DE1795775A1

DE1795775A1 - Pharmazeutische ueberzugsmassen

Info

Publication number: DE1795775A1
Application number: DE19621795775
Authority: DE
Inventors: Saburo Akagi; Etsuo Awada; Yoshihiko Ikegami; Katsuaki Matsui; Harutada Negoro
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1961-04-06
Filing date: 1962-04-05
Publication date: 1975-06-19
Also published as: DE1492117A1; GB1001259A; US3477995A; DE1492117B2; GB991941A

Description

Pharmazeutische Überzugsmassen

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Überzugsmasse und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist vorgeschlagen worden, oral zu verabreichende Präparate, die einen unangenehmen Geschmack oder unstabile Bestandteile haben und die sich im Magen auflösen sollen, mit einer Zuckerschicht zu überziehen. Das Überziehen mit Zucker ist jedoch ein zeitraubendes Verfahren, das in ungünstiger Weise bis zu einigen Tagen in Anspruch nehmen kann. Versuche, die Zuckerumhüllung durch eine Überzugsmasse aus einem synthetischen Harz zu ersetzen, die im sauren Magensaft schnell aufgelöst wird, haben allgemein zu unbefriedigenden Ergebnissen geführt. Zum Beispiel haben Überzüge aus gewissen Arten synthetischer Harze den Nachteil, daß sie im Magensaft von Patienten mit geringer oder keiner Magensäure kaum aufgelöst werden, obwohl sie im normalen Magensaft auflösbar sind.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutische Überzugsmassen zu schaffen, die wegen ihrer großen Löslichkeit im Magensaft von Patienten mit geringer oder keiner Magensäure sowie im normalen Magensaft für orale Anwendung gut geeignet sind,

Gegenstand der Erfindung sind somit wasserunlösliche, säurelösliche, filmbildende pharmazeutische Überzugsmassen, welche dadurch hergestellt sind, daß ein Glied aus

-2-

509825/0845

der Gruppe, bestehend aus Polyvinylalkohol, partiell butyraliertem Polyvinylalkohol und dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure verestert wird mit Monochloressigsäure, daß das erhaltene veresterte Produkt acetalisiert wird mit einem niederen aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und daß das erhaltene veresterte und acetalisierte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest, oder daß Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure verestert wird, daß das erhaltene veresterte Produkt veräthert wird mit Dihydropyran, und daß das so erhaltene veresterte und verätherte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

Im folgenden wird die Herstellung von Überzugsmassen gemäß der Erfindung näher erläutert.

(1) Polyvinylalkohol, partiell butyralierter Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat von einem Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure wird zur Reaktion gebracht mit Monochloressigsäure in Wasser bei einer erhöhten Temperatur zwischen 80⁰C und 110⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt bis auf eine Temperatur zwischen etwa 40°C und 60°C, bei welcher Temperatur die Acetalisierung ausgeführt wird mit dem aliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer MinemLsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Niederschläge abgetrennt, anschließend in einem organischen Lösungsmittel, wie Ketonen, zum Beispiel Aceton, und Alkoholen, zum Beispiel Methanol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann in Wasser gegeben, und die so gebildeten fibrösen oder gummiartigen Niederschläge abgetrennt durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit anschließender Trocknung,

—3—

509825/0845

wobei sich eine weiße oder blaß-braun-gelbe fibröse oder gummiartige Substanz ergibt. Das Produkt wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Ketonen, zum Beispiel Aceton, und Alkoholen, zum Beispiel Methanol, gelöst, und ein Gemisch der erhaltenen Lösung mit dem Dialkylamin wird am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegeben, und weiße oder blaß-braun-gelbe fibröse oder gummiartige Niederschläge werden durch Filtrieren oder Zentrifugieren getrennt.

Die Veresterungsstufe in dem vorbeschriebenen Verfahren, das heißt die Stufe, in der Polyvinylalkohol, partiell butyralierter Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit Monochloressigsäure zur Reaktion gebracht wird, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt. Wenn dieVeresterung in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt wird, ergeben sich gegenüber der Veresterung in Abwesenheit von Mineralsäure folgende Vorteile: die Reaktionstemperatur ist niedriger, die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion ist kürzer, und die für die Reaktion benötigte Menge an Monochloressigsäure ist geringer. Die verwendete Menge Monochloressigsäure hängt ab von der Gegenwart oder Abwesenheit von Mineralsäure bei der Reaktion und vom gewünschten Stickstoffgehalt des Endprodukts. Die theoretische Menge Monochloressigsäure, die verwendet werden müßte, beträgt ungefähr 0,2 bis 0,7 Gewichtsteile pro Gewichtsteil von Polyvinylalkohol, partiell butyraliertem Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure. Der tatsächlich benötigte Betrag jedoch liegt bei ungefähr 1,5 bis 5 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der letzteren in Gegenwart von Mine-

-4-509825/0845

ralsäure, und wenigstens bei 3,0 Gewichtsteilen "bei Abwesenheit von Mineralsäure. Für gewöhnlich ist es vorteilhaft, 1 Gewichtsteil Polyvinylalkohol, partiell butyralierten Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit etwa 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure in Wasser bei etwa bis 110⁰C für etwa 3 bis 5 std in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zur Reaktion zu bringen. Keine besonderen Beschränkungen bestehen in bezug auf den Polyvinylalkohol, partiell butyralierten Polyvinylalkohol und das Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure, jedoch ist es in der Praxis vorteilhaft, Polyvinylalkohol mit einer Viskosität von 4 bis 45 Centipoise bei 20⁰C in 4%iger wäßriger Lösung, partiell butyralierten Polyvinylalkohol mit einem Butyralierungsgrad von etwa 4 bis 10 Gew.-% und einer Viskosität von etwa 200 bis 500 Centipoise in 15%iger wäßriger Lösung, oder ein Hydrolysat eines Copolymeren aus 90 bis Gew.-% Vinylacetat und 10 bis 5 Gew.-96 Crotonsäure mit einer Viskosität von etwa 360 bis 440 Centipoise in 309<>iger methanolischer Lösung, zu verwenden.

Die folgende Acetalisierungsstufe, die die Reaktion des entstandenen Esters mit einem aliphatischen Aldehyd umfaßt, wird in Gegenwart einer Mineralsäure, deren Hinzufügung bei der Acetalisierung nicht erforderlich ist, wenn die vorherghende Veresterung in Gegenwart einer Mineralsäure ausgeführt wurde, ausgeführt. Die Menge des verwendeten Aldehyds hängt von dem fürdis Endprodukt erforderlichen Acetalgehalt in Gewichtsprozent ab. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, etwa 0,7 bis 1,5 Gewichtsteil (e) an aliphatischem Aldehyd pro Gewichtsteil Polyvinylalkohol, partiell butyraliertem Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und

60 9-8 25/0846

Crotonsäure, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, anzuwenden, obwohl die theoretische Menge bei etwa 0,25 bis 0,3 Gew.-% liegt. Der zur Acetalisierung verwendete aliphatische Aldehyd kann 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und aus Acetaldehyd, n-Butylaldehyd und Isobutylaldehyd bestehen.

Der abschließende Aminierungsschritt des aus der Veresterung und der Acetalisierung erhaltenen Produktes wird durchgeführt, indem man das veresterte und acetalisierte Produkt mit einem Dialkylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Keton, zum Beispiel Aceton, oder einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, erhitzt. Die Menge des bei der Reaktion verwendeten Dialkylamins hängt von der Menge an tatsächlich bei der Veresterung verbrauchter Monochloressigsäure, das heißt vom Veresterungsgrad, ab. In der Regel werden pro Gewichtsteil des eingesetzten Polyvinylalkohole, partiell butyralierten Polyvinylalkohole oder des Hydrolysats eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure, 0,4 bis 1,0 Gewichtsteil(e) Dialkylamin verwendet, obwohl die theoretische Menge an benötigtem Dialkylamin nur bei etwa 0,17 bis 0,55 Gewichtsteil liegt. Das zur Aminierung verwendete Dialkylamin kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil enthalten und beispielsweise aus Diäthylamin, Dipropylamin und Dibutylamin bestehen.

(2) Die Reaktion von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure wird wie oben in Wasser bei einer erhöhten Temperatur zwischen etwa 80° und 110⁰C erreicht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bis auf etwa 50° bis 60°C abgekühlt, bei welcher Temperatur die Veretherung mit Dihydropyran in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch

-6-

509825/0845

gegeben, wobei sich eine leimartige Masse abscheidet, die durch Dekantieren abgetrennt wird. Das abgetrennte Produkt wird dann in einem Alkohol, beispielsweise in Methanol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, wobei sich die leimartige Masse abscheidet. Nach dem Dekantieren des Wassers und Trocknen des Rückstands erhält man eine blaß-braun-gelbe leimartige Substanz. Das leimartige Produkt wird dann in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, gelöst, worauf ein Gemisch der Lösung mit einem Dialkylamin am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben, wobei sich eine blaß-braun-gelbe gummiartige Masse abscheidet, die durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird.

Die Veresterungsstufe im oben beschriebenen Verfahren, das heißt die Reaktion von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsaure, wird unter den gleichen Bedingungen ausgeführt wie die Veresterungsstufe, die unter (1) beschrieben wurde.

Die folgende Verätherung, bei der das veresterte Produkt mit Dihydropyran zur Reaktion gebracht wird, wird in Gegenwart einer Mineralsäure, deren Hinzufügung bei dieser Verfahrensstufe nicht erforderlich ist, wenn die vorangehende Veresterungsstufe in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wurde, ausgeführt. Die Menge an verwendetem Dihydropyran hängt von den Gewichtsprozenten Tetrahydropyranyläther, die für das Endprodukt gewünscht werden, das heißt von dem Grad der Verätherung, ab. In der Regel wird (werden) pro Gewichtsteil des eingesetzten Polyvinylalkohols etwa 0,9 bis 1,6 Gewichtsteil(e) Dihydropyran verwendet, obwohl die theoretisch benötigte Menge Dihydropyran bei etwa 0,4 bis 0,8 Gewichtsteil liegt.

-7-

509825/0845

Die Aminierungsstufe, das heißt die Reaktion des so veresterten und verätherten Produktes mit einem Dialkylamin, erfolgt durch Erhitzen des betreffenden Produkts mit dem Dialkylamin in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol. Die verwendete Menge Dialkylamin hängt von der bei der Veresterung tatsächlich verbrauchten Menge an Monochloressigsäure, das heißt von dem Veresterungsgrad, ab. Die für die Reaktion theoretisch benötigte Menge Dialkylamin würde etwa 0,17 bis 0,55 Gewichtsteil betragen, in der Praxis werden jedoch üblicherweise etwa 0,4 bis 1,0 Gewichtsteil verwendet. Das verwendete Dialkylamin kann in jedem Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und beispielsweise aus Diethylamin, Dipropylamin und Dibutylamin bestehen.

Die pharmazeutischen Überzugsmassen gemäß der Erfindung besitzen die im folgenden beschriebenen Eigenschaften. Die pharmazeutischen Überzugsmasse^ die in der unter (1) beschriebenen Weise hergestellt werden, sind weiße oder blaßgelbe fibröse oder gummiartige Substanzen mit einem Stickstoffgehalt von etwa 1,5 bis 5,0 Gew.-% und einem Acetalgehalt von etwa 55 bis 65 Gew.-#. Die in der unter (2) beschriebenen Weise erhaltenen pharmazeutischen Überzugsmassen sind blaß-braun-gelbe gummiartige Substanzen mit einem Stickstoffgehalt von etwa 1,5 bis 5,0 Gew.-% und einem Tetrahydropyranyläthergehalt von etwa 40 bis 70 Gew.-%. Beide Arten von Überzugsmassen sind thermoplastisch, in Wasser unlöslich, jedoch in den meisten Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich. Sie sind auch im sauren Medium des Magens bei einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 6 löslich. Die pharmazeutischen Überzugsmassen gemäß der Erfindung haften gut auf dem überzogenen Körper und neigen nicht zum Zusammenkleben, wenn

-8-

509825/0845

damit überzogene Tabletten und dergleichen im gleichen Behälter untergebracht sind. Daher ist es im allgemeinen nicht erforderlich, Puder oder andere Trennmittel auf die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte aufzubringen. Offiziell zugelassene Farbstoffe für Nahrungsmittel und natürliche Farbstoffe, wie ß-Carotin, und künstliche Süßstoffe, wie Cyclohexanmethansulfonsäure, Titanoxid, Cärbonwachs, wie Carbonwachs 4000 - 6000, und eßbare öle, wie Rapssaatöl und Rizinusöl, können der Überzugsmasse zugesetzt werden.

Die Eigenschaften einiger pharmazeutischer Überzugsmassen gemäß der Erfindung sind in der folgenden Tabelle angegeben.

-9-

509825/0645

Ausgangsmaterial

Acetali-

sierungs-

mittel

Aminie-

rungs-

mittel

Erweichung s-

Zerset- Aussehen zungs-

	Acet	Diäthylamin	Dibutylamin	85-90	180	weiß, fibrös	η
Polyvinyl-	aldehyd	Dipropylamin	Diäthylamin Dipropylamin	65-75	160-170	ti	Il
alkohol		Dibutylamin	Dibutylamin	84-88	210-220	Il	weiß, gummi» artig
	Acet	Diäthylamin		85-90	100-110	Il	Il
	aldehyd	Dipropylamin	80-85	175	Il	Il
Partiell		Dibutylamin	80-90	120	Il	weiß, fibrös Il
butyralier- ter Poly	n-Butyl-	Diäthylamin	50-55	180 blaß-braun gelb, gummiart.	Il
vinylal	aldehyd	Dipropylamin	35-40	180
kohol		Dibutylamin	45-50	180
	Diäthylamin	58-60	200
	Isobutyl-Dipropylamin	50-55	200
	aldehyd	50-60	200
Hydrolysat eines CopcLy- meren von	Acetal	75-85 72-75	150 175
Vinylacetat und Croton	dehyd	74-88	200-210
säure

Diäthylamin 55-65 160-170

Polyvinyl- Dihydro- Dipropylamin 55-60 165-172 alkohol pyran Dibutylamin 45-50 175-185

braun-gelb, gummiartig

-10-

509825/0845

Löslichkeit Elementaranalyse

Äthyl- Ace- Metha- Ätha- Chloro- Was- Synthe- gefunden % acetat ton nol nol form ser tischer C H N

Magensaft

S	. S	S	S	S	i	S	60,	,39	8,83	2,29
ir	It	Il	It	ti	It	tt	62,	06	9", 23	2,37
Il	ti	ti	It	Il	It	ti	63,	60	9,41	2,86
ti	It	Il	It	tt	tt	Il	59,	54	8,59	2,64
ti	It	It	It	It	Il	Il	62,	41	9,15	1,86
H	Il	It	tt	Il	It	It	60,	84	8,70	2,41
Il	ti	Il	ti	Il	Il	It	64,	36	9,78	2,39
ti	ti	SS	It	It	tt	Il	65,	35	9,71	2,14
η	Il	It	Il	It	It	Il	66,	57	10,06	2,7f
ti	It	S	It	ti	ti	Il	64,	88	10,05	2,07
Il	Il	Il	It	ti	ti	It	63,	72	9,68	1,95
Il	It	Il	N	Il	Il	It	66,	09	9,69	2,15
It	It	It	ti	Il	Il	It	60,	53	8,71	2,27
Il	Il	It	ti	tt	It	It	61,	99	9,01	2,21
Il	Il	It	η	It	tt	Il	62,	71	9,18	2,15

i i » « i μ ti 60,40 9,78 2,20

it it ti η tt iK η 61,11 10,01 2,05

ti H it η it ti ti 57,45 8,98 2,54

Erläuterungen: ⁺ Temperatur, bei der das Material sich färbt.

⁺⁺ Löslichkeit gemäß dem Zustand der Lösung,

wenn 1 g der Substanz in 10 ml des betref-. fenden Lösungsmittels gelöst wird, si löslich. ss: wenig löslich, i: unlöslich.

-11-

509825/0845

Das Überziehen pharmazeutischer Präparate mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen überzugsmasse kann in irgendeiner bekannten Weise ausgeführt werden und ist anwendbar, um pharmazeutische Präparate zu überziehen, die, wie Tabletten oder Pillen, für die orale Anwendung vorgesehen sind. Die Überzüge werden üblicherweise aus Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol und Isopropanol, aufgebracht, beispielsweise durch Aufsprühen, Eintauchen oder Wälzen, unter Verwendung der üblichen technischen Mittel.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In den folgenden Beispielen ist die Zersetzungsprobe ausgeführt worden, indem die Messungen gemäß dem "Disintegration Test" (US-Pharmakopoe 16. Auflage) bei 37⁰C ohne Scheibe durchgeführt werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 156 g Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500, Viskosität (in Centipoise einer 4%igen wäßrigen Lösung bei 20⁰C) 4,6 bis 6,0, Verseifung (Mol-%) mehr als 98,5%, flüchtige Bestandteile unter 10%, Aschegehalt unter 1,0%, pH-Wert 5,0 bis 7,5, in 468 g Wasser werden 475 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100° bis 110⁰C 4 std erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40°C werden 220 g Paraldehyd dem Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend gerührt. Zu dem entstandenen Gemisch werden 75 ml 50 volumen-%ige Schwefelsäure hinzugefügt und anschließend bei 40°C 2 std gerührt. Die dabei gebildete feste Substanz wird aus der wäßrigen Schicht abgetrennt, gewaschen und in 1560 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise zu 15 1 Wasser unter Rühren mit einem Rührwerk gegeben, wobei sich eine

-12-509825/0845

weiße fibröse Substanz abscheidet. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Gewicht: 198 g. Dieses Produkt mit einem Erweichungspunkt von 90° bis 95⁰C und einem Zersetzungspunkt von 14O° bis 145°C ist gut löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C = 55,98? H = 8,63; Cl = 4,62. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 1 ersichtlich.

Zu einer Lösung von 150 g des Zwischenproduktes in 1,5 1 ™ Aceton werden 55 g Diäthylamin hinzugefügt, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluß 2 std erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die acetonische Reaktionslösung tropfenweise in 15 1 Wasser unter Rühren mit dem Rührwerk gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom bei 40° bis 50⁰C getrocknet wird. Polyvinylacetoacetal-(diäthylamino)-acetat mit einem Gewicht von 117 g wird erhalten; Ausbeute: 99%, errechnet nach dem Gewicht des Ausgangsmaterials. Dieses Produkt vom Erweichungspunkt 85° bis 95°C und einem Zersetzungspunkt von 100° bis 110⁰C ist gut löslich in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Chloroform und fe Aceton· Es wird auch schnell in synthetischem Magensaft gelöst. Gefundene Analysenwerte t C » 60,39; H ■ 8,83; N β 2,29« Das Infrarotspektrum ist aus Figur 2 ersichtlich.

Tablettenpräparate können mit dem so hergestellten Material überzogen werden. Zum Beispiel werden zu einem gepul verten Gemisch von 1300 g Lactose und 200 g Dextrin 500 g 5#ige Stärkepaste hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird gut durchmischt und anschließend durch ein Sieb von Nr. 14-Maschen hindurchgegeben und getrocknet. Die erhaltene Sub-

-13-509825/0845

stanz wird gekörnt durch ein Sieb von Nr. 12-Maschen gegeben. Die Körner werden gemischt mit etwa 2% Talkum und etwa Λ% Magnesiumstearat (Gleitmittel) und dann zu Tabletten verarbeitet, die je 310 mg wiegen und einen Durchmesser von 9,5 mm und einen Krümmungsradius von 6,7 mm haben. Die nach obigem erhaltene Überzugsmasse mit einem Gewicht von 50 g wird gelöst in 225 g Aceton und 225 g Methanol. Dreitausend unüberzogene Tabletten werden in eine Pfanne mit einem Durchmesser von 20 cm getan und mit 5 Portionen von 100 g der vorerwähnten Lösung nacheinander überzogen, wobei man Tabletten mit einem Gewicht von je 320 mg erhält»

Die überzogenen Tabletten bleiben unverändert, nachdem man sie 4 std lang in destilliertem Wasser aufbewahrt hat, sie werden jedoch in 16 min im synthetischen Magensaft zersetzt; dieser Vorgang ist der gleiche wie bei nicht überzogenen Tabletten.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 25 g partiell butyraliertem Polyvinylalkohol mit einem Butyralierungsgrad von 4 bis 10 Gew,-# und einem Polymerisationsgrad von etwa 500, Viskosität (in Centipoise) 30 ± 5, Feststoffgehalt (#) 25 ί 2, pH-Wert 6 bis 8, Grad der Umwandlung in Acetal, nämlich Butyral (Gew.-%) 4 ί 1, restliche Acetylgruppen (Gew.-#) 10 i 5, 76 g Monochloressigsäure, 75 g Wasser und 12 ml 50 volumen- %±ge Schwefelsäure werden auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Rühren bei 80° bis 90⁰C 3 std erhitzt« Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und anschließend 35,2 g Paraldehyd auf einmal unter Rühren zugegeben. Die Temperatur der Flüssigkeit wird dann auf 30⁰C erhöht. Man läßt dann diejferhaltene Flüssigkeit unter gelegentlichem Rühren 1,5 std stehen,

-14-509825/0845

wobei sich eine feste klebrige Substanz abscheidet. Zu der festen klebrigen bzw. leimartigen Masse werden 400 ml einer 2,5 volumen-#igen methanolischen Lösung von Schwefelsäure unter Rühren und Abkühlen zu homogener Lösung zugegeben. Die Lösung wird tropfenweise in Wasser gegossen, wobei sich eine weiße fibröse Masse abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. 30 g des Zwischenproduktes werden erhalten. Das Zwischenprodukt vom Erweichungspunkt 85° bis 90°C und Zersetzungspunkt 14O° bis 145°C ist gut löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C = 55,68; H=7,60; Cl = 5,53. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 3 ersichtlich.

Zu einer Lösung von 30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes in 300 ml Aceton werden 15 g Diäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluß 2 std erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Die Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend durch dieselben Verfahren wie oben in Wasser gereinigt und getrocknet. Das gereinigte Produkt wiegt 28 g, hat einen Erweichungspunkt von 85° bis 95⁰C und einen Zersetzungspunkt von 100° bis 110°C, ist löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat und Chloroform und schnell löslich in synthetischem Magensaft. Gefundene Analysenwerteί C = 59,54$ H » 8,59» N «= 2,64. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 4 ersichtlich.

Eine Lösung von 50 g des Produktes in 450 g Aceton wird auf Lactose-Dextrintabletten, von denen jede 310 g wiegt, in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, aufgebracht, und aus den überzogenen Tabletten werden zuk-

-15-509825/0845

kerüberzogene Tabletten in an sich bekannter Weise gefertigt. Die zuckerüberzogenen Tabletten werden beim4-stündigen Stehen im destillierten Wasser nicht zersetzt, sie werden aber in 10 bis 15 min im synthetischen Magensaft zersetzt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 42 g teilweise butyraliertem Polyvinylalkohol mit einem Butyralierungsgehalt von 5 Gew.-% und einem Polymerisationsgrad von etwa 500, Viskosität (in Centipoise) 30 ί 5, Feststoffgehalt (%) 25 ί 2, pH-Wert 6 bis 8, Grad der Umwandlung in Acetal, nämlich Butyral (Gew.-^) 4 i 1, restliche Acetylgruppen (Gew.-%) 10 ί 5, in 145 ml Wasser werden 127 g Monochloressigsäure hinzugegeben. Das Gemisch wird bei 100° bis 105°C 4 std erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 4O⁰C abgekühlt und anschließend werden 96 g n-Butylaldehyd hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird gut gerührt, und es werden dann 20 ml 50 volumen-%iger Schwefelsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch läßt man unter Umrühren bei 40°C 2 std stehen. Von dem Inhalt, der sich zu einer klebrigen Masse verfestigt hat, wird die wäßrige Schicht abgetrennt, und es werden die festen Bestandteile mit Wasser gewaschen und in 400 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise in 7 1 Wasser gegossen, wobei sich eine braun-gelbe gummiartige Substanz abscheidet. Das Zwischenprodukt wiegt nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen 90 g. Es ist leicht löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol; Erweichungspunkt: 55° bis 6O⁰Cj Zersetzungspunkt: 115° bis 120⁰C. Gefundene Analysenwerte: C « 60,96} H « 9,36; Cl = 5,54. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 5 ersichtlich.

-16-509825/0845

Zu einer Lösung von 30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes in 300 ml Aceton werden 15 g Diäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluß 2 std erhitzt. Wenn das Gemisch nach dem Abkühlen in 3 1 Wasser gegeben wird, erhält man eine blaß-braun-gelbe gummiartige Substanz. Die so abgeschiedene gummiartige Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend gereinigt durch Lösen in Aceton und Gießen der Acetonlösung in Wasser, Abtrennen und Trocknen, wobei sich eine Ausbeute von 28 g Polyvinyl-n-butylacetal-CdiäthylaminoJ-acetat ergibt. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 50° bis 55⁰C und einem Zersetzungspunkt von 180⁰C wird in synthetischem Magensaft schnell gelöst; es ist ebenso löslich in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton' und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C ■ 64,36; H = 9,78; N » 2,39. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 6 ersichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit der methanolischen Lösung der erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die überzogenen Tabletten bleiben unverändert, nachdem sie 4 std in destilliertem Wasser gestanden haben, sie werden aber in synthetischem Magensaft innerhalb von 10 bis 15 min zersetzt, welcher Prozeß der gleiche wie bei unüberzogenen Tabletten ist.

Beispiel 4

Dieselben Verfahren wie im Beispiel 3 werden wiederholt mit der Ausnahme, daß 96 g Isobutylaldehyd anstelle des n-Butylaldehyds verwendet werden.

94 g des chlorhaltigen Zwischenproduktes werden erhalten als weiße gummiartige Substanz; Erweichungspunkt: 45° bis

-17-50982 5/0845

50°C; Zersetzungspunkt: 170°bis 175⁰C. Sie ist löslich in Aceton, Chloroform und Äthylacetat, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C = 60,55; H = 8,76; Cl = 3,85. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 7 ersichtlich,

28 g Polyvinyl-n-butylacetal-isobutylacetal-Cdiäthylamino)-acetat werden als weiße gummiartige Substanz erhalten; Erweichungspunkt: 58° bis 60⁰C; Zersetzungspunkt: 200⁰C. Es ist löslich in synthetischem Magensaft ebenso wie in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C = 64,88; H ■ 10,05; N = 2,07. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 8 ersichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit einer Methanol-Aceton-Lösung (1 : 1) der erhaltenen Substanz in gleicher Weise wie im Beispiel 1. Zuckertabletten werden daraus mit den bekannten Methoden hergestellt. Die zuckerüberzogenen Tabletten werden nach 4-stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, aber sie werden zersetzt im synthetischen Magensaft innerhalb 10 bis 15 min.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 31,2 g Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500 werden 95 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird 4 std auf 100° bis 110⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 5O⁰C abgekühlt und anschließend 45 g Dihydropyran und 1 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad bei 55° bis 60⁰C unter Rühren 1 std erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich eine

-18-509825/0845

leimartige Substanz abscheidet, die abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Die leimartige Masse wird dann mit 312 ml Methanol gelöst, und es wird die Lösung tropfenweise unter Rühren in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine blaß-braun-gelbe leimartige Substanz abscheidet, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und dann 68 g des Zwischenprodukts ergibt» Das Zwischenprodukt hat einen Erweichungspunkt von 60° bis 65⁰C und einen Zersetzungspunkt von l60° bis 172⁰C Gefundene Analysenwerteί C « 54,45; H β 8,12; Cl « 6,95. Das InfrarotSpektrum 1st aus Figur 9 ersichtlich.

30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes werden in 3OO ml Methanol gelöst, und zu der Lösung werden I5 g Dipropylamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird am Rückfluß auf dem Dampfbad 2 std erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine blaß-braun-gelbe gummiartige Masse abscheidet, die gesammelt und anschließend gereinigt wird, indem man sie In Methanol löst, auf Eis gießt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 27 g des gewünschten Produkts erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 55° bis 65⁰C und einem Zersetzungspunkt von l60° bis 170⁰C ist löslich in synthetischem Magensaft ebenso wie in Methanol und Äthanol, aber unlöslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, Gefundene Analysenwerte: C « 61,11; H ■ 10,01; N » 2,05. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 10 ersichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit einer methanolischen Lösung der so erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die mit diesem Material überzogenen Tabletten werden nach 4-stündigem Stehen in destilller-

- 19 509825/0845

tem Wasser nicht zersetzt, sie werden aber zersetzt innerhalb 20 min im synthetischen Magensaft, welcher Prozeß der gleiche wie im Falle unüberzogener TaTfißtten ist.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 172 g eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit einem Crotonsäuregehalt von 5 Mol-% in 1 1 Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 34 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch läßt man bei 37⁰C 12 std stehen. Die dabei abgeschiedene fibröse Masse wird gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Aceton (1:1) gewaschen und getrocknet; Ausbeute 86 g.

Zu einer Lösung von 63 g des so erhaltenen Hydrolysate in 187 ml Wasser werden 190 g Monochloressigsaure hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100° bis 105⁰C 4 std erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40⁰C werden zu dem Reaktionsgemisch 88 g Paraldehyd hinzugesetzt, und anschließend tropfenweise unter heftigem Rühren 30 ml 50 volumen-%iger Schwefelsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 std auf 40⁰C erhitzt, wobei sich eine weiße fibröse Masse abscheidet, die abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 625 ml Aceton gelöst wird. Die Lösung wird tropfenweise in 7 1 Wasser gegeben. Die so abgeschiedene Masse wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 70 g Zwischenprodukt erhält. Das Zwischenprodukt mit einem Erweichungspunkt von 100° bis 105⁰C und einem Zersetzungspunkt von 150° bis 160⁰C ist unlöslich in Methanol und Äthanol, aber löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C = 56,07} H = 7,84; Cl = 7,08. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 11 ersichtlich.

-20-

509825/0845

30 g des so erhaltenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Aceton gelöst, und zu der Lösung werden 15 g Diethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird am.Rückfluß auf dem Dampfbad 2 std erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Die Substanz wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend gereinigt, indem man sie in Aceton löst, diese Lösung in Wasser gibt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 28 g des Acetoacetal-(diäthylamino)-acetats des Ausgangscopolymeren erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 75° bis 80⁰C und einem Zersetzungspunkt von 150⁰C wird schnell gelöst in synthetischem Magensaft und ist außerdem löslich in Aceton, Methanol, Äthanol, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C = 60,53; H » 8,71; N m 2,27. Das Infrarotspektrum ist aus Figur 12 ersichtlich.

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit einer methanolischen Lösung der so erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die überzogenen Tabletten werden bei 4-stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, sie werden aber zersetzt im synthetischen Magensaft innerhalb 10 bis 15 min, welcher Vorgang ganz derselbe ist wie im Falle unüberzogener Tabletten.

509825/0845

Claims

P lh 92 117.6 - 41 Tr.A. sa:ikyo compaiiy limited PATENTANSPRÜCHE

1. Wasserunlösliche, säurelösliche, filmbildende pharmazeutische Überzugsmassen, dadurch hergestellt, daß ein Glied aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylalkohol, partiell butyraliertem Polyvinylalkohol und dem Hydrolysat eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure verestert wird mit Monochloressigsäure, daß das- erhaltene veresterte Produkt acetalisiert wird mit einem niederen aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und daß das erhaltene veresterte und acetalisierte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

2. Wasserunlösliche, säurelösliche,"filmbildende pharmazeutische Überzugsmassen, dadurch hergestellt, daß Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure verestert wird, daß das erhaltene veresterte Produkt veräthert wird mit Dihydropyran, und daß das so erhaltene veresterte und verätherte Produkt aminiert wird mit einem niederen Dialkylamin mit 1 bis k Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.

3. Ein filmbildendes Polyvinyl-acetoacetal-Cdiäthylamino)-acetat mit der Hauptkettenstruktur:

509825/084 5

,-CH-CII₉-CU-CH₉-CII —

I co

CiL

! ^c

CH

C₂H₅

4. Ein filmbildendes Polyvinyl-acetoacetal-n-butylacetal-(diäthylamino)-acetat mit der Hauptkettenstruktur:

-CH₀-CII-CH₀-CH-CH₀-Ch-CH₀-CH-CH₀-CH

²I ²I²I ²I ² Γ

O O OO

CO CH CH

I I I

CH,

CH

5. Ein filmbildendes Polyvinyl-n-butylacetal-(diäthylamino )-acetat mit der liauptkettenstruktur:

Ch₀-CH-CH₀-CH-CH₀-CH■ ι 2 ι 2 ι

I CO

CH

0 0

CH

I cm

CH,

982

>/0845

6. Kin filmbildendes Folyvinyl-n-butylacetal-iso-•r;utylacetal-(diäthylamino)--acetat mit der Hauptketten struktur :

H₂

co

CH

2 ■

O O

CH I

CH₀ i ²

0

CH

C₂Ii₅

7. Ein filmbildendes Polyvinyl-pyranyläther-(diiso propylaiTiino)-acetat mit der Hauptkettenstruktur:

CO

/^N

CIi

CH

CH₇ CIJ₃

c·. Ein fumbildendes Acetoacetal- (diäthylamino)-acetat Jcc Copolyrrercn von Vinylalkohol und Crotonsäure mit der jiauptkettenstruktur:

509825/08AB

BAD ORIGINAL

CH

-CH₀-CH-CH₀-CH-CH_n-CII-CH-CH

O I CO

CII

O

CH

CH-,

COOH

. η. «m

- S.

509825/0845

Leerseite