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Verfahren zur Herstellung von enterosolventen pharmazeutischen
Präparaten
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen pharmazeutischen Präparaten mit Kunstharzen als Wirkstoff-Trägerstoffe.
Es ist bekannt, dass es bei gewissen pharmazeutischen Produkten vorteilhaft ist, wenn ein Teil oder auch die Gesamtmenge der im Produkt enthaltenen aktiven Komponente unverändert durch den Magentrakt gefördert und erst durch die Gedärme absorbiert wird. Zur Herstellung solcher sogenannter enterosolventer Präparate ist es bekannt, die Tabletten oder dragéeförmig ausgebildeten Präparate mit verschiedenen Harzen oder lackartigen Stoffen zu überziehen. So kann man z. B. Schellack (J. Am. Pharm.
Assoc. 27, 138374), Celluloseacetatphthalat (U. S. A.-Patentschrift Nr. 2, 205, 111, brit. Patentschrift Nr. 526, 276), Vinylbutyläther und Maleinsäurepolymerisat (deutsche Patentschrift Nr. 644 759) verwenden.
Diese Verfahren sind in vielen Fällen wegen der geringen Elastizität der Harze unvollkommen, weil dadurch ein Absplittern des Überzuges verursacht werden kann. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass in sämtlichen Fällen der bereits fertig hergestellte Tablettenkörper mit dem Überzug versehen werden muss, was einer speziellen Technologie bedarf.
Es wurde nun gefunden, dass man sehr vorteilhaft pharmazeutische Präparate, welche die aktiven Komponenten teilweise oder ganz in enterosolventer Form enthalten, dadurch herstellen kann, dass man die Wirkstoffe teilweise oder ganz in Form von festen Harzlösungen, die alkalilösliche, therapeutisch verwendbare Kunstharze enthalten, in die Tablettenmasse einarbeitet, wobei man die feste Harzlösung der Wirkstoffe durch Lösen des Harzes und der Wirkstoffe in einem organischen Lösungsmittel und Abtreiben des Lösungsmittels herstellt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung stellt einen wertvollen Schritt bei der Entwicklung von enterosolventen Tabletten dar, indem nicht durch ein nachträgliches Vermischen oder Zusammenkneten ein Schutzfilm auf die einzelnen Wirkstoffteilchen aufgebracht, sondern eine feste Lösung der Wirkstoffteilchen in dem Harz hergestellt wird, wobei das Harz die Funktion eines Lösungsmittels hat. Es ist für den Fachmann verständlich, dass bei dieser Verfahrensweise eine gleichmässigere Verteilung der Wirkstoffe erzielt wird als nach den bekannten Verfahren.
Als Lösungsmittel für die Herstellung der Harzlösung sind organische Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Alkohol, Chloroform oder deren Gemische zu verwenden. Die so erhaltene Lösung wird hierauf von dem organischen Lösungsmittel, z. B. durch Abtreiben im Vakuum, befreit. Die zurückbleibende trockene, feste Harzlösung ist ein fester Stoff, in welchem das Harz als Verdünnungsmittel zugegen ist.
Dieser Harzstoff wird getrocknet und zerkleinert in die Tablettenmasse gegeben, worauf die Aufarbeitung in eine geeignete Tablettenform in bekannter Weise geschehen kann. Der Tablettenmasse können auch weitere pharmazeutisch wirkende Stoffe zugesetzt werden, welche-da sie nicht durch die Harzschicht geschützt sind-nun auch schon im Magen absorbiert werden können.
Für die neue Verarbeitungsmethode können verschiedene Harzarten verwendet werden. Es ist vorteil-
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haft, wenn man ein durch Polykondensation von Phenoxycarbonsäure und Formaldehyd hergestelltes Harz verwendet.
Dieses Harz kann durch Erwärmen von Phenoxycarbonsäure und einer Formaldehydlösung in Gegen- wart eines Katalysators hergestellt werden. Der erreichte Polykondensationsgrad hängt von der Quantität der verwendetenSäure und vomErwärmungsgrad sowie von der Temperatur und der Zeit der Kondensation ab. Im allgemeinen ist die Gegenwart von 2 bis 20% Säure vorteilhaft, wobei die Kondensation 1 - 10 h lang bei 80 - 1200C durchgeführt wird. Auf den Polykondensationsgrad ist zu achten, weil ein zu hoher Polykondensationsgrad zu einer ungenügenden Löslichkeit, ein geringer Polykondensationsgrad jedoch zu einem klebrigen Harz führt. Dieses Harz ist in Alkohol, Aceton, allgemein in polaren Lösungsmitteln, löslich. Mit dem Harz ist es möglich, verhältnismässig konzentrierte Lösungen herzustellen.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung wird nach erfolgter Zugabe des aktiven Materials zu der Harzlösung (nämlich zu der Lösung des Harzes in dem organischen Lösungsmittel) das Lösungsmittel durch Destillation oder Vakuumdestillation entfernt. Hierauf wird der Rückstand vorzugsweise im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in einem Mörser, einer Kugelmühle oder im Desintegrator zermahlen, worauf ein feines Pulver erhalten wird, dessen Teilchengrösse dem Zweck der Tablettierung oder des Dragierens entspricht. Das Pulver wird nach Durchleiten durch ein Sieb wieder getrocknet. Die Temperatur des Trocknens ist bei diesem Verfahren 20 - 8 00C. Als Zusatzmaterial können Additions- und Füllmittel usw. zugesetzt werden, wie sie für ähnliche Zwecke gebräuchlich sind (Talcum, Stärke, Milchzucker, Gelatine, Ceresin, Stearin usw. ).
Die erhaltenen Tabletten können gegebenenfalls mit Hilfe von bekannten Mitteln (z. B. Zucker, Farbstoffe) dragiert werden.
Mit dem Verfahren gemäss der Erfindung kann eine Reihe von pharmazeutischen Produkten hergestellt werden, deren Absorbierung im Magen zu vermeiden ist oder bei welchen die teilweise Vermeidung einer Absorption im Magen einen prolongierten Effekt hervorruft. Wenn man verschiedene Stoffe verwendet, kann man auch kombinierte Effekte erzielen.
So können z. B. folgende aktive Mittel gemäss dem Verfahren verarbeitet werden : zentrale Stimulantien, neurotrope und muscolotrope Spasmolytica, Analgetica, orale Antidiabetica, Chemotherapeutica, Antirheumatica, Antiphlogistica, Narcotica, Hypnotica, Neuroleptica (z. B. Atropin, Papaverin, Tetrahydroperparinderivate, Phenylisopropylaminderivate, Sulfonamide usw.). Es kann auch in Fällen verwendet werden, wo ein lokaler Effekt im Magen oder im Darmtrakt erzielt wird. So kann man das Verfahren für die Aufarbeitung von anticholinergisch wirkenden Stoffen verwenden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in dem folgenden Beispiel zu finden.
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geben, worauf umgerührt wird, bis eine Lösung entsteht. Hierauf wird das Aceton im Vakuum abgetrieben. Es wird ein honigartig dickflüssiger Stoff erhalten, welcher in einer dünnen Schicht auf ein Tablett gegossen und im Vakuumschrank bei 30 - 400C getrocknet wird. Der Stoff schäumt auf, wodurch er leicht zerkleinert werden kann. Hierauf wird der trockene Schaum in einem Mörser zerkleinert, gesiebt und zum Entfernen der letzten Lösungsmittelspuren einer weiteren Trocknung im Vakuum unterworfen (30-400C). Der so erhaltene Stoff enthält 38, 330/0 Diisopropylaminoäthylxanthen-9-carboxylat- - methobromid.
300 g weisse Gelatine werden in kaltem Wasser gequollen und bei 700C gelöst, worauf die Lösung filtriert und zu 14, 75 kg Milchzucker gegeben wird. Die Masse wird geknetet, bis sie gleichmässig feucht
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schrieben hergestellten Phenoxyessigsäureformaldehyd-Harzlösung vermischt, worauf 3, 6 kg weiteres Di- isopropylaminoäthylxanthen-9-carboxylat-methobromid und schliesslich durch ein weiteres Sieb (80) 8 kg Kartoffelstärke, 0,06 kg Talcum und 0,4 kg Stearin zugesetzt werden. Das so erhaltene Pulvergemisch wird 20 min lang in einer Drehtrommel homogenisiert, worauf Tabletten von 0,2 g Gewicht gepresst werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Dragéeüberzug versehen werden.
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