CN104473897B - 一种乙硫异烟胺片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙硫异烟胺片剂的制备方法,先制备固体分散体,再采用干法制粒压片法或粉末直接压片法两种制备工艺制得乙硫异烟胺片剂;该方法所制备的乙硫异烟胺片剂的溶出度试验表明45min有75%以上的乙硫异烟胺可溶出,有利于机体吸收和生物利用度,能够提高抗结核病的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药品制剂领域,尤其是一种乙硫异烟胺片剂的制备方法。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,可侵及许多脏器,以肺部受累形成肺结核(pulrnonary tuberculosis)最为常见。据估算,2012年全世界共有860万人罹患结核病,130万人死于结核病(其中包括32万艾滋病毒阳性者)。2013年WHO全球结核病报告指出结核病仍属重大全球卫生问题。
值得注意的是,全球90%的结核病病人在发展中国家。中国是世界上结核病疫情负担最重的22个国家之一,同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一,结核病人数仅次于印度而居世界第二,属于高流行地区,结核病被列为我国重大传染病之一,是严重危害人民群众健康的呼吸道传染病,50年代以来,我国结核病的流行趋势虽有下降,但各地区疫情的控制尚不平衡,仍是当前一个突出的公共卫生问题,是全国十大死亡病因之一。中国疾控中心估计我国目前有500万活动性肺结核患者,每年新发病人100万,每年有约5万人死于结核病。。结核病治疗需要较长的疗程,一般结核病患者需要坚持每天服药6至8个月,大多数患者都能治控制或治愈。但是,由于我国肺结核病人接受长期规范治疗的依从性较差,很容易出现耐药性和耐多药性肺结核。据卫生部门调查估计,我国每年新发耐多药肺结核患者约12万,病例数居世界首位。目前治疗结核病一线药物有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等,二线药物有对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、乙硫异烟胺、氟喹诺酮类等。WHO推荐至少使用五种药物(包括一线和二线药物)作为抗结核综合治疗方案。
乙硫异烟胺为有效的抗结核二线药物,其为黄色结晶,具有轻微的硫样气味,不溶于水、乙醚,可溶于甲醇与乙醇中,分子式为C8H10N2S,分子量为166.24,其化学名为:2-乙基-4-吡啶硫代酰胺。化学结构式为:
乙硫异烟胺为异烟肼结构类似物,通过抑制结核分枝杆菌细胞壁成分分枝菌酸的生物合成而发挥抗菌作用。
本发明人之前公开的申请号为201210184871.4的一种乙硫异烟胺片的制备方法的专利申请中公开了乙硫异烟胺片的湿法制粒压片工艺,为了使乙硫异烟胺更好的应用于临床,提高体外溶出度,从而有效提高生物利用度,同时简化乙硫异烟胺片剂制备工序,降低乙硫异烟胺片剂的生产成本,对乙硫异烟胺片进行干法制粒压片工艺和粉末直接压片工艺,将具有非常重要的生产实践意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种乙硫异烟胺片剂的制备方法,该方法应用固体分散体制剂技术,使几乎不溶于水的原料——乙硫异烟胺,能够在体内迅速崩解吸收并得以充分发挥药效。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种乙硫异烟胺片剂的制备方法,先制备固体分散体,再采用干法制粒压片法或粉末直接压片法两种制备工艺制得乙硫异烟胺片剂,其中,所用组分的重量百分比为:
所述填充剂(稀释剂)为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基纤维素、可压性淀粉、淀粉、Ludipress LCE、SMCC、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或几种,用来控制药物的释放。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种;用来达到较好的溶出度;
所述润滑剂为硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种;
所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮中的一种或几种;
所述包衣组分的重量百分比为:包衣材料2-8%、包衣溶剂92-98%,其中,包衣材料为羟丙甲纤维素、滑石粉、蓖麻油、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代中的一种或几种,包衣溶剂为水和/或乙醇。
优选的,上述乙硫异烟胺片剂的制备方法,所述固体分散体的制备方法为熔融法、溶剂熔融法或研磨法,其中,
Ⅰ熔融法的具体步骤如下:
(1)将乙硫异烟胺粉碎过100目筛;
(2)称取处方量的聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000,在水浴锅中加热熔融,加入处方量的乙硫异烟胺,搅拌均匀,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层,用冷空气或冰水使骤冷成固体,再将此固体分散体在干燥器内室温放置1到数日即可;
(3)将固体分散体粉碎后过20-60目筛,备用;
Ⅱ溶剂熔融法的具体步骤如下:
(1)将乙硫异烟胺粉碎过100目筛,加入适量95%乙醇或无水乙醇溶解;
(2)称取处方量的聚乙二醇4000和或聚乙二醇6000,在水浴锅中加热熔融,加入处方量的乙硫异烟胺溶液,搅拌均匀,水浴加热,是乙醇挥发,将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层,用冷空气或冰水使骤冷成固体,再将此固体分散体在干燥器内室温放置1到数日即可;
(3)将固体分散体粉碎后过20-60目筛,备用;
Ⅲ研磨法的具体步骤如下:
称取处方量的乙硫异烟胺和乳糖,将二者共同粉碎过100-120目筛,备用。
优选的,上述乙硫异烟胺片剂的制备方法,所述粉末直接压片法包括如下步骤:
(1)将乙硫异烟胺固体分散体粉碎后过20-60目筛,辅料分别过60-120目筛,备用;
(2)称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和崩解剂加至V-型混合机或多维混合机中,混合3-5分钟后加入处方量填充剂、粘合剂混合5-10min,再加入处方量润滑剂混合3-5min;
(3)将步骤2混合物加入压片机中压片每片含乙硫异烟胺250mg;
(4)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌30-45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
(5)预热包衣锅,将片芯计量后加入包衣锅内,调节转速,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,保持片面有足够液量并及时干燥,喷雾过程适当提高转速到10-15r/min,得到符合要求的乙硫异烟胺包衣片剂。
优选的,上述乙硫异烟胺片剂的制备方法,所述干法制粒压片法包括如下步骤:
(1)将乙硫异烟胺固体分散体用粉碎机粉碎过20-60目筛,填充剂、粘合剂、崩解剂过60-100目筛,备用;
(2)称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和部分崩解剂加至V型混合机或三维混合机混合3-50min,出料后加入处方量填充剂、粘合剂混合5-10min;
(3)将步骤2混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力和转速压成2-3mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
(4)在步骤3干颗粒中加入剩余量崩解剂和处方量润滑剂,混合3-5min直至均匀;
(5)将步骤4混合物加入压片机中压片,制得每片含乙硫异烟胺250mg;
(6)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌30-45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
(7)预热包衣锅,将片芯计量后加入包衣锅内,调节转速,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,保持片面有足够液量并及时干燥,喷雾过程适当提高转速到10-15r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
本发明的有益效果是:
上述乙硫异烟胺片剂的制备方法,克服了乙硫异烟胺不溶于水、溶出困难的技术难题的同时,避免了湿法制粒压片工艺制备乙硫异烟胺片工艺繁琐、操作不便的不足,采用制备固体分散体的工艺,同时提供了两种新的制备工艺以获得质量性能良好的乙硫异烟胺片剂,能够有效地减少制备工序,工艺稳定,生产过程可得到有效控制,具体来说,具有如下技术优势:
1、起效快,溶出迅速,溶出度试验表明45min有75%以上的乙硫异烟胺可溶出,有利于机体吸收和生物利用度,能够提高抗结核病的治疗效果;
2、制备工艺简单,工序较少,制得产品性质稳定满足大规模生产要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
每1000片乙硫异烟胺片剂,按以下配方称取物料:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液
制备过程:
1、将乙硫异烟胺固体分散体粉碎后过60目筛,微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠过80目筛,备用;
2、称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和交联羧甲基纤维素钠加至V型混合机混合5min,而后加入处方量微晶纤维素、聚维酮混合5min;
3、将步骤2混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力为1.8MPa,转速为10r/min压成3mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
4、在步骤3干颗粒中加入处方量微粉硅胶,混合3min直至均匀;
5、将步骤4混合物加入压片机中压片,制得每片含乙硫异烟胺250mg,
6、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
7、预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为5r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到45℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在40℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到13r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
实施例2
每1000片乙硫异烟胺片剂,按以下配方称取物料:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液
制备过程:
1、将乙硫异烟胺固体分散体粉碎后过60目筛,微晶纤维素、Ludipress LCE、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛,备用;
2、称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和微粉硅胶加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量微晶纤维素、Ludipress LCE、交联聚乙烯吡咯烷酮混合5min;
3、将步骤2混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力为1.5MPa,转速为12r/min压成2mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
4.在步骤3干颗粒中加入处方量微粉硅胶,混合3min直至均匀
5.然后将上述步骤4混合物加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
6、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
7、预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为3r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到45℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在43℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到10r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
实施例3
每1000片乙硫异烟胺片剂,按以下配方称取物料:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液
制备过程:
1、将乙硫异烟胺固体分散体粉碎后过40目筛,微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠过60目筛,备用;
2、称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和羧甲基淀粉钠加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量微晶纤维素、聚维酮、混合5min;加入1/2处方量硬脂酸镁混合3min;
3、将步骤3混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力为1.7MPa,转速为10r/min压成3mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
4、在步骤3干颗粒中加入剩余硬脂酸镁和处方量微粉硅胶,混合3min直至均匀;
5、将步骤4混合物加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
6、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
7、预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为4r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到42℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在43℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到12r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
实施例4
每1000片乙硫异烟胺片剂,按以下配方称取物料:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液
制备过程:
1、将乙硫异烟胺与乳糖共同粉碎后过100目筛,预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮分别过80目筛,备用;
2、称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和微粉硅胶加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合5min;
3.将步骤2混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力为2.0MPa,转速为12r/min压成2mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
4、加入处方量硬脂酸镁后再混合4min;
5、将步骤4混合物加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
5、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
6、预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为4r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到43℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在41℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到12r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
实施例5
每1000片乙硫异烟胺片剂,按以下配方称取物料:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液
制备过程:
1、将乙硫异烟胺与乳糖共同粉碎后过120目筛,预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮分别过80目筛,备用;
2、称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和微粉硅胶加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合5min;
3、加入硬脂酸镁后再混合3min;
4、将步骤3混合物直接加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
5、将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
6、预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为4r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到44℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在42℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到15r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
试验例:
依据USP32版规定的溶出度的检测方法:取实施例所得乙硫异烟胺包衣片剂,照溶出度测定法(附录XC第一法),以0.1N盐酸溶液为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,在45分钟时,取样滤过,与标准溶液对照,照紫外-可见分光光度法274nm波长处测定吸收度。计算每粒的溶出量,限度为标示量的75%,应符合规定。
上述实施例1-5所得产品经过检测,溶出度分别为94.7%,96.5%,95.3%,98.2%,99.1%。
而现有技术中,乙硫异烟胺粉碎过100目筛网,干法制粒或直接压片后,样品45min溶出度为75.8%。
可见,本发明所述制备方法采用固体分散体的工艺后,再进行干法制粒或直接压片后,45min溶出度大大提升。
综上所述,本发明所述乙硫异烟胺片的制备方法采用了先制备固体分散体,再进行粉末直接压片或干法制粒压片工艺均制得了符合要求的乙硫异烟胺片剂,促进了乙硫异烟胺片的崩解和溶解,提高了乙硫异烟胺的溶出度和其生物利用度,具有工艺简单、质量稳定可控的优点,满足工业化大生产的要求。
上述参照实施例对该一种乙硫异烟胺片剂的制备方法进行的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改,应属本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种乙硫异烟胺片剂的制备方法,其特征在于:先制备固体分散体,再采用干法制粒压片法或粉末直接压片法两种制备工艺制得乙硫异烟胺片剂,其中,每1000片乙硫异烟胺片剂所用组分配比如下:
片芯处方:
包衣液处方:
欧巴代 8.0g
95%乙醇 100mL
制成约100mL后加水稀释至8%溶液。
2.根据权利要求1所述的乙硫异烟胺片剂的制备方法,其特征在于:所述固体分散体的制备方法为研磨法,具体步骤如下:
称取处方量的乙硫异烟胺和乳糖,将二者共同粉碎过100-120目筛,备用。
3.根据权利要求1所述的乙硫异烟胺片剂的制备方法,其特征在于:所述粉末直接压片法包括如下步骤:
(1)将乙硫异烟胺与乳糖共同粉碎后过120目筛,预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮分别过80目筛,备用;
(2)称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和微粉硅胶加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合5min;
(3)加入硬脂酸镁后再混合3min;
(4)将步骤(3)混合物直接加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
(5)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
(6)预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为4r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到44℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在42℃,保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到15r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
4.根据权利要求1所述的乙硫异烟胺片剂的制备方法,其特征在于:所述干法制粒压片法包括如下步骤:
(1)将乙硫异烟胺与乳糖共同粉碎后过100目筛,预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮分别过80目筛,备用;
(2)称取处方量乙硫异烟胺固体分散体和微粉硅胶加至V-型混合机中混合5min,而后加入处方量预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合5min;
(3)将步骤(2)混合物加入到干法制粒机中,调节液压轮压力为2.0MPa,转速为12r/min压成2mm厚的薄长条状干片,经粉碎机粉碎成小颗粒后过20目筛整粒,制成干颗粒;
(4)加入处方量硬脂酸镁后再混合4min;
(5)将步骤(4)混合物加入压片机中压片,每片含乙硫异烟胺250mg;
(6)将欧巴代包衣粉匀速加入搅拌的95%乙醇中,并继续搅拌45min至包衣剂完全分散,配成浓度为8%的包衣液,备用;
(7)预热包衣锅,将合格的片芯计量后加入包衣锅内,调节转速为4r/min,预热片芯,调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度;当片芯预热到43℃,开始喷雾,控制热风温度及适当的喷速,使片床保持在41℃,保持片面有足够液量并及时干燥;喷雾过程适当提高转速到12r/min,得乙硫异烟胺包衣片剂。
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