基溴酯或巴豆基溴酯。
哌醋甲酯(尤其包括哌醋甲酯鹼)具有二級胺部分及甲基酯部分，且其係不穩定的且其在反應性官能基(例如活性氫原子或具有可與哌醋甲酯發生化學反應或相互作用之氫原子之官能基(例如，羧基、羥基、胺、硫醇、矽醇或環氧基))存在下經歷降解，其可存在於聚合物、增強劑、賦形劑及通常可用於經皮組合物中之其他組份中。哌醋甲酯之主要降解產物包括鹽酸哌醋甲酸(ritalinic acid)及赤型異構物，其濃度隨官能基之量(以重量計)增加而顯著增加。該降解可在儲存後大大減少存在於組合物中之活性物質之量，由此減少可進行藥物傳遞之活性哌醋甲酯之量。因此，在一些實施例中，本文所闡述之組合物經調配而不含有具有該等官能基之組份。亦即，在一些實施例中，本文所闡述之組合物經調配僅具有如上文所定義且於下文進行更詳細論述之非反應性組份。
本文所闡述之組合物包括治療有效量之哌醋甲酯或其醫藥上可接受之鹽。通常，哌醋甲酯之量基於聚合物基質之總乾重量為約1重量%至約50重量%，包括約5重量%至約40重量%，例如約10重量%至約30重量%，或約20重量%至約30重量%。在特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約20重量%哌醋甲酯。在特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約25重量%哌醋甲酯。在特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約27.5重量%哌醋甲酯。在特定實施例中，聚合物基質基於聚合物基質之總乾重量包含約30重量%哌醋甲酯。
根據本文所闡述之任一實施例，組合物可包括約20mg至約225mg/單位哌醋甲酯鹼或等效量之其醫藥上可接受之鹽。
聚合物基質
如上所述，本文所闡述之組合物包含調配於聚合物基質中之哌醋甲酯(例如，藥物於黏著劑聚合物基質中)。在一些實施例中，聚合物基質包含橡膠基壓敏性黏著劑。適宜橡膠基聚合物之實例包括天然或合成之聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烴聚合物(例如丁基橡膠)、含鹵素聚合物(例如聚丙烯酸腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯及聚氯二烯)及其其他共聚物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種聚異丁烯聚合物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種聚異丁烯聚合物及一或多種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
已知適用於聚合物基質組合物中之聚異丁烯聚合物且其可自市面購得，且其包括由BASF以Oppanol® B商標(其係重量平均分子量(Mw)介於40,000與4,000,000間之中等及高分子量聚異丁烯聚合物之系 列)出售者，且其包括Oppanol® B100及Oppanol® B11SFN。在一些實施例中，聚合物基質包含兩種或更多種具有不同分子量之聚異丁烯聚合物。根據該等實施例，可選擇並調節聚異丁烯聚合物之相對量以產生具有令人滿意的物理及藥物動力學性質之產品。在一些實施例中，聚異丁烯聚合物係PIB513，其係含有6.29% Oppanol®B100(MW 1,110,000)、37.39% Oppanol® B11SFN(MW 46,000)及55.92%甲苯之黏著劑溶液。
已知適用於聚合物基質組合物中之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物且其可自市面購得，且其包括由Kraton Polymers US以Kraton®商標名出售者，例如Kraton® D111 KT。
在一些實施例中，聚合物基質除橡膠基聚合物組份以外亦包括一或多種丙烯酸系聚合物。在一些實施例中，任何丙烯酸系聚合物係不包括與哌醋甲酯反應之官能基之如上文所論述之非反應性組份。該等丙烯酸系聚合物包括包含不包括與哌醋甲酯反應之官能基(例如酸官能基或羥基官能基)之單體之如上文所論述之任何丙烯酸型聚合物。適宜非反應性丙烯酸系聚合物之實例包括自丙烯酸酯與不包括與哌醋甲酯反應之基團之其他單體共聚和形成者，且其包括丙烯酸型羧酸之酯或醯胺之均聚物、共聚物、三元共聚物等。在一些實施例中，丙烯酸系聚合物包含一或多種具有無規、嵌段、接枝及/或混合結構之非反應性丙烯酸系聚合物。
適宜丙烯酸系聚合物可以商業形式獲得或藉由使適宜單體(例如丙烯酸系單體)及其他可聚合單體聚合或共聚和獲得。可使用之丙烯酸酯單體包括丙烯酸烷基酯及甲基丙烯酸烷基酯，例如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯 酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯及甲基丙烯酸十三烷基酯，及含有醯胺基團之單體，例如辛基丙烯醯胺，亦及丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸異辛基酯、甲基丙烯酸異辛基酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸縮水甘油基酯及相應甲基丙烯酸酯。在特定實施例中，非反應性丙烯酸系聚合物包括丙烯酸甲酯單體及丙烯酸2-乙基己基酯單體。在其他特定實施例中，非反應性丙烯酸系聚合物包括甲基丙烯酸甲酯單體、丙烯酸2-乙基己基酯單體、丙烯酸丁酯單體及含有醯胺基團之單體。
可自市面購得之適宜的非反應性無規丙烯酸系聚合物包括由Henkel North America以Duro-Tak®商標出售者(例如Duro-Tak® 87-900A、87-9088、87-9301A、87-901A及87-9085)及由Cytec Surface Specialties,St.Louis,Mo.以Gelva® Multipolymer Solution商標出售者(例如Gelva® GMS 3087、3235、3071及3067)。業內已知其他適宜丙烯酸系聚合物。例如，參見闡述於以下文獻中之非反應性丙烯酸系聚合物：Satas,「Acrylic Adhesives,HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE TECHNOLOGY」,第2版,第396頁至第456頁(D.Satas編輯),Van Nostrand Reinhold,N.Y.(1989)；「Acrylic and Methacrylic Ester Polymers,」POLYMER SCIENCE AND ENGINEERING,第1卷,第2版,第234頁至第268頁,John Wiley & Sons,(1984)。
在一些實施例中，選擇丙烯酸系聚合物之類型及量以達成具有期望物理或藥物動力學性質之組合物。例如，丙烯酸系聚合物之類型 及量可影響組合物之黏著性質。另外或另一選擇為，丙烯酸系聚合物之類型及量可影響哌醋甲酯在聚合物基質中之溶解性，從而又可影響藥物動力學，例如藥物傳遞之速率及持續時間。
在一些實施例中，聚合物基質實質上不含聚矽氧聚合物。在一些實施例中，聚合物基質不含聚矽氧聚合物。「不含聚矽氧聚合物」意指組合物經調配沒有聚矽氧聚合物，從而使得存在至多僅痕量雜質或污染物。
其他組份
本文所闡述之組合物之聚合物基質視情況可進一步包含通常用於經皮藥物傳遞組合物中之其他組份，例如增黏劑、增塑劑、交聯劑、皮膚滲透增強劑或業內已知之其他賦形劑。在一些實施例中，任何該等組份係非反應性組份，如上文所論述。
滲透增強劑
儘管哌醋甲酯通常不需要滲透增強劑，但一些實施例中，聚合物基質包含滲透增強劑。「滲透增強劑」係已知用於加速藥物穿過皮膚之傳遞之試劑。該等試劑亦稱作加速劑、佐劑及吸收促進劑，且其在本文統稱作「增強劑」。此類試劑包括具有多種作用機制之試劑，包括藉由(例如)改變角質層保持水分之能力、軟化皮膚、改良皮膚之滲透性、充當滲透助劑或毛囊開放劑或改變皮膚(包括邊界層)之狀態而能夠改良經皮吸收之試劑。在一些實施例中，滲透增強劑係如上文所論述之非反應性組份。
闡釋性滲透增強劑包括(但不限於)多元醇，例如二丙二醇、丙二醇及聚乙二醇；油，例如橄欖油、角鯊烯及羊毛脂；脂肪醚，例如鯨蠟醚及油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙基酯；脲及脲衍生物，例如尿囊素，其影響角蛋白保持水分之能力；極性溶劑，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基醯胺、十二烷基吡咯啶 酮、異山梨醇、二甲基縮丙酮、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸及二甲基甲醯胺，其影響角蛋白滲透性；水楊酸，其軟化角蛋白；胺基酸，其係滲透助劑；菸鹼酸苄酯，其係毛囊開放劑；及較高分子量脂肪族表面活性劑，例如月桂基硫酸鹽，其改變皮膚之表面狀態，及所投與藥物。其他試劑包括油酸及亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞麻油酸生育酚酯、油酸丙酯及棕櫚酸異丙基酯。
在一些實施例中，聚合物基質不包含滲透增強劑。
當存在時，滲透增強劑基於聚合物基質之乾重量通常以聚合物基質乾重量之至多約30%(包括至多30重量%)、至多約20重量%(包括20重量%)或至多約10重量%、至多10重量%或至多5重量%(包括至多5重量%)之量使用。
抗氧化劑
在一些實施例中，聚合物基質包括抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑係丁基羥基甲苯(BHT)及/或丁基羥基茴香醚(BHA)。在其他實施例中，抗氧化劑另外或另一選擇為係第三丁基氫醌(TBHQ)、α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙基酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸氫鈉及諸如此類。在一些實施例中，抗氧化劑係如上文所論述之非反應性組份。在特定實施例中，抗氧化劑(或其組合)基於聚合物基質之乾重量係以約0.01至約5.0重量%(包括約0.1至約1.0重量%，例如約0.1重量%、約0.25重量%及約0.5重量%)之總量使用。
增黏劑
在一些實施例中，聚合物基質包含一或多種增黏劑，例如脂族烴、混合型脂族及芳香族烴、芳香族烴、經取代之芳香族烴、氫化酯、聚萜烯、聚矽氧流體、礦物油及氫化木松香。在一些實施例中， 聚合物基質包括一或多種選自以下之增黏劑：松香酯、脂族烴樹脂、芳香族烴樹脂、萜烯樹脂、聚丁烯及氫化聚丁烯。在特定實施例中，聚合物基質包括一或多種C5至C9氫化烴樹脂(HHR)。
其他賦形劑
在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種增稠劑、填充劑及/或已知用於經皮藥物傳遞系統中之其他添加劑或組份。
例如，在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種可溶性及不溶性聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物及二氧化矽(SiO2)及其他組份。
在一些實施例中，聚合物基質包括一或多種黏合劑，例如卵磷脂，其「結合」其他成份；一或多種含有聚矽氧之流變劑(增稠劑)，例如煙霧狀二氧化矽、試劑級沙、沈澱二氧化矽、非晶形二氧化矽、膠體二氧化矽、熔融二氧化矽、二氧化矽凝膠、石英及以Syloid®、Cabosil®、Aerosil®及Whitelite®自市面購得之顆粒矽質材料，例如其用於增強組合物或塗層之均一性或連續相。
其他添加劑及賦形劑包括稀釋劑、穩定劑、填充劑、黏土、緩衝劑、除生物劑、潤滑劑、抗刺激劑、防腐劑、增塑劑、交聯劑、矯味劑、著色劑、顏料及諸如此類。該等物質可以足以賦予組合物期望性質之任一量存在，且其通常基於聚合物基質之乾重量以總共至多50重量%(包括約0.1重量%至約30重量%)之量使用。如上所述，在一些實施例中，任何該等組份係非反應性組份。
聚合物基質調配物
在一些實施例中，聚合物基質包含：(a)約10%至約50%哌醋甲酯；(b)約30%至約80%橡膠基聚合物；(d)約10%至約60%增黏劑； (e)視情況，約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物；(f)視情況，約0%至約1%抗氧化劑；(g)視情況，約0%至約20%非反應性賦形劑。
在一些實施例中，聚合物基質基於重量/重量包含約10%至約50%哌醋甲酯(例如，哌醋甲酯游離鹼)，包括約20%至約40%哌醋甲酯，例如約25%、27.5%或30%。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約80%苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯，包括約20%至約60%，例如約30%、32.5%、35%、40%、45%，或50%。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約80%聚異丁烯，包括5%至50%聚異丁烯，例如約5%或10%。在具有高聚異丁烯含量之實施例中，組合物可包含賦形劑以加強黏著劑基質並控制冷流。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約60%增黏劑，包括約10%至約40%，例如20%、27.5%或30%。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物，包括約2%至約20%，例如5%。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約1%抗氧化劑。
根據任一該等實施例，聚合物基質基於重量/重量包含約0%至約20%其他組份，例如滲透增強劑、溶解性改質劑、調配改質劑等。
在一些實施例中，聚合物基質僅包含如上文所論述之非反應性組份。例如，在一些實施例中，僅使用非反應性組份調配聚合物基質。
在一些實施例中，本文所闡述之組合物不遭受與哌醋甲酯聚矽氧壓敏性黏著劑聚合物基質組合物相關之剝離釋放問題。因此，該等 實施例為目前商業經皮哌醋甲酯產品提供優點。
在一些實施例中，本文所闡述之組合物可達成比哌醋甲酯聚矽氧壓敏性黏著劑聚合物基質組合物更高之哌醋甲酯通量(例如，更高經皮藥物傳遞速率)，例如為Daytrana®組合物之通量之約1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.75倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍或更多倍。在一些實施例中，本文所闡述之組合物在施加後具有比哌醋甲酯聚矽氧壓敏性黏著劑聚合物基質組合物更低之殘留藥物含量(例如，傳遞調配於組合物中之更大部分藥物)。儘管不欲限於任何理論，但人們相信此係由於哌醋甲酯於本文所闡述組合物之橡膠基黏著劑中之溶解性較低引起。由於本文所闡述之組合物之通量較大，故與藉由商業Daytrana®系統所達成之通量相比，可藉由更小的系統(例如，具有更小活性表面積之系統)達成哌醋甲酯通量。此又提供成本節約及患者順從性改良方面之優點。
在一些實施例中，本文所闡述包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物之組合物即使具有相對高之哌醋甲酯負載(例如，具有接近飽和之哌醋甲酯負載)亦展現高凝聚力及/或剪切強度，此可減小、最小化或避免冷流。儘管不欲限於任何理論，但人們相信此係由於苯乙烯部分之芳香族環之堆疊效應引起。
背襯層
本文所闡述之任一組合物可包括毗鄰聚合物基質之一個面之藥物不滲透背襯層或薄膜。(藥物「不滲透」意味著未觀察到實質量之藥物經由背襯層損失)。當存在時，背襯層在使用期間保護聚合物基質免受環境影響且防止藥物損失及/或其他組份釋放至環境。適於用作背襯層之材料在業內眾所周知且可包含聚酯、聚乙烯、乙酸乙烯酯樹脂、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯及諸如此類之薄膜、金屬箔、非織物、布及自市面購得之層壓板。典型背襯材 料之厚度在2微米至1000微米之範圍內。適宜背襯材料包括自市面購得之背襯薄膜，例如透氣背襯(例如3M CoTranTM背襯)，其特徵為水分蒸氣傳輸速率較低及氧傳輸較高；及非透氣聚酯基層壓背襯(例如3M Scotchpak®背襯(3M,St.Paul,MN))。
釋放襯墊
本文所闡述之任一組合物可包括釋放襯墊，該襯墊如與背襯層相比通常毗鄰系統之相對面定位。當存在時，在使用前自系統去除釋放襯墊以在局部施加前暴露聚合物基質層。適於用作釋放襯墊之材料在業內眾所周知且可自市面購得，且其包括以如由Loparex LLC(Cary,NC)及3M ScotchpakTM供應之PRIMELINERTM商標出售之聚矽氧塗覆之聚乙烯、聚丙烯、聚酯及聚苯乙烯釋放襯墊、由3M(St.Paul,MN)供應之氟聚合物塗覆之聚酯釋放襯墊。
製造方法
可藉由業內已知之方法製備本文所闡述之組合物，例如在適當溶劑(例如揮發性有機溶劑)存在下摻和(混合)聚合物、增黏劑及(若需要)其他賦形劑與適當量之藥物，將濕摻合物澆注至釋放襯墊上，隨後在適當乾燥條件下蒸發揮發性溶劑，將經乾燥之存於黏著劑層中之藥物在釋放襯墊上層壓至背襯薄膜上。
根據本文所闡述組合物之任一實施例，在一些實施例中，聚合物基質之塗層重量基於聚合物基質之活性表面積可為約3mg/cm2至約20mg/cm2，包括基於聚合物基質之活性表面積約5mg/cm2至約10mg/cm2。例示性塗層重量包括約3mg/cm2、約4mg/cm2、約5mg/cm2、約5.5mg/cm2、約6mg/cm2、約6.5mg/cm2、約7mg/cm2、約7.5mg/cm2、約8mg/cm2、約8.5mg/cm2、約9mg/cm2、約9.5mg/cm2、約10mg/cm2、約12mg/cm2、約15mg/cm2、約17mg/cm2及約20mg/cm2。
根據本文所闡述組合物之任一實施例，在一些實施例中，哌醋甲酯基於聚合物基質之活性表面積可以約0.5mg/cm2至約5mg/cm2(包括約1.2mg/cm2至約3mg/cm2)之量存在。例示性量包括約0.5mg/cm2、約0.8mg/cm2、約1mg/cm2、約1.2mg/cm2、約1.4mg/cm2、約1.6mg/cm2、約1.7mg/cm2、約1.8mg/cm2、約2.0mg/cm2、約2.2mg/cm2、約2.4mg/cm2、約2.6mg/cm2、約2.8mg/cm2、約3.0mg/cm2、約3.3mg/cm2、約3.5mg/cm2、約3.7mg/cm2、約3.9mg/cm2、約4.1mg/cm2、約4.3mg/cm2、約4.5mg/cm2、約4.7mg/cm2及約5.0mg/cm2。
製備如本文所闡述呈撓性有限形式之組合物之單位最終產品之例示性一般方法係如下：
1.將適當量之一或多種聚合物、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑在器皿中合併並充分混合在一起。
2.將哌醋甲酯添加至混合物中並實施攪動直至藥物均勻混合於其中。
3.將組合物轉移至塗覆操作中，其中以受控指定厚度將該組合物塗覆至釋放襯墊上。然後，使經塗覆組合物穿過烘箱以便驅除所有揮發性處理溶劑。
4.然後，使塗覆於釋放襯墊上之組合物與背襯層接觸並纏繞成捲。
5.自捲材料模切適當大小及形狀之傳遞系統且然後放入袋中。
步驟之順序、各成份之量及攪動或混合之量及時間可為重要的製程變量，其將取決於用於組合物中之特定聚合物、活性藥劑、溶劑及/或共溶劑及可選賦形劑，但熟習此項技術者可調節該等因素。可改變實施每一方法步驟之順序(若需要)而不損害本發明。
根據本文所闡述組合物之任一實施例，在一些實施例中，最終 產品之大小在約2cm2至約60cm2之範圍內，包括約15cm2至約30cm2，例如約6cm2、8cm2、10cm2、12.5cm2、14.5cm2、15cm2、18.75cm2、22.5cm2、25cm2、27.5cm2、30cm2、37.5cm2及45cm2。
使用方法
本文所闡述之組合物可用於經皮傳遞哌醋甲酯之方法中，包括用於治療注意力缺失病症及/或注意力缺失/過動病症、姿勢直立性心搏過速症候群及發作性睡病之方法中。在該等實施例中，將包含治療有效量之如本文所闡述之哌醋甲酯之組合物局部施加至有需要之個體。
在一些實施例中，該等組合物可在至少約8小時之時段(包括至少約8小時至至少約12小時之時段)內達成經皮傳遞哌醋甲酯。在一些實施例中，該等組合物可在約8小時、約9小時、約10小時或更長(包括至多且包括約24小時)之時段內達成經皮傳遞哌醋甲酯。在一些實施例中，該等組合物係調配用於每日施加。
本文所闡述之組合物可達成足以具有治療效應之哌醋甲酯(或其醫藥上可接受之鹽)之經皮通量。如本文所使用，「通量」(亦稱為「滲透速率」)定義為藥物穿過皮膚或黏膜組織之吸收，且係藉由菲克氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)來闡述：J=-D(dCm/dx)
其中J係通量(以g/cm2/sec表示)，D係藥物穿過皮膚或黏膜之擴散係數(以cm2/sec表示)且dCm/dx係藥物跨越皮膚或黏膜之濃度梯度。
根據其他實施例，提供如本文所闡述用於經皮傳遞哌醋甲酯、例如用於藉由局部施加至有需要之個體之皮膚或黏膜之組合物。
包括以下特定實例作為本文所闡述組合物之闡釋。該等實例絕非意欲限制本發明之範圍。熟習本發明所屬技術者將明瞭本發明之其 他態樣。
各實例中使用以下材料且其僅具有闡釋性：哌醋甲酯游離鹼：來自Mallinckrodt公司(St.Louis,MO)
Kraton® D1111KT(以前為Kraton® D1111K)：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，來自Kraton聚合物US LLC(Houston,TX)
Oppanol® B：聚異丁烯Oppanol® B100及Oppanol® B11SFN，來自BASF(Ludwigshafen,Germany)
Arkon® P-100：完全氫化烴樹脂，來自Arakawa Chemical Industries有限公司(Osaka,Japan)
Duro-Tak® 87-900A：非官能丙烯酸系壓敏性黏著劑，來自Henkel公司(Bridgewater,NJ)
Gelva® GMS 3087：非官能丙烯酸系壓敏性黏著劑，來自Henkel公司(Springfield,MA)
LEXOL® IPM-NF：肉豆蔻酸異丙基酯，來自Inolex化學公司(Philadelphia,PA)。
3M ScotchPakTM 9732：由具有乙烯乙酸乙烯酯共聚物熱封口之聚酯薄膜組成之背襯壓層，來自3M(St.Paul,MN)
PRIMELINERTM PET：聚矽氧塗覆之聚酯釋放襯墊薄膜，來自Loparex(Cary,NC)
3M ScotchpakTM 9744：氟聚合物塗覆之聚酯薄膜釋放襯墊，來自3M(St.Paul,MN)(用於實例3中)
實例1
如下所列示調配如本文所闡述之組合物且利用ScotchPak® 9732背襯及聚矽氧塗覆之聚酯釋放襯墊進行製備，且藉由使用人類屍體皮膚之活體外研究評價9小時內之藥物通量。結果示於下文及圖1中。
該等數據顯示，本文所闡述之組合物可達成為藉由Daytrana®產品所達成通量之約兩倍(例如，藉由Daytrana®產品所達成通量之約2.1倍)之通量。
實例2
如下所列示調配如本文所闡述之組合物並利用ScotchPak® 9732背襯及聚矽氧塗覆之聚酯釋放襯墊進行製備，並藉由使用人類屍體皮膚之活體外研究評價9小時內之藥物通量。結果示於下文及圖2中。
該等數據顯示，本文所闡述之組合物可達成為藉由Daytrana®產品所達成通量之約1.7倍及1.8倍之通量。
實例3
如下所列示調配如本文所闡述之組合物且利用ScotchPak® 9732背襯及聚矽氧-或氟聚合物塗覆之聚酯釋放襯墊進行製備，且藉由使用人類屍體皮膚之活體外研究評價9小時內之藥物通量。結果顯示於下文及圖3中。
該等數據顯示，本文所闡述之組合物可達成為藉由Daytrana®產品所達成通量之約2.3倍或2.4倍之通量。

Claims (20)

  1. 一種組合物，其用於經皮傳遞哌醋甲酯且呈用於局部施加之撓性有限系統形式，其包含包括以下之聚合物基質：(a)約10%至約50%哌醋甲酯；(b)約30%至約80%橡膠基聚合物；(d)約10%至約60%增黏劑；(e)視情況，約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物；(f)視情況，約0%至約1%抗氧化劑；及(g)視情況，約0%至約20%非反應性賦形劑。
  2. 如請求項1之組合物，其中該橡膠基聚合物係選自由以下組成之群：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物、聚異丁烯聚合物及其混合物。
  3. 如請求項1之組合物，其包含約0%至約80%苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物及約0%至約80%聚異丁烯聚合物。
  4. 如請求項3之組合物，其包含約20%至約60%苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯聚合物。
  5. 如請求項3之組合物，其包含約5%至約50%聚異丁烯聚合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其包含約20%至約40%哌醋甲酯。
  7. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該哌醋甲酯係哌醋甲酯游離鹼。
  8. 如請求項1至5中任一項之組合物，其包含約10%至約40%增黏劑。
  9. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該增黏劑係選自由以下組成之群：松香酯、脂族烴樹脂、芳香族烴樹脂、萜烯樹脂、 聚丁烯、氫化聚丁烯及其混合物。
  10. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該增黏劑包含C5至C9氫化烴樹脂(HHR)。
  11. 如請求項1至5中任一項之組合物，其包含約2%至約20%非反應性丙烯酸系黏著劑。
  12. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該聚合物基質僅包含非反應性組份。
  13. 如請求項1至5中任一項之組合物，其進一步包含背襯層。
  14. 如請求項1至5中任一項之組合物，其進一步包含釋放襯墊。
  15. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該組合物在至少約8小時至12小時之時段內傳遞哌醋甲酯。
  16. 如請求項1至5中任一項之組合物，其用於將哌醋甲酯經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜之方法中。
  17. 如請求項1至5中任一項之組合物，其用於治療注意力缺失病症(ADD)、注意力缺失/過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群或發作性睡病之方法中。
  18. 一種製造用於經皮傳遞哌醋甲酯且呈用於局部施加之撓性有限系統形式之組合物之方法，其包含形成包含以下之聚合物基質：(a)約10%至約50%哌醋甲酯；(b)約30%至約80%橡膠基聚合物；(d)約10%至約60%增黏劑；(e)視情況，約0%至約50%非反應性丙烯酸系聚合物；(f)視情況，約0%至約1%抗氧化劑；及(g)視情況，約0%至約20%非反應性賦形劑。
  19. 一種哌醋甲酯之用途，其用於製備呈如請求項1至5中任一項之 組合物形式之醫藥，該醫藥用於將哌醋甲酯經皮傳遞至有需要之個體之皮膚或黏膜。
  20. 一種哌醋甲酯之用途，其用於製備呈如請求項1至5中任一項之組合物形式之醫藥，該醫藥用於治療注意力缺失病症(ADD)、注意力缺失/過動病症(ADHD)、姿勢直立性心搏過速症候群或發作性睡病。
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