DE1492117A1

DE1492117A1 - Pharmazeutische UEberzugsmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1492117A1
Application number: DE1962S0078855
Authority: DE
Inventors: Saburo Akagi; Etsuo Awada; Yoshihiko Ikegami; Harutada Negoro
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1961-04-06
Filing date: 1962-04-05
Publication date: 1969-08-21
Also published as: GB1001259A; US3477995A; DE1795775A1; DE1492117B2; GB991941A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Überzugsmasse und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Des weiteren bezieht sie sich auf ein Verfahren, pharmazeutische Präparate , die für orale Anwendung geeignet sind, zu überziehen, und auf pharmazeutische Präparate, die nach diesem Verfahren überzogen wurden.

Es ist vorgeschlagen worden, orale Präparate, die einen unangenehmen Geschmack oder unstabile Bestandteile haben und die sich im Magen auflösen sollen,.,mit. einer Zuckerschicht zu überziehen. Das Überziehen mit Zucker ist jedoch ein zeitraubendes Verfahren, das in ungünstiger Weise bis zu einigen Tagen in Anspruch nehmen kann. Versuche, die Zuckerumhüllung durch eine Überzugsmasse aus einem synthetic

schnell sehen Harz zu ersetzen, die im sauren Magensaft/aufgelöst

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wird, haben allgemein zu unbefriedigenden Ergebnissen geführt. Zum Beispiel haben Überzüge aus gewissen Arten synthetischer Harze den Nachteil, dass sie im Magensaft von Patienten mit geringer oder keiner Magensäure kaum aufgelöst werden, obwohl sie im normalen Magensaft auflösbar sind.

Es-ist ein Merkmal der Erfindung, neue pharmazeutische Überzugsmassen zu finden und zu verwenden, die wegen ihrer großen Löslichkeit im.Magensaft von Patienten mit geringer oder keiner Magensäure sowie im normalen Magensaft für orale Anwendung gut geeignet sind; die iürfindung; bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.» Jüin weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zum Überziehen pharmazeutischer Präparate anzugeben, die für orale Anwendung geeignet sind, sowie ferner in pharmazeutischen Präparaten, die nach diesem Verfahren überzogen wurden. Andere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung. ,

Als ein Ergebnis langjähriger Studien zur Erreichung der vorerwähnten Ergebnisse wurde gefunden, dass

(1) synthetische Harze, die erhalten werden durch Verestern von Polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit Monochloressigsäure, durch Acetalisieren des veresterten Produktes mit einem aliphatischen Aldehyd, der 2-4 Kohlenstoff atome enthält, und durch Aminieren des entstandenen Acetals mit einem niederen Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, und

(2) synthetische Harze, die erhalten werden durch Verestern von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure, durch Veräthern des veresterten Produktes mit Dihydropyran und

_ -5 —

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Aminieren des entstandenen Äthers mit einem niederen Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, vorteilhaft zum überziehen von oral angewendeten Präparaten benutzbar sind, die im Magen gelost werden sollen»

Nachstehend wird eine ausführliche Beschreibung der oben angedeuteten Verfahren gegeben.

(1) Polyvinylalkohol, partiell butyrierter Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat von einem Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure wird zur Reaktion gebracht mit Monochloressigsäure in Wasser bei einer erhöhten Temperatur zwischen 80 °G und 110 ⁰C Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt bis auf eine Temperatur zwischen etwa 40 ⁰O und 60 ⁰O, bei welcher Temperatur die Acetalisierung ausgeführt wird mit dem aliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäiire» Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Niederschläge abgetrennt, anschliessend in einem organischen Lösungsmittel, wie Ketonen, zum Beispiel Aceton, und Alkoholen, zum Beispiel Methanol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann in Wasser gegeben, und die so gebildeten fibrösen oder gummiartigen Niederschläge abgetrennt durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit anschliessender Trocknung, wobei sich eine weiße oder blassbraun-gelbe fibröse oder gummiartige Substanz ergibt. Das Produkt wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Ketonen, zum Beispiel Aceton, und Alkoholen, zum Beispiel Methanol, gelöst, und ein Gemisch der erhaltenen Lösung mit dem Dialkylamin wird am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegeben, und Weiße oder blass-braun-gelbe fibröse oder gummiartige Niederschläge werden durch Filtrieren oder Zentrifugieren getrennt.· ,:

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Die Veresterungsstufe in dem vorbeschriebenen Verfahren, das heißt die Stufe, in der Polyvinylalkohol, partiell butyrierter Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure zur Reaktion gebracht wird mit Monochloressirsäure, wird zweckmässig in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt. Wenn die Veresterung in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt wird, ergeben sich gegenüber der Veresterung in Abwesenheit von Mineralsäure folgende Vorteile: die Reaktionstemperatur ist niedriger, die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion ist kürzer, und die für die Reaktion benötigte Menge an Monochloressigsäure ist geringer. Die verwendete Menge Monochloressigsäure hängt ab von der. Gegenwart oder Abwesenheit von Mineralsäure bei der Reaktion und vom gewünschten Stickstoffgehalt des Endproduktes. Die theoretische Menge Monochloressigsäure, die verwendet werden müsste, beträgt ungefähr 0,2 bis 0,7 Gewichtsteile pro Gewichtsteil an Polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure. Der tatsächlich benötigte Betrag jedoch liegt bei ungefähr 1,5 his 5 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der letzteren in Gegenwart von Mineralsäure, und wenigstens bei 3,0Gewichtsteilen bei Abwesenheit von Mineralsäure. Für gewöhnlich ist es vorteilhaft, zur Reaktion zu bringen 1 Gewichtsteil Polyvinylalkohol, partiell butyrierten Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit etwa 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure in v/asser bei etwa 80 - 110 ■ C für etwa 3-5

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BAD

Stunden in Gegenwart einer mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Keine besonderen Beschränkungen "bestehen in Bezug· auf den Polyvinylalkohol, partiell butyrierten Polyvinylalkohol und das Hydrolysat eines Gouol7/"ineren von Vinylacetat und Crotonsäure, jedoch ist es in der Praxis vorteilhaft, zu verwenden Polyvinylalkohol mit einer Viscosität von 4 - 45-Centipoise bei 20 ⁰C in 4 %-iger wässeriger Lösung, partiell butyrierten Polyvinylalkohol mit einem Butyrierungsgrad von etwa 4-10 Gewichtsprozent und einer Viscosität von etwa 200 - SOO Centipoise in 15 %-iger wässeriger Lösung, oder ein Hydrolysat eines Copolymeren aus 90 - 95 Gewichtsprozent Vinylacetat und 10-5 Gewichtsprozent Crotonsäure mit einer Viscosität von etwa 360 - 440 Centipoise in 30 %-iger methanolischer Lösung.

Die folgende Acetalisierungsstufe, die umfasst die Reaktion des entstandenen Esters mit einem aliphatischen Aldehyd, wird ausgeführt in Gegenwart einer Mineralsäure, deren Hinzufügung bei der Acetalisierung nicht erforderlich ist, wenn die vorhergehende Veresterung in Gegenwart einer Mineralsäure ausgeführt wurde. Die Menge des verwendeten Aldehyds hängt ab von dem für das Endprodukt erforderlichen Acetalgehalt in Gewichtsprozent/ Im allgemeinen ist es vorteilhaft, anzuwenden etwa 0,7 - 1»5 Gewichtsteile an aliphatischen! Aldehyd pro Gewiehtsteil an Polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure, die als Ausgangs-' material verwendet werden, obwohl die theoretische Menge bei etwa 0,25 - 0,3 Gewichtsprozent liegt. Der in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete aliphatische Aldehyd ist ein aliphatischer Aldehyd mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, und er

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umfasst Acetaldehyd, n-Butylaldehyd und Isobutylaldehyd.

Der abschliessende Aminierunp;sschritt des aus der Veresterung und der Acetalisierung erhaltenen Produktes wird durchgeführt, indem man das veresterte und acetalisierte Produkt erhitzt mit einem Dialkylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Ketonen, zum Beispiel Aceton, und Alkoholen, zum Beispiel Methanol. Die Menge des bei der Reaktion verwendeten Dialkylamins hängt ab von der Menge an tatsächlich bei der Veresterung verbrauchter Ivlonochloressigsäure,

^ das heißt vom Veresterungsgrad. Zum Eeispiel werden gewöhnlich 0,A- -1,0 dewichtsteile Dialkylamin verwendet pro Gewichtsteil des anfangs verwendeten Polyvinylalkohols, partiell butyrierten Polyvinylalkohols oder des Hydrolysats eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure, obwohl die theoretische Menge der ersteren für die letztere nur bei etwa 0,17 - 0,55 Gev/ichtsteilen liegt. Das in dem erfindunr;sgemässen Verfahren verwendete Dialkylamin ist ein niederes Dialkylamin mit 1 - 4- Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylrest und umfasst zum Beispiel Diäthylamin, Dipropylamin und

" Dibutylamin.

(2) Die Reaktion von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure wird wie oben in Wasser bei einer erhöhten Temperatur zwischen etwa 80 - 110 °C erreicht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bis auf etwa 50 - 60 °C abgekühlt, bei welcher Temperatur die Verätherung mit Dihydropyran in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine glutinöse Masse abgeschieden wird, die durch Dekantieren abgetrennt wird. Das abgetrennte Produkt wird dann in einem Alkohol gelöst, beispielsweise in

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Iviethanol. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, wobei sich die glutinöse Masse abscheidet, die durch Dekantieren abgetrennt und getrocknet wird, wobei sich eine blassbraun-celbe glutinöse Substanz ergibt. Das glutinöse Produkt wird dann in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol, gelöst, und ein Gemisch der Lösung mit einem Dialkylamin wird am Hückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben, wobei sich eine blass-braun-gelbe gummiartige Masse abscheidet, die durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird.

Die Veresterungsstxxfe im oben beschriebenen Verfahren, das heißt die Reaktion von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure wird unter den gleichen Bedingungen ausgeführt wie die Veresterungsstufe, die in (1) beschrieben wurde.

Die folgende Verätherungsstufe, bei der das veresterte Produkt mit Dihydropyran zur Reaktion gebracht wird, wird ausgeführt in Gegenwart einer Mineralsäure, deren Hinzufügung bei dieser Verfahrensstufe nicht erforderlich ist, wenn die vorangehende Veresterungsstufe in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wurde. Die Menge an verwendetem Dihydropyran hängt ab von den Gewichtsprozenten Tetrahydropyranylether, die für das Endprodukt gewünscht werden, das heißt von dem Grad der Verätherung. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, etwa 0,8 - 1 ,6 Gewichtsteile Dihydropyran pro Gewichtsteil des anfangs eingesetzten Polyvinylalkohol zu verwenden, obwohl die theoretisch erforderliche Menge bei etwa 0,4- - 0,8 Gewichtsteilen liegt.

Die Aminierungsstufe, das heißt die Reaktion des so veresterten unc v^rätherten Produktes mit einem Dialkylamin

wird ausgeführt; c arch Erhitzen mit dem Diallcvlamin in einem . 909834/1444

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Alkohol, v/ie beisr>ielswej se Methanol. Die verwendete ivjeni-:e Dialkylamin hängt ab von der bei der Veresterung tatsächlich verbrauchten klenge an Monochloressigs-iure, das heißt von dem Veresterungsgrad. Zum Beispiel würde die für die Reaktion theoretisch benötigte Menge Dialkylamin etwa 0,17 - 0,55 Gewichtsteile betrafen, in der Praxis werden ,jedoch etwa 0,A- -1,0 Gewichtsteile üblicherweise verwendet. Das verwendete Dialkylamin enthält in ,jedem Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome und umfasst beispielsweise Diethylamin, Dipropylamin und Dibutylamin.

Die in dem Verfahren remäss vorliegender Erfindung erhaltene nharmazeutische Überzugsmasse hat die nachstehend beschriebenen Eigenschaften. Die pharmazeutische überzugsmasse, die bei dem unter (1) beschriebenen Verfahren erhalten wird, ist eine weiße oder blass-gelbe fibröse oder gummiartige Substanz mit einem Stickstoffgehalt von etwa 1,5 - 5,0 Gewichtsprozent und einem Acetalgehalt von etwa 55 - 65 Gewichtsprozent. Die nach (2) erhaltene pharmazeutische Überzugsmasse ist eine blass-braun-gelbe gummiartige Substanz mit einem Stickstoffgehalt von etwa 1,5 - 5,0 Gewichtsprozent und einem Tetrahydropyraryläthergehalt von etwa 4-0 - 70 Gewichtsprozent. Die beiden nach den Verfahren gemäss (1) und (2) erhaltenen pharmazeutischen Überzugsmassen sind thermoplastisch, unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten einer Reihe von Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Äthanol und Chloroform. Sie sind auch löslich im sauren Medium des Magens bei einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 6. Diese pharmazeutischen Überzugsmassen haften gut auf dem überzogenen Kört er, jedoch neigen die überzogenen Produkte nicht zum Zusammenkleben, wenn sie im gleichen Behälter

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untergebracht sind. Daher ist es im allgemeinen nicht erforderlich, Puder oder andere Trennmittel auf ciie erfinaungsr;eiuüss erhaltenen Produkte aufzubringen. Offiziell zugelassene Farbstoffe für Nahrungsmittel, Farbstoffe für Nahrungsmittel, die durch die "Pood and Drug Administration" zugelassen sind, und natürliche Farbstoffe, wieβ-Carotin, ebenso wie künstliche Süßstoffe, wie Cyclohexanmethansulfonsäure, Titanoxyd, Carbonwachs, wie Carbonwachs 4000 - 6000, und eßbare üle, wie Hapssaatöl und Rizinusöl können der Überzugsmasse zugesetzt werden.

Die Eigenschaften einiger Vertreter der durch das erfindungsgemasse Verfahren gewonnenen pharmazeutischen Überzugsmassen sind in der folgenden Tabelle angegeben.

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Ausganfrsraaterial

Acetali-

sierunp-s-

mittel

Aminie-

rungs-

mittel

Erwei chun?^ punkt (°

Zersetzunrs- minkt

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Aussehen

	Acet	Diäthylamin	85-90	180	weiß,
	aldehyd				fibrös
Polyvinyl		Dipropylamin	65-75	160-170	If
alkohol	Acet	Dibutylamin	84-88	210-220	Il
	aldehyd	Diäthylamin	35-90	100-110	Il
		Dipropylamin	80-85	175	Il
Partiell		Dibutylamin	80-90	120	Il
butyrier-
ter Poly-	n-Butyl-	Diäthylamin	50-55	180	blab-braixn-
	aldehyd				pcelb, erummiart irr
vxnyx—		Üipropylamin	35-4-0	180	Il
alkohol		Dibutylamin	45-50	180	Il
	Iso-	Diäthylamin	58-60	200	weiß, counmi-
	tmtyl-				artig
	aldehyd	Dipropylamin	50-55	200	Il

	Acet	Dibutylamin	50-60	200	It
Hydrolysat	aldehyd	Diäthylamin	75-85	150	weiß,
eines					fibrös
Copolyme- ι		Dipropylamin	72-75	175	Il
re η von
Vinyl		Dibutylamin	74-88	200-210	Il
acetat &
croton
säure	Dihydro-
	pyran	Diäthylamin	55-65	160-170	braun-gelb,
Polyvinyl					gummiartig
alkohol	Dipropylamin	55-60	165-172	Il
	Dibutylamin	45-50	175-185	Il

BAD

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Elementaranalyse
Löslichkeit ⁺⁺ 1492117 gefunden (%)

Äthyl- Ace- Metha- Ktha- ChIοro- Was- Synthe-

acetat ton nol nol form ser tischer CHN

Magensaft

s π s s s is 60.39 8.83 2.29

¹¹ " " " " " " 62.06 9.23 2 ο 37

¹¹ " " " " " " 63.60 9.41 2o86

H .. .« H ι· ι· it 59.54 8.59 2.64

π ti ι· ι. ti ι· ti 62.41 9.15 1.86

¹¹ " " " " " " 60.84 8.70 2.41

¹¹ " " " " " ·· 64.36 9.78 ü.39

¹¹ " ss " " " " 65.35 9.71 2.14

66.57 10.06 2.71

64.88 10.05 2.07 63.72 9.68 1.95 66.09 9.69 2.15

60.53 8.71 2.27

61.99 9.01 2.21

62.71 9.18 2.15

60.40 9.78 2.20 61.11 10.01 2.05 57.45 8.98 2.54

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Erläuterungen: ⁺ Temperatur, bei der das Material sich

färbt.

⁺⁺ Löslichkeit gemäss dem Zustand der Lösung, wenn 1 g der Substanz in 10 ml des betreffenden Lösungsmittels gelöst werden. s : löslich, ss · wenig löslich. i : unlöslich.

Das überziehen pharmazeutischer Präparate mit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Überzugsmasse kann in irgend einer bekannten Weise ausgeführt werden und ist anwendbar, um pharmazeutische Präparate zu überziehen, die, wie Tabletten oder Pillen, für die orale Anwendung vorgesehen sind. Die überzüge werden üblicherweise aus Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln wie Äthanol und Isopropanol aufgebracht, beispielsweise durch Aufsprühen, Eintauchen oder Wälzen, unter Verwendung der üblichen technischen Mittel.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachstehend einige Beispiele gegeben. In den folgenden Beispielen ist die Zersetzungsprobe ausgeführt worden, indem die Messungen gemäss der U. S. P. XVI Methode bei 37 ⁰C ohne Scheibe durchgeführt werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 156 g polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500, Handelsname Gohsenol NL-05 von "The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.¹¹, in 468 g Wasser werden 4-75 g lionochloressigsäur· hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100 - 110 °C 4- Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40 ⁰O werden 220 g paraldehyd dem Heaktions-

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{remisch zugesetzt und anschliessend gerührt. Zu dem entstandenen Gemisch werden 75 ml 50 volumenprozentige Schwefelsäure hinzugefügt und anschliessend bei 40 ⁰G 2 Stunden gerührt. Die dabei gebildete feste Substanz wird aus der wässerigen Schicht abgetrennt, gewaschen und in 1560 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise zu 15 1 Wasser unter Rühren mit einem Rührwerk gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Gewicht: 198 g. Dieses Produkt mit einem Erweichungspunkt von 90 - 95 ⁰C und einem Zersetzungspunkt von 140 - 145 °C ist rut löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte· C = 55i98; H a 8,63; Cl = 4,62. Das InfrarotSpektrum ist aus Fig. 1 ersichtlich.

Zu einer Lösung von 150 g des Zwischenproduktes in 1,5 1 Aceton werden 55 g Diäthylamin hinzugefügt, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die acetonische Reaktionslösung tropfenweise in 15 1 Wasser unter Rühren mit dem Rührwerk gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom bei 40 50 °C getrocknet wird. Polyvinyldiäthylaminoacetat-acetacetal mit einem Gewicht von 11? g wird erhalten; Ausbeute: 99 %» errechnet nach dem Gewicht des Ausgangsmaterials. Dieses Produkt vom Erweichungspunkt 85 - 95 °C und einem Zersetzungspunkt von 100 - 110 ⁰G ist gut löslich in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Chloroform und Aceton. Es wird auch schnell in synthetischem Magensaft gelöst. Gefundene Analysenwerte:

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C = 60,39; H - 8,83; N - 2,29. Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 2 ersichtlich.

Tablettenpräparate können mit dem so hergestellten Material überzogen werden. Zum Beispiel werden zu einem gepulverten Gemisch von 1300 g Lactose und 200 g Dextrin 500 g 5 %-ige Stärkepaste hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird gut durchmischt und anschließend durch ein Sieb von No. 14-Maschen hindurchgegeben und getrocknet. Die erhaltene Substanz wird gekörnt durch ein Sieb von No_n 12-Ji.aschen gegeben. P Die Körner werden gemischt mit etwa 2 % Talk und etwa 1 % Magnesiumstearat zur Schmierung und dann zu Tabletten verarbeitet, die je 310 mg wiegen und einen Durchmesser von 3/8" und einen Krümmungsradius von 17/64" haben. Die nach Obigem erhaltene Überzugsmasse mit einem Gewicht von 50 g wird gelöst in 225 g Aceton und 225 g Methanol. Dreitausend unüberzogene Tabletten werden in eine Pfanne mit einem Durch-

mit 5 Portionen von 100 e der vorerwähnten Lösunrr messer von 8 inch getan und/nacheinander überzogen, wobei

man Tabletten mit einem Gewicht von ,ie 320 mg erhält. ^ Die überzogenen Tabletten bleiben unverändert, nachdem

man sie 4 Stunden lang in destilliertem Wasser aufbewahrt hat, sie werden ,iedoch in 16 min im synthetischen Magensaft zersetzt; dieser Vorgang ist der rrleiche wie bei.nicht überzogenen Tabletten.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 25 g partiell butyriertem Polyvinyl- alkohol mit einem Butyrierungsgehalt von 4 - 10 Gewichts prozent, und einem Polymerisationßgrad von etwa 500, Handels- ·' name Sleek W 202 der Firma "Sekisui Chemical Co., Ltd.",

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''♦ BAO ORK»^lNAI-

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76 g Monochloressigsaure, 75 g Wasser und 12 ml 50 volumenprozentiger Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Rühren bei 80 - 90 ⁰C 3 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 25 °C abgekühlt und anschließend 35»2 g Paraldehyd auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Temperatur der Flüssigkeit wird dann auf 30 ⁰C erhöht. Man lässt dann die erhaltene Flüssigkeit unter gelegentlichem Rühren 1,5 Stunden stehen, wobei sich eine feste glutinöse Substanz abscheidet. Zu der festen glutinösen Masse werden 400 ml einer 2,5 volumenprozentiiren methanolischen Lösung von Schwefelsäure unter Rühren und Abkühlen zu homogener Lösung hinzugegeben. Die Lösung wird tropfenweise in Wasser gegossen, wobei sich eine weiße fibröse Masse abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 30 g des Zwischenproduktes werden erhalten. Das Zwischenprodukt vom Erweichungspunkt 85 - 90 ⁰C und Zersetzungspunkt 140 - 145 °0 ist gut löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C « 55»68; H » 7 »60; Cl « 5»53· Das InfrarotSpektrum ist aus Fig. 3 er-: ( sichtlich.

Zu einer Lösung von 30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes in 300 ml Aceton werden 15 S Diäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Die Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend durch dieselben Verfahren wie oben in Wasser gereinigt und getrocknet. Das gereinigte Produkt wiegt 28 g, hat einen Erweichungspunkt

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von 85 - 95 °C und einen Zersetzungspunkt von 100 - 110 ⁰C, ist löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat und Chloroform und schnell löslich in synthetischem Magensaft« Gefundene Analysenwerteι C ■ 59,54; H ■ 8,59; N - 2,64. Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 4 ersichtlich»

Eine Lösung von 50 g des Produktes in 450 g. Aceton wird auf Lactose-Dextrintabletten, von denen Jede 310 g wiegt, in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, aufgebracht, und aus den überzogenen Tabletten werden suckerüberzogene Tabletten in an sich bekannter Weise gefertigt. Die zuckerüberzogenen Tabletten werden beim 4^-stündigen Stehen im destillierten Wasser nicht zersetzt, sie werden aber in 10-15 min im synthetischen Magensaft zersetzt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 42 g partiell butyriertem Polyvinylalkohol mit einem Butyrierungsgehalt von 5 Gewichtsprozent und einem Polymerisationsgrad von etwa 500, Handelsname Sleek W 202 der Firma "Sekisui Chemical Co., Ltd.", in 145 ml Wasser werden 127 g Monochloressigsäure hinzugegeben. Das Gemisch wird bei 100 - 105 °C 4 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemische auf 40 ⁰C abgekühlt und anschliessend werden 96 g n-Butylaldehyd hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird gut gerührt, und me werden dann 20 ml 50 volumenprozentiger Schwefelsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch lässt man unter Umrühren bei 40 ⁰C 2 Stunden stehen. Von dem Inhalt, der sich zu einer glutinösen Masse verfestigt hat, wird die wässerige Schicht abgetrennt, und es werden die festen Bestandteile mit Wasser ge-

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waschen und in 400 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise in 7 1 Wasser gegossen, wobei sich eine braungerbe gummiartige Substanz abscheidet. Das Zwischenprodukt wiegt nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen 90 g. Es ist leicht löslich in Aceton, Xthylacetat und Chloroform, Jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol; Erweichungspunkt: 55 - 60 ⁰C; Zersetzungspunkt: 115 - 120 °C. Gefundene Analysenwertet C - 60,96· H - 9,36; Cl = 5,54. Das Infrarot spektrua ist aus Fig. 5 ersichtlich.

Zu einer Lösung von 30 g des oben erhaltenen Zwischen-Produktes in 300 ml Aceton werden 15 g Diethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Wenn das Gemisch nach dem Abkühlen in 3 1 Wasser gegeben wird, erhält man eine blass-braun-gelbe gummiartige Substanz. Die so abgeschiedene gummiartige Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschliessend gereinigt durch Lösen in Aceton und Gießen der Acetonlösung in Wasser, Abtrennen und Trocknen, wobei sich eine Ausbeute von 28 g des gewünschten Produktes ergibt. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 50 - 55 °C und einem Zersetzungs- ( punkt von 180 °C wird in synthetischem Magensaft schnell gelöst; es ist ebenso löslich in Methanol, Ethanol, Xthylacetat, Aceton und Chloroform. Gefundene Analysenwertes C - 64,36· H - 9,78$ H - 2,39. Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 6 er*- sichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit der methanolischen Lösung der erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die überzogenen Tabletten bleiben unverändert, nachdem sie 4 Stunden in destilliertem Wasser

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gestanden haben, sie werden aber in synthetischem Magensaft innerhalb von 10-15 JQin zersetzt, v/elcher Prozess der gleiche wie bei unüberzogenen Tabletten ist.

Beispiel 4

Dieselben Verfahren wie im Beispiel 3 werden wiederholt mit der Ausnahme, dass 96 g Isobutylaldehyd anstelle des n-Butylaldehyds verwendet wird.

94 g des chlorhaltigen Zwischenproduktes werden erhalten als weiße gummiartige Substanz; Erweichungspunkt: 4-5 - 50 °C; Zersetzungspunkt: 170 - 175 °G. Sie ist löslich in Aceton, Chloroform und Äthylacetat, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C - 60,55; H - 8,76; Cl » 3»85. Das InfrarotSpektrum ist aus Fig. 7 ersichtlich.

28 g des gewünschten Produktes werden als weiße gummiartige Substanz erhalten; Erweichungspunkt: 58-60 C; Zersetzungspunkt: 200 °C. Es ist löslich in synthetischem Magensaft ebenso wie in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C » 64,88; H ■ 10,05; N ■ 2,07. Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 8 ersichtlich.

Lactose-^Dextrintabletten werden überzogen mit einer der erhaltenen Substanz in gleicher Weise wie im Beispiel 1 Methanol-Aceton-Lösung (1 : Iy. Zuckertabletten werden daraus mit den bekannten Methoden hergestellt. Die zuckerüberzogenen Tabletten werden nach 4-stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, aber sie werden zersetzt im synthetischen Magensaft innerhalb 10-15 min.

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 31,2 g Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500 werden 95 g IJüonochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 100 110 °C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsr;emisch auf 50 ⁰C abgekühlt und anschliessend 45 g Dihydropyran und 1 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad bei 55 - 60 ⁰G unter Hühren 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dein Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich eine glutinöse Substanz abscheidet, die abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Die glutinöse Masse wird dann in 312 ml Methanol nrelöst, und es wird die Lösung tropfenweise unter Rühren in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine blass-braunere lbe glutinöse Substanz abscheidet, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und dann 68 g des Zwischenproduktes ergibt. Das Zwischenprodukt hat einen Erweichungspunkt von 60 - 65 °C und einen Zersetzungspunkt von 160 172 ⁰G. Gefundene Analysenwerte χ C- 5^,45; H- 8,12; Gl - 6,95· Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 9 ersichtlich.

30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Methanol gelöst, und zu der Lösung werden 15 g Dipropylamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird am Rückfluss auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine blass-braun-gelbe gummiartige Masse abscheidet, die gesammelt und anschließend gereinigt wird, indem man sie in Methanol löst, auf Eis gießt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 27 g des gewünschten Produktes erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von

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55 - 65 ⁰C und einem Zerset'zunpsrunkt von 160 - 160 ⁰C ist löslich in synthetischem i/iacensaft ebenso wie in Methanol und Äthanol, aber unlöslich in Aceton, vinylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: 0 = 61,11; H = 10,01; N = 2,05° Das Infrarotspektrum ist aus Fig. 10 ersichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit ein-er methanolischen Lösung der so erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die mit diesem Material überzogenen Tabletten werden nach 4-stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, sie werden aber zersetzt innerhalb 20 min Jm synthetischen Magensaft, welcher Prozess der gleiche wie im falle unüberzogener Tabletten ist,

Beispiel 6

Zu einer Lösung λτοώ. 172 g eines Copolymeren von Vinylacetat und Grotonsäure mit einem Crotonsäuregehalt von 5 i'vlolprozenten, Handelsname Gohseran C von "The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.^lr, in 1 1 Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 34- g Natriumhydroxyd in y 80 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch lässt man bei 57 °C 12 Stunden stehen. Die dabei abgeschiedene fibröse Masse wird gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Aceton (1:1) gewaschen und getrocknet; Ausbeute 86 g„

Zu einer Lösung von 63 g des so erhaltenen Hydrolysate in 187 ml Wasser werden 190 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100 - 105 °0 4- Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40 ⁰C werden zu dem Reaktionsgemisch 88 g Paraldehyd hinzugesetzt, und anschließend tropfenweise unter heftigem Rühren 30 ml 50 volumenprozentiger Schwefelsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden auf 909834/1444 BAO original

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40 G erhitzt, wobei sich eine xveiße fibröse Kasse abscheidet, die abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 625 ml Aceton gelöst wird. Die Lösung wird tropfenweise in 7 1 Wasser gegeben. Die so abgeschiedene R.asse wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 70 g des 'Zwischenproduktes erhält. Dps Zwischenprodukt mit einem Erweichungspunkt von 100 - 105 °G und einem Zersetzungsnunkt von 150 - 160 °G ist unlöslich in Methanol und Äthanol, aber löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: G ■ 56,07; H = 7,84; Gl = 7,OB. Das Infrarot- ' Spektrum ist aus Fig. 11 ersichtlich.

30 g des so erhaltenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Aceton gelöst, und zu der Lösung werden 15g Diäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird am Rückfluss auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 3 1 Wasser regeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Die Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend gereinigt, indem man sie in Aceton lost, diese Lösung in Wasser gibt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 28 g des gewünschten Produktes erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 75 '** 80 °G und einem Zersetzungspunkt von 150 ⁰C wird schnell gelöst in synthetischem Magensaft und ist außerdem lpslich in Aceton, i.'ethanol, Äthanol, /Ithylacetat und Chloroform, Gefundene Analysenwerte: G = 60,53·, H «« 8,71; W « 2,27. Das Infrarot Spektrum ist aus Fig. 12 ersichtlich,

L&ctose-De^trintabletten werden überzogen mit einer methanolischen Lösung der so er^altetien Substanz in der gleichen Weist wi# im Beispiel 1, Die überzogenen Tabletten

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werden bei 4-stündigem Stehen in destilliertem './asser r.icht zersetzt, sie werden aber zersetzt im synthetischen ί..-t -ensaft innerhalb 10 - 15 min, welcher Vorgang ganz derselbe ist wie im Falle unüberzogener Tabletten.

Patentansprüche;

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Claims

Dt. Expl. "1 P a t e η t a η t? 'ff J"" U U111Ii "B1 ·" " U92117

1. Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen, säurelöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Überzugsmassen, dadurch ire kennzeichnet, dass ein Glied aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol und dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure verestert wird mit Monochloressigsaure, dass das erhaltene veresterte Produkt acetalisiert ä wird mit einem niederen aliphatischen Aldehyd mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, und dass das erhaltene veresterte und

wird

acetalisierte Irodukt aminiert/mit einem niederen Dialkylamin mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

2. Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen, säurelöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Überzugsmassen, dadurch gekennzeichnet, dass Polyvinylalkohol mit Monochloressigsaure verestert wird, dass das erhaltene veresterte Produkt veräthert wird mit Dihydropyran, und dass das so erhaltene veresterte und verätherte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

3. Wasserunlösliche, säurelösliche, filmbildende pharmazeutische Überzugsmassen nach Anspruch 1, dadurch hergestellt, dass ein Glied aus der Gruppe, bestehend aus polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol . und dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure verestert wird mit Monochloressigsaure, dass das erhaltene veresterte Produkt acetalisiert wird mit einem

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niederen aliphatischen Aldehyd mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, und dasr das erhaltene veresterte und acetalisierte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dinlky]amin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in ,jedem Alkylrest.

4. Wasserunlösliche, säurelösliche, filmbildende pharmazeutische Überzugsmassen nach Anspruch 2, dadurch hergestellt, dar.r Polyviny] alkohol mit Monochloressiprsäure verestert wird, dass dnr erhaltene veresterte Produkt verethert wird mit Di hydro pyran , und darn das so erhaltene veresterte und verätherte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffntomen in ,"jedem Alkylrestα

5. Verfahren zum Überziehen eines pharmazeutischen Präparates, das für orale Anwendung geeignet ist, bei dem die pharmazeutischen Präparate überzogen v/erden mit einer wasserunlöslichen, säurelöslichen, filmbildenden pharmazeutischen Überzugsmasse nach Anspruch 1 und 3, die dadurch hergestellt ist, dass ein Glied aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylalkohol, partiell butyriertem Polyvinylalkohol und dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure verestert wird mit Monochloressigsäure, dass das erhaltene veresterte Produkt acetalisiert wird mit einem niederen aliphatischen Aldehyd mit 2-4 Kohlenstoffatomen, und dass das erhaltene veresterte und acetalisierte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

6. Verfahren zum Überziehen eines pharmazeutischen Präparates, das für orale Anwendung geeignet ist, bei dem die pharmazeutischen Präparate überzogen werden mit einer

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wasserunlöslichen, ßnurelöslichen, filmbildenden pharmazeutischen überzugsmasse nach Anspruch 2 und 4, die dadurch hergestellt ist, dass Polyvinylalkohol mit Monochloressif;;-s^:iure verestert wird, dass das erhaltene veresterte produkt veräfchert wird mit Dih.vdropyran, und dass das so erhaltene veresterte und verätherte produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylarain mit 1-4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest,

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