TR202017034A2 - Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar - Google Patents

Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Info

Publication number
TR202017034A2
TR202017034A2 TR2020/17034A TR202017034A TR202017034A2 TR 202017034 A2 TR202017034 A2 TR 202017034A2 TR 2020/17034 A TR2020/17034 A TR 2020/17034A TR 202017034 A TR202017034 A TR 202017034A TR 202017034 A2 TR202017034 A2 TR 202017034A2
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
celecoxib
composition according
feature
grinding
povidone
Prior art date
Application number
TR2020/17034A
Other languages
English (en)
Inventor
Öner Levent
Eroğlu Hakan
Arslan Aslihan
Original Assignee
Hacettepe Ueniversitesi Rektoerluek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hacettepe Ueniversitesi Rektoerluek filed Critical Hacettepe Ueniversitesi Rektoerluek
Priority to TR2020/17034A priority Critical patent/TR202017034A2/tr
Priority to PCT/TR2021/050619 priority patent/WO2021230849A1/en
Priority to EP21803262.1A priority patent/EP4232046A4/en
Publication of TR202017034A2 publication Critical patent/TR202017034A2/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Buluş, selekoksib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidratı, povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren kuru öğütme ile hazırlanan farmasötik bir kompozisyon ve bu kompozisyondaki selokoksib:povidon:mannitol ağırlık oranı, selekoksib partikül boyutu ve kompozisyonun çözünme hızı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KURU ÖGÜTME YÖNTEMI ILE HAZIRLANAN VE ÇÖZÜNME HIZI ARTTIRILMIS SELEKOKSIB IÇEREN FARMASÖTIK KOMPOZISYONLAR Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Bulus, selekoksib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidrat] povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren kuru ögütme ile hazEIanan farmasötik bir kompozisyon ve bu kompozisyondaki selekoksib partikül boyutu ve kompozisyonun çözünme hEEile ilgilidir.
Bulusla Ilgili Teknigin Bilinen Durumu (Önceki Teknik) Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAII), çesitli hastalEklarEi tedavisinde ve semptomlarnLn giderilmesinde dünya genelinde en sLlst reçetelenen ilaç grubudur. NSAII”ler osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan spondilit gibi hastalklarda eklem iltihabi inedeniyle gözlenen agri ve sertligin azaltilmasi, akut kas iskelet sistemi agrllari, post operatif agrl ve dismonere tedavisinde kullan Tan steroid yap Ela olmayan ilaç grubudur.
Selekoksib USS466823 patentinde 1,5-diaril pirazollerin bir süEffüve bunlari tuzlarj ve bu tür maddelerin haz ilanmas Eiçin islemler ile birlikte tan Bilanm Et E.
Selekoksibin kimyasal ismi 4-[5-(4-Metil fenil)-3-(Triilor0metil)-lH-pirazol-l-il] benzen sulfonamit, kapalEmolekül formülü C17Hi4 F3N3028, molekül agilEgJSSlßS olup kimyasal yap @ Easag Elaki gibidir.
USS760068A patentinde, selekoksibin de içinde yer aldîgjlj-diaril pirazol grubu moleküllerden ve bu moleküllerin romatoid artrit, osteroartrit kaynale agrjtedavisinde kullan Jabileeeginden bahsedilmistir.
Celebrex®, osteoartrit, romatoid artrit, jüvenil romatoid artrit, ankilozan spondilitp akut kas iskelet sistemi agrilari, kronik agri ive post operatif agri tedavisinde kullan lmak üzere 50 mg, 100 mg, 200 mg ve 400 mg yitiliklerinde selekoksib içeren oral kapsül formunda bir Concensi®, osteoartit kaynaklragrmm ve hipertansiyonun kombine bir ürün ile tedavi edilmesini saglayan selekoksib ve amlodipin besilat içeren tablet formunda bir üründür. 200 mg selekoksibin sEasgila 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg amlodipin besilat ile kombine edildigi 200 selekoksib-amlodipin sabit doz kombinasyonundan US9662315B2 patentinde detaylüolarak bahsedilmektedir.
ElyxybTM, auralD veya aurasü akut migren tedavisinde endike olan 25 mg/mL yitiliginde oral çözelti formunda bir üründür. Selekoksibin hülLbir sekilde absorbe olmas Live maksimum plazma konsantrasyonuna Celebrex® ürününe kiyasla çok daha 11 ali ulasmasi için patentinde detaylîolarak bahsedilmektedir.
Selekoksibin, antiinflamatuvar etkisinin yanüsîa famsiklovir ile birlikte kullanBiE sayesinde fibromiyalji, kronik yorgunluk sendromu ve irritabl bagEsak sendromunda gözlenen fonksiyonel somatik sendromlarîi tedavisinde etkili olabilecegi EP2811833B1 numaraljpatentte belirtilmis ve selekoksib-famsiklovir kombinasyonu patent korumasma Cerrahi operasyonlar sonrasü özellikle siddetliden orta siddetliye kadar agrEiEi azaltllnasnda selekoksibin, tromadol ile birlikte haznlanan ko-kristallerinin kullanilmasinin tek basina tramadole kiyasla anlaml derecede etkili oldugu EP2488170B1 numarali patentte belirtilmis ve selekoksib-tramadol ko-kristalleri patent korumasina al inmiStir.
EPl296665Bl numarali-ipatentte, selekoksibin ibuprofen ile kombine edildigi ve bu kombine ürünün oral, rektal, intranazal, dilaltEuygulama ile veya intravenöz, intamüsküler, intrasternal veya subkütan enjeksiyon yolu ile uygulanabileeegi belirtilmektedir. Bu sabit doz yitiliginin kombine edilebileceginden bahsedilmistir.
Bahsedilen tüm bu bilgiler selekoksibin osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilit, akut agrEgibi hastalklarîi semptomatik tedavisindeki etkinliginin yanEsîia farklE hastalklarda da etkili olabilecegini ve selekoksibin farmakolojik etkisinin arastiülmaya devam edildigini göstermektedir. Bu nedenle selekoksibin kanmanmß herhangi bir endikasyonu için gelistirilecek farmasötik selekoksib kompozisyonlaanLn yeni buluslar sayesinde yenilikçi ürünler olarak hastalar n kullanlmlna sunulmasl önemli bir ihtiyaçtlr. spondilit gibi hastallklarln tedavisinde ve semptomlarlnln giderilmesinde dünya genelinde skllkla kullan ilan diklofenak, indometazin, ibuprofen, naproksen, meloksikam ve selekoksib gibi NSAII grubu ilaçlarEi yan etkilerinin azaltlnasjiçin terapötik olarak etkili olmas: amac @la kullan Jlan dozun azalt ÜlnasEgerektiginden bahsedilmektedir. NSAII°ler genel olarak semptomatik tedavi saglamak için kullanJInas Ela ragmen osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan spondilit gibi kronik hastalltlari tedavisinde sürekli olarak kullanüdgmda toksisiteyi arttßmadan radyolojik ilerlemeyi azaltmaktadî Bu nedenle hastalar& sadece hastalgü belirti ve semptomlarîijazaltmak amac Slla kullanmasEiEi yerine sürekli olarak NSAII almalarU gerekmektedir. Ancak bilindigi üzere NSAII°lerin faydalaanLrl yanUsLta istenmeyen özellikle de gastrointestinal yan etkileri mevcuttur. Hastalarln NSAII°lerden fayda saglarken çok fazla yan ile karsllasmamas için Amerikan Ilaç Ajansl (FDA), tüm NSAII'ler ile yap flan tedavilerde hedefe uygun en kTsJa sürede, en düsük etkili dozda ilaç kullan Flmasîf önermektedir. Bu istenmeyen yan etkilerin azaltllabilmesi için, kullanJJan ilaç dozunun azaltJInasJ gerekmektedir. Bu nedenle yukarEla bahsedilen patentlerde SoluMatrix Fine Particle TechnologyTM (iCeutica Inc.) isimli teknoloji ile artrit tedavisinde çok yaygIi ve kronik olarak kullan[[an üç farkleSAIIanin klinikte kullanman dozuna kýasla daha düsük dozda kullan JinasEEBaglayan ürünler gelistirdigi belirtmektedir.
Bir ilaclîl terapötik olarak etkin dozunun azalt [[abümesi için öncelikle referans dozuna göre fannakokinetik verilerinin iyilestirilmesi gerekmektedir. Klinikte skllstla kullanman NSAITIerin büyük bir klâm lBiyofarmasötik Sln Illandlrlma Sistemi,nde (BCS) Sln fl 2 grubunda yer alan, sudaki çözünürlügü çok düsük ancak permeabilitesi yüksek olan moleküllerdir.
Bu moleküllerin farmakokinetik verilerinin iyilestirilebilmesi için çözünürlük ve çözünme özelliklerinin dolayßEile biyoyararlanEnlarEEl arttiîünasjgereklidir. Piyasada mikron boyutunda partikül boyutuna sahip olan BCS SBEEZ moleküllerin partikül boyutunun mikron altE(mikronaltü <2 um) veya nano boyutlara küçültülerek çözünürlügünün, çözünme hîîlîl ve biyoyararlaniiîlîl arttEJInasJ mümkün olabilmektedir. US8808751B2, numaralj patentlerde partikül boyutunun küçültülmesi sayesinde biyoyararlanEnEi artt Bld g fidan bahsedilmektedir.
Biyoyararlantmd düsük olan etkin maddelerin çözünürlük sorunlaanLd ortadan kaldiiltnasd çözünme, absorpsiyon ve dolayldl ile in vivo etkinligin arttlrllmasl liçin uygulanan birçok fark] lyöntem vardlr. Etkin maddenin çözünürlügünü ve çözünme h 21111 | arttimak için etkin maddenin ortam süsyla temasta olan yüzey alanüiüi arttmllmasf gerekmektedir. Bu amaç-la uygulanan yöntemler siklodekstrin kompleksleri olusturma, katl dispersiyonlar hazîllama, mikroemülsiyon hazmlama yöntemleri ve partikül boyutunu küçültme yöntemleridir. Partikül boyutu küçültme yöntemleri, mekanik olarak uygulanan yöntemler ve mühendislik ile partikül boyutunun kontrol edildigi yöntemler olarak iki gruba ayrlînaktadi. Mekanik olarak partikül boyutu küçültülmesi isleminde (mikronizasyon/nanonizasyon), jet degirmenleri, yüksek enerjili bilyalE degirmenler ve gezegen hareketli bilyalüdegirmenlerle ögütmenin yanîida yüksek basEiçthomojenizasyon yöntemleri uygulanmaktadE. Mühendislik ile partikül boyutunun kontrol edildigi yöntemler ise kriyojenik püskürtme yöntemi (çok düsük smaklLklarda porozite derecesi yüksek olan nano yap ll l amorf ilaç partiküllerinin olusturulmasl)l, kristal mühendisligi (kontrollü kristalizasyon islemi ile metastabil polimorf, yüksek enerjili amorf formlar, çok ince partiküller elde edilmesi) olarak isimlendirilen yöntemlerdir.
Yukarüa bahsedilen yöntemlerden mekanik olarak partikül boyutunun küçültülmesi yöntemi endüstriye en uygun yöntemdir. Bu nedenle de bu yöntein ile partikül boyutu küçültülerek biyoyararlanühj arttmtlan birçok molekül vardi. Ancak partikül boyutunu küçültmek için daha etkin ve olumlu sonuçlar elde edilmesi için yas ögütme yöntemi kullan linaktad E. Yas ögütme prosesi, kat jdozaj forrnlarEiEi üretilmesinde zahmetli ve uzun bir islemdir. Çünkü yas yöntemle üretilen partiküllerin püskürterek kurutma veya liyofilizasyon gibi bir teknikle kat Lhale dönüstürülmesi gereklidir. Ögütme islemini kolaylastlrlmak için kuru ögütme sistemi kullanilabilmekte ancak bu durumda da ögütülen partiküllerin tekrar aglomere olmasi lihtimali ortaya çikmaktadir. Son ylllarda yap Flan çal Tslmalarda stabilizan ve sürfaktan özellikli yard üne ?maddeler kullan Harak kuru ögütme yöntemi de efektif bir yöntein olarak tercih edilmektedir.
SoluMatriX Fine Particle TechnologyTM (iCeutica Inc.) isimli bir teknoloji ile maddeler kuru ögütme yöntemi ile ögütülmekte ve ögütme islemi sonunda mikron altE partiküller elde edilmektedir. Kuru ögütme yöntemi ile ilgili patentlerinden biri olan EP 2421 510 B1 numaralEpatent dokümanîlda primer ögütme bileseni olarak laktoz monohidrat, mannitol, tartarik asit, ksilitol gibi maddeler; sürfaktan olarak ise sodyum lauril sülfat ve farkljmaddeler kullanÜlmStîL Diklofenak, indometazin ve meloksikam ile yapjlan birlikte kuru ögütme denemelerinde en basarEIJEsonuç laktoz ve sodyum lauril sülfat ile elde edilirken, naproksen ile yap Ulan ögütmede mannitol birincil ögütme bileseni olarak seçilmis ve sürfaktan olarak sodyum lauril sülfat kullan lmlst ri. bilesimlerinde laktoz, sorbitol, sodyum lauril sülfat, polioksil steratat, polietilen glikol gibi maddeler kullanlhfsltm. Belirtilen yardlînclî maddeler ile ögütme yaplllnasÜ sayesinde selekoksibin partikül boyutu küçültülmüstür.
Selekoksib, suda pratik olarak Çözünmeyen, hidrofobik ve permeabilitesi yüksek olan BCS Siîl 2 bir moleküldür. Selekoksibin sudaki çözünürlügünün çok düsük olmas: absorpsiyonda varyasyonun yüksek olmasEia ve oral uygulama sonrasEbiyoyararlanßiß düsük olmas îla sebep olmaktad m.
Selekoksib kapsül veya tablet formunda oral olarak al Eldfgüida, gastrointestinal sistemde hmlubir sekilde dag Üniadgdve çözünmedigi için iyi absorbe olmaz. Bu nedenle de oral yoldan alimlnl takiben maksimum plazma konsatrasyonuna ulasmasl lyaklas li olarak 3 saat sürebilmektedir ve plazma konsatrasyonunun bu sekilde gecikmesi farmakolojik etkinin de daha geç gerçeklesmesine sebep olmaktad 1 Ancak migren, akut agri artrit agrßî dismonere gibi durumlarda hâlEagrEkesici etki istenmektedir. Selekoksibin daha hülüetki gösterebilmesini saglamak ve biyoyarlanünmü arttßmak için çözünürlük ve çözünme özelliklerinin iyilestirilmesi gereklidir.
Selekoksibin, en iyi çözündügü ortam herhangi bir fizyolojik ortamüsimüle etmeyen pH 12 ortamîli. Bu nedenle Celebrex® ürünü için FDA taraf îldan önerilen çözünme testi %1 sodyum lauril sülfat içeren pH 12 ortamîli. Selekoksibin çözünürlük ve çözünme özelliklerinin iyilestirilmesi için sadece pH 12 ortam Lndaki çözünürlügünün artttrümas Lyeterli degildir. Selekoksibin oral yoldan al nd glnda maruz kalacag | gastrointestinal sistem pH degerleri pH l.2-6.8 aral g (1 n ve bu ortamlardaki çözünürlügü de arttlnllmalldlr. üzere tek bas îla etkin maddenin ögütülmesine kglasla, hidrofobik etkin maddelerin hidrofilik eksipiyanlar ile birlikte ögütülmesi çözünürlügün daha fazla arttEEl'masEiE saglayabilir. Örnegin, ibuprofen povidon, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metilselüloz, soluplus gibi eksipiyanlar ile gezegen hareketli bilyalüdegirmende ögütülmüstür.Tek basîla ögütülen ibuprofene kßlasla; ibuprofenin soluplus ile ögütülmesi sonucu çözünürlük daha fazla artm Eti (Amj ad Hussain vd., Poster sunumu, 2013). siprofloksasin, diklofenak asit, diklofenak, meloksikam, metaksalon, naproksen asit, naproksen sodyum, progesteron, salbutamol gibi ilaç etkin maddelerinin ögütme prosesinde; kalsiyum karbonat, glukoz, laktoz anhidrat, laktoz monohidrat, malik asit, maltitol, mannitol, sodyum bikarbonat, sodyum klorür, sorbitol, sükroz, tartarik asit, trisodyum sitrat dihidrat, ksilitol gibi ana ögütme eksipiyanlar: Aerosil R972 silika, benzalkonyum klorür, Brij700, Brij76, Cremophor EL, Cremophor RH-40, dokusat sodyum, kollidon 25, lesitin, poloksamer polioksil 40 stearat, povidon 30, primelloz, primoj el, sodyum dodesil sülfat, sodyum oktadesil sülfat, Soluplus HSl 5, Tween 80 gibi yüzey aktif maddeler kullanJInEti Bulusun Kia Aç klamas Eve Amaçlarü Mevcut bulusta suda pratik olarak çözünmeyen selekoksib etkin maddesinin povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan ile kuru ögütme yöntemi kullan Tarak çözünürlügü arttlifllng ve farmasötik eksipiyanlar ile birlikte ögütülmesi sonucu inikron altü boyuta küçültülmüs selekeksib partiküllerini içeren bir farmasötik kompozisyondan bahsedilmektedir.
Selekoksib, hidrofobik bir maddedir ve sudaki çözünürlügü, @lanabilirligi çok düsüktür. Bulusta, oral yoldan tablet, kapsül gibi katEbir dozaj formu seklinde al üdfgmda gastrointestinal kanalda hülübir sekilde dag Dnasîijve ardEidan çözünmesini saglayacak bir farmasötik bir kompozisyon gelistirilmistir.
Selekoksibin, partikül büyüklügünün küçültü'lmesi için endüstriye en uygun yöntem olan kuru ögütme yöntemi seçilmistir. Ancak kuru ögütme yönteminde sadece selekoksib ögütülmemistir. Birlikte kuru ögütme yönteminden yararlan larak hem selekoksib partiküllerinin ögütme performans Farttmllms hem de ögütme bilesiminde yer alan farmasötik eksipiyanlar sayesinde çözünürlük, partikül boyutunun küçülmesine baglEolarak artacagE miktardan çok daha fazla artm @t E.
Selekoksibin, kuru yöntemle ögütülmesi sEasEida; daha çok hidrofilik eksipiyanlar tercih edilmistir. Yapjhn denemeler sonucunda tüm fizyolojik pH°larda en yüksek çözünürlügün ana ögütme bileseni olarak povidon ve mannitolün kullanflldfgü yüzey aktif madde olarak sodyum lauril sülfat kullanItlgL :durumunda saglandîgL Jespit edilmistir. laktoz monohidrat, sodyum lauril sülfat, polioksil stearat ile kuru ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyonun fizyolojik pH°lardaki çözünürlügü, bulusta sunulan kompozisyondan oldukça düsüktür. Kuru ögütme ile partikül boyutu küçülmesine ve laktoz monohidrat, sodyum lauril sülfat, polioksil stearat maddeleri ile pH 12 ortamîida çözünürlügün önemli derecede artmas Eia ragmen pH l.2-6.8 aralfgidaki pH degerlerinde çözünürlük ayn :derecede artmamßt B. Bu nedenle bulusta sunulan povidon ve mannitolün agElfkça oranEçözünürlügün artt Ejhias :için oldukça kritiktir.
Bulusta bahsedilen farmasötik kompozisyonda selekoksibin fizyolojik pH degerlerindeki çözünürlügü arttEIlIngtE. Selekoksibin, kuru ögütme yöntemi ile hazElanan farmasötik kompozisyonunda povidon ve mannitol yardînc Emaddelerinin spesifik oranlarda kullanlniasd pH 12 ortamma ek olarak tüm pH fizyolojik degerlerinde çözünürlügün artmasri lsaglamlSt It Povidon ve mannitolün ögütme bilesimdeki aglrllkça oranlarlnln fizyolojik pH”larda çözünürlügü nasll etkiledigi veya etkileyip etkilemedigi teknikte bilinmemektedir.
Yap JJan denemelerde povidon ve mannitolün ögütme bilesimindeki agrflltkça oranüiîi fizyolojik pHalardaki çözünürlügü direkt olarak etkiledigi görülmüstür. Selekoksib, povidon ve mannitolün kuru ögütmede, ögütme parametreleri 500 rpm, 1 saat ve 10:l bilya oran: edilmistir. Ancak ögütme parametreleri degistirildiginde; en yüksek çözünen miktarlar lrlzl, bu agLrlLk oranlartrlda kullanddtgmda selekoksib ve sodyum lauril sülfatLn agijllst oranL 11215 yla 1 ve 0.2”dir.
Ortalama partikül boyutu 5-10 mikrometre olan selekoksib; povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat ile homojen bir sekilde karTstElTdl'ktan sonra gezegen hareketli bilyalT degirmen veya yüksek enerjili bilyalüdegirmende ögütülmüstür. Kuru ögütme sonunda elde edilen farmasötik kompozisyon, suda disperse edilerek partikül boyutu ölçülmüstür.
Farmasötik kompozisyonda yer alan povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat suda çok iyi çözündügü için, hazilanan dispersiyonda çözünmeyen tek madde selekoksibtir. Partikül boyutu ölçümü sonucunda selekoksibin ortalama partikül boyutu 200 nm-1500 nm aralfgßda bulunmustur. Sekil l”de selekoksib partiküllerinin SEM görüntüsü, Sekil 2”de selekoksib, povidon ve sodyum lauril sülfatîi kuru ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyondaki selekoksib partiküllerinin SEM görüntüsü ve Sekil 3”te selekoksib, povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfatln kuru ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyondaki selekoksib partiküllerinin SEM görüntüsü verilmistir.
Kuru ögütme ile hazîlanan farmasötik kompozisyonun %02 sodyum 1auri1 sülfat içeren pH 1.2, pH 4.5 ve pH 6.8 ortamlar ndan doygun çözeltileri haz nlanarak çözünürlük degerleri tespit edilmistir. Ayri Tzamanda islem görmemis selekoksibin ve Celebrex®iin de haz Elanarak çözünürlük degerleri tespit edilmistir. Çözünürlük degerleri Tablo 1`de verilmistir.
Tablo 1. Selekoksibin farklEpH degerlerinde çözünürlük degerleri.
Selekoksib S 64 ug/mL S 65 ug/mL S 76 ug/mL Celebrex® S 73 ug/mL S 74 ug/mL S 86 ug/mL * Bulus kapsam ida gelistirilen kompozisyon test ürün olarak isimlendirilmistir.
Selekoksibin, bu ortamlardaki çözünürlük degeri dikkate al &larak sink kosulun sagland g Ne saglanmad g durumlar olusturulmus ve çözünme testi yapilinlsltlr. Selekoksibin çözünürlük degeri dikkate allnarak sink kosul saglandlglnda; gelistirilen farmasötik sülfat içeren pH 1.2-pH 6.8 aralEgIldaki çözünme ortamlarElda 30 dakikada selekoksibin en az %851 çözünecek sekilde bir çözünme hîüa sahiptir. Sekil 4, 5 ve 6ida Celebrex® ürünü ve bulus kapsam &da gelistirilen test ürünün sink kosul saglanarak yap Ian çözünme testine ait çözünme profilleri verilmistir.
Sink kosul saglanmadgüda; gelistirilen farmasötik kompozisyon USP Aparat 2 aralîg'îldaki çözünme ortamlarElda 30 dakikada selekoksibin en az %40”3 % 0.5 sodyum lauril sülfat içeren pH 1.2-pH 6.8 aralEgEidaki çözünme ortamlarîida 30 dakikada selekoksibin en az %70“i çözüneoek sekilde bir çözünme hatira sahiptir. Sekil 7, 8 ve 97da Celebrex® ürünü ve bulus kapsamßda gelistirilen test ürünün sink kosul saglanmadan yap Ian çözünme testine ait çözünme profilleri verilmistir.
Farmasötik teknoloji alan nda bilenen ve yaygn olarak kullanLlan kuru ögütme yöntemi, sunulan bulusta sadece mekanik bir etki olusturarak partiküllerin küçültülmesi amacl ile degil, mekanik etkiye ek olarak katl l dispersiyon hazlnlama yöntemi olarak da kullan 1111 sti. Literatürde yer alan bilgilere göre; katîdispersiyon hazlülamak için genel olarak püskürterek kurutma, çözücü buharlastlr'rna, slc'akta ergiterek kallpta sekillendirme, birlikte çöktürme, electrospinning yöntemi, liyofilizasyon yöntemi gibi yöntemler kullan Jînaktad E. Ancak bu yöntemlerin ölçek büyütme ve endüstriye uygulama asamas Eida kars]11s]lan sorunlar henüz asllnß degildir. Birlikte ögütme yöntemi, katü dispersiyon haz Illama yöntemi olarak çok fazla tercih edilmemesine ragmen, endüstriye en uygulanabilir olanîîi. Bu bulus ile kuru ögütme yöntemi kullanülarak stabil ve çözünürlügü arttilnß kat: dispersiyonlar üretilmistir. Gelistirilen üretim yöntemi endüstriye uygulanabilecek sekilde tasarlanm Et 3. Bu bulusta belirtilen yöntem, teknikte bilinen çözünürlügü arttEmak için uygulanan diger yöntemlerden çok daha az maliyetli, daha az risk faktörü içeren ve endüstriye en uyumlu yöntemdir.
Bulusta kuru ögütmede kullanllan selekoksib kristal form-III yapldlndadlrt Kuru ögütme prosesinde tek basma selekoksib ögütüldügü zaman polimorfik yaplîla herhangi bir degisiklik olmamaktad E. Ancak literatürde de belirtildigi üzere, selekoksibin povidon ile kat: dispersiyonu haz Elandfgmda baslang Etaki kristal form amorf yap Sia dönüsmektedir. Amorf selekoksibin mannitol ile katjdispersiyonu hazmlandfgîtda, mannitolün selekoksib kristal büyümesini indükleyebilecegi belirtilmistir. (Bhatt V vd., 2015, International Journal of povidon ile hazmlanan katEdispersiyonuna spesifik oranda mannitol ilave edilmesi sonucu selekoksibin kristal yapLsLnLn tamamen amorfa dönüsmesini engelleyebilecegine dair herhangi bir bilgiye rastlanmamlStlr. Bulusta sunulan kuru ögütme ile hazlnlanan ve ögütme bilesiminde selekoksib, povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat içeren farrnasötik kompozisyonda povidon ve mannitolün agülltça oran Tia bagl`lolarak ögütme sonucu kristal yapilaki azalma degiskenlik göstermektedir. Bulusta sunulan farmasötik kompozisyon, povidon ve mannitolün kuru ögütmedeki agilk oranEla baglEblarak amorf veya kristal veya amorf-kristal karßßiîblabilir. Islem görmemis selekoksib, tek bas Era kuru yöntemle ögütülen selekoksib, selekoksib ve povidonun birlikte ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyonun X aramam desenleri Sekil 10”da verilmistir. Selekoksib, farklEag Elfk oranlarmda povidon ve mannitolün birlikte ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyonlarîl ve selekoksib, povidona mannitol ve sodyum lauril sülfat fiziksel karSEnElEl X @ßüçîmîn desenleri Sekil 1 1 ”de verilmistir.
Bulusu Aç klayan Sekillerin Tan Ihlarü Sekil 1: Selekoksib partiküllerinin SEM görüntüsü.
Sekil 2: Selekoksib, povidon ve sodyum lauril sülfat& kuru ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyondaki selekoksib partiküllerinin SBM görüntüsü.
Sekil 3: Selekoksib, povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat& kuru Ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyondaki selekoksib partiküllerinin SEM görüntüsü PVP Sekil 4: Celebrex® ve test ürün pH l.2+%0.2 SLS ortamîidaki sink kosul saglanarak yap [lan çözünme testine ait çözünme hEEprofili.
Sekil 5: Celebrex® ve test ürün pH 4.5+%O.2 SLS ortamEidaki sink kosul saglanarak yap [[an çözünme testine ait çözünme hLzLprofili.
Sekil 6: Celebrex® ve test ürün pH 6.8+%0.2 SLS ortamlndaki sink kosul saglanarak yapllan çözünme testine ait çözünme hlzl profili.
Sekil 7: Celebrex® ve test ürün pH l.2+%0.2 SLS ortamîtdaki sink kosul saglanmadan yap Jlan çözünme hâiprofili.
Sekil 8: Celebrex® ve test ürün pH 4.5+%0.2 SLS ortamidaki sink kosul saglanmadan yap Jlan çözünme hâljarofili.
Sekil 9: Celebrex® ve test ürün pH 6.8+%O.2 SLS ortamidaki sink kosul saglanmadan yap Jim çözünme hßîprofili.
Sekil 10: Islem görmemis selekoksib, tek bas Ela kuru yöntemle ögütülen selekoksib, selekoksib ve povidonun birlikte ögütü'lmesi sonucu elde edilen kompozisyonun X LsLnL k nln m desenleri.
Sekil 11: Islem görmemis selekoksib, selekoksibin farkl. laglrtlllt oranlarlnda povidon ve mannitol ile birlikte ögütülmesi sonucu elde edilen kompozisyonun ve selekoksib, povidon, inannitol, sodyum lauril sülfat fiziksel kar 3 Eh Il Il X 3 Il 1( 3& En desenleri.
Bulusun Ayr ntllH Açlklamas l Selekoksib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidratßÇ povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren kuru ögütme ile haz rilanan bulus farmasötik kompozisyon selekoksib:povidon:mannitol”ün en az selekoksib içermesi ve 30 dakikada selekoksibin en az %85°i çözünecek sekilde bir çözünme hziîria sahip olmas ile karakterize edilmektedir.
Bulus farmasötik kompozisyon 30-200 mg aral gîida selekoksib içermektedir.
Bulus farmasötik kompozisyon 15-1000 mg aralgîlda povidon içermektedir.
Bulus farmasötik kompozisyon 15-1000 mg aralgida mannitol içermektedir.
Bulusta en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, farrnasötik olarak kabul edilebilir yüzey aktif maddeler, renklendiriciler, dolgu maddeleri, lubrikan ve glidan maddeler, dag mm Dmaddeler, baglayEiEmaddeler veya bunlarEi kombinasyonlarßdan olusan eksipiyanlardan seçilmektedir. Bulusta kuru ögütmede kullanühn en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan, yüzey aktif madde fonksiyonundaki sodyum lauril sülfat olarak tercih edilmektedir. Sodyum lauril sülfata ek olarak Brij700, Brij76, Cremophor EL, lesitin, stearat, sodyum dodesil sülfat, sodyum oktadesil sülfat, Soluplus HSlS, Tween 80 gibi yüzey aktif maddelerden en az biri de yüzey aktif madde olarak kullanEIabilir. Yüzey aktif maddeye ek olarak dag &El :fonksiyonunda kroskarmelloz sodyum, lubrikan fonksiyonunda magnezyum stearat tercih edilmektedir.
Bulusta kullan Jhn selekoksibin ortalama partikül boyutu 5-10 mikrometre ve kristal yapîslüform-Ill”tür. Selekoksib, hidrofobik bir madde oldugu için Elanabilirligi çok zayEHtE.
Bu nedenle Celebrex® ürünü içerisinde Elanabilirligini ve çözünürlügünü arttîmak amac Sila sodyum `lauril sülfat kullanümtsttn. Benzer sekilde selekoksib-amlodipin kombine ürünü olan Concensi® bilesiminde sodyum lauril sülfat bulunmaktadlr. Selekoksibin oral çözelti formundaki ürünü ElyxybTM formülasyonunda yardimci .çözücü olarak etanol; emülsifiye edici madde olarak gliseril monokaprilat, polioksil 35 kastor (hint) yag] polioksil 40 hidrojenize kastor (hint) yag jçermektedir.
Selekoksibin Elanabilirligini ve çözünürlügünü arttimak için partikül boyutu küçültülerek yüzey alanßß arttEEmasDen 511 kullanman yöntemlerden biridir. Bulusta da selekoksibin partikül boyutunu küçültmek için bilyalüdegirmenler kullanmngtî Gezegen hareketli bilyalüdegirmen veya yüksek enerjili bilyaljdegirmenlerde yas ve kuru ögütme yap Jhbilir. Bu degirmenler farklEdönüs hElarEida döndürülebilir ve istenilen sürede ögütme yap labilir. Ögütme hzEJ/e süresi ögütüleeek maddelerin özelliklerine göre degisiklik gösterir.
Bilyal degirmenler ile yapilan Ögütmelerde, ögütüeü hazne içine konulan madde miktarinin, kullan lacak bilyanln ag rl g na oranl lögütme performans Ill letkiler. Bu nedenle etkili bir ögütme yap Tabilmesi için bilya: madde agül kça oran Fbptimum düzeyde olma] Tüm Bulusta, selekoksib etkin maddesi gezegen hareketli bilyal degirmen (Platenary Ball Mill) kullan Harak ögütülmüstür. Bilyalîdegirmenlerin ögütücü haznesi ve bilyalar; selekoksib ve diger eksipiyanlarEi ögütüeü hazne ve bilyalar ile etkilesimini en aza indirmek için agat ve zirkonyum oksit malzemeler seçilmistir. Selekoksib ögütme bilesiminde kullanühn ana Ögütme bilesenleri ve yüzey aktif maddeler Tablo 2°de verilmistir. Bilyaljdegirmende 50 rpm-650 rpm dönüs hîida çalßühbilmektedir. Bulusta sunulan denemelerde 250 rpm ve 500 rpm hülarjkullanümßtî. Ögütme süresi, ögütülecek maddelere baglüolarak degismektedir ancak bulusta sunulan denemeler 1 saat ila 4 saat aralEgEida ögütme süresi kullanülarak yaplhiStJi BilyalLdegirmenlerde ögütüeü hazne içerisine yüklenen bilyanLn toza agmllkça oran 11:] ila 1911 arallglnda olacak sekilde, bilya ve toz miktarl lbelirlenmistir. En basarlll sonuçlar yüksek bilya: toz oranl lile saglanmlsitlr, bilya miktarlnln yüksek olmasl sayesinde daha etkili bir Ögütme yap 1111 sti.
Tablo 2. Selekoksib (CEL) kuru ögütme bilesiminde yer alan maddeler Ana Ögütme Eksipiyanü Yüzey Aktif Madde Povidon K12 (PVP K12) Sodyum lauril sülfat (SLS) Povidon K 30 (PVP K30) Polioksil 40 stearat (P4OS) Povidon K90 (PVP K90) Makrogol-l S-Hidroksistearat (PEG-HSIS) Düsük sübstitüe hidroksipropil selüloz Hidroksietil selüloz (HEC) Laktoz monohidrat (LAC) Magnezyum aluminyum silikat (MAS) Kopovidon (CPVP) Soluplus (SOL) Mannitol (MAN) Tablo 2`de verilen maddeler kullan larak ve herhangi bir eksipiyan kullan lmadan yaplllan kuru ögütme denemeleri ve elde edilen selekoksib farmasötik kompozisyonlarl Örnek l-24°te verilmistir. Tablo 3'te verilen örnekler gezegen hareketli bilyal. ldegirmende, 500 rpm dönüs hîîida ve 4 saat süreyle ögütülmüstür. Ögütme sorasîidan bilyaztoz oranD15:l olacak sekilde bilya ve toz miktarjhesaplanmßti 16 mm71ik bilyalar kullanEmStE. Tab1037de verilen madde miktarlarütoplam hilesime giren maddelerin selekoksihe agmllkça oranlarElE ifade etmektedir. Örnegin Örnek 47te CEL:PVPK12:SLS agilll oranE l:l:0.2”dir.
Tablo 3. Kuru ögütme ile haz Eleman selekoksib kompozisyonlarl Örnek Etkin Madde Primer Ögütme Primer Ögütme Yüzey Etkin Yüzey Etkin Numaras E 1 CEL 1 2 CEL 1 SLS 0.2 3 CEL 1 PVP 1 4 CEL l PVP l SLS 0.2 CEL l PVP 1 6 CEL l PVP l 8 CEL 1 L-HPC 2 9 CEL 1 HEC 2 CEL 1 HEC 2 SLS 0.2 11 CEL 1 HEC 2 PS40 0.2 13 CEL 1 LAC 2 14 CEL 1 LAC 2 SLS 0.2 16 CEL 1 MAS 5 17 CEL 2 CPVP 1 18 CEL 2 CPVP 1 SLS 0.4 19 CEL 1 SQL 1 CEL l MAN 1 21 CEL l PVP 1 MAN l 22 CEL l PVP 1.5 MAN 0.5 SLS 0.2 23 CEL l PVP 0.5 MAN 1.5 SLS 0.2 24 CEL l PEG-HS 0.2 Tablo 3”te verilen örnekler, , USP Wood Aparat kullanEarak, 200 rpm dönüs hâmda intrinsik çözünme hilarütest edildiginde 60 dakika sonunda çözünen miktarlar Tablo 4”te verilmistir.
Tablo 4. Örnek 1-24,ün intrinsik çözünme h 21 1testinde 60.dakika çözünen miktarlar ve partikül boyutu sonuçlar .1 Örnek N umarasL 60. Dakikada Çözünen Miktar (mg) Ortalama Partikül Boyutu (nm) 1 2 606 2 9 494 3 100 486 4 100 420 90 502 6 86 512 8 1 1020 9 14 894 * - - 1 l* - - 12* - - 13 5 596 14 1 1 357 20 425 16 1 485 17 107 640 18 l 10 595 19 13 487 4 1 120 21 l 10 950 22 120 350 23 105 720 24* - - *10,11,12 ve 24 numaralüörneklerde kuru ögütmede kimyasal etkilesim oldugu için test edilmeye uygun bir kompozisyon elde edilememistir. Bu nedenle analiz sonucu yoktur. rpm dönüs hâmda intrinsik çözünme hâlarütest edildiginde 120 dakika sonunda mannitol içeren farmasötik kompozisyonlar 11 daha yüksek çözündügü tespit edilmistir.
Farklüeksipiyanlar ile yapEan ögütmeler sonucunda pH 12 ortamîia ek olarak %02 SLS içeren pH 1.2-6.8 ortamlarîlda en yüksek çözünürlük degerleri kuru ögütmede povidon, mannitol ve en az bir farmasötik eksipiyann, tercihen sodyum lauril sülfatm kullanLlmasL sonucu elde edildigi tespit edilmistir. Örnek kompozisyonlar n 1000 mL, pH 1.2+%0.2 SLS, USP Wood Aparat kullanllarak, 200 rpm dönüs hizinda intrinsik çözünme hlzlarl test edildiginde 120 dakika sonunda çözünen miktarlar Tablo 5°te verilmistir.
Tablo 5. Farkll kompozisyonlar ri bilesenleri ve intrinsik çözünme h 21 ltestinde 120.dakika çözünen miktarlar.
Kompozisyon Bilesenleri Kompozisyondaki Maddelerin 120. Dakikada Çözünen Miktar Agir] k Oranlari (mg) CEL-PVP l:l 4 CEL-PVP-MAN l :111 30 CEL-PVP-MAN-SLS l:l.5:0.5:0.2 100 Celebrex® - 55 Daha sonraki yapühn çalgmalarda ögütme bilesimine giren maddeler farklEagßlEk oranlarîlda kullanIarak farklüögütme hEÇ ögütme süresi ve bilyaztoz oranEuygulanmßtE.
Povidon ve mannitolün agilîkça oranlarElEl selekoksib çözünürlügüne etkisini incelemek için yap Ian örnekler ve 0.04 M tribazik sodyum fosfat tamponu (pH 12) ortamîlda 60.dakikada çözünen miktarlar ile partikül boyutu analiz sonuçlarl lTablo 61da verilmistir.
Tablo 6. FarklEögütrne kompozisyonlar :1ve ögütme proses parametreleri uygulanan örnekler. Örnek Ögütme Ögütme Billya:Toz CEL PVP SLS Miktarr MAN 60. Ortalama No HîE süresi Oranj miktarü Miktar: Miktarj dakikada Partikül (rpm) (saat) Çözünen Boyutu miktar (nm) Tablo 6”da verilen örneklerin 0.04 M tribazik sodyum fosfat tamponu (pH 12) ortamnda 60.dakikada çözünen miktarlariincelendiginde; ögütme haa ögütme süresi ve bilya: toz oran lögütme sonucu elde edilen kompozisyonun çözünürlügünü dogrudan etkilemektedir. Ayn lzamanda ögütine bilesiminde yer alan povidon, inannitol ve sodyum lauril sülfatîi agilüâtça oranlarTlda çözünürlük için kiritik önem sahiptir. Kuru ögütme kosullarî 1500 rpm ögütme hlZl,I 1 saat ögütme süresi ve 10:] bilya:toz oranl olacak sekilde sabit tutuldugunda; kuru ögütmedeki selekoksib:povidonzmannitol agüilüi oranÜ 1:0.2:1 oldugunda en düsük çözünme gözlenmistir. Bu oran l:l:0.2 oldugunda çözünen miktar, 1:0.221 oranEia göre daha yüksek olmas Ea ragmen hala düsüktür. En yüksek çözünen miktar 1:1:2 ve 1:2:1 oranlarmda elde edilmistir. Ancak ögütme parametreleri degistirildiginde; en Yüksek bilya:toz oranÇ daha düsük oranlarda povidon ve mannitol kullanßijile yüksek çözünürlük elde edilmesini mümkün kJInaktad 3. Ancak yüksek bilya:toz oran Ekullan ]]sa bile ögütme bilesimindeki selekoksib:povidon:mannitol agLulLkça oranlarL en az 1:0.5:0.5 olmal (1 n. Bu oranln altlnda oldugunda en yüksek bilya:toz oranl lveya ögütme h 21 lveya ögütme süresinde dahi yüksek çözünen degerler elde edilmesi olasl degildir. 0.04 M tribazik sodyum fosfat tamponu (pH 12) ortamrla ek olarak ögütme sonucu elde edilen kompozisyonlarîl su ve pH 1.2, 4.5 ve 6.8 gibi fizyolojik ortam pH degerlerinde çözünürlügünün artmas Diçin ögütme bilesiminde mannitolün mutlaka bulunmasügereklidir. Örnek 13-24 aralEgEidaki ögütme bilesimlerinde sadece povidon ve sodyum lauril sülfat bulunmaktadi Ancak bu örneklerle pH 12°deki çözünürlük degerleri yüksek olmasma ragmen su ve diger fizyolojik pH degerlerinde çözünürlük düsüktür. Örnek 1-12 aralEgEida verilen örneklerde farklE oranlarda mannitol kullanEünasE sonucu su ve fizyolojik pH degerlerinde çözünürlük artm Lstttr. Örnegin ögütme bilesimi selekoksib2povidon:sodyum lauril sülfat (l:l:0.2) oldugunda fizyolojik lelardaki çözünen miktar maksimum 5 mg/ 1000 mL (l20.dk) iken ögütme bilesimi selekoksibzpovidonzsodyum lauril sülfatzmannitol (l:l:0.2zl) oldugunda çözünen miktar en az 45 mg/°dir. Ögütme bilesiminde povidon ve mannitole ek olarak sodyum lauril sülfatEl kullanüinasüözellikle fizyolojik pH”larda çözünürlügün artmasîij saglamaktadi Bu nedenle çözünürlügünün arttßüabilmesi için, selekoksibin, povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren kuru ögütme ile haz Elanan farmasötik bir kompozisyonunda, selekoksib:povidonzmannitokün en az l:0.5:0.5 ag @lük oranELda kullanümas Dgerekmektedir.
Bu orani arttijlarak çözünürlügün arttijhias jmümkün olabilir ancak ögütme bilesiminde kullanJhn oranlarEi artmasjdurumunda hastaya sunulacak farmasötik kompozisyonun da birim agLdlhgL artacaktLd. Bu durum; hasta uyuncu açlstndan istenmeyen bir durum olusturabilir. Ek olarak yapllan denemelerden tespit edilen maksimum oran 1:5:53tir ve bu orandan daha yüksek povidon ve mannitol kullanilmasl ldurumunda çözünürlük anlamll derecede artmamakta ve azalmaya baslamaktad E.
YapIan kuru ögütme denemeleri sonrasü bir farmasötik kompozisyon hazElamak için uygulanan üretim yöntemi; - Selekoksib, povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat ile homojen bir sekilde karÇStlit lmas.,l - Haz Elanan toz karßîngkuru ögütme amac Sl'la kullan [[an gezegen hareketli bilyalE degirmen veya yüksek enerjili bilyalEdegirmen kullan [Barak ögütülmesi, - Ögütülen toz karßEnDilk olarak kroskarmelloz sodyum ile karßtüllmasg ardEidan magnezyum stearat ile kar slt It llnasl,| - Haz nlanan final toz ile tablet bas lmas Weya final tozun kapsüllere doldurulmasl veya final tozun saselere doldurulmasj YukarEla belirtilen üretim islemleri Tablo 6°da verilen Örnek 5 için yap Elli. Örnek 5 ile elde edilen farrnasötik kompozisyonun USP Aparat 2 (Pedal), 50 rpm dönüs hBÇ 1000 mL, 37OC1 %02 sodyum lauril sülfat içeren pH 1.2-pH 6.8 aralgîidaki çözünme ortamlarEida çözünme hutdtest edilir. Sink kosul saglanarak yaptlan çözünme testine ait çözünme hUL profilleri Sekil 4, 5 ve 6"da, sink kosul saglanmadan yapilan çözünme testine ait çözünme hlzl profilleri Sekil 7, 8 ve 9,da verilmistir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Selekoksib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya hidratlnl, povidon, mannitol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren kuru ögütme ile hazlrlanan fannasötik bir kompozisyon olup, özelligi; nm aralEgEida partikül boyutuna sahip selekoksib içermesi ve 30 dakikada selekoksibin en az %85”i çözünecek sekilde bir çözünme hâßa sahip olmasEile karakterize edilmesidir. . lstem 1°e göre bir kompozisyon olup, özelligi; 30-200 mg aralEgEida selekoksib içermesidir. . Istem 1”e göre bir kompozisyon olup, özelligi; 15-1000 mg aralgîida povidon içermesidir. . Istem l”e göre bir kompozisyon olup; özelligi; 15-1000 mg arallglnda mannitol içermesidir. . Istem l°e göre bir kompozisyon olup, özelligi; bahsi geçen en az bir farinasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan Il; farmasötik olarak kabul edilebilir yüzey aktif maddeler, renklendiriciler, dolgu maddeleri, lubrikan ve glidan maddeler, dag mßümaddeler, baglayîljmaddeler veya bunlarEl kombinasyonlarßdan olusan eksipiyanlar aras Eidan seçilmesidir. . lstem 5'e göre bir kompozisyon olup; özelligi; bahsi geçen yüzey aktif maddenin sodyum lauril sülfat olmas Il E. . Istem 5”e göre bir kompozisyon olup; özelligi; bahsi geçen dagltlol maddenin kroskarmelloz sodyum olmasldln. . Istem 57e göre bir kompozisyon olup; özelligi; bahsi geçen lubrikan maddenin magnezyum stearat olmas d 11. . Istem l,e göre bir kompozisyon olup, özelligi; kuru ögütme öncesi mikron boyutundaki selekoksib partiküllerinin, kuru Ögütme sonras :partikül boyutunun 200 nm- l 500 nm aral g ida olmas El E. Istem 67ya göre bir kompozisyon olup, özelligi; % 0.2 oranEida sodyum lauril sülfat içeren le .2-pH6.8 aralLgLrldaki fizyolojik pH”larda en düsük 130 ug/mL çözünürlüge sahip olmas d 11. Istem 6`ya göre bir kompozisyon olup, özelligi; sink kosulun saglandlg USP Aparat 2 pH 6.8 arallglndaki çözünme ortamlarlnda 30 dakikada selekoksibin en az %85”i çözünecek sekilde bir çözünme hEEla sahip olmasin Istem 6”ya göre bir kompozisyon olup, özelligi; sink kosulun saglaninadEgEUSP içeren pH 1.2-pH 6.8 aralgîldaki çözünme ortamlarßda 30 dakikada selekoksibin en az %40” lgözünecek sekilde bir çözünme hßîla sahip olmasElE. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir farmasötik kompozisyonun hazilanma yöntemi olup, özelligi; Selekoksib, povidon, mannitol ve sodyum lauril sülfat ile homojen bir sekilde kar Et Elmas 3 - Haz rllanan toz karls ml, kuru ögütme amac yla kullanllan gezegen hareketli bilyall degirmen veya yüksek enerjili bilyall degirmen kullanllarak ögütülmesi, - Ögütülen toz karßünüilk olarak kroskarmelloz sodyum ile karßtEEllnasÇ ardEidan magnezyum stearat ile kar Et Minas ü - Haz Elanan final toz ile tablet bas]1rias Iveya final tozun kapsüllere doldurulmasE veya final tozun saselere doldurulmasî Istem l”e göre bir kompozisyon olup, özelligi; selekoksibin, kristal veya amorf veya kristal-amorf karß II] Eblmas El m.
TR2020/17034A 2020-10-26 2020-10-26 Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar TR202017034A2 (tr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2020/17034A TR202017034A2 (tr) 2020-10-26 2020-10-26 Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
PCT/TR2021/050619 WO2021230849A1 (en) 2020-10-26 2021-06-17 Pharmaceutical compositions prepared by dry milling method and containing celecoxib with increased dissolution rate
EP21803262.1A EP4232046A4 (en) 2020-10-26 2021-06-17 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS PRODUCED BY DRY MILLING CONTAINING CELECOXIB WITH INCREASED DISSOLUTION RATE

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2020/17034A TR202017034A2 (tr) 2020-10-26 2020-10-26 Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR202017034A2 true TR202017034A2 (tr) 2021-09-21

Family

ID=78524739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2020/17034A TR202017034A2 (tr) 2020-10-26 2020-10-26 Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4232046A4 (tr)
TR (1) TR202017034A2 (tr)
WO (1) WO2021230849A1 (tr)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2015008965A0 (en) * 2009-04-24 2016-01-31 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolutionprofile of a biologically active material
US20120135048A1 (en) * 2009-04-24 2012-05-31 Iceutica Pty Ltd novel formulation of indomethacin
CN102988296A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 塞来昔布固体分散体及其制备方法
CN110840850B (zh) * 2018-07-24 2023-03-17 烟台药物研究所 一种高生物利用度的塞来昔布冻干口崩片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4232046A1 (en) 2023-08-30
WO2021230849A1 (en) 2021-11-18
EP4232046A4 (en) 2023-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
AU2014210103B2 (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability
DK2477608T3 (en) A solid oral dosage form of nanoparticles and the method of formulating this using fish gelatin
JP5794650B2 (ja) 難溶性薬物の溶解性改善製剤
KR20060115350A (ko) 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태
CN105246598A (zh) 乙酸阿比特龙酯制剂
EP1521574A1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
BR112014010290B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de dispersão sólida de ativos específicos em polímeros específicos e uso da composição farmacêutica
US20170202801A1 (en) Stabilization Of Moisture-Sensitive Drugs
WO2010111264A2 (en) Rasagiline formulations
WO2006073154A1 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
WO2012172461A1 (en) Pharmaceutical compositions of febuxostat
JP2022514569A (ja) 非晶質スパルセンタン組成物
TW202045148A (zh) 包含乙醯胺基酚及異布洛芬之醫藥組合物
CN114796133B (zh) 一种注射用药物制剂及其制备方法
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
TR202017034A2 (tr) Kuru öğütme yöntemi̇ i̇le hazirlanan ve çözünme hizi arttirilmiş selekoksi̇b i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
US20090203789A1 (en) Fast Dissolution Amino Acid Composition
US20040185110A1 (en) Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
ES2224743T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende un profeno.
CN108096251B (zh) 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法
CN111989102A (zh) 水性混悬液型药物制剂
WO2017209216A1 (ja) 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
BR102016015553A2 (pt) Sistemas multiparticulados liquissólidos para administração oral, processo de obtenção dos mesmos e seus usos
WO2020116447A1 (ja) 難溶性薬物の固体分散体